CN101757130A - 一种防治抑郁症的药物、其制备方法及用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种预防和治疗抑郁症的药物、其制备方法及用途。本发明防治抑郁症的药物中含有制首乌或其提取物，制首乌为清蒸何首乌或/和黑豆制何首乌或/和酒制何首乌，提取物为制首乌的丙酮提取物，本发明防治抑郁症的药物用于预防和治疗内源性抑郁症、反应性抑郁症、隐匿性抑郁症、药物引起的继发性抑郁症、更年期或产后抑郁症、脑外伤或脑卒中诱发的抑郁症以及抑郁性神经症等各种抑郁症及其引起的继发性的学习记忆下降，快感缺乏等症，具有效果好、毒性小的优点。

Description

一种防治抑郁症的药物、其制备方法及用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种预防和治疗抑郁症的药物、其制备方法及用途。

背景技术

抑郁症是发病率较高的重大疾病。抑郁症是一种精神科常见的疾病，据世界卫生组织统计，抑郁症已成为世界第4大疾患，中国第2大疾病负担，预测到2020年，可能成为仅次于冠心病的第二大疾病，占全球疾病负担的15％，终身抑郁症的发病率在6％-8％之间，随着人口的逐步老龄化，抑郁症在60岁以上人群中的发病率将高达20％-50％。抑郁症病人是自杀的高危人群，在病人发病至康复期，始终存在自杀的危险。抑郁症的识别诊断率很低，大约只有1/5-1/4的病人得到正确的诊断。抑郁症的有效治愈率也很低，大约只有1/4-1/3的病人得到有效的抗抑郁治疗。基于以上原因，目前抗抑郁药物拥有广泛的市场前景。

目前的抗抑郁症治疗药物存在诸多缺陷。抑郁症的治疗方法可分为药物治疗、精神疗法、社会疗法和行为疗法。高发且难以根治的抑郁症正在逐渐构筑可观的抗抑郁药市场，这正是近年来国内外对中枢神经系统药物研究开发特别活跃的主要原因之一。据统计，抗抑郁药市场的销售额1995年为30亿美元，1998年为60亿美元，呈逐年大幅上升趋势。所用治疗药物又分合成药品和天然药物两大类。合成类抗抑郁药临床应用己经有40多年历史，近十几年来新型抗抑郁药层出不穷。目前常用的合成类抗抑郁药种类有单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环类抗抑郁药(TCA)，杂环类抗抑郁药(HCA)、选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素和特定5-羟色胺再摄取抑制剂(NaSSA)。除以上几大类外，还有不少具有一定抗抑郁作用的药物用于临床，如调整多种中枢神经递质传导功能的药物、5-羟色胺受体阻断剂、多巴胺再摄取阻滞剂等，同时有些抗精神病药也有抗抑郁作用，可作辅助治疗，合成抗抑郁药大多存在的抗抑郁谱窄、副作用大、药价高和易复发等缺陷；由于抑郁症的治疗是一个长期的过程，长期服用导致药物的毒副作用增大，因此，国内外在抗抑郁药的研制与开发方面越来越注重天然药物，特别是有两千多年历史的中药。天然植物药植物药中具有抗抑郁活性的为数不少，目前报道较多的见于藤黄科、茜草科、银杏科、番荔枝科、菊科等，中药贯叶金丝桃的主要成分金丝桃素，具有一定的抗抑郁作用，已有临床治疗报道。中药具有双向调节作用；西药虽然作用明确见效快，但作用单一，如治疗血压病的药物只能降低血压或升高血压，而不能又升又降，但同一种中药却可以对血压高的人降压、对血压低的人升压。正是中药这种奇特的作用使我们考虑采用中药治疗抑郁症，可减小合成药副作用的发生，为临床提供了一种新的选择。目前，许多中药的物质基础不清楚，因此，开发具有抗抑郁作用的中药或由此开发机制明确、质量可控并有安全性的抗抑郁药物则有巨大的经济价值与显著的社会效益。

何首乌为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum Thunb.的干燥块根，是著名的生熟异治中药，有生首乌和制首乌之分。生品性平，味甘、苦；归心、肝、大肠经；制品性变温、味转甘，归肝、肾经。制首乌无毒，功善补益精血，固肾乌须。现代研究证实，何首乌具有抗氧化，改善学习记忆等多方面的药理作用。发现何首乌可用于阿尔茨海默病和老年痴呆的治疗。如中国专利号CN101199768公开的名称为“用于治疗脑萎缩和老年痴呆症的药物组合物”的发明专利，药物组合物中含有何首乌，申请人为北京冠五洲生物科学研究院。中国专利号CN167968公开了一种名称为“一种治疗老年痴呆症的中药制剂及其制备方法”的发明专利，中药制剂中含有制首乌。以上均为配方申请专利。

