CN101778638A - 使医疗液体在从容器中排出时保持pH值恒定的方法和装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于使医疗液体在从容器中排出过程中保持pH恒定的方法，其中在医疗液体的排出过程中，CO2和至少一种其它的气体或气体混合物流入容器。本发明还涉及用于使医疗液体在从容器中排出的过程中保持pH恒定的装置，其中所述容器具有用于医疗液体的出口，至少一个用于CO2进口和用于至少一种其它的气体或气体混合物的进口，其中提供在医疗液体的排出过程中用于确定和自动供应CO2量的电子控制器。

Description

使医疗液体在从容器中排出时保持pH值恒定的方法和装置
本发明涉及用于使医疗液体在从容器中排出时保持pH恒定的方法和装置。这种方法和这种装置尤其被用于医疗液体的制造和充注，特别是医疗溶液如碳酸氢盐透析溶液的制造和充注。
这样的医疗液体是在无菌条件下由水(WFI-注射用水)和可溶性添加剂在所谓的批料容器(batch containers)中制造的。批料容器具有例如约24000升的尺寸并充有液位变化的液体。气体空间位于容器中的液位上方，并且与溶液之间存在关于化学-物理平衡的复杂相互作用。医疗液体如碳酸氢盐溶液应该一直具有在很窄容限内的限定pH。CO2从溶液中解吸进入气体空间成为在这一方面的扰动变量，这导致pH升高。
为了解决这一问题，在已知方法中，用CO2对溶液鼓气，其中在批料容器(反应器)的底部区域通过喷嘴将CO2注入溶液中。随着时间的推移，pH传感器发生偏移或显示出测量值偏差，因此必须定期校准，这个事实尤其具有不利效果。但是，在在线传感器的情况下，这与保持无菌条件相抵触。就此而言，通过CO2鼓气而抵消pH升高是基于定期手动取出溶液样品以及随后的pH实验室测定来确定与期望值的偏差，并据此在反应器底部通过喷嘴将根据经验值的CO2鼓入溶液。由此，在制造过程中获得对于pH的典型的2-点控制器发展。由于化学分析需要大量时间，导致pH的控制偏差相当大。制造方法也相应地迟缓。另外，这种保持pH恒定的方法是极度人员密集和非自动化的。随着时间的推移，pH传感器发生偏移或显示出测量值偏差并因此必须定期校准的事实尤其具有不利效果。但是，在在线传感器的情况下，这与保持无菌条件相抵触。
因此，本发明的一个目的是提供一种更简单、更省时和更符合成本效益的使医疗液体在从容器中排出时保持pH恒定的方法和装置。同样，本发明的一个目的是使得使医疗液体在从容器中排出时保持pH恒定的方法能够自动化。
该目的根据本发明通过根据权利要求1所述的使医疗液体在从容器中排出时保持pH恒定的方法来解决。在该方法中，根据本发明，在医疗液体排出的过程中，CO2和至少一种其它的气体或气体混合物流入容器。本发明利用容器中的液体和气体空间彼此紧密相互作用的认识。在此过程中，在CO2分压低于平衡条件的情况下，CO2从液体中长时间逸出，同时pH增加，直到液体和其上方的气体空间达到化学物理平衡。反之亦然，当气体空间中的CO2分压高于平衡条件时，CO2被液体吸收，这导致pH降低。就此而言，气体空间气氛中的CO2分率对关于液体pH的物理化学平衡具有决定性，尽管还要考虑物理化学边际条件如气体空间中和溶液中的压力和温度。当通过降低液位排出液体以及随之医疗液体上方的气体空间体积增加时，在上述已知方法中，液体和气体空间变化之间的化学物理平衡的物理边际条件导致pH改变，这随后必须纠正。相反地，由于根据本发明CO2和至少一种其它的气体或气体混合物的流入，使得现在可以通过相应地供应CO2和至少一种其它的气体或气体混合物来保持初始设定的化学物理平衡或所达到的化学物理平衡，而无论液体排出时气体空间的变化的物理边际条件如何，因而根本不发生pH改变。除了CO2，至少一种其它的气体或气体混合物的流入对于能够满足平衡条件是决定性的。有利的是，其它的气体或气体混合物不明显地与液体、至少是与CO2反应，和/或应该只包含少量或可忽略量的CO2。具体就此而言，可以使用空气作为其它的气体混合物。
根据本发明的方法的优点在于，可以以简单的方式保持pH恒定，从一开始就已经防止波动而不是之后补偿。由此的pH保持可以获得更简单快速的方法过程，这还可以实现自动化。
根据本发明的方法的另一优点在于，无论如何也不能满意的通过相应提取溶液样品并随后实验室测定pH来观察期望pH的方法可以被完全不需要化学pH分析的简单方法所替代。具体而言，pH测定只是在完成生产和充注过程之后为最终溶液的法定质量控制而必须进行一次。
在根据本发明的方法中，有利的是，确定所要加入的CO2量并基于该确定以可控方式加入。由此，可以具体计算在液体排出时保持液体中的pH所需的CO2量并以可控方式加入。就此而言，可以通过基于计算的可控供应CO2来保持液体和气体空间之间的化学物理平衡从而保持溶液的pH恒定。特别是相对于也流入至少一种其它的气体或气体混合物的情况，必须确定保持化学-物理平衡所需的CO2量。
