CN101812088A - 一种高纯度的磷酸肌酸钠化合物 - Google Patents

一种高纯度的磷酸肌酸钠化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及磷酸肌酸钠化合物，通过酸碱反应、活性炭吸附以及制备色谱分离纯化，大大提高了磷酸肌酸钠的纯度和含量，优化了制剂的产品质量，保障了临床用药的安全；本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于工业化生产。

Description

一种高纯度的磷酸肌酸钠化合物
技术领域
本发明涉及一种磷酸肌酸钠化合物的纯化方法，通过本发明的方法可以得到高纯度的磷酸肌酸钠制品，属于医药技术领域。
背景技术
磷酸肌酸钠，分子式为：C4H8N3Na2O5P，分子量：255.08，结构式如下：
Figure GSA00000061593200011
磷酸肌酸钠在肌肉收缩的能量代谢中发挥重要作用，它是心肌和骨骼肌的化学能量储备，并用于ATP的再合成，ATP的水解为肌动球蛋白收缩过程提供能量。适用于治疗心肌缺血、心脏外科手术中保护心肌等心肌能量代谢异常的疾病。
目前磷酸肌酸钠的生产方法有合成法、生物提取法、酶催化法。US3632603和CN101033237A中报道的合成方法均以肌酐为原料合成磷酸肌酸钠，但需要大量的三氯氧磷试剂。三氯氧磷污染环境且所需设备要求较高，不利于大规模生产。US3036087以亚磷酸二苄酯及甲基异硫脲为原料经多步反应合成磷酸肌酸，但此法合成路线太长，且反应中使用了氧化汞等毒性试剂，故在实际生产中安全防护要求高。另外在《哈尔滨理工大学学报》2004年第9卷第4期中刊登了以肌酸为原料合成磷酸肌酸，但该法收率低，且合成中使用了钡盐，给产品的纯化带来一定难度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种磷酸肌酸钠化合物的精制方法，通过酸化反应、活性炭吸附和制备色谱柱分离纯化达到精制纯化的目的，最终得到高纯度的磷酸肌酸钠化合物，优化了制剂产品质量，保障了临床用药的安全。
本发明提供的磷酸肌酸钠化合物的精制方法，包括如下步骤：
(1)将磷酸肌酸钠粗品溶于水中，然后缓慢加入酸，搅拌反应至溶液pH为2-4，产生磷酸肌酸沉淀，通过抽滤得到磷酸肌酸，其中所述酸选自乙酸、柠檬酸、苹果酸中的一种；
(2)将上步得到的磷酸肌酸溶解于2-10倍重量的溶剂中，加入溶液总体积0.01-0.05(g/ml)的活性炭，20-50℃搅拌0.5-1.5小时，过滤脱碳，收集滤液，其中所述溶剂选自正丁醇、正己烷、乙醇中的一种；
(3)将上步得到的滤液利用制备色谱柱进行分离纯化得到磷酸肌酸钠精制品，其中色谱柱使用的流动相为体积占流动相30-50％的二氯甲烷或丙酮和体积占流动相50-70％的pH为7-10的碱水溶液，所述的碱选自氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种，并且优选氢氧化钠；固定相填料选自硅胶或氧化铝；流速为4.5-6.8ml/min；柱温：20-25℃。收集滤液，减压干燥，得到精制的磷酸肌酸钠。
作为本发明一优选实施方案，其中步骤(1)中搅拌反应至溶液pH值为2.2-2.8。
作为本发明一优选实施方案，其中步骤(2)中加入溶液总体积0.02-0.03(g/ml)的活性炭，搅拌吸附30-50分钟。
作为本发明一优选实施方案，其中步骤(3)中碱水溶液的pH值为8-9。
本发明提供的磷酸肌酸钠化合物的精制方法，通过酸碱反应、活性炭吸附以及制备色谱分离纯化，大大提高了磷酸肌酸钠的纯度和含量，优化了制剂的产品质量，保障了临床用药的安全；本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
纯度测定参照中国药典2005年版二部附录V D通过高效液相色谱法进行。精制过程中使用的制备色谱柱的装填通过常规方法进行。通过核磁共振和红外光谱确定精制后所得到的产物为磷酸肌酸钠。
实施例1磷酸肌酸钠的精制
(1)将100g磷酸肌酸钠溶于2000ml水中，加入1mol/L的乙酸溶液，搅拌反应至pH值为2.2，产生磷酸肌酸沉淀，通过抽滤得到磷酸肌酸78.2g。
(2)将上步得到的78.2g磷酸肌酸溶于500ml正丁醇中，加入15g活性炭，室温搅拌吸附35分钟，过滤脱碳，收集滤液。
(3)将上步得到的滤液利用制备色谱柱进行分离纯化得到磷酸肌酸钠精制品，其中色谱柱使用的流动相为体积占流动相40％的二氯甲烷或丙酮和体积占流动相60％的pH为8的碱水溶液，所述的碱为氢氧化钠；固定相填料为硅胶；流速为4.6ml/min；柱温：22℃。收集滤液，50℃减压干燥，得磷酸肌酸钠91.1g，收率91.1％，HPLC纯度为99.9％。
核磁共振数据：
1H的数据
Figure GSA00000061593200031
13C的数据
Figure GSA00000061593200032
Figure GSA00000061593200041
红外光谱数据
Figure GSA00000061593200042
实施例2磷酸肌酸钠的精制
(1)将100g磷酸肌酸钠溶于1800ml水中，加入5mol/L的柠檬酸溶液，搅拌反应至pH值为2.8，产生磷酸肌酸沉淀，通过抽滤得到磷酸肌酸77.8g。
(2)将上步得到的77.8g磷酸肌酸溶于500ml正己烷中，加入16g的活性炭，室温搅拌吸附40分钟，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将上步得到的滤液利用制备色谱柱进行分离纯化得到磷酸肌酸钠精制品，其中色谱柱使用的流动相为体积占流动相45％的二氯甲烷或丙酮和体积占流动相55％的pH为9的碱水溶液，所述的碱为碳酸钠；固定相填料为硅胶；流速为5.6ml/min；柱温：25℃。收集滤液，40℃减压干燥，得磷酸肌酸钠93.0g，收率93.0％，HPLC纯度为99.9％。
核磁共振数据：
1H的数据
Figure GSA00000061593200043
13C的数据
红外光谱数据
Figure GSA00000061593200052
实施例3磷酸肌酸钠的精制
(1)将100g磷酸肌酸钠溶于2000ml水中，加入2mol/L的苹果酸溶液，搅拌反应至pH值为2.6，产生磷酸肌酸沉淀，通过抽滤得到磷酸肌酸78.5.g。
(2)将上步得到的78.5g磷酸肌酸溶于400ml乙醇中，加入14g的活性炭，室温搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将上步得到的滤液利用制备色谱柱进行分离纯化得到磷酸肌酸钠精制品，其中色谱柱使用的流动相为体积占流动相35％的二氯甲烷或丙酮和体积占流动相65％的pH为10的碱水溶液，所述的碱为碳酸氢钠；固定相填料为硅胶；流速为6.4ml/min；柱温：20℃。收集滤液，45℃减压干燥，得磷酸肌酸钠92.5g，收率92.5％，HPLC纯度为99.9％。
核磁共振数据：
1H的数据
Figure GSA00000061593200053
Figure GSA00000061593200061
13C的数据
Figure GSA00000061593200062
红外光谱数据
Figure GSA00000061593200063

