CN101801211A - 用于制备稳定的粉末状组合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及至少一种其粘度大于5Pa.s-1的粘性组合物的用途，所述用途为用于基本上防止包含于粉末状组合物中的对于20℃至100℃的温度和/或106至107Pa的压力和/或60％至100％的相对湿度敏感的物质的降解，所述粉末状组合物包含含有下列组分的颗粒：核心，其包含所述敏感物质和至少一种作为所述敏感物质的浸渍剂的粘性化合物；和核心的包衣，所述包衣包含至少一种作为粘着剂的粘性化合物。

Description

用于制备稳定的粉末状组合物的方法
本发明涉及用于制备稳定的粉末状组合物的新方法。特别地，本发明涉及用于制备包含敏感物质(尤其是对于温度和/或压力和/或相对湿度敏感)的粉末状组合物的新方法。
敏感物质常常是在药理学方面或者在用于各种不同领域(例如人或动物食品，洗涤剂等)的组合物中所使用的活性物质。作为例子，可以提及蛋白质(尤其是酶)、维生素、细菌、酵母、抗氧化剂、类胡萝卜素、精油或药理学活性物质例如抗生素。
然而，在制备这些组合物的过程中，尤其是在颗粒化操作的过程中，这些物质经历许多负荷。这是因为，实施这些操作的机器的主要特点是迫使构成最终组合物的物料通过具有大小不同的孔的口模(filière)，因而产生了大的剪应力，其导致物料中心的温度上升。此外，为了促进这种通过，通常进行物料的预热，并且还加入水蒸气，以便提供粘结力。这些各种各样的温度、压力和湿度的负荷对于敏感物质来说可以是有害的，所述敏感物质可能从而在这些操作过程中丧失一部分其活性。
为了解决这些问题，以往已经提出了各种解决办法。
因此，专利EP 0 569 468提出了用于制备颗粒剂的方法，所述颗粒剂包含用于动物食品并且用具有高熔点的脂肪或蜡包覆的酶，以便增加对于颗粒化条件的耐受性。然而，这样的包衣具有导致长的颗粒剂溶解时间的缺点，这降低了对于动物而言所述酶的生物利用率。
同样地，申请WO 00/47060描述了用于制备包含用聚乙二醇包覆的酶的颗粒剂的方法。因而，这种包衣使得能够增加在颗粒化步骤期间酶的稳定性，但是仅在添加剂例如水溶性无机盐(例如ZnSO4)或海藻糖存在下才如此。这些添加剂并不必然地对于这些颗粒剂的所考虑的用途而言具有益处，而只会增加成本。
在申请WO 03/059087中，还开发出了用于制备包含用聚烯烃包覆的酶的颗粒剂的方法，其尤其是用于动物食品的领域。因而，所采用的包衣使得能够增加所述酶在尤其是颗粒化步骤期间的稳定性。然而，这需要使用聚合物衍生物，其不是动物食品所必需的并且其增加颗粒剂生产的成本。
申请WO2005/074707描述了磷酸酶的经稳定化的制剂，其中稳定剂专门地选自琼脂、藻酸盐、角叉菜聚糖、帚叉藻聚糖、茄替胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、冠纳茶树胶、角豆胶、罗望子胶、阿拉伯半乳聚糖和黄原胶。这些制剂可以用聚合物，尤其是选自分子量为6000至80000的纤维素衍生物的聚合物进行包覆。该申请未言及所使用的产品的粘度。
申请EP0600775描述了通过包覆进行稳定化的活性成分。所述包衣组合物包含成膜剂，其尤其可以是纤维素衍生物例如乙酸纤维素、乙基纤维素或甲基纤维素；和成孔剂，其使得能够通过形成对于生物学流体来说优先的进入点而迅速地破坏所述包衣组合物。
申请WO03/059086描述了颗粒制剂及其制备方法。然而，没有提供任何关于所使用的产品的粘度的信息。
因此，本发明的一个方面是提出了用于制备粉末状组合物的新方法，所述粉末状组合物包含可以抵抗升高的温度、压力和相对湿度条件并且在运输和贮存期间稳定的至少一种敏感物质，该方法易于实施并且成本低廉。
更具体地，本发明的目标在于至少一种其粘度大于5Pa.s-1的粘性化合物的用途，所述用途为用于基本上防止包含于粉末状组合物中的对于20℃至100℃的温度和/或106至107Pa的压力和/或60％至100％的相对湿度敏感的物质的降解，所述粉末状组合物包含含有下列组分的颗粒：
-核心，其包含所述敏感物质和至少一种作为所述敏感物质的浸渍剂(agent d’imprégnation)的粘性化合物，和
-核心的包衣，所述包衣包含至少一种作为粘着剂(agentd’engluage)的粘性化合物。
在本发明中所使用的粘性化合物具有这样的好处：当它们经受106至107Pa数量级的高压力时几乎是疏水的；但是，当它们被放回溶液中时，恢复其所有溶解特性。因而，这使得能够在通过颗粒化步骤制备颗粒剂期间保护敏感物质，而同时在后来由于粉末状组合物颗粒溶解的短时间而保证了敏感物质的良好的生物利用率。尤其是，当粉末状组合物用于动物食品时，敏感物质(其也是活性成分)将被直接释放到动物的消化道中。
“颗粒化”是指这样的步骤，其使得能够通过经过口模而制备以直径1至10mm和长1至5cm的圆柱体形式存在的颗粒剂。该步骤的特征在于升高的温度和压力以及剪应力的负荷，以及水蒸气的存在，这些负荷可以损坏敏感物质。
借助于配备有同轴圆筒系统的LVDV-E型BROOKFIELD粘度计并根据粘度使用18或31号转子，在处于使用恒温槽来控制的温度下的测量室中进行粘度的测量。对于含10％粘性化合物(干提取物)的水溶液，以10至100rpm的转子的各种不同旋转速度，在20℃下进行这些测量。保留粘度值(valeurs de viscositéretenues)是在最高旋转速度下获得的值，其中整合了仪器的扭力偶的极限值(最大80％)。
有利地，所述粘性化合物选自植物树胶或源自发酵的树胶、含淀粉的基质、几丁质或纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素(CMC)、甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素或微晶纤维素。
在本发明的一个特别有利的实施方案中，所述粘性化合物是羧甲基纤维素(CMC)。该化合物在热和压力的条件下为敏感物质提供保护，所述条件致使该化合物几乎是不溶的，但当放回溶液中时，它发生水化并重新变为生物可利用的。
“敏感物质”是指当经历升高的温度和/或压力和/或相对湿度时容易丧失部分或全部其活性的任何物质。尤其是在制备包含所述物质的组合物的过程中，和更特别是在颗粒化步骤期间，可能遇到这些负荷。所述物质尤其可以是敏感物质的混合物。
“降解”是指所述敏感物质的任何转化，所述转化导致活性的部分或全部丧失，这或者通过所述物质的变性，或者通过包含几种物质(某些尤其是挥发性的(例如在精油的情况下))的组合物中比例的改变。
所述敏感物质尤其可以选自蛋白质(尤其是酶)、维生素、细菌、酵母、抗氧化剂、类胡萝卜素、精油或药理学活性物质例如抗生素。
作为例子，关于酶，可以提及超氧化物歧化酶；关于维生素，可以提及核黄素或抗坏血酸；关于细菌，可以提及乳杆菌；关于酵母，可以提及酿酒酵母；关于抗氧化剂，可以提及多酚或维生素E；关于类胡萝卜素，可以提及叶黄素、虾青素、番茄红素、胡萝卜醇或胡萝卜素；关于天然精油，可以提及来自大蒜、百里香或迷迭香的那些；和关于抗生素，可以提及阿莫西林或泰洛星。
特别地，所述敏感物质可以用于动物或人食品的领域，药学或兽医学领域，洗涤剂，清洁和洗涤(尤其是衣物)产品的领域。
“粉末状组合物”是指包含具有平均30至3000μm的平均粒度的颗粒的粉末。
