CN101766820A - 一种新型壳聚糖纳米载体的制备及其功能化的方法 - Google Patents
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Abstract
一种新型壳聚糖纳米载体的制备及其功能化的方法，涉及一种壳聚糖纳米载体。提供一种新型壳聚糖纳米载体的制备及其功能化的方法。将壳聚糖溶解在醋酸溶液中，用NaOH溶液调节到pH＝4.5～5.5，再加入三聚磷酸钠溶液，得纳米凝胶，再加入戊二醛交联，反应结束后离心，使用过量硼氢化钠还原，再离心，并分散在盐酸溶液中，去掉未反应的硼氢化钠，然后透析，以清洗掉三聚磷酸钠，得纳米粒子；称取叶酸溶解在磷酸盐缓冲液中，加到壳聚糖纳米粒子水溶液中，加入碳化二亚胺盐酸盐，反应后得叶酸修饰的纳米粒子；称取聚乙二醇琥珀酰亚胺丙酸酯，溶解在磷酸盐缓冲液中，然后加到壳聚糖纳米粒子水溶液中，反应后，制得PEG修饰的纳米粒子。
Description
技术领域
本发明涉及一种壳聚糖纳米载体，尤其是涉及一种新型壳聚糖纳米载体的制备及其功能化的方法。
背景技术
随着药物缓控释技术的发展，一些新的缓控释药技术不断出现，通过控制粒子尺寸的被动靶向以及通过对药物载体进行小分子修饰来进行主动靶向都有大量的报道。传统的合成可降解材料由于分子结构，溶解性质的特点一般很难进行生物活性分子的修饰，而限制其用途，而大部分的天然材料不经过改性也很难实现对一些药物的包封。壳聚糖是一种具有良好生物相容性的天然生物材料，有着广泛的用途，之前大部分的研究主要集中通过对壳聚糖进行改性来制备合适的载体以其来包裹药物，而壳聚糖分子上有大量的氨基，也可以将药物通过化学方法将药物分子连接到壳聚糖分子上，Youhua Song等人(Journal of Controlled Release 42(1996)93-100)曾经详细地研究过将丝裂霉素偶联到丁二酸改性的壳聚糖分子上制备载药的植入缓释材料，并且取得不错的效果。K.C.Gupta等(Journal of Applied Polymer Scinece，Vol.104，1942-1956(2007))曾经报道了使用三聚磷酸负离子(TPP)作为物理交联剂来制备纳米粒子，但是仅仅依靠正负电荷的吸引形成的物理交联粒子，并不具备很好的力学强度，无法反复离心，分散，限制了其用途。
叶酸受体是一种在肿瘤细胞上广泛存在的受体，目前有大量的文献报道了使用叶酸作为靶向分子，来制备主动靶向的药物载体。而一般的合成材料缺少足够的反应基团，所以要对一些广泛使用的可降解材料进行修饰有很大的难度。
聚乙二醇(PEG)作为一种亲水性的合成材料，目前被广泛的使用在修饰纳米粒子方面，通过PEG修饰可以提高纳米粒子在水中的稳定性，减低其被上皮系统清除的概率。目前在药物缓释体系中有着广泛的应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型壳聚糖纳米载体的制备及其功能化的方法。
本发明的技术方案是通过对三聚磷酸负离子物理交联后的纳米粒子进一步加入戊二醛进行化学交联，交联的粒子通过硼氢化钠还原，制备得到稳定的壳聚糖纳米粒子。药物分子，叶酸，以及PEG可以通过简单的方法有效地连接到该载体上，从而实现不同的功能，该方法制备的壳聚糖纳米粒子将具有广阔的应用空间。
本发明包括以下步骤：
1)纳米粒子的制备：将壳聚糖溶解在醋酸溶液中，用NaOH溶液调节到pH＝4.5～5.5，再加入三聚磷酸钠溶液，得到纳米凝胶，再加入戊二醛交联，反应结束后，离心，使用过量硼氢化钠还原，再离心，并分散在盐酸溶液中，去掉未反应的硼氢化钠，然后透析，以清洗掉三聚磷酸钠，得纳米粒子；