在根据本发明的方法中，有利的是，测量液体的充注液位的变化，并且基于该测量来确定加入容器中的CO2量。充注液位的变化可以通过例如利用雷达感应器以非接触方式进行测量。充注液位的变化作为CO2添加的控制变量使得能够简单但仍然有效地控制CO2的供应。
更有利的是，在根据本发明的方法中，尤其是基于液体充注液位的上述变化来确定液体上方的气体空间体积的变化，同时根据气体空间体积的这一变化确定加入的CO2量。由此，可以考虑气体空间的物理边际条件因气体空间体积的变化而变化，因而必须加入相应量的CO2以保持气体空间和液体之间的化学物理平衡。
更有利的是，在根据本发明的方法中，环境空气经无菌过滤器流入，使得在液体的充注液位变化时，气体空间中的压力自动接近环境压力。因此，环境空气代表在医疗液体从容器中排出时与CO2一起流入容器中的至少一种气体混合物。因此通过随后经无菌过滤器流入来提供自动压力补偿，而不需要复杂的反馈控制或此处必须的控制，从而简化了物理化学平衡的保持。在防止液体污染方面，无菌过滤器是绝对必需的。尤其是，特别简单的过程与补偿经无菌过滤器流入的低CO2含量的外部空气的CO2可控添加相结合，从而保持物理化学平衡。
更有利的是，在根据本发明的方法中，加入CO2使得由计算确定的气体空间中的平均CO2体积分率在气体空间中保持恒定。本发明人的研究发现这种基于由计算确定的平均CO2体积分率的CO2添加极其适合在整个排出过程中保持液体pH恒定。相反地，CO2体积分率的测量几乎是不可能的或不切合实际的，因为CO2分压或CO2体积分率只表示理论值，但是其不能在混合气体的气体空间中合理测量，因为实际上由于不同的气体密度导致在气体空间中出现分离和浓度梯度的形成。因此，观察化学物理平衡所需的理论CO2分压不太可能有效测定。通过基于由计算确定的气体空间中的平均CO2体积分率来添加CO2，因而这种CO2分压的测量反而在本发明中变得多余。本发明人的研究还发现，因为考虑到气体空间体积的增加而相应地添加CO2使得液体的pH可以保持恒定。
更有利的是，在根据本发明的方法中，基于由计算确定的在液体和位于液体上方的气体空间之间的化学物理平衡来确定CO2的添加量。就此而言，尤其是气体空间的所需CO2体积分率可以参考由计算确定的化学物理平衡，基于期望的液体pH和基于其它的边际条件如温度和压力而预先确定。然后，根据本发明，所述体积分率可以保持恒定，也为了保持液体中的pH恒定。本发明人的研究表明，由于气体的不同气体密度和与此有关的气体空间中的气体浓度的梯度形成，使得由计算确定的化学物理平衡状态的这个平均CO2体积分率不能局部测量。不过，在添加通过计算得到平衡状态的确定的平均CO2体积分率的CO2量时，溶液中的pH保持恒定。根据本发明的CO2的添加量的确定和/或检测也可以进行系列测量，其结果可存储在存储器中。
有利的是，进行CO2添加量的确定而不在排出过程中进行液体pH的测量。这种测量耗时并且使得方法昂贵。如上所述，根据本发明这种测量是可以免除的。
有利的是，进行CO2添加量的确定而不测量气体空间中的CO2浓度。如上所述，这种测量无论如何都不太可能而且很难有意义地实现。根据本发明，如上所述，这种方法是可以免除的，尤其是CO2添加量使得由计算确定的平均CO2体积分率在气体空间中保持恒定。
就此而言，在根据本发明的方法中，CO2和至少一种其它的气体或气体混合物有利地在充注过程中在液位上方流入气体空间。因此，CO2和至少一种其它的气体或气体混合物直接流入气体空间以使气体空间气氛与液体保持化学物理平衡。
但是，更有利的是，在液体排出之前将预先确定量的CO2通过喷嘴注入液体中。就此而言，根据本发明，先在充注水和添加可溶性添加剂的制备过程结束之后，将基于化学物理计算而预先确定的CO2量通过喷嘴注入溶液中，在此期间完全不进行测量以设定特定的pH，而是接收已经存在的任何解吸的CO2。就此而言，有利的是使用注射器喷嘴使得通过喷嘴以气相和液相之间的高脉冲交换来进行微珠注射。由此，初始在溶液中得到特定的pH，同时在液体和位于其上方的气体空间之间选定物理化学平衡。为此，有利的是可以抑制在用喷嘴注射的过程中气体从气体空间排出。然后根据本发明的如上所述的方法保持该化学物理平衡，也因此保持了pH。
根据本发明的方法有利地用于制造或排出碳酸氢盐溶液。上述的CO2从溶液中解吸的问题尤其发生在碳酸氢盐溶液的情况下，因而，在此根据本发明，可通过保持物理化学平衡而保持pH恒定。