所述粉末状组合物的颗粒包含明显不同的两部分：核心和该核心的包衣(其形成保护膜)。核心由敏感物质和至少一种用作浸渍剂的粘性化合物构成。关于包衣，其包含至少一种用作粘着剂的粘性化合物。因此，所述粘性化合物在两个水平上起作用，因为它同时存在于核心和包衣中。可以使用两种不同的粘性化合物，一种包含在核心中和另一种包含在包衣中。
作为浸渍剂来使用的粘性化合物使得能够通过将所有颗粒粘结在一起来确保均匀的混合，而不会出现所述组合物的组成成分的分层(démélange)。
关于作为粘着剂来使用的化合物，其使得能够实现决定性的保护。如此，在颗粒化步骤期间，它一方面确保针对在与食物相混合时借助于水蒸气来调置组合物的温度期间所遇到的升高的湿度和温度条件提高保护，和另一部分确保针对在通过口模期间所遇到的升高的压力和剪应力条件提高保护。
有利地，所述粉末状组合物的颗粒的核心包含至少一种用于所述敏感物质的支持物。
这是因为，由于其吸收性质，支持物是按照已经处于干燥状态而选择出的材料。当支持物与液体形式的敏感物质(其在干燥阶段期间被雾化)相接触时，它通过稳定水活度来保护敏感物质。
特别地，所述支持物可以是淀粉，磨粉(farine)，尤其是小麦粉、玉米粉、木薯粉或稻米粉，滑石，甜菜渣，麦芽糖糊精，盐类例如碳酸钙，或者玉米蒸馏残渣(drèches de 
Figure GPA00001063085700051
)。
有利地，所述浸渍剂和所述粘着剂是相同的。
然而，如果用作浸渍剂或用作粘着剂，那么粘性化合物具有非常不同的功能，如同上面已经叙述的，即使它为相同的化合物。
在一个特别有利的实施方案中，所述浸渍剂和所述粘着剂包含羧甲基纤维素(CMC)或由羧甲基纤维素(CMC)构成。
在一个特别的实施方案中，所述敏感物质占所述粉末状组合物的干提取物的5至40％，优选地10至30％，所述支持物占所述粉末状组合物的干提取物的10至60％，优选地20至50％，所述浸渍剂占所述粉末状组合物的干提取物的5至40％，优选地10至30％，和所述粘着剂占所述粉末状组合物的干提取物的5至30％，优选地10至20％。
在另一个特别的实施方案中，所述敏感物质由酶混合物构成，所述酶混合物主要由β-葡聚糖酶、木聚糖酶和纤维素酶构成；所述支持物由小麦粉构成；所述浸渍剂和所述粘着剂由羧甲基纤维素(CMC)构成。
本发明还涉及稳定的粉末状组合物，其包含含有下列组分的颗粒：
-核心，其包含至少一种对于20℃至100℃的温度和/或106至107Pa的压力和/或60％至100％的相对湿度敏感的物质和至少一种作为所述敏感物质的浸渍剂的其粘度大于5Pa.s-1的粘性化合物，和
-核心的包衣，所述包衣包含至少一种作为粘着剂的其粘度大于5Pa.s-1的粘性化合物。
所述敏感物质不可以是用于非人动物的食品的酶。
“稳定的粉末状组合物”是指这样的组合物，在所述组合物中，当所述粉末状组合物经历60℃至100℃的温度和/或2×106至107Pa的压力和/或60％至100％的相对湿度时，敏感物质经历少于20％的降解。
有利地，所述粘性化合物选自植物树胶或源自发酵的树胶、含淀粉的基质、几丁质或纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素(CMC)、甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素或微晶纤维素。
特别有利地，所述粘性化合物是羧甲基纤维素(CMC)。
所述敏感物质尤其可以选自蛋白质、维生素、细菌、酵母、抗氧化剂、类胡萝卜素、精油或药理学活性物质例如抗生素。
在一个有利的实施方案中，所述核心包含至少一种用于所述敏感物质的支持物。
特别地，所述支持物可以选自淀粉，磨粉，尤其是小麦粉、玉米粉、木薯粉或稻米粉，滑石，甜菜渣，麦芽糖糊精，盐类例如碳酸钙，或者玉米蒸馏残渣。
在一个有利的实施方案中，所述浸渍剂和所述粘着剂是相同的。
特别有利地，所述浸渍剂和所述粘着剂包含羧甲基纤维素(CMC)或由羧甲基纤维素(CMC)构成。
在一个特别的实施方案中，所述粉末状组合物由下列构成：5至40％，优选地10至30％的敏感物质(以干提取物)；10至60％，优选地20至50％的支持物(以干提取物)；5至40％，优选地10至30％的浸渍剂(以干提取物)；和5至30％，优选地10至20％的粘着剂(以干提取物)。
本发明还涉及用于制备稳定的粉末状组合物的方法，所述稳定的粉末状组合物包含含有下列组分的颗粒：
-核心，其包含至少一种对于20℃至100℃的温度和/或106至107Pa的压力和/或60％至100％的相对湿度敏感的物质和至少一种作为所述敏感物质的浸渍剂的其粘度大于5Pa.s-1的粘性化合物，和
-核心的包衣，所述包衣包含至少一种作为粘着剂的其粘度大于5Pa.s-1的粘性化合物，
所述方法包括：
使所述敏感物质和所述浸渍剂的混合物微颗粒化的步骤，从而获得所述核心，和
用所述粘着剂包覆所述核心的步骤。
本发明还涉及用于制备稳定的粉末状组合物的方法，所述稳定的粉末状组合物包含含有下列组分的颗粒：
-核心，其包含至少一种对于20℃至100℃的温度和/或106至107Pa的压力和/或60％至100％的相对湿度敏感的物质，至少一种作为所述敏感物质的浸渍剂的其粘度大于5Pa.s-1的粘性化合物，和至少一种用于所述敏感物质的支持物，和
-核心的包衣，所述包衣包含至少一种作为粘着剂的其粘度大于5Pa.s-1的粘性化合物，
所述方法包括：
使所述敏感物质、所述支持物和所述浸渍剂的混合物微颗粒化的步骤，从而获得所述核心，和
用所述粘着剂包覆所述核心的步骤。
在用于制备稳定的粉末状组合物的方法过程中，通过微颗粒化步骤从三种成分(敏感物质、支持物和浸渍剂)的混合物开始来获得该粉末状组合物的颗粒的核心。从而，用粘着剂包覆颗粒的核心，以在颗粒周围形成保护膜并因此保护敏感物质免受它将会经历(尤其是在造粒机中形成颗粒剂期间)的未来负荷的影响。这还使得能够在运输或贮存期间保护敏感物质。
浸渍剂和粘着剂的选择以及所采用的技术的组合使得，所获得的稳定的粉末状组合物由粘着有保护膜的颗粒组成，所述保护膜赋予其新的特性。特别地，所述粉末状组合物具有疏水特性，并且包含在所述组合物中的敏感物质变得对于温度和压力具有耐受性并且在运输或贮存期间保持稳定。然而，当将粉末状组合物放回溶液中时，它重新水化并因此重新变为生物可利用的。
微颗粒化步骤可以从预先经共干燥的所述敏感物质和所述支持物与全部浸渍剂的混合物开始来进行。
在这样的方法过程中，预先经共干燥的敏感物质和支持物以完全均匀的产物的形式存在，具有受控制的颗粒大小和分散，其适合于与浸渍剂相混合。
微颗粒化步骤还可以从预先经干燥的所述敏感物质、所述支持物和全部浸渍剂的混合物开始来进行。
有利地，该方法使得能够直接拥有十分均匀的产物，而同时减少花费昂贵的混合步骤。
微颗粒化步骤还可以从预先经干燥的所述敏感物质、所述支持物和一部分浸渍剂与其余浸渍剂的混合物开始来进行。
该方法提供了中间阶段的粉末，其颗粒大小用降低的分散来控制。大部分浸渍剂已经存在，因而用其余的浸渍剂进行补全就足以起动随后的阶段。
在一个特别的实施方案中，所述方法在微颗粒化步骤之前包括使混合物共干燥的步骤，所述混合物包含敏感物质、用于敏感物质的支持物、和任选地全部或部分的浸渍剂，所述共干燥在低于60℃的出口空气温度和低于45℃的粉末温度下进行。
在本发明方法的一个优选的实施方案中，所述敏感物质以液体形式进行使用，和所述支持物以干燥的形式进行使用。
在另一个特别的实施方案中，所述方法包括：
-使混合物共干燥的步骤，从而获得中间阶段的均匀粉末，所述混合物包含敏感物质和至少一种用于敏感物质的支持物，所述共干燥在低于60℃的出口空气温度和低于45℃的粉末温度下进行，