发明内容

本发明的目的是提供含有制首乌或其提取物作为预防和治疗抑郁症的药物、其制备方法及用途，它具有毒性小的特点，并且对抑郁症继发的学习记忆力下降等有明显的缓解作用。制首乌及其在药学上可接受的提取物或有效部位等，或以其作为活性组分组成的药用组合物等用于制备预防或治疗包括内源性抑郁症、反应性抑郁症、隐匿性抑郁症、药物引起的继发性抑郁症、更年期或产后抑郁症、脑外伤或脑卒中诱发的抑郁症以及抑郁性神经症在内的各种抑郁症状的药物的应用和用于糖尿病合并抑郁症，以及用于制备预防和治疗抑郁症引起的继发性的学习记忆下降，快感缺乏等症状的药物中的应用。

具体实施方式

下面的动物实验是对本发明的进一步详细说明，但并不意味着对本发明的任何限制。

制首乌的制备方法

清蒸制何首乌：取新鲜何首乌30kg，除去杂质，洗净，切片(1cm)，蒸8小时，焖10小时，并上下翻动一次，再蒸8小时，焖10小时，如此反复蒸直至外表面呈滋润黑色，内部黄褐色，共蒸32小时，焖40小时，取出，60℃烘至半干，将蒸时所得原汁拌入，使之吸尽，干燥(60℃)，筛去灰屑，共制得清蒸制何首乌8.3kg。

黑豆制何首乌：取新鲜何首乌16kg，除去杂质，洗净，切片(1cm)，加入黑豆汁1.6kg，混匀，放置约48小时，使汁液充分吸透后蒸制，蒸8小时，焖10小时，并上下翻动一次，再蒸8小时，焖10小时，此反复蒸直至外表面呈滋润黑色，内部黄褐色，共蒸32小时，焖40小时，取出，60℃烘至半干，将蒸时所得原汁拌入，使之吸尽，干燥60℃)，筛去灰屑，即为黑豆制首乌，共制得黑豆制首乌6.2kg。

酒制何首乌：取何首片或块，用黄酒拌匀，润4-6h，置蒸笼屉内蒸6小时，取出，稍凉，再加入锅内汁水，候汁吸尽，捞起再蒸，以蒸黑为度，取出，晒干或烘干。每何首乌100kg用黄酒12kg。

选择动物行为绝望实验法作为筛选方法，安排两项实验，即小鼠悬尾实验和强迫小鼠游泳试验。经过预实脸，发现中药给药7天才会出现明显药理作用，故将实验中药给药周期定为7天。

实验动物：雄性昆明系小鼠，开始试验体重18g-30g，购于四川省医学实验动物中心

药物的提取：

生、制首乌丙酮提取物的制备：称取生和/或制首乌粉末100g，加入500mL丙酮，超声波振荡提取1h，过滤，重复提取二次，合并提取液，用旋转蒸发仪回收溶剂至干，浸膏用作抗抑郁药效学实验。

药物：

生和/或制首乌提取物。用0.5％梭甲基纤维素水溶液制成混悬，备用；盐酸阿米替林片，湖南洞庭药业股份有限公司生产，购于华西医院精神科。

分组及给药方案

SPF级KM小鼠200只随机分组为正常对照组、生首乌丙酮提取物高、中、低剂量组；清蒸制首乌丙酮提取物高、中、低剂量组；黑豆制何首乌丙酮提取物高、中、低剂量组；生首乌水煎液高、中、低剂量组、共计13组，每组15只动物，各组动物给药方案如下：