本发明还包括一种使医疗液体在从容器中排出时保持pH恒定的装置，其中所述容器具有用于液体的出口、至少一个用于CO2的进口和用于至少一种其它的气体或气体混合物的进口。根据本发明，该装置具有对通过气/液喷嘴和/或在液体排出过程中确定和自动供应用于起始溶液设定的CO2量的电子控制器。CO2量的确定和自动供应具体是根据上述根据本发明的方法之一来进行。在此获得了与如上所述的涉及本方法的相同的优点。所述容器有利地具有分别用于CO2进入液体和CO2进入气体空间的入口。
更有利的是，根据本发明的装置具有用于测定容器中充注液位的传感器，尤其是通过微波(雷达)测定容器中充注液位的传感器。容器中的充注液位可以通过该传感器确定，因此CO2的供应量可以通过充注液位和/或充注液位的降低来控制。
更有利的是，根据本发明的装置在容器的气体空间和环境之间具有连接器，环境空气可以通过该连接器经无菌过滤器流入气体空间。因此该连接器表示至少一种其它的气体或气体混合物的流入，并且提供自动压力补偿以及环境空气的流入。物理化学平衡通过经由电子控制器的同步CO2供应来保持。
更有利的是，本发明包括实施如上所述方法的装置。
本发明将参考附图和实施方案进行更详细的描述。所示附图为：
图1：根据本发明的装置的一个实施方案的容器的示意图；
图2：当使用现有技术的方法时在排出过程中的pH曲线；
图3：当使用根据本发明的方法的一个实施方案时在排出过程中的pH曲线；和
图4：根据本发明的控制的一个实施方案的流程图。
在以下所示的本发明的实施方案中，根据本发明的方法或根据本发明的装置用于在充注过程中保持碳酸氢盐溶液的pH恒定。就此而言，在碳酸氢盐溶液的制备过程结束之后，所述制备过程期间完全没有进行测量以设定特定pH，而是在该制备过程期间接收解吸的CO2，首先将基于化学物理计算而预先确定的一定量的CO2通过喷嘴初始注入溶液中。在该实施方案中，例如在具有含70mmol/l碳酸氢盐的24000升碳酸氢盐溶液的批料容器中，初始限定的10.5kg CO2通过喷嘴以微珠形式注入溶液中。就此而言，使用注射器喷嘴以允许通过喷嘴以微珠形式注射。
在通过批料容器的底部开口将溶液充注到塑料袋中的最终溶液排出过程中，例如，根据本发明现在必须使溶液pH保持恒定。为此，根据充注液位在线计算用于通过喷嘴注入气体空间中的单独所需补充充气的CO2量。从这方面考虑，在溶液排出过程中物理边际条件发生改变，使得将发生液体和气体空间之间的化学物理平衡的移动而不是发生根据本发明的补充充气(refill gassing)，这将导致充注产品的pH发生变化。
在排空过程(充注产品，充注液位下降)期间，根据利用微波持续测量的碳酸氢钠溶液的充注液位来计算补充的CO2量，并且仅将这些量的CO2通过喷嘴注入气体空间中，以使气体空间中的CO2量对应于计算的理论平均体积分率20.5CO2体积％。但是，因为在气体空间中形成梯度，所以这个基于理论平衡计算确定的量不能在气体空间的任何一点测量到。根据本发明完全不需要进行CO2测量，但是却出乎意料地发现在排空时观察到的这些条件(在15℃和1bar下，x”CO2＝20.5体积％)也得到在较长时间段或经过长时间例如几天的排空过程期间，以先前未知的准确性观察到碳酸氢盐溶液中的pH为pH＝7.2。
此外，当充注液位下降时，环境空气经过无菌过滤器流入气体空间中以补偿真空。就此而言，已经证明空气或空气中的CO2部分与碳酸氢盐溶液之间的相互作用可以忽略不计。相反，使用封闭的反应器反而会导致出现平衡条件随压力变化而持续改变的问题。相反，根据本发明的方法的优点在于气体空间内的压力可以通过空气经无菌过滤器流入来保持恒定并且不必为了压力平衡而添加CO2，而是具有与压力平衡无关的添加CO2的自由度。因此，根据本发明还可以防止过多的CO2通过喷嘴注入气体空间中，那将导致不希望的明显的pH下降，以及在碳酸氢盐溶液液位下方形成x’CO2的陡峭梯度。
以下将再次更详细地说明本发明的实施方案。
产品和过程描述
特定的溶液类型根据其性质充入二氧化碳，以将其设定在为了生产无菌药品溶液或医疗产品溶液的制造过程的框架中。尤其是设置特定的pH。就此而言，将碳酸氢盐或者其它合适的原料加入并溶解于蒸馏水(WFI-注射用水)中。
在指定情况下，腹膜透析溶液采用大规模(至多24000升每批次)技术工艺设备并且利用整合的管路和连接系统充注到塑料袋系统。就此而言，溶液以双腔室形式分开储存在充注袋系统中直到直接使用之前。袋系统的腔室1和腔室2中分开的溶液类型称为A溶液和B溶液。就此而言，所谓的B溶液表示将要充入二氧化碳的溶液。
在每种情况下，溶液在由不锈钢制成的相应的大容器中(批料罐B1)制备，进行化学分析，在特定条件下校正以及无菌过滤到各自下游的气/液反应器(接收器B2或B3)中。每种情况下的批料生产线包括批料罐和两个接收器容器或气/液反应器。