-用浸渍剂使所述中间阶段的均匀粉末微颗粒化的步骤，从而获得由未包覆的颗粒构成的致密化的微颗粒化粉末，其相应于上述核心。
在本发明方法的一个优选的实施方案中，所述敏感物质以液体形式进行使用，所述支持物以干燥的形式进行使用，和所述浸渍剂以固体形式进行使用。
共干燥步骤可以在低温下进行，这使得能够保留多于95％的敏感物质并导致获得均匀的粉末，其以D(v，0.5)而测量的平均粒度可以被控制在50至250μm。
从而，所述中间阶段的均匀粉末包含10至100％，尤其是40至65％，特别地55％的敏感物质，以干提取物。
所述中间阶段的均匀粉末的最终湿度在0％至尤其是5至12％之间变动，并且水活度低于0.6，以避免微生物的任何生长。
微颗粒化步骤通常在下列条件下进行：45℃的最大温度，以便不损坏敏感物质；和给定的水含量，即大约5至20％和优选地10％的所添加的水/所使用的总干提取物，从而达到产物的浸渍和稠度，而这是通过控制颗粒的均一性和通过监控湿度水平以及通过借助于双筒放大镜的目视检查或通过图像分析来进行的。
所述致密化的粉末的特征在于，观察到产物状态的变化，在开始时以粉末的形式，这是由于颗粒相互之间的聚集，并且这恰好在获得糊状产物的稠度之前，其通过非常快地增加的温度或者通过造微粒机的主要发动机的电流强度消耗来进行监督。
从而，所获得的致密化的粉末具有100至200μm的以D(v，0.5)而测量的平均粒度和5至10％的水含量。
该致密化的粉末由5至50％，优选地10至35％的的敏感物质(以干提取物)；10至70％，优选地20至60％的支持物(以干提取物)；和5至50％，优选地10至30％的浸渍剂构成。
在一个特别的实施方案中，本发明的用于制备粉末状组合物的方法包括：
-使混合物共干燥的步骤，从而获得中间阶段的均匀粉末，所述混合物包含敏感物质和至少一种用于敏感物质的支持物，所述共干燥在低于60℃的出口空气温度和低于45℃的粉末温度下进行，
-用浸渍剂使所述中间阶段的均匀粉末微颗粒化的步骤，从而获得相应于上述核心的由未包覆的颗粒构成的致密化的微颗粒化粉末，
-用粘着剂包覆所述致密化的微颗粒化粉末的未包覆的颗粒的步骤，从而获得经包覆的粉末。
在本发明方法的一个优选的实施方案中，所述敏感物质以液体形式进行使用，所述支持物以干燥的形式进行使用，所述浸渍剂以固体形式进行使用，和所述粘着剂以液体形式，尤其是水溶液的形式进行使用。
在包覆步骤期间，在颗粒的核心周围粘着剂的沉积比率依赖于所希望的所述稳定的粉末状组合物的最终粒度。它尤其在粉末状组合物的干提取物的5至30％，优选地10至20％之间变动。
粘着剂尤其以液体形式进行沉积，从在水中的4至10％干提取物的溶液开始。包含粘着剂的溶液是这样的，其具有与雾化相容的粘度，所述雾化使得能够逐粒地包覆所述致密化的粉末，而没有颗粒相互之间的聚集。
所获得的经包覆的粉末具有300至400μm的以D(v，0.5)而测量的平均粒度和5至12％的水含量。
该经包覆的粉末由5至40％，优选地10至30％的敏感物质(以干提取物)；10至60％，优选地20至50％的支持物(以干提取物)；5至40％，优选地10至30％的浸渍剂(以干提取物)；和5至30％，优选地10至20％的粘着剂(以干提取物)构成。
在本发明的另一个特别的实施方案中，所述方法包括：
-使混合物共干燥的步骤，从而获得中间阶段的均匀粉末，所述混合物包含敏感物质和至少一种用于敏感物质的支持物，所述共干燥在低于60℃的出口空气温度和低于45℃的粉末温度下进行，
-用浸渍剂使所述中间阶段的均匀粉末微颗粒化的步骤，从而获得相应于上述核心的由未包覆的颗粒构成的致密化的微颗粒化粉末，
-任选地，在低于45℃的温度下使所述致密化的微颗粒化粉末进行低温干燥的步骤，从而获得经干燥的致密化的微颗粒化粉末，
-任选地，筛滤步骤，从而获得经筛滤的致密化的微颗粒化粉末，
-用粘着剂包覆所述任选地经干燥的和任选地经筛滤的、致密化的微颗粒化粉末的未包覆的颗粒的步骤，从而获得经包覆的粉末，
-使所述经包覆的粉末干燥的步骤，从而获得稳定的粉末状组合物。
“低温干燥”是指其中温度不超过45℃的干燥步骤。
该干燥步骤在微颗粒化步骤之后进行，如果在该微颗粒化步骤之后获得的致密化的粉末具有高于10％的水含量并且为了获得低于9％，优选地低于7％的水含量。
筛滤步骤在微颗粒化步骤之后进行，以便在包覆之前拥有相等大小的颗粒。
从而，在包覆步骤之前所获得的任选地经干燥的和任选地经筛滤的、致密化的微颗粒化粉末具有100至200μm的以D(v，0.5)而测量的平均粒度和最大10％的水含量。
在包覆步骤之后进行的干燥步骤在不损害敏感物质的条件下，在低温下，即在45℃的最大核心温度下实施，并且使得能够获得稳定的粉末状组合物，其具有低于10％，优选地低于8％的水含量。
所述稳定的粉末状组合物的粒度主要在100至500μm的范围内。
如此获得的稳定的粉末状组合物可以作为用于尤其是引入为了特别是动物食品目的的颗粒剂中的原料而直接进行销售，因为这种颗粒大小是避免用于动物食品的配制产品中出现任何分层的颗粒大小。
有利地，所述粘性化合物选自植物树胶或源自发酵的树胶、含淀粉的基质、几丁质或纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素(CMC)、甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素或微晶纤维素。
特别有利地，所述粘性化合物是羧甲基纤维素(CMC)。
所述敏感物质尤其选自蛋白质(尤其是酶)、维生素、细菌、酵母、抗氧化剂、类胡萝卜素、精油或药理学活性物质例如抗生素。
特别地，用于敏感物质的所述支持物可以选自淀粉，磨粉，尤其是小麦粉、玉米粉、木薯粉或稻米粉，滑石，甜菜渣，麦芽糖糊精，盐类例如碳酸钙，玉米蒸馏残渣。
在一个有利的实施方案中，所述浸渍剂和所述粘着剂是相同的。
特别有利地，所述浸渍剂和所述粘着剂包含羧甲基纤维素(CMC)或由羧甲基纤维素(CMC)构成。
因而，该方法是在经济上更有吸引力的，这一方面是因为CMC的成本不高，和另一方面是因为该方法使得能够获得增加的对于温度和压力的耐受性，其中CMC(用作浸渍剂和粘着剂)的比率可以减少至最终粉末状组合物的35％甚至直到25％(以干提取物)(然而，其通常是55％)。
在一个特别的实施方案中，所述敏感物质占所述粉末状组合物的干提取物的5至40％，优选地10至30％，所述支持物占所述粉末状组合物的干提取物的10至60％，优选地20至50％，所述浸渍剂占所述粉末状组合物的干提取物的5至40％，优选地10至30％，和所述粘着剂占所述粉末状组合物的干提取物的5至30％，优选地10％至20％。
本发明还涉及通过如上所定义的本发明方法而获得的粉末状组合物。
本发明还涉及药物组合物，其包含与药学上可接受的载体相组合的作为活性物质的稳定的粉末状组合物，所述稳定的粉末状组合物包含含有下列组分的颗粒：
-核心，其包含至少一种对于20℃至100℃的温度和/或106至107Pa的压力和/或60％至100％的相对湿度敏感的物质，和至少一种作为所述敏感物质的浸渍剂的其粘度大于5Pa.s-1的粘性化合物，和
-核心的包衣，所述包衣包含至少一种作为粘着剂的其粘度大于5Pa.s-1的粘性化合物，
其中所述敏感物质具有至少80％，尤其至少90％的其初始活性。
该药物组合物尤其可以用于动物。
本发明还涉及食品组合物，其包含如在本发明中所定义的稳定的粉末状组合物和至少一种食品产物，其中所述敏感物质具有至少80％，尤其至少90％的其初始活性，并且不是用于非人动物的食品的酶。
