发明内容
本发明针对上述领域中的缺陷,提供甲磺酸桂哌齐特的不同晶型,其在水中的溶解度有所提高,原料稳定性好,提高了药物安全性。
同时提供甲磺酸桂哌齐特晶型的制备方法。
甲磺酸桂哌齐特晶型I,其特征在于:使用Cu-Ka辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.3±0.2,9.2±0.2,22.8±0.2处有特征峰。
甲磺酸桂哌齐特晶型I,其特征还在于:其DSC中熔化吸热峰转变在244℃,使用Cu-Ka辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在16.9±0.2,17.2±0.2,17.7±0.2,20.6±0.2,21.2±0.2处有特征峰。
甲磺酸桂哌齐特晶型II,其特征在于:使用Cu-Ka辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.1±0.2,17.1±0.2,22.8±0.2处有特征峰。
甲磺酸桂哌齐特晶型II,其特征还在于:其DSC中熔化吸热峰转变在245℃,使用Cu-Ka辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在16.7±0.2,17.6±0.2,18.6±0.2,19.0±0.2,25.7±0.2处有特征峰。
甲磺酸桂哌齐特晶型III,其特征在于:为甲磺酸桂哌齐特二水合物,使用Cu-Ka辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.8±0.2,11.5±0.2,17.2±0.2处有特征峰。
甲磺酸桂哌齐特晶型III,其特征还在于:为甲磺酸桂哌齐特二水合物,其DSC中熔化吸热峰转变在246℃,使用Cu-Ka辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在16.4±0.2,18.0±0.2,20.2±0.2,21.7±0.2,23.6±0.2处有特征峰。
甲磺酸桂哌齐特晶型I的制备方法,将甲磺酸桂哌齐特加入到二氯甲烷、三氯甲烷、硝基甲烷、DMF中的一种或多种溶剂中微热溶解,溶剂挥发后得到晶体,其中溶质与溶剂的比例为1g∶40-80mL,或者将甲磺酸桂哌齐特加入到二氯甲烷、三氯甲烷、硝基甲烷、DMF、甲醇、乙二醇单甲醚中微热溶解,再将溶液滴加到乙醚、甲基叔丁基醚、乙腈中,析出晶体,其中溶质与溶剂的比例为1g∶10-40mL,溶液滴加时,溶液与溶剂的比例为1mL∶30-60mL。
甲磺酸桂哌齐特晶型II的制备方法,将甲磺酸桂哌齐特溶解于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、乙腈溶剂中的一种或几种,静置,溶剂挥发后得晶体,其中溶质与溶剂的比例为2g∶3-10mL,或者将甲磺酸桂哌齐特溶解于硝基甲烷,再将溶液滴加到乙腈中,或者将甲磺酸桂哌齐特溶解于DMSO溶剂,再将溶液滴加到四氯化碳和乙醚的混合溶剂中,析出晶体,其中溶质与溶剂的比例为1g∶5-20mL,溶液滴加时,溶液与溶剂的比例为1mL∶10-20mL。
甲磺酸桂哌齐特晶型III的制备方法,将甲磺酸桂哌齐特溶解于水中,静置或加入丙酮后静置,析出晶体,其中溶质与水的比例1g∶4-10mL,丙酮与水的比例为1∶5.