例如，一条批料生产线用于制造和提供B溶液。因为批料生产线有两个无菌接收器容器B2和B3，因此批料确定是间歇制造的，但是可以通过改变或转换两个接收器容器而半连续地充注。各自不涉及充注过程的接收器容器同时进行洗涤和消毒。在碳酸氢盐B溶液的情况下，由于需要将二氧化碳充入溶液，因而两个接收器容器在每种情况下等同于气/液反应器。
在B溶液的情况下，在各自无菌接收器的情况下利用二氧化碳进行前述充气以设定溶液的初始pH。因此，所述充气在化学分析和无菌过滤到这些容器中的制备步骤之后发生。
在每种情况下的初始pH设定过程中，通过连接在容器底部区域的分配管加入气体。从压力气瓶经由与容器连接的管供应二氧化碳。压力气瓶安装在生产空间中的疏散位置。
在过滤过程和初始pH设定结束之后，溶液A和B在充注过程中分别通过约100m长的环管循环运行。两个环管从批料生产线的接收器容器通往远程设置的充注区域的充注单元。
较小量的部分经由各自充注区域的充注器而半连续地排出，而较大量的部分经由浸没管而持续回到各自的罐中。
因此，各种情况下经由充注单元的多个充注点排出的量从几百升每小时到大于1000升每小时而变化。
在各种情况下通过充注单元从环管排出的部分量经由短端输送到单个充注点。
因此，发生从A和B溶液的各自环管不连续地移出溶液。
为了补偿通过泵引入的能量或由其导致的溶液加热，在泵后连接相应的换热器。在数天的来自接收器的充注循环期间使用这些换热器也可以保持温度恒定。
批料容器和接收器容器通过疏水无菌过滤器通向环境或产品空间中。
充注过程中期望的溶液温度范围是15℃至20℃。下面将更详细研究的双腔室系统的充注优选在15℃下进行。
在这些溶液类型的情况下，因为在低温下二氧化碳的气体溶解性增加，所以低温是明智的。
由于生产程序的时间程序的原因和由于在每次改变批次时都要对接收器容器进行消毒的必要性，所以不可避免地要将约15℃的新制备的溶液量过滤到加热至非常高温的接收器容器中。因此，由于这样的交迭导致短暂的真空(残余水汽量的减少)，而且如果改变到下一批次必须在过滤(和之后的过滤器完整性测试)结束之后直接进行，则导致无菌过滤液的温度梯度。在这种情况下，只有在特定时间之后才能利用如上所述的整合换热器达到15℃的温度水平。
下面对于此处所考虑的所谓双腔室溶液的B溶液重新制备组合物。在此处所考虑的溶液类型中只设定碳酸氢钠为装料物质。
二氧化碳为pH设定的辅助物质。用量如下所述。
Figure GPA00001021020100091
表1-1：B溶液的说明
Figure GPA00001021020100092
表1-2：B溶液的组成
在此处确保pH的情况下，确保pH单位的范围为7.2至7.3。
图1示出在无菌药物溶液中关于二氧化碳吸收过程的主要技术设备关系的示意图。
图1的注解：
附图标记
  CIP   就地清洗；蒸馏水80℃，注射用水
  SIP   就地消毒；纯蒸汽121℃
  CO2   二氧化碳
设备和仪器
  I1、I2、I3   注射器I1、I2、I3
  BX   反应器B2或B3，作为注射器I1、I2、I3的无菌接收器
  P1   泵P1
  W1   热交换器W1
  F1   空气过滤器F1(疏水无菌过滤器PVDF)
  V1   阀V1，主要二氧化碳供应
  V2   阀V2，容器连通至环境
  V3   阀V3，容器曝气的止回阀
  V4   阀V4，二氧化碳再充入气体空间
  V5   阀V5，液体中CO2供应
  V6   阀V6，供应充注
  V7   阀V7，旁路阀，二氧化碳的后溶解
  V8   阀V8，“小”罐回路
测量技术
  FQ1/T2  CO2质量流量测量
  FIC1  室内空气流动后的流量测量
  TIC1  经由冷水流的温度控制
  Q1  品质变量-液体表面上方气相的CO2含量
  Q2  品质变量-pH，在线测量
  P1  CO2压力/分压
  FQ1/T2  CO2质量流量测量
  L1  充注液位，容器
  T1  液体温度
  I1  注射器1，对溶液充气以设定pH
  I2  注射器2，气体空间中任何过剩的二氧化碳的后溶解
  I3  注射器3，将旁路流与来自喷嘴I2的“预溶解”二氧化碳混合
充注之前的溶液充气过程
在所谓B溶液中，碳酸氢盐(碳酸氢钠)在制备后与化学反应中产生的二氧化碳形成近似热力学平衡。在批料罐中的制备过程期间根据测量得到约8.3的pH。
将溶液无菌过滤到两个反应器B2和B3之一中，并且额外充入二氧化碳以设定pH。
优选通过注射器喷嘴进行充气。
设置充气的最终状态
在已知方法中，充气过程是根据各个操作员对于所用压力气瓶的减压以及在单次控制测量之间的充气时间的经验值任意进行的，同时该过程与任何同步的溶液冷却交迭。在本文中只是非常主观地检测总体过程。