该食品组合物尤其可以用于动物。
此外，该食品组合物的特征在于，它以小丸剂或颗粒剂的形式存在。
本发明还涉及用于制备食品组合物的方法，所述食品组合物包含如在本发明中所定义的稳定的粉末状组合物和至少一种食品产物，所述方法包括对所述稳定的粉末状组合物与所述食品产物的混合物进行湿压缩的步骤，尤其是在14％的湿度下，以2×106至107Pa的外加压力。
在一个特别的实施方案中，上文所提及的共干燥步骤连续地进行，尤其是在喷雾干燥塔和/或流化床上。
在该步骤期间，通过布置在干支持物进口周围的喷嘴，或者通过中心注射管(cane centraled’injection)，或Shugi
Figure GPA00001063085700131
或Bepex型动态混合器(由HOSOKAWA公司销售)(在工业塔上)来引入所述敏感物质。
特别地，共干燥步骤可以通过经合适的装置以单分散气溶胶形式将敏感物质直接喷雾在支持物粉末上来连续地进行，因而使得能够有更好的效率和获得十分均匀的颗粒。
在一个特别的实施方案中，上文所提及的微颗粒化步骤通过湿微颗粒化和剪切来进行，尤其是在流化床上。
该步骤尤其在于：用浸渍剂对中间阶段的均匀粉末进行浸渍，和在静态混合器中不连续地进行致密化或者例如在动态混合器SHUGI
Figure GPA00001063085700133
(由HOSOKAWA公司销售)中连续地进行致密化，通过旋转装置例如用于潮湿和糊状产物的快速混合器(切割机)或在制药学中使用的配备有合适的雾化系统的湿式造粒机DIOSNA、TURBOSPHERE
Figure GPA00001063085700135
或GLATT
Figure GPA00001063085700136
(分别由DIOSNA、Pierre GUERIN和GLATT公司销售)。
在本发明的一个优选的实施方案中，上文所提及的微颗粒化步骤通过用单分散气溶胶进行润湿来连续地进行，因而使得能够有更好的效率和获得均匀的颗粒。
在一个特别的实施方案中，上文所提及的低温干燥步骤在不连续流化床上进行；或者直接进行，如果浸渍步骤连续地进行；或者通过使用经管或shugi的共干燥装置在干燥塔上进行；
在一个特别的实施方案中，上文所提及的包覆步骤在于沉积足够的粘着剂膜，然后使所获得的产物干燥。所述膜通常通过在空气流化床干燥器上的合适的雾化喷嘴来进行沉积。
在本发明的一个优选的实施方案中，通过雾化来包覆上膜的步骤用单分散气溶胶连续地进行，因而使得能够有更好的效率和获得均匀的颗粒，以便改善颗粒的密度和限制所沉积的粘着剂的量。
在本发明的一个优选的实施方案中，可以使用在具有ROTOJET
Figure GPA00001063085700141
喷嘴(由INNOJET公司销售)的INNOJET
Figure GPA00001063085700142
设备(由INNOJET公司销售)上开发出的用于封闭浸渍粉末的创新性系统，以便改善颗粒的密度和限制所沉积的粘着剂的量。该系统使得能够达到颗粒以高流量在喷嘴前面通过的均一性。
从而，经包覆的粉末在传统流化床GLATT或AEROMATIC(底部喷雾)(分别由GLATT和GEA公司销售)，INNOJET
Figure GPA00001063085700143
(顶部喷雾或切向)上以相继批次的方式，或者用具有成排喷嘴的连续流化床或用SHUGI团聚器(agglomérateur)连续地或者分批地进行干燥，目的是将经包覆的粉末的水含量恢复至低于10％和优选地低于8％的值。
附图
图1示意性地显示了根据本发明的用于制备稳定的粉末状组合物的方法的各个步骤，原料标明在灰色长方形中，所进行的操作标明在白色菱形中，和所使用的设备和参数标明在灰色椭圆形中。所使用的规则在下面举例说明。
Figure GPA00001063085700151
图2至7呈现了通过扫描电子显微镜观察的粉末状组合物的颗粒的各种照片。
图2(放大倍数x50)、图3(放大倍数x200)和图4(放大倍数x800)涉及通过在流化床上的传统包覆方法而获得的颗粒。
图5(放大倍数x50)、图6(放大倍数x200)和图7(放大倍数x800)呈现了使用在INNOJET
Figure GPA00001063085700152
设备上开发出的创新性浸渍系统通过本发明的方法而获得的颗粒。
实施例
实施例1：包含酶混合物的稳定的粉末状组合物的制备
下面的实验方案描述了稳定的粉末状组合物的制备方法，在所述稳定的粉末状组合物中所述敏感物质是酶混合物，所述支持物是磨粉，并且所述浸渍剂和所述粘着剂由CMC构成。
1.共干燥步骤
在低温下，按照113kg/小时，以165×105Pa将475kg/小时的含28.7％干物质(MS)的酶溶液连续地喷雾在磨粉型支持物上并进行共干燥：
-入口空气温度：146℃
-出口空气温度：49℃
-固定床空气温度：40℃
-振动流化床装置空气温度(第一区段)：35℃
-振动流化床装置空气温度(第二区段)：27℃。
因此，干提取物的分布如下：55％的酶混合物和45％的作为支持物的小麦粉。
所述酶混合物是从绳状青霉(Penicillium funiculosum)(IMI378536)的发酵而获得的经浓缩的经过滤的发酵麦芽汁
Figure GPA00001063085700161
其包含19种酶活性，其中主要的是纤维素酶、木聚糖酶和β-葡聚糖酶。
所使用的绳状青霉受到专利EP 1 007 743的保护并且已由ADISSEO公司于1998年3月24日以编号IMI 378536保藏于IMI(国际真菌学研究所(International Mycological Institute)，BakehamLane，Englefield Green，Egham，Surrey，TW20 9TY，Grande-Bretagne)，其是根据布达佩斯条约而承认的国际保藏单位。
在该阶段所获得的均匀粉末呈现出没有小于63μm的细粒的粉末特点，这事实上是能够在用浸渍剂对所述粉末进行浸渍的第二阶段中进行操作的产物。以D(v，0.5)的平均粒度是117μm和湿度是7.5％。
借助于这些装置，在支持物和包含酶的液体之间获得牢固的结合，甚至在难于颗粒化的产物例如小麦粉或玉米粉的情况下。
该步骤使得能够获得经预稳定化的干燥的中间阶段的均匀粉末。
2.用浸渍剂进行浸渍的步骤
所述浸渍在用于潮湿和糊状产物的快速混合器(切割机)中进行，并且包括下列步骤：
○30秒，将成分(0.77kg CMC(干提取物)/kg中间阶段的均匀粉末(干提取物))预先混合，
○120秒，按照0.18kg水/kg中间阶段的粉末(干提取物)，在搅拌下添加水，和
○120秒，最终混合。
该阶段的目的是获得具有14％的湿度的、平均150至200μm数量级的颗粒，其中将该产物维持在低于45℃的温度下以便不降解敏感物质。
因而，将该产物在流化床干燥器上进行干燥，其中采用55℃的入口温度和25℃的出口温度。
所获得的致密化的微颗粒化粉末具有7至8％的湿度。
3.用粘着剂进行包覆的步骤
在喷雾在致密化的微颗粒化粉末上之前，将7至7.5％的CMC水溶液重新加热至60℃至70℃的温度。所沉积的CMC的量为0.25kg CMC(干提取物)/kg待包覆的致密化的微颗粒化粉末(干提取物)。
在该阶段所获得的粉末具有300至400μm的平均粒度和具有10至11％的湿度。
从而，将经包覆的产物在流化床上连续地或分批地进行干燥，目的是将该产物恢复至低于10％和优选地低于8％的水含量。