Claims (4)

1.一种式(I)所示的磷酸肌酸钠化合物，包括如下步骤：
Figure FSA00000061593100011
(1)将磷酸肌酸钠粗品溶于水中，然后缓慢加入酸，搅拌反应至溶液pH为2-4，产生磷酸肌酸沉淀，通过抽滤得到磷酸肌酸，其中所述酸选自乙酸、柠檬酸、苹果酸中的一种；
(2)将上步得到的磷酸肌酸溶解于2-10倍重量的溶剂中，加入溶液总体积0.01-0.05(g/ml)的活性炭，20-50℃搅拌0.5-1.5小时，过滤脱碳，收集滤液，其中所述溶剂选自正丁醇、正己烷、乙醇中的一种；
(3)将上步得到的滤液利用制备色谱柱进行分离纯化得到磷酸肌酸钠精制品，其中色谱柱使用的流动相为体积占流动相30-50％的二氯甲烷或丙酮和体积占流动相50-70％的pH为7-10的碱水溶液，所述的碱选自氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种，并且优选氢氧化钠；固定相填料选自硅胶或氧化铝；流速为4.5-6.8ml/min；柱温：20-25℃。收集滤液，减压干燥，得到精制的磷酸肌酸钠。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于步骤(1)中搅拌反应至溶液pH值为2.2-2.8。
3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于步骤(2)中加入溶液总体积0.02-0.03(g/ml)的活性炭，搅拌吸附30-50分钟。
4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于步骤(3)中碱水溶液的pH值为8-9。
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