只能假定代表性的pH状态并在多次充气中断和各次pH测量得到恒定值之后继续充气过程，或者在特定情况下终止充气过程。由此需要相应更多的时间。
但是，即使在理想条件和采取相应校准的情况下，pH测量的准确性反过来一般只在约±0.05pH单位。要确保在整个时间段内的pH必须在7.2～7.3pH单位。由于发现在充注时间过程中pH向更高值移动，所以采用的目标值是最小可容许值7.2pH单位。
因为这些关系，导致pH最终不适合作为二氧化碳添加的控制变量。
因此，在已知方法中，充气过程中采用的对于最终状态的近似没有以产生期望结果的方式发生。该过程只能反复进行。
相反地，根据本发明，在考虑热力学平衡状态和在图2-1中的CO2-NaHCO3-H2O，(2)系统中的吸收表现的同时，在充注之前得到关于二氧化碳充气的可再现采用的pH。
阀V2在充气过程中关闭，因而二氧化碳不能输出到环境中。设定CO2平衡是可能的。就此而言，只有加入到无菌反应器中的二氧化碳被认为与平衡有关，即与在制备过程中通过添加碳酸氢盐而已经由反应产生的二氧化碳无关。而通过止回阀V3来确保任何所需环境空气经无菌过滤器流入。因此也可以防止因冷却所可能产生的真空(消毒后容器具有高温)。
因此防止了二氧化碳的释放。
对于系统相平衡状态的近似的优劣必须针对所制备溶液的相关温度和压力范围来确定。在所有相中的热力学平衡条件状态如温度、压力和化学势是相同的。
对于所采取的pH而言，必须确定额外吸收的二氧化碳的量。气相和液相中的二氧化碳浓度和气相中的二氧化碳的分压的关联值也得到根据平衡条件所探寻的压力和温度范围。
相平衡计算的结果和溶液的pH、压力、温度、浓度、CO2消耗量和TIC(总无机碳)的测量结果都用于确定对应的数据并最终用于使生产过程与理论数据相匹配。
为了检测生产过程中的系统的热力学状态，有利的是测量下列值：
液相和气相中的温度，在反应器上部区域中的总压或CO2的分压，气相和液相中的二氧化碳分率。因为CO2的释放被抑制，因而在充气过程中任何压力增长都只是由CO2引起的，所以可以通过确定不同时间点的总压力来确定CO2的分压变化。
根据间歇处理过程，在这种情况下，同样可以通过工艺指导系统参考配方和溶液量来确定所添加的二氧化碳量，并且可以通过二氧化碳的质量流量测定来限制或停止供应。
然后，前述过程尺寸的测量对于平衡状态的近似的优劣提供了说明。使用大量费时的pH测量的重复程序是多余的。
近似计算的二氧化碳需要量
二氧化碳需要量的近似计算在此应该参照质量作用定律，利用离解常数Ks或PKs值的文献值，来获得在这方面相对于实际情况的比较或估计结果。
以下为适用的反应方程式：
Figure GPA00001021020100131
Figure GPA00001021020100132
Figure GPA00001021020100133
在所考虑的pH范围内，CO3 2-(碳酸根离子)的形成可以忽略不计。
根据以上说明，以下为适用的平衡状态：
Figure GPA00001021020100141
KC为平衡常数。
由于水大大过量，因此可采取简化方式假设：
Figure GPA00001021020100142
其中[HCO3 -]＝70mmol/l＝0.07mol/l，来自“母配方”或制造商的说明。
但是，根据Holleman和Wiberg，从二氧化碳和水到碳酸H2CO3的转化只占到约0.2％的量。
不能作为游离酸分离出来的碳酸，理论上是中强酸，离解常数为Ks。在所有的式中，H+表示实际存在水和氢离子H3O+。
Figure GPA00001021020100143
或pKs＝3.88
但是，因为约99.8％的溶解的二氧化碳不是以H2CO3而是以水合CO2的形式存在，所以总溶液具有弱酸的效果。
现在如果考虑未离解的酸部分，可给出所谓的“表观离解常数”，并且由此可以更容易地描述溶液的实际特性：
Figure GPA00001021020100144
或pKs＝6.35
同时还适用：
pKs＝-lg Ks
pKs＝6.35[根据Holleman和Wiberg]
Ks＝10-6.35
根据对试验系列的测量，反应器中未充气溶液的pH(过滤之后)为约8.5pH单位；充气之后最终采用的溶液的pH为7.2。
因此，在定义pH之后，可给出质子浓度：
未充气：[H+]＝10-8.5mol/l
已充气：[H+]＝10-7.2mol/l    
现在从上述关系得到二氧化碳浓度：
上述值中pKs＝6.35，得到
未充气：
Figure GPA00001021020100152
已充气：
Figure GPA00001021020100153
因此，得到作为充气的起始和结束之间的差异的二氧化碳浓度变化为：
[CO2]终-[CO2]始＝0.008321mol/l
二氧化碳的分子量为44.011g/mol(Messrs.Linde Gas)，因此1升溶液所需的二氧化碳为：