(1)正常对照组：口服给蒸馏水，连续28天

(2)生何首乌丙酮提取物高剂量组      20g/kg.d

(3)生何首乌丙酮提取物中剂量组      10g/kg.d

(4)生何首乌丙酮提取物低剂量组      5g/kg.d

(5)清蒸制何首乌丙酮提取物高剂量组  20g/kg.d

(6)清蒸制何首乌丙酮提取物中剂量组  10g/kg.d

(7)清蒸制何首乌丙酮提取物低剂量组  5g/kg.d

(8)豆制何首乌丙酮提取物高剂量组    20g/kg.d

(9)豆制何首乌丙酮提取物中剂量组    10g/kg.d

(10)豆制何首乌丙酮提取物低剂量组   5g/kg.d

实验方法：

小鼠悬尾实验，将体重18-22g小鼠180只，随机分为正常对照组、生首乌高剂量组(生高)、生首乌中剂量组(生高)、生首乌低剂量组、清蒸制首乌高剂量组(清高)、清蒸制首乌中剂量组(清中)、清蒸制首乌低剂量组(清低)、豆制首乌高剂量组(豆高)、豆制首乌中剂量组(豆中)、豆制首乌低剂量组(豆低)及盐酸阿米替林片组，每组15只所有动物均灌胃给药，空白对照组灌胃给服生理盐水，中药连续给药7天，最后一天阳性对照组给盐酸阿米替林片水溶液，给药后1小时开始测定。实验前一周将小鼠分笼饲养，自由饮食，自然光照。

首先用开野法观察小鼠行为，以排除中枢兴奋作用的干扰。本实验所用敞箱为立方形，高20cm，长宽30cm，周壁、底面为黑色，底面由面积相等的25块组成，用白线划分。以动物穿越底面块数为水平活动(crossing)得分，以直立次数为垂直活动(rearing)得分。每只动物测定1次，适应1min后，每次测定时间为5min，计数水平活动得分和垂直活动得分，结果见表1。

观察完小鼠自主活动之后，立即用粘膏条将小鼠尾在距尾尖2cm处粘在平衡支架一侧悬棒下端，另一侧悬挂砖码，调整两侧平衡，记录时支架的动物端用线向上连接于100g张力换能器，用支架上的游码使动物端加重5g再重新调平衡，换能器连接到3066型台式平衡记录仪，调整纸速和电压强弱，适应1min后记录5min的结果，将不动状态换算成时间(s).实验时应避免外界和动物之间的干扰，小鼠应悬挂离桌面15cm以上。结果见表2

结果：

表1小鼠悬尾实验前自主活动测定结果

Table 1 Determination results for locomotor activity of mice before tail suspension test

由上表实验结果数据经t检验处理，各用药组与正常对照组比较无显著性差异，说明生首乌及制首乌无中枢兴奋作用。

表2小鼠悬尾实验测定结果

Table 2 Determination results of tail suspension test of mice

与正常对照组比较*P＜0.01，**P＜0.001

由于前一实验证实几组生、制首乌均无中枢兴奋作用，故不再用开野法测小鼠自主活动。从上表可看出，制首乌各剂量组均能明显缩短小鼠强迫游泳的不动时间，即制何首乌的丙酮提取物对该动物抑郁模型有明显的改善作用，制首乌的效果明显优于生首乌。

结论：

从以上实验结果可知，制首乌的丙酮提取物对行为绝望抑郁模型即具有明显的抗抑郁作用；而生首乌抗抑郁效果不明显。可见，制何首乌是有效的抗抑郁药。

大鼠慢性应激抑郁模型(Chronic mild stress)

材料和方法：实验动物分组及模型准备

实验动物：清洁级SD大鼠，雄性，开始试验体重180-200g，购于成都中医药大学实验动物中心。

SD雄性大鼠，体重180-220g，除正常对照组外均单笼饲养。自然光照，通风良好，自由进食水。实验前对每只动物进行开野实验和液体消耗实验，开野实验水平运动和垂直运动总得分低于30分或高于120分的动物予以剔除.根据开野实验结果，同时注意实验前各组动物体重、摄食量及糖水消耗量均无显著性差异，把动物随机分为5组：正常对照组、慢性轻度不可预见性的应激抑郁模型组、慢性轻度不可预见性的应激抑郁模型用制首乌治疗中、低剂量组、慢性轻度不可预见性的应激抑郁模型用阿米替林治疗组，每组15只。慢性轻度不可预见性的应激抑郁模型造模过程持续21天，造模7d后开始治疗：正常对照组、模型组每天ig给予生理盐水；制首乌治疗组，每天ig给予制首乌丙酮提取物；阿米替林治疗组每天ig阿米替林水溶液。治疗持续14天。造模过程中第7d、造模结束后均对每只动物进行开野实验，记录动物运动情况。整个实验过程中每周对每只动物进行液体消耗实验。慢性轻度不可预见性的应激抑郁模型制作方案：按照文献并改进，将4C冰水中游泳5min，禁水24h，禁食24h，夹尾1min，昼夜颠倒24h、摇晃5min (160Hz)、40℃环境5min共7种刺激随机安排到21日内，每日1种，每种刺激出现3次，同种刺激不能连续出现使动物不能预料刺激的发生。