从而，作为终产物而获得的稳定的粉末状组合物具有下列组成：25％的酶(以干提取物)，20％的支持物(以干提取物)，55％的CMC(以干提取物)(35％用于浸渍步骤，和20％用于包覆步骤)。
此外，所述粉末状组合物具有7.6％的水含量，450g/l的密度，和下列粒度：
○大于800μm→0％
○500至800μm→12％
○300至500μm→46％
○200至300μm→26％
○100至200μm→16％
○小于100μm→0％。
4.小结
将每个步骤结束时获得的粉末的特征概括在下面的表1中。
表1
  步骤   直径(μm)   湿度水平
  共干燥(中间阶段的粉末) 平均117 7.5％
  浸渍(致密化的粉末)   150-200   -干燥前：14％-干燥后：7至8％
  包覆(稳定的粉末状组合物)   300-400   -干燥前：10至11％-干燥后：＜10％，尤其是＜8％
实施例2：包含超氧化物歧化酶(SOD)的稳定的粉末状组合物的制备
下面的实验方案描述了稳定的粉末状组合物的制备方法，在所述稳定的粉末状组合物中所述敏感物质是超氧化物歧化酶，所述支持物是小麦麦芽糖糊精，并且所述浸渍剂和所述粘着剂由CMC构成。
1.共干燥步骤
在低温下，按照9.5kg/小时，以95×105Pa将95kg/小时的含9.5％干物质(MS)的酶溶液连续地喷雾在麦芽糖糊精型支持物上并进行共干燥：
-入口空气温度：110℃
-出口空气温度：50℃
-固定床空气温度：40℃。
因此，干提取物的分布如下：50％的纯的酶和50％的小麦麦芽糖糊精支持物。
以D(v，0.5)获得的粉末的平均粒度是95μm和湿度是4.5％。
该步骤使得能够获得经预稳定化的干燥的中间阶段的均匀粉末。
2.用浸渍剂进行浸渍的步骤
所述浸渍在用于潮湿和糊状产物的快速混合器(切割机)中进行，并且包括下列步骤：
○60秒，将成分(0.25kg CMC(干提取物)/kg中间阶段的粉末(干提取物))预先混合，
○90秒，按照1kg水/kg中间阶段的粉末(干提取物)，在搅拌下添加水，和
○90秒，最终混合。
将该产物在流化床干燥器上进行干燥，其中采用60℃的入口温度和40℃的出口温度。
所获得的致密化的微颗粒化粉末具有8％的湿度。
3.用粘着剂进行包覆的步骤
将7％的CMC水溶液重新加热至60℃至70℃的温度。所沉积的CMC的量为0.5kg CMC(干提取物)/kg待包覆的致密化的微颗粒化粉末(干提取物)。
在该阶段所获得的粉末具有300μm的平均粒度和具有9％的湿度水平。
从而，作为终产物而获得的稳定的粉末状组合物具有下列组成：20％的酶(以干提取物)，20％的支持物(以干提取物)，60％的CMC(以干提取物)(10％用于浸渍步骤，和50％用于包覆步骤)。
此外，所述粉末状组合物具有9％的水含量，400g/l的密度，和下列粒度：
○大于800μm→0％
○500至800μm→7％
○300至500μm→35％
○200至300μm→38％
○100至200μm→20％
○小于100μm→0％。
实施例3：包含细菌的稳定的粉末状组合物的制备
下面的实验方案描述了稳定的粉末状组合物的制备方法，在所述稳定的粉末状组合物中所述敏感物质是乳杆菌类型的细菌，所述支持物和所述浸渍剂是Perfectamyl淀粉，并且所述粘着剂由CMC构成。
1.共干燥步骤
在低温下，按照45kg/小时，以50×105Pa将105kg/小时的含10％干物质(MS)的发酵介质(其包含109细菌/克)连续地喷雾在Perfectamyl淀粉支持物上并进行共干燥：
-入口空气温度：90℃
-出口空气温度：50℃。
因此，干提取物的分布如下：20％的纯的细菌(干提取物)和80％的淀粉支持物。
以D(v，0.5)获得的粉末的平均粒度是45μm和湿度是4％。
该步骤使得能够获得经预稳定化的干燥的中间阶段的均匀粉末。
2.用浸渍剂进行浸渍的步骤
所述浸渍在受控且空气受调节的气氛下在快速混合器中进行，并且包括下列步骤：
○30秒，将成分(0.2kg CMC(干提取物)/kg中间阶段的粉末(干提取物))预先混合，
○30秒，按照0.4kg水/kg中间阶段的粉末(干提取物)，在搅拌下添加水，和
○30秒，最终混合。
将该产物在流化床干燥器上进行干燥，其中采用具有少于2g水/kg空气的入口空气、50℃的入口温度和最大40℃的出口温度。
所获得的致密化的微颗粒化粉末具有7％的湿度。
3.用粘着剂进行包覆的步骤
将7％的CMC水溶液重新加热至60℃至70℃的温度。所沉积的CMC的量为0.66kg CMC(干提取物)/kg待包覆的致密化的微颗粒化粉末(干提取物)。
在该阶段所获得的粉末具有350μm的平均粒度，以及具有7％的湿度和低于0.2的水活度，以便使核心中的细菌稳定。
从而，作为终产物而获得的稳定的粉末状组合物具有下列组成：10％的纯的细菌发酵介质(以干提取物)，50％的淀粉(以干提取物)(40％用作支持物，和10％用作浸渍剂)，和最后40％的用作粘着剂的CMC(以干提取物)。
此外，所述粉末状组合物具有7％的水含量和450g/l的密度。
实施例4：包含抗生素的稳定的粉末状组合物的制备
下面的实验方案描述了稳定的粉末状组合物的制备方法，在所述稳定的粉末状组合物中所述敏感物质是抗生素(其为泰洛星，已经以粉末的形式)，所述支持物是磨粉，并且所述浸渍剂和所述粘着剂由CMC构成。
1.共干燥步骤
将以含96.4％(MS)的粉末形式的10kg抗生素泰洛星与13kg小麦粉相混合。
因此，干提取物的分布如下：44％的纯的抗生素(干提取物)和56％的磨粉。
以D(v，0.5)获得的粉末的平均粒度是40μm和湿度是4.7％。该步骤使得能够获得在水活度方面经预稳定化的干燥的中间阶段的均匀粉末。
2.用浸渍剂进行浸渍的步骤
所述浸渍在受控且空气受调节的气氛中在快速混合器中进行，并且包括下列步骤：
○90秒，将成分(0.4kg CMC(干提取物)/kg中间阶段的粉末(干提取物))预先混合，
○60秒，按照0.1kg水/kg中间阶段的粉末(干提取物)，在搅拌下添加水，和
○60秒，最终混合。
将该产物在流化床干燥器上进行干燥，其中采用具有少于2g水/kg空气的入口空气、60℃的入口温度和最大50℃的出口温度。
所获得的致密化的微颗粒化粉末具有7％的湿度。
3.用粘着剂进行包覆的步骤
将7％的CMC水溶液重新加热至60℃至70℃的温度。所沉积的CMC的量为0.14kg CMC(干提取物)/kg待包覆的致密化的微颗粒化粉末(干提取物)。
在该阶段所获得的粉末具有500μm的平均粒度，以及具有5.6％的湿度和低于0.2的水活度，以便在应用时使混合物中的抗生素稳定。
从而，作为终产物而获得的稳定的粉末状组合物具有下列组成：27.5％的抗生素(以干提取物)，35％的支持物(以干提取物)，37.5％的CMC(以干提取物)(25％用于浸渍步骤，和12.5％用于包覆步骤)。
此外，所述稳定的粉末状组合物具有450g/l的密度。
实施例5：包含类胡萝卜素混合物的稳定的粉末状组合物的制备
下面的实验方案描述了稳定的粉末状组合物的制备方法，在所述稳定的粉末状组合物中所述敏感物质是类胡萝卜素混合物(其尤其包含55％的虾青素)，所述支持物是碳酸钙，并且所述浸渍剂和所述粘着剂由CMC构成。
1.共干燥步骤
在低温下，按照20kg/小时，以100×105Pa将400kg/小时的含15％干物质(MS)的富含虾青素的发酵介质连续地喷雾在碳酸钙型支持物上并进行共干燥：
-入口空气温度：130℃
-出口空气温度：50℃
-固定床空气温度：40℃。