mCO2＝MCO2·[CO2]＝44.011g/mol·0.008321mol/l＝0.366216g/l或者：8.789kg二氧化碳/24000升
上述计算在体积计算方面仅考虑了24m3的溶液量，不过给定的反应器具有26.8m3容量。从相平衡的理论计算(见附录B)可以看出，对于24m3的溶液量而言，气相具有约1.054kg的二氧化碳。为了能够一般性地进行结果的相互比较，上述结果用这个值来校正，并且在加入两个值之后，反应器中24000升溶液所需的二氧化碳获得为：
m1+m2＝m总
8.789kg+1.054kg＝9.843kg二氧化碳/反应器中24000升溶液
在利用质量效应定律的理想计算中，尤其是不考虑碳酸氢钠的存在，也不考虑由此得到的二氧化碳的量。
因此，对于设定pH实际所需的CO2量而言，考虑对比测量。
确定能够有目的地设定溶液的加入的二氧化碳量。
因此，可以根据容器中特定的二氧化碳量，通过工艺指导系统-使用各自预先选定的溶液量-针对各个充注液位获得自动计算计量的对应二氧化碳量，并且当达到所计量的二氧化碳的目标值时以自动方式停止气体供应。因此，不同充注液位的因素也纳入考虑。然后，随后的pH测定可证实达到pH 7.2。
从绝对量来看，稍低的要求导致较高溶液量的情形。
如果将观察简化为不区分充气类型和溶液量，则所用二氧化碳量的绝对范围延伸为10.25kg至12.9kg。
然后，这可以与相平衡的理论计算结果相比较。
在液相和气相中需要特定的二氧化碳量。如果充注液位下降，则二氧化碳从液相移动到气相。液相或气相中的二氧化碳分率随充注液位而变化。
对于本系统平衡状态的计算得到约10.5kg二氧化碳的平均值。
总的来看，因此可以由上述值得到良好的对理论状态的近似，其只能近似达到真正的关系。
试验估算显示充气时间可确定地在试验系列中变化，但是所用的二氧化碳量在很大程度上不受此影响。
就此而言，由于直接预先确定计量的二氧化碳量导致在低人员需求和排料生产线生产的设备利用率提高方面节省了成本。从三次中断充气模式和相应的取样、实验室pH测量校正、反制措施以及反复开始充气开始，在达到有目的开始的结束状态之后，现在只需要进行一次pH测定以确认达到状态。
每个上述步骤需要约20分钟，每批次节省人员需求约40分钟。同样地，设备利用率、实验室仪器的利用率得到提高并且节省了耗材。
在现有技术的方法中，在充注期间pH偏移：
溶液充注引起在约四十小时期间无菌反应器的充注液位不断下降。在已知的方法中，发现在此过程期间溶液的pH持续升高并且超过上限值pH 7.3。
在这种状态下，通常由于安装了在线pH探头从而通过充注阀的自动关闭而中断充注。
基于各个操作员的经验值，对溶液不进行二氧化碳后充气一段时间。
一段时间之后终止充气，通过取样和实验室pH计多次测量所得的pH。这个步骤相应地频繁重复，直到pH达到7.2～7.3。就此而言-根据溶液制备后的初始设置-由于当充注液位下降时pH继续升高，因此再次期望调整到下限值7.2。
安装的在线探头任选使由其测量的传感器的当前值与通过实验室pH计测量的pH相匹配。
生产停工时间或该后充气步骤的停顿时间在每种情况下合计为约45分钟。事件的时间发展同样取决于原来的初始设定，而且经验显示在间歇充注周期的框架内可需要约四次，即使是溶液的理想设定接近下限pH 7.2。
图2显示先前的充气和充注过程相对于pH发展的现状或应用。
相反，本发明根据热力学平衡随容器的充注液位的状态变化，通过再次供应二氧化碳，使得在充注过程中pH能够稳定。
产生的额外体积由充注过程中流经无菌空气过滤器的室内空气替代。反应器的气体空间中的二氧化碳浓度由此相对于起始状态下降。
因此，在两相之间再次近似持续取得平衡状态。这导致二氧化碳从溶液中释放到气相中，由此溶液pH升高并且在一定时间之后移动到上限7.3pH单位以上。
止回阀V3允许在充注过程中或在反应器充注液位下降时的室内空气流动，从而防止形成真空。同样，根据测量的充注液位和已知相平衡时的气相的二氧化碳浓度，将少量二氧化碳半连续地分别经阀V4加入气体空间中。由于止回阀和空气过滤阀V2在充注过程关闭，所以防止任何气体部分的流出。
经过浸入管发生在充注回路或“大回路”中行进的溶液量的持续回流，使得在任何的液体射流穿过气相时避免二氧化碳的直接吸收。
气相和液相之间的热力学状态或者反应器中初始采用的近似平衡状态几乎保持不变，并且抵消了二氧化碳的解吸或pH的升高。
总体而言，因为没有发生pH偏移，因此可以认为通过该过程抑制了在各批次(约24000袋的系统)的充注过程中产生pH梯度。
由于在每一充注批次中约四次的后充气步骤由此变得多余，所以可以避免每批次约3小时的生产停工时间。