结果：

1.慢性轻度不可预见性的应激对大鼠体重和摄食量的影响：由表3可见，慢性轻度不可预见性应激10天，模型组大鼠的体重和摄食量都显著低于正常对照组，这种变化持续于随后的整个造模期，造模结束，两组之间的差异性更加明显(P＜0.001)。经制首乌提取物治疗后，动物摄食量及体重较模型组明显改善。

表3制首乌对慢性应激大鼠摄食量和体重的影响

Table 3 Effects of processed PMT on food intake and body weight of chronic mild stress rats

与模型组相比＊P＜0.001；与正常组比较^△P＜0.001

慢性轻度不可预见性的应激对大鼠行为的影响：由表4可见，21天CMS后，抑郁组动物水平运动和垂直运动得分(P＜0.001)都极显著低于对照组；药物治疗组与模型组比较，水平运动及垂直运动(P＜0.001)都有极显著改善，接近正常组水平。

表4制首乌对慢性应激大鼠开野实验各项指标的影响

Table 19 Effects of processed PMT on various indexes of open-field test of chronic mild stress rats

与模型组相比＊P＜0.001；与正常组比较^△P＜0.001

3、慢性轻度不可预见性的应激对大鼠糖水消耗实验的影响：由表5可见，CMS 21天后，模型组的糖水消耗显著低于对照组(P＜0.001)，并且上述变化在整个造模过程中保持恒定。制首乌治疗后，与模型组比较糖水消耗明显增加(P＜0.01)。如表15所示。

表5制首乌对慢性应激大鼠模型糖水消耗量的影响

Table 5 Effects of processed PMT on sucrose solution consumption of chronic mild stress rats

与模型组相比＊P＜0.001；与正常组比较^△P＜0.001

4、对海马组织5-HT水平的影响：由表6可见，给予各抑郁症模型组大鼠分别灌服阿米替林以及低剂量、中剂量的制首乌提取物3周后，其大脑海马5-HT水平有不同的变化。灌服阿米替林后，能够使抑郁大鼠大脑海马的5-HT水平明显提高，灌服低剂量和中剂量的制首乌丙酮浸膏，显著提高抑郁大鼠海马的5-HT水平。

表6制首乌对慢性应激大鼠模型海马组织5-HT水平的影响

Table 6 Content determination of rat hippocampus 5-HT

与模型组比较＊＊P＜0.01  ＊P＜0.05

结论

造模结束后，模型组摄食量、体重、糖水消耗量较正常组明显降低，且行为亦有显著改变，说明慢性应激抑郁大鼠模型造模成功。经制首乌丙酮提取物治疗后，上述指标修复，表明制首乌对慢性应激大鼠抑郁模型有明显的抗抑郁作用。

Claims (7)

1.一种防治抑郁症的药物，其特征在于：含有制首乌或其提取物。

2.根据权利要求1所述的防治抑郁症的药物，其特征在于：所述的制首乌为清蒸何首乌或/和黑豆制何首乌或/和酒制何首乌。

3.根据权利要求1所述的防治抑郁症的药物，其特征在于：所述的提取物为制首乌的丙酮提取物。

4.权利要求1所述的防治抑郁症的药物的制备方法，其特征在于：称取制首乌粉末100克，加入500毫升丙酮，超声波振荡提取1小时，过滤，重复提取二次，合并提取液，用旋转蒸发仪回收溶剂至干得到浸膏为制首乌的丙酮提取物。

5.根据权利要求1-4所述的防治抑郁症的药物在药物制造中的用途。

6.根据权利要求1-4所述的防治抑郁症的药物在制备预防和治疗内源性抑郁症或/和反应性抑郁症或/和隐匿性抑郁症或/和药物引起的继发性抑郁症或/和更年期或产后抑郁症或/和脑外伤或脑卒中诱发的抑郁症或/和抑郁性神经症的药物中的用途。

7.根据权利要求1-4所述的防治抑郁症的药物在制备预防和治疗抑郁症引起的继发性的学习记忆下降或/和快感缺乏症药物中的用途。