因此，干提取物的分布如下：75％的类胡萝卜素溶液(干物质)和25％的碳酸钙支持物。
以D(v，0.5)获得的粉末的平均粒度是105μm和湿度是5％。
该步骤使得能够获得经预稳定化的干燥的中间阶段的均匀粉末。
2.用浸渍剂进行浸渍的步骤
所述浸渍在用于潮湿和糊状产物的快速混合器(切割机)中进行，并且包括下列步骤：
○90秒，将成分(0.5kg CMC(干提取物)/kg中间阶段的粉末(干提取物))预先混合，
○90秒，按照1kg水/kg中间阶段的粉末(干提取物)，在搅拌下添加水，和
○180秒，最终混合。
将该产物在流化床干燥器上进行干燥，其中采用70℃的入口温度和50℃的出口温度。
所获得的致密化的微颗粒化粉末具有8％的湿度。
3.用粘着剂进行包覆的步骤
将7％的CMC水溶液重新加热至60℃至70℃的温度。所沉积的CMC的量为0.25kg CMC(干提取物)/kg待包覆的致密化的颗粒化粉末(干提取物)。
在该阶段所获得的粉末具有300μm的平均粒度和具有8％的湿度。
从而，作为终产物而获得的稳定的粉末状组合物具有下列组成：40％的类胡萝卜素溶液(以干提取物)，13％的作为支持物的碳酸钙(以干提取物)，47％的CMC(以干提取物)(27％用于浸渍步骤，和20％用于包覆步骤)。
此外，所述稳定的粉末状组合物具有8％的水含量和510g/l的密度。
实施例6：包含精油的稳定的粉末状组合物的制备
下面的实验方案描述了稳定的粉末状组合物的制备方法，在所述稳定的粉末状组合物中所述敏感物质是精油，所述支持物是小麦粉，所述浸渍剂和所述粘着剂由CMC构成。
1.共干燥步骤
在低温下，按照54kg/小时，以150×105Pa将50kg/小时的大蒜精油连续地喷雾在小麦粉型支持物上并进行共混合：
-入口空气温度：20℃。
因此，干提取物的分布如下：50％的大蒜精油(干物质)和50％的小麦粉支持物。
以D(v，0.5)获得的粉末的平均粒度是50μm和湿度是7％。
该步骤使得能够获得经预稳定化的中间阶段的均匀粉末。
2.用浸渍剂进行浸渍的步骤
所述浸渍在用于潮湿和糊状产物的快速混合器(切割机)中进行，并且包括下列步骤：
○120秒，将成分(0.15kg CMC(干提取物)/kg中间阶段的粉末(干提取物))预先混合，
○90秒，按照1kg水/kg中间阶段的粉末(干提取物)，在搅拌下添加水，和
○180秒，最终混合。
将该产物在流化床干燥器上进行干燥，其中采用50℃的入口温度和40℃的出口温度。
所获得的致密化的微颗粒化粉末具有7％的湿度。
3.用粘着剂进行包覆的步骤
将7％的CMC水溶液重新加热至60℃至70℃的温度。所沉积的CMC的量为0.18kg CMC(干提取物)/kg待包覆的致密化的微颗粒化粉末(干提取物)。
在该阶段所获得的粉末具有450μm的平均粒度和具有8％的湿度。
从而，作为终产物而获得的稳定的粉末状组合物具有下列组成：37.5％的大蒜精油(以干提取物)，37.5％的作为支持物的小麦粉(以干提取物)，25％的CMC(以干提取物)(10％用于浸渍步骤，和15％用于包覆步骤)。
此外，所述稳定的粉末状组合物具有8％的水含量和550g/l的密度。
实施例7：包含酶混合物的稳定的粉末状组合物的显微镜表征
1.实验方案
用扫描电子显微镜观察了两种类型的稳定的粉末状组合物：
-使用GLATT
Figure GPA00001063085700251
或AEROMATIC
Figure GPA00001063085700252
类型的传统包覆方法获得的粉末状组合物，其包含55％CMC(以干提取物的百分比)，和
-用ROTOJET
Figure GPA00001063085700253
喷嘴，使用基于在INNOJET设备上开发出的创新性浸渍系统的包覆方法获得的粉末状组合物，其包含35％CMC(以干提取物的百分比)。
传统的包覆方法在于，通过将待包覆的材料悬浮在气流中和在组合流化床中雾化包覆液体，而用产物层覆盖固体支持物。
关于使用创新性系统的包覆方法，其在于用单分散气溶胶连续地使粘着剂雾化以形成保护膜，因而使得能够有更好的效率和获得均匀的颗粒，以便改善颗粒的密度和限制所沉积的粘着剂的量。该系统使得能够达到颗粒以高流量在喷嘴前面通过的均一性。
因此，观察到，用创新性方法进行的粘着剂的沉积(参见图5至7)比用传统包覆方法(参见图2至4)更规律、紧凑和致密，因而使得能够有利地减少所使用的CMC的量。
2.结果
覆盖了颗粒的核心的保护膜(或包衣)在扫描电子显微镜下是可见的。
在传统包覆方法的情况下，注意到颗粒的不均一性，其中存在局部的空隙，由此难以在所形成的空隙中沉积粘着剂(参见图2、3和4)。
通过在创新性浸渍系统上的包覆方法而获得的颗粒(其因而包含较少的CMC)更为紧凑和致密(参见图5、6和7)。
实施例8：包含在稳定的粉末状组合物中的酶对于温度和压力的耐受 性
1.制备颗粒剂的实验方案
目的是测试由粉末状组合物构成的制备物的酶活性，所述粉末状组合物包含有在颗粒化步骤后向家禽生长磨粉食品的基础中所添加的酶。
遵循下面所描述的方案，对于每种混合物应用三种在离开调理器(conditionneur)时的处理温度(80、85和90℃)。
1.1.包含酶的制备物
测试1：使用以60转/分钟旋转的水平轴桨叶式搅拌器来制备用59.998kg家禽生长磨粉食品和3g粉末状组合物而产生的60kg的混合物。混合的持续时间为2分钟。
测试2：用2g粉末状组合物和498g家禽生长磨粉食品来产生500g的预混合物。
使用以60转/分钟旋转的水平轴桨叶式搅拌器来制备用39.500kg家禽生长磨粉食品和前述预混合物而产生的40kg的混合物。混合的持续时间是2分钟。
从而，所使用的粉末状组合物在于：
-无保护的标准组合物(对于产品A和C)，相应于由ADI SSEOFrance SAS销售的产品ROVABIO EXCEL AP，其包含80％的小麦粉和20％的敏感物质，和
-具有保护的根据本发明的组合物，其包含20％的敏感物质、25％的小麦粉支持物和55％的CMC(用作浸渍剂和粘着剂)(对于产品B)或35％的CMC(对于产品D和E)，
所述粉末状组合物掺入到家禽生长磨粉食品中的比率为50g/T。
从相同批次的敏感物质开始来产生这些不同的组合物，所述敏感物质即为从绳状青霉(IMI 378536)开始而获得的经浓缩的经过滤的发酵麦芽汁，其包含19种酶活性，其中主要的是木聚糖酶、β-葡聚糖酶和纤维素酶，并且是商业产品ROVABIO EXCEL AP的起源。
在装入袋中之前，将前述混合物(测试1和测试2)倒入长方形容器中。通过在长方形容器中经四分法而获得的20个样品的重新集中来抽取大约1kg的代表性混合物样品。
1.2.颗粒化步骤
颗粒化的检验在具有扁平口模的实验室压机(3kW的KAHL 14-175压机)上进行。所使用的压机的口模具有直径为4mm和深度为24mm的流道(canaux)(压缩比：6)。
对于每个颗粒化检验，使用实验室冷却-干燥器来干燥和冷却在离开口模时收集的热的颗粒剂样品。对于大约3.5kg热的颗粒剂/冷却器的负载，冷却-干燥的时间最少为5分钟。
对于每批生产，抽取大约500g的颗粒剂的代表性样品。
1.3.用于检查颗粒化的测量和取样
在压机的稳定工作状态(恒定的流量，稳定的电功率消耗和温度)期间进行测量和取样。
湿度和在口模中的停留时间的测量从在每次检验的稳定期期间抽取的样品开始来进行。
在所述检验期间抄录和记录压制过程的表征和操作参数(参见所附的关于颗粒化的表格)。
对于蒸汽的测量：
通过获取软件，每秒记录蒸汽的压力和流量的值。
在调节箱(
Figure GPA00001063085700281