替代解决方案内容：根据取决于流入的室内空气量的热力学平衡中的状态变量，通过再次供应二氧化碳使得充注过程中pH稳定。
基于以上所示的程序，能够想到，由于充注液位下降和真空度增加(V2永久开口)，所以当经无菌过滤同样流入或吸入室内空气时仅通过SPS控制实施再次供应二氧化碳。为确定此状态，在小范围内操作的相应流量测量必须设置在过滤区域(FIC1)中，所述流量测量通过阀VI控制二氧化碳的供应。
二氧化碳的添加应该根据理论确定的平衡状态中的摩尔分率来进行。在充注过程中摩尔分率应保持不变，因为实际上pH、温度、压力、溶液系统的组成也应保持不变。二氧化碳的供应将通过室内空气流入量并由此通过充注单元或袋系统的充注速度来确定。
当气体供应阀V1设计为控制阀时，流入的室内空气量可因此同样地表达为气体供应阀V1的期望设定值，以由此保持容器的气相中的二氧化碳对室内空气的预定比率。系统因此对于不同速度的充注过程直接反应。与上述情况陈述相反，二氧化碳的供应正好在室内空气供应期间持续发生。反应器的气相组成的设定因此有目的地和直接地产生稳定条件。
但是，根据流入设备的室内空气量再次提供二氧化碳的解决方案是有问题的，因为反应器系统的气体密闭性必须相对于连接管道给出。因此优选基于充注液位的变化进行控制。
再次供应的量是根据充注液位下降的速度并且考虑理论确定的相平衡状态的组成以受控方式供应到系统，在此处观察到溶液系统中，气相中有约20.5体积％的二氧化碳。
关注的是，相对于12.9kg的设定消耗量以及相对于根据在相平衡的情况下理论计算确定的二氧化碳量(对于刚排空的反应器为10.09kg)，再次供应的二氧化碳量为11.15kg(图3)具有良好的再现性。如果假定pH理想地保持恒定并保持相平衡状态，则还必须在24000升容量的气相中添加在反应器中已有的二氧化碳部分的量。根据计算值，这个量将对应于约1.05kg的二氧化碳。由于在吸入的室内空气中存在二氧化碳而添加的量是可忽略的。
因为控制是基于反应器中所测量的充注液位的下降，所以就此而言，利用上述控制但不采取任何进一步的手动支持，反应器反应以自动地改变空间上非常远距离的生产线的充注。
在进一步的说明中也更详细地描述控制结构。以下，参考表示pH测量的曲线，结果将应该再次重现而不作任何进一步的解释。
就此而言，此处制备的方法称为所谓的“顶空法”(headspace methods)。
图3示出pH发展保持恒定直到充注结束(与根据图2的估计相反)。
在这一点上必须指出在允许的pH限值内的升高也不免除所需的后充气步骤。在试验系列I的体系中再现的pH的曲线发展(见图2)说明快速升高到较高值；曲线的梯度显示例如在允许的IPK上限内升高到pH 7.4不能代表问题得到解决。
根据浸入管的相应设计(设置在容器出口附近)导致出现反应器排空的情况。由于浸没回流管道从液体表面引出(见图3)使得pH暂时升高。到目前为止，由于充注生产线的生产过程使得这种状态从未达到过，这是因为在反应器排空之前的几升剩余量被放弃，并且通过另外的控制来排空反应器。
但是，因为反应器排空与从一个反应器到另一个反应器的自动切换相关联，因此可以实现期望的半连续操作。即使pH出现升高，但其仍然在允许的范围内，即小于7.3pH单位。这最终是通过之前使pH保持恒定为pH＝7.2而实现的。
由于省略了取决于溶液量或在充注期间的充注周期的约2-4次中断以及每次中断约45分钟的后充气步骤，因此本方法的实现使得人员投入减少。根据针对溶液类型的不同袋尺寸的订单状态或市场需求，得到每年可计算的所要充注的溶液量。不同国家的分配需求控制在特定时间所需的袋数量，并因此预先确定批次规模或反应器充注量。
与上述的两次到四次生产中断且每次中断时间为约45分钟相反，在观察到的溶液类型中，通过应用根据本发明的方法避免了之前显著的生产停工时间。此外，由此使得用于实施后充气步骤的人员投入最小化。
由于安装控制阀、相关管道和二氧化碳流量测量以及二氧化碳需求的增加(11.15kg，图3)所引起的投入增加与节省的成本相比是很小的。
图4示出从输入信号(充注液位0％至100％)开始直到控制阀的控制变量(0％至100％)的示意性控制流程。
使用存储器可编程控制S5-115U CPU 944B来执行。
下面将简要说明图4的控制流程中所示的编号1)到6)：
1)由100个值形成平均值(每秒钟一个新值)。
2)1％充注液位下降对应于250升充注溶液或250升体积增加。250升的20.5％(二氧化碳；根据气相平衡观察)，即每1％的充注液位下降加入51.25升的二氧化碳。
3)流量随时间累加得到实际量。
4)用于评估二氧化碳量的期望值/实际值对比的比例控制器，或作为放大因子以实现尽可能稳定的控制行为(开始值对应期望的二氧化碳流量)。
放大因子＝100，即对于每升CO2量的期望值/实际值偏差，流量的期望值增加100ml/分钟。