2)纳米粒子的叶酸修饰：称取叶酸溶解在磷酸盐缓冲液中，然后加到壳聚糖纳米粒子水溶液中，加入碳化二亚胺盐酸盐(EDC)，反应后，得到叶酸修饰的纳米粒子；
3)纳米粒子的PEG修饰：称取聚乙二醇琥珀酰亚胺丙酸酯(PEG-SPA)，溶解在磷酸盐缓冲液中，然后加到壳聚糖纳米粒子水溶液中，反应后，制得PEG修饰的纳米粒子。
在步骤1)中，所述醋酸溶液可为摩尔浓度为0.2M的醋酸溶液；所述交联的温度可为37℃；所述还原的时间可为8～15h；所述盐酸溶液可为摩尔浓度为1M的盐酸溶液；所述壳聚糖的分子量最好为(7～30)万，所述壳聚糖的脱乙酰度最好大于90％。壳聚糖溶液的浓度最好在1～5mg/ml；按质量比，三聚磷酸钠∶壳聚糖可为1∶(3～5)；戊二醛∶壳聚糖可为1∶(1～8)，所述戊二醛交联的时间可为8～15h。
在步骤2)中，所述磷酸盐缓冲液的pH值可为5～7；按质量比，叶酸∶壳聚糖纳米粒子可为1∶(5～20)；叶酸∶碳化二亚胺盐酸盐可为1∶(5～10)。
在步骤3)中，所述磷酸盐缓冲液的pH值可为8～9；按质量比，壳聚糖∶聚乙二醇琥珀酰亚胺丙酸酯可为1∶(0.5～5)，反应时间可为1～5h。
与传统的复乳法相比，本发明不使用有机溶剂和表面活性剂，粒子的粒径容易控制，制备的纳米载体比较小，粒径在200～600nm之间；而相比传统的物理凝胶法，本发明制备的纳米粒子具有很好的力学强度，可以反复离心，超声分散。
本发明制备的纳米载体，可以非常容易通过化学修饰，从而进行功能化。本发明中叶酸修饰的纳米粒子可以有效地靶向到肿瘤部位，而PEG修饰的纳米粒子可以提高其在血液中的停留时间。
附图说明
图1为实施例1制备的30万壳聚糖在不同戊二醛作用下形成的纳米粒子的扫描图片。在图1中，标尺均为200nm。
图2为不同修饰的纳米粒子，从尾静脉注射12h后，在不同器官内分布的体内荧光成像图。
具体实施方式
纳米粒子的制备：
实施例1
取分子量为30万，脱乙酰度为95％的壳聚糖1g，溶解在500ml的pH为5.1的醋酸缓冲液中，得到壳聚糖溶液。取50ml该壳聚糖溶液，剧烈搅拌下，缓慢加入12.5ml，2mg/ml的三聚磷酸钠溶液，得到离子交联的壳聚糖纳米粒子溶液；取3瓶制备好的离子交联的壳聚糖纳米粒子溶液，分别加入0.294，0.588，0.882ml，5％的戊二醛水溶液，37℃交联12h后，使用过量硼氢化钠还原，最终制备得到不同化学交联程度的纳米粒子。
图1给出实施例1制备的30万壳聚糖在不同戊二醛作用下形成的纳米粒子的扫描图片。在图1中，图a为0.294ml，图b为0.588ml，图c为0.882ml；
实施例2
取分子量为15万，脱乙酰度为95％的壳聚糖1g，溶解在500ml的pH为5.0的醋酸缓冲液中，得到壳聚糖溶液。取50ml该壳聚糖溶液，剧烈搅拌下，缓慢加入15ml，2mg/ml的三聚磷酸钠溶液，得到离子交联的壳聚糖纳米粒子溶液；取制备好的离子交联的壳聚糖纳米粒子溶液，加入0.588ml，5％的戊二醛水溶液，37℃交联10h后，使用过量硼氢化钠还原，得到水化半径为340纳米的壳聚糖纳米粒子。
实施例3
取分子量为7万，脱乙酰度为95％的壳聚糖1.5g，溶解在500ml的pH为4.9的醋酸缓冲液中，得到壳聚糖溶液。取50ml该壳聚糖溶液，剧烈搅拌下，缓慢加入15ml，2mg/ml的三聚磷酸钠溶液，得到离子交联的壳聚糖纳米粒子溶液；取制备好的离子交联的壳聚糖纳米粒子溶液，加入0.882ml，5％的戊二醛水溶液，37℃交联12h后，使用过量硼氢化钠还原，最终制备得到水化半径为240纳米的壳聚糖纳米粒子。
纳米粒子的叶酸修饰：
实施例4