de régulation)上手工地抄录蒸汽的调节阀门的打开。
温度和湿度的测量：
通过获取软件，每秒记录温度(环境空气，调理器之前和之后的制备物，口模)。
口模的温度相应于颗粒剂的温度。
在将5g样品在烘箱内于103℃干燥4小时后，进行湿度的测量。所有测量进行两次。
进料的双螺杆(Bis-vis)的设定值(consigne)的测量：
在每次检验过程中手工地抄录该测量。
压机流量的测量：
通过离开口模的抽取物的30秒的称重来进行压机流量的测量。
消耗的电功率的测量：
通过获取软件，每秒记录通过功率转换器来计算的该测量。
与流量一起，该参数使得我们能够计算出净单位生产量(kg/kWh)和净单位消耗量(kWh/T)。
颗粒剂在口模中的停留时间的测量：
相对于压机流量来计算该测量。
该计算考虑了20cm的颗粒剂的称重。
将颗粒化的参数重新记述在下面的概括性表格中，并且对于产物的每个转化阶段以概括性方式进行了呈现。
表2：在调理器入口处的制备物
Figure GPA00001063085700291
*在每个检验过程中读取的值
**所述检验的整个记录过程的平均值(每秒1个值)
***两次测量的平均值
表3：在调理器出口处的制备物
Figure GPA00001063085700292
*所述检验的整个记录过程的平均值(每秒1个值)
**两次测量的平均值
表4：离开压机时的颗粒剂
Figure GPA00001063085700301
*所述检验的整个记录过程的平均值(每秒1个值)
**对于所述检验的整个记录过程所计算出的(口模温度-离开调理器时的制备物的温度)
***由20cm的颗粒剂的重量计算出的
****经过30秒的取样而测量出的
压机的调节设定值如下：
流量：大约41kg/小时，
离开调理器时的处理温度：80、85和90℃，
蒸汽压力：1.6×105Pa，
刀具的切割高度的调整：10mm。
2.测量酶活性的实验方案
2.1.β-葡聚糖酶，通过DNS方法
该检验基于大麦的β-葡聚糖(β-1，3(4)-葡聚糖)的酶促水解。通过借助于3，5-二硝基水杨酸(DNS)来测量还原性基团的增加，经比色法来测定反应产物。借助于葡萄糖标准曲线(其吸光度在540nm处测量)来测定酶促水解后可利用的还原糖的浓度。然后，将计算出的酶活性表示为葡萄糖当量。
将包含1ml的在0.1M乙酸钠缓冲液(pH 5.0)中的1％(m/V)β-葡聚糖溶液和1ml的合适稀释度的酶溶液的溶液在50℃下温育10分钟。通过添加2ml的DNS溶液(1％(m/V)3，5-二硝基水杨酸，1.6％(m/V)NaOH，30％(m/V)酒石酸钾和钠(+)，在蒸馏水中)来终止酶促反应。使溶液均质化，随后置于最小95℃的沸腾水浴中，然后在处于环境温度的水浴中进行冷却(5分钟)。向该溶液中添加十毫升超纯水并在玻璃池中于540nm处测量吸光度，所述玻璃池具有1cm的光程长度。
所述吸光度用关于在酶溶液之前向其中添加DNS的参照溶液而获得的吸光度来进行校正。
通过与一系列的0.00至0.04％(m/V)葡萄糖的标准溶液(其如在进行检验的情况下那样用DNS进行处理)进行比较，将结果转换为还原糖的μmole数。
将内切-1，3(4)-β-葡聚糖酶的活性单位定义为，在检验条件(pH5.0和50℃)下，产生“1μmole葡萄糖当量/分钟/克产物”的酶的量。
2.2.木聚糖酶，通过DNS方法
该检验基于桦树的木聚糖(包含β-D-1，4键的木糖的聚合物)的酶促水解。通过借助于3，5-二硝基水杨酸来测量还原性基团的增加，经比色法来测定反应产物。借助于木糖标准曲线(其吸光度在540nm处测量)来测定酶促水解后可利用的还原糖的浓度。然后，将计算出的酶活性表示为木糖当量。
将包含1ml的在0.1M乙酸钠缓冲液(pH 5.0)中的1％(m/V)桦树木聚糖溶液和1ml的合适稀释度的酶溶液的溶液在50℃下温育10分钟。通过添加2ml的DNS溶液(1％(m/V)3，5-二硝基水杨酸，1.6％(m/V)NaOH，30％(m/V)酒石酸钾和钠(+)，在蒸馏水中)来终止酶促反应。使溶液均质化，随后置于最小95℃的沸腾水浴中，然后在处于环境温度的水浴中进行冷却(5分钟)。向该溶液中添加十毫升超纯水并在玻璃池中于540nm处测量吸光度，所述玻璃池具有1cm的光程长度。
所述吸光度用关于在酶溶液之前向其中添加DNS的参照溶液而获得的吸光度来进行校正。
通过与一系列的0.00至0.04％(m/V)木糖的标准溶液(其如在进行检验的情况下那样用DNS进行处理)进行比较，将结果转换为还原糖的μmole数。
将内切-1，4-β-木聚糖酶的活性单位定义为，在检验条件(pH 5.0和50℃)下，产生“1μmole木糖当量/分钟/克产物”的酶的量。
2.3.木聚糖酶，通过粘度测定法
该方法独特用于测定食品中内切-1，4-β-木聚糖酶的活性。内切-1，4-β-木聚糖酶水解木聚糖的木糖苷键。该检验基于小麦的阿拉伯糖溶液(用阿拉伯糖取代的β-1，4-木聚糖多糖)的木糖苷键的酶促水解。酶活性与在待测定的酶存在下小麦的阿拉伯木聚糖溶液的粘度的降低成正比。
将内切-1，4-β-木聚糖酶的活性单位定义为这样的酶的量，如此量的酶将会在分析条件(pH 5.5和30℃)下水解底物，随之降低溶液的粘度，从而产生1个单位(无量纲)的相对流动性的改变/分钟。
3.结果
表5：粉末状组合物的酶活性的检查(在通过压机之前)
Figure GPA00001063085700331
这些结果很好地显示，在各个不同的粉末状组合物中保存了主要的酶活性，相对于起始酶浓缩物(Bruxel SD浓缩物)而言。
表6：在不同温度下通过压机后
在食品上测量的酶活性*的回收率
Figure GPA00001063085700332
*通过粘度测定法测量的木聚糖酶活性
在上面的表6中所显示的结果证明了通过根据本发明的粉末状组合物而赋予给敏感物质的稳定性。
在80℃下，酶保留了100％的其活性，然而未经保护的酶丧失了其活性的1/4(测试1)。在高于85℃的温度下，酶保留了多于80％的其活性。
注意到，用分别相应于包含55％和35％CMC的粉末状组合物的测试1或测试2获得了等效的保护。因此，用35％CMC而获得的颗粒的更大的紧凑度和致密度使得能够保持酶的稳定性，甚至在使用更少量的CMC时。
可以设想进一步减少所使用的CMC的百分比，尤其是降至20％的CMC，而仍保持相同的酶保护水平。

Claims (25)

1.至少一种其粘度大于5Pa.s-1的粘性化合物的用途，所述用途为用于基本上防止包含于粉末状组合物中的对于20℃至100℃的温度和/或106至107Pa的压力和/或60％至100％的相对湿度敏感的物质的降解，所述粉末状组合物包含含有下列组分的颗粒：
-核心，其包含所述敏感物质和至少一种作为所述敏感物质的浸渍剂的粘性化合物，和
-核心的包衣，所述包衣包含至少一种作为粘着剂的粘性化合物。
2.根据权利要求1的用途，其中所述粘性化合物选自植物树胶或源自发酵的树胶、含淀粉的基质、几丁质或纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素(CMC)、甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素或微晶纤维素。
3.根据权利要求1或2的用途，其中所述核心包含至少一种用于所述敏感物质的支持物。