5)考虑死区/滞后现象，将所测量的二氧化碳保持在1～5l/分钟的合理或允许的工作范围内。
CO2流量的期望值设定为0ml/分钟，其中增加到1000ml/分钟，从900ml/分钟下降(防止“蠕动流”)，或者如果例如忽略少于10升的CO2，则控制阀将保持关闭(10升输入值×放大100＝1000ml/分钟的起始值)。
从5000ml/分钟开始，期望值设定为或冻结为5000ml/分钟(流量计的最大测量范围)。
6)用于“稳定”或近似期望/实际状态的控制阀的PI控制器。为了获得尽可能稳定的控制行为，期望/实际的偏差估计为5％。
本发明由此示出通过将二氧化碳再供应至气/液反应器的气相中来确保先前设定的液相的关于pH的系统状态保持恒定。就此而言，该方法称为“顶空法”。在本文中，保持近似的相平衡状态防止了二氧化碳从给定的液相中解吸。
通过实施“顶空法”，可以减少人员投入，尤其是可以提高各生产线的设备利用率。
而且，本发明可有利地用于其它溶液的制造或充注，例如，用于充有二氧化碳、具有变化的碳酸氢盐含量并且添加氯化钠作为电解质的溶液。
根据确定的热力学平衡的理论二氧化碳浓度，对该溶液系统进行相似的解决方案调整，并且将二氧化碳再供应到反应器顶部中。
根据本发明的顶空法可同样有利地用于其它必须充入二氧化碳的医疗产品溶液或药物溶液。

Claims (16)

1.一种用于使医疗液体在从容器中排出时保持pH值恒定的方法，其特征在于，在所述医疗液体的排出过程中，CO2和至少一种其它的气体或气体混合物流入所述容器中。
2.根据权利要求1所述的方法，其中确定加入的CO2量，并且基于所述确定量以可控方式加入CO2。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中测量所述液体的充注液位的改变，并且基于所述测量来确定加入所述容器中的CO2量。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中确定所述容器中所述液体上方的气体空间体积的变化，尤其是基于所述液体的充注液位的变化来确定，并且根据所述气体空间体积的变化来确定所要加入的CO2量。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中环境空气经无菌过滤器流入，使得当所述充注液位改变时，所述气体空间中的压力自动接近于环境压力。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中CO2的加入量为使得经计算确定的所述气体空间中的平均CO2体积分率保持恒定。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中基于经计算确定的在所述液体和位于其上方的所述气体空间之间的化学物理平衡来确定所要加入的CO2量。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在不测量所述液体的pH的情况下进行所要加入的CO2量的确定。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在不测量所述气体空间中的CO2浓度的情况下进行所要加入的CO2量的确定。
10.根据权利要求1所述的方法，其中在所述医疗液体的排出过程中，所述CO2和至少一种其它的气体或气体混合物流入在所述液位上方的所述气体空间中。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述液体排出之前，将预先确定量的CO2通过喷嘴注入所述液体中。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述液体为碳酸氢盐溶液。
13.一种用于使医疗液体在从容器中排出时保持pH值恒定的装置，其中所述容器具有用于所述液体的出口、至少一个用于CO2的进口以及用于至少一种其它的气体或气体混合物的进口，其特征在于，利用气/液喷嘴和/或在所述医疗液体的排出过程中确定和自动供应用于起始溶液设定的CO2量的电子控制器。
14.根据权利要求13所述的装置，包括确定所述容器中充注液位的传感器，尤其是通过微波测量或雷达测量。
15.根据前述权利要求中任一项所述的装置，包括在所述容器的气体空间和环境之间的连接器，环境空气可以通过所述连接器经无菌过滤器流入所述气体空间。
16.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其用于实施根据前述权利要求中任一项所述的方法。
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