将制备的240nm纳米粒子稀释到5mg/ml，按纳米粒子与叶酸质量比为5∶1的比例加入5mg/ml溶解在pH为7.4的1/15M的磷酸盐缓冲液中的叶酸溶液。加入3倍叶酸质量的EDC反应1h得到叶酸修饰的纳米粒子。通过测量上清液残留的叶酸浓度，计算出叶酸反应产率为80％。
实施例5
将制备的240nm纳米粒子稀释到5mg/ml，按纳米粒子与叶酸质量比为10∶1的比例加入5mg/ml溶解在pH为7.4的1/15M的磷酸盐缓冲液中的叶酸溶液。加入5倍叶酸质量的EDC反应1h得到叶酸修饰的纳米粒子。通过测量上清液残留的叶酸浓度，计算出叶酸反应产率为82％。
纳米粒子的聚乙二醇修饰：
实施例6
将制备的240nm纳米粒子稀释到5mg/ml，用氢氧化钠调节pH到8.4～9之间，按纳米粒子与PEG-SPA(分子量2000)质量比为1∶1的比例加入PEG-SPA。反应4h得到PEG修饰的纳米粒子。PEG修饰的纳米粒子通过红外确认其结构。
图2给出不同修饰的纳米粒子，从尾静脉注射12h后，在不同器官内分布的体内荧光成像图。在图2中，0肿瘤，1肺，2心脏，3脾脏，4肾，5肝；图a为空白，图b为纯纳米粒子，图c为叶酸修饰的纳米粒子，图d为PEG修饰的纳米粒子，图e为PEG+叶酸修饰的纳米粒子。
Claims (10)
1.一种新型壳聚糖纳米载体的制备及其功能化的方法，其特征在于包括以下步骤：
1)纳米粒子的制备：将壳聚糖溶解在醋酸溶液中，用NaOH溶液调节到pH＝4.5～5.5，再加入三聚磷酸钠溶液，得到纳米凝胶，再加入戊二醛交联，反应结束后，离心，使用过量硼氢化钠还原，再离心，并分散在盐酸溶液中，去掉未反应的硼氢化钠，然后透析，以清洗掉三聚磷酸钠，得纳米粒子；
2)纳米粒子的叶酸修饰：称取叶酸溶解在磷酸盐缓冲液中，然后加到壳聚糖纳米粒子水溶液中，加入碳化二亚胺盐酸盐，反应后，得到叶酸修饰的纳米粒子；
3)纳米粒子的PEG修饰：称取聚乙二醇琥珀酰亚胺丙酸酯，溶解在磷酸盐缓冲液中，然后加到壳聚糖纳米粒子水溶液中，反应后，制得PEG修饰的纳米粒子。
2.如权利要求1所述的一种新型壳聚糖纳米载体的制备及其功能化的方法，其特征在于在步骤1)中，所述醋酸溶液为摩尔浓度为0.2M的醋酸溶液。
3.如权利要求1所述的一种新型壳聚糖纳米载体的制备及其功能化的方法，其特征在于在步骤1)中，所述交联的温度为37℃；所述还原的时间为8～15h。
4.如权利要求1所述的一种新型壳聚糖纳米载体的制备及其功能化的方法，其特征在于在步骤1)中，所述盐酸溶液为摩尔浓度为1M的盐酸溶液。
5.如权利要求1所述的一种新型壳聚糖纳米载体的制备及其功能化的方法，其特征在于在步骤1)中，所述壳聚糖的分子量为(7～30)万，所述壳聚糖的脱乙酰度大于90％；壳聚糖溶液的浓度在1～5mg/ml。
6.如权利要求1所述的一种新型壳聚糖纳米载体的制备及其功能化的方法，其特征在于在步骤1)中，按质量比，三聚磷酸钠∶壳聚糖为1∶3～5；戊二醛∶壳聚糖为1∶1～8，所述戊二醛交联的时间为8～15h。
7.如权利要求1所述的一种新型壳聚糖纳米载体的制备及其功能化的方法，其特征在于在步骤2)中，所述磷酸盐缓冲液的pH值为5～7。
8.如权利要求1所述的一种新型壳聚糖纳米载体的制备及其功能化的方法，其特征在于在步骤2)中，按质量比，叶酸∶壳聚糖纳米粒子为1∶5～20；叶酸∶碳化二亚胺盐酸盐为1∶5～10。
9.如权利要求1所述的一种新型壳聚糖纳米载体的制备及其功能化的方法，其特征在于在步骤3)中，所述磷酸盐缓冲液的pH值为8～9。
10.如权利要求1所述的一种新型壳聚糖纳米载体的制备及其功能化的方法，其特征在于在步骤3)中，按质量比，壳聚糖∶聚乙二醇琥珀酰亚胺丙酸酯为1∶0.5～5，反应时间为1～5h。
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