4.根据权利要求3的用途，其中所述敏感物质占所述粉末状组合物的干提取物的5至40％，优选地10至30％，所述支持物占所述粉末状组合物的干提取物的10至60％，优选地20至50％，所述浸渍剂占所述粉末状组合物的干提取物的5至40％，优选地10至30％，和所述粘着剂占所述粉末状组合物的干提取物的5至30％，优选地10至20％。
5.根据权利要求3的用途，其中所述敏感物质由酶混合物构成，所述酶混合物主要由β-葡聚糖酶、木聚糖酶和纤维素酶构成；所述支持物由小麦粉构成；所述浸渍剂和所述粘着剂由羧甲基纤维素(CMC)构成。
6.稳定的粉末状组合物，其包含含有下列组分的颗粒：
-核心，其包含至少一种对于20℃至100℃的温度和/或106至107Pa的压力和/或60％至100％的相对湿度敏感的物质和至少一种作为所述敏感物质的浸渍剂的其粘度大于5Pa.s-1的粘性化合物，和
-核心的包衣，所述包衣包含至少一种作为粘着剂的其粘度大于5Pa.s-1的粘性化合物，
其中所述敏感物质不是用于非人动物的食品的酶。
7.根据权利要求6的稳定的粉末状组合物，其中所述粘性化合物选自植物树胶或源自发酵的树胶、含淀粉的基质、几丁质或纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素(CMC)、甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素或微晶纤维素。
8.根据权利要求6和7中任一项的稳定的粉末状组合物，其中所述敏感物质选自蛋白质、维生素、细菌、酵母、抗氧化剂、类胡萝卜素、精油或药理学活性物质例如抗生素。
9.根据权利要求6至8中任一项的稳定的粉末状组合物，其中所述核心包含至少一种用于所述敏感物质的支持物。
10.根据权利要求9的稳定的粉末状组合物，其中所述支持物选自淀粉，磨粉，尤其是小麦粉、玉米粉、木薯粉或稻米粉，滑石，甜菜渣，麦芽糖糊精，盐类例如碳酸钙，玉米蒸馏残渣。
11.根据权利要求6至10之一的稳定的粉末状组合物，其中所述浸渍剂和所述粘着剂是相同的。
12.根据权利要求11的稳定的粉末状组合物，其中所述浸渍剂和所述粘着剂包含羧甲基纤维素(CMC)或由羧甲基纤维素(CMC)构成。
13.根据权利要求9的稳定的粉末状组合物，其中所述敏感物质占所述粉末状组合物的干提取物的5至40％，优选地10至30％，所述支持物占所述粉末状组合物的干提取物的10至60％，优选地20至50％，所述浸渍剂占所述粉末状组合物的干提取物的5至40％，优选地10至30％，和所述粘着剂占所述粉末状组合物的干提取物的5至30％，优选地10至20％。
14.用于制备稳定的粉末状组合物的方法，所述稳定的粉末状组合物包含含有下列组分的颗粒：
-核心，其包含至少一种对于20℃至100℃的温度和/或106至107Pa的压力和/或60％至100％的相对湿度敏感的物质和至少一种作为所述敏感物质的浸渍剂的其粘度大于5Pa.s-1的粘性化合物，和
-核心的包衣，所述包衣包含至少一种作为粘着剂的其粘度大于5Pa.s-1的粘性化合物，
所述方法包括：
使所述敏感物质和所述浸渍剂的混合物微颗粒化的步骤，从而获得所述核心，和
用所述粘着剂包覆所述核心的步骤。
15.用于制备稳定的粉末状组合物的方法，所述稳定的粉末状组合物包含含有下列组分的颗粒：
-核心，其包含至少一种对于20℃至100℃的温度和/或106至107Pa的压力和/或60％至100％的相对湿度敏感的物质，至少一种作为所述敏感物质的浸渍剂的其粘度大于5Pa.s-1的粘性化合物，和至少一种用于所述敏感物质的支持物，和
-核心的包衣，所述包衣包含至少一种作为粘着剂的其粘度大于5Pa.s-1的粘性化合物，
所述方法包括：
使所述敏感物质、所述支持物和所述浸渍剂的混合物微颗粒化的步骤，从而获得所述核心，和
用所述粘着剂包覆所述核心的步骤。
16.根据权利要求15的方法，其包括使经共干燥的所述敏感物质和所述支持物与全部浸渍剂的混合物微颗粒化的步骤。
17.根据权利要求15的方法，其包括使经共干燥的所述敏感物质、所述支持物和全部浸渍剂的混合物微颗粒化的步骤。
18.根据权利要求15的方法，其包括使经共干燥的所述敏感物质、所述支持物和一部分浸渍剂与其余浸渍剂的混合物微颗粒化的步骤。
19.根据权利要求15的方法，其包括使混合物共干燥的步骤，所述混合物包含敏感物质、用于敏感物质的支持物、和任选地全部或部分的浸渍剂，所述敏感物质尤其是以液体形式，所述支持物尤其是以干燥的形式，所述共干燥在低于60℃的出口空气温度和低于45℃的粉末温度下进行。
20.根据权利要求15至19之一的方法，其包括：
-使混合物共干燥的步骤，从而获得中间阶段的均匀粉末，所述混合物包含敏感物质和至少一种用于敏感物质的支持物，所述敏感物质尤其是以液体形式，所述支持物尤其是以干燥的形式，所述共干燥在低于60℃的出口空气温度和低于45℃的粉末温度下进行，和
-用浸渍剂使所述中间阶段的均匀粉末微颗粒化的步骤，从而获得由未包覆的颗粒构成的致密化的微颗粒化粉末，所述浸渍剂优选地以固体形式。
21.根据权利要求15至20之一的制备方法，其包括：
-使混合物共干燥的步骤，从而获得中间阶段的均匀粉末，所述混合物包含敏感物质和至少一种用于敏感物质的支持物，所述敏感物质尤其是以液体形式，所述支持物尤其是以干燥的形式，所述共干燥在低于60℃的出口空气温度和低于45℃的粉末温度下进行，
-用浸渍剂使所述中间阶段的均匀粉末微颗粒化的步骤，从而获得相应于上述核心的由未包覆的颗粒构成的致密化的微颗粒化粉末，所述浸渍剂优选地以固体形式，
-用粘着剂包覆所述致密化的微颗粒化粉末的未包覆的颗粒的步骤，从而获得经包覆的粉末，所述粘着剂优选地以液体形式。
22.根据权利要求15至21之一的制备方法，其包括：
-使混合物共干燥的步骤，从而获得中间阶段的均匀粉末，所述混合物包含敏感物质和至少一种用于敏感物质的支持物，所述敏感物质尤其是以液体形式，所述支持物尤其是以干燥的形式，所述共干燥在低于60℃的出口空气温度和低于45℃的粉末温度下进行，
-用浸渍剂使所述中间阶段的均匀粉末微颗粒化的步骤，从而获得相应于上述核心的由未包覆的颗粒构成的致密化的微颗粒化粉末，所述浸渍剂优选地以固体形式，
-任选地，在低于45℃的温度下使所述致密化的微颗粒化粉末进行低温干燥的步骤，从而获得经干燥的致密化的微颗粒化粉末，
-任选地，筛滤步骤，从而获得经筛滤的致密化的微颗粒化粉末，
-用粘着剂包覆所述任选地经干燥的和任选地经筛滤的、致密化的微颗粒化粉末的未包覆的颗粒的步骤，从而获得经包覆的粉末，所述粘着剂优选地以液体形式，
-使所述经包覆的粉末干燥的步骤，从而获得稳定的粉末状组合物。
23.药物组合物，其包含与药学上可接受的载体相组合的稳定的粉末状组合物，所述稳定的粉末状组合物包含含有下列组分的颗粒：
-核心，其包含作为活性物质的至少一种对于20℃至100℃的温度和/或106至107Pa的压力和/或60％至100％的相对湿度敏感的物质，和至少一种作为所述敏感物质的浸渍剂的其粘度大于5Pa.s-1的粘性化合物，和
-核心的包衣，所述包衣包含至少一种作为粘着剂的其粘度大于5Pa.s-1的粘性化合物，
其中所述敏感物质具有至少80％，尤其至少90％的其初始活性。
24.食品组合物，其包含根据权利要求6至13之一的稳定的粉末状组合物和至少一种食品产物，其中所述敏感物质具有至少80％，尤其至少90％的其初始活性，并且不是用于非人动物的食品的酶。
25.根据权利要求24的食品组合物，其特征在于，所述食品组合物以小丸剂或颗粒剂的形式存在。
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