甲磺酸桂哌齐特晶型I、II、III在制备治疗和/或预防心脑血管疾病的药物中的应用。
所述药物的剂型为药学上可接受的任一剂型。
本发明采用专利申请“桂哌齐特的新的药用盐及其制备方法”(申请号:200710096248.2)所述的方法制备得到的甲磺酸桂哌齐特,对其进行晶型检测为无定形晶体,见附图1。通过单一溶剂以及混合溶剂培养单晶,并且采用液液和气液扩散扩散的方法培养单晶及其粉末,通过粉末XRD、单晶XRD测试、热重-热差分析(TGA-DSC)、元素分析等测试结果分析,发现制得多种晶型,较无定形晶体稳定性较好的有晶型I、晶型II和晶型III,其中晶型III带有两个溶剂分子。
本发明将该产物作为起始原料,在溶剂二氯甲烷、三氯甲烷、硝基甲烷、DMF、甲醇/乙醚、二氯甲烷/乙醚、甲醇/甲基叔丁基醚、DMF/乙醚、乙二醇单甲醚/乙醚、乙二醇单甲醚/乙腈中的结晶均为晶型I。以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.3±0.2,9.2±0.2,16.9±0.2,17.2±0.2,17.7±0.2,20.6±0.2,21.2±0.2,22.8±0.2处有特征峰,且2θ角度在5.3±0.2,9.2±0.2,22.8±0.2三处的特征峰是三强峰。溶解度和稳定性考察实验证明,晶型I的溶解度较原料稍大,稳定性好于原料,其DSC-TGA和元素分析表明,该晶型不含有结晶水。
本发明将该产物作为起始原料,在溶剂甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、乙腈、硝基甲烷/乙腈、DMSO/四氯化碳/乙醚中的结晶为晶型II。以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.1±0.2,16.7±0.2,17.1±0.2,17.6±0.2,18.6±0.2,19.0±0.2,22.8±0.2,25.7±0.2,处有特征峰,且2θ角度9.1±0.2,17.1±0.2,22.8±0.2三处的特征峰是三强峰。溶解度和稳定性考察实验证明,晶型II的溶解度较原料稍大,稳定性好于原料,其DSC-TGA和元素分析表明,该晶型不含有结晶水。
本发明将该产物作为起始原料,在溶剂水,水/丙酮中的结晶为晶型III。以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.8±0.2,11.5±0.2,16.4±0.2,17.2±0.2,18.0±0.2,20.2±0.2,21.7±0.2,23.6±0.2处有特征峰,且2θ角度5.8±0.2,11.5±0.2,17.2±0.2三处的特征峰是三强峰,其DSC-TGA和元素分析表明,该晶型含有两个结晶水。溶解度和稳定性考察实验证明,晶型II的溶解度较原料稍大,稳定性好于原料。
本发明得到的晶型I、晶型II、晶型III,可用于做成各类类制剂,由于其溶解度较无定型的甲磺酸桂哌齐特要大,上述晶型尤其适合于制备冻干剂型、口崩溶液剂型等。
通过大量的实验证明,本发明甲磺酸桂哌齐特晶型I、晶型II和晶型III的化学稳定性比无定形的甲磺酸桂哌齐特要好,在高温、高湿、光照条件下,其顺式异构体的转化率比无定形的甲磺酸桂哌齐特要少,提高了药物的安全性特别是晶型II,其高温、高湿下的顺式异构体还相应的减少,为药物临床应用提供了安全保障。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明。
仪器型号及测试条件
XRD:各种多晶型物的粉末X-射线衍射图用Cu Kα-线束
通过D/MAX-RB型X射线衍射仪测得。
TG/DSC:日本导津DSC-40M,DTA-40M Thermal Analysis,升温速率10°/min,氮气气氛,流量40mL/min。
元素分析:德ELEMENTAR VarioELIII。
单晶衍射仪:Bruker SMART APEX2
实施例1甲磺酸桂哌齐特原料
1.1原料制备
按照专利申请“桂哌齐特的新的药用盐及其制备方法”(申请号:200710096248.2)的制备方法,采用冷却方式析出白色结晶性粉末。
1.2XRD-粉末衍射图
见图1,表明按上述专利制备得到的原料为无定型晶体粉末。
1.3溶解度实验
能够溶解甲磺酸桂哌齐特的溶剂有:甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、DMF、水、乙二醇单甲醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈、硝基甲烷、DMSO。其中水、甲醇、硝基甲烷、乙二醇单甲醚、DMSO溶解性极好,其他一般。不能溶解甲磺酸桂哌齐特的溶剂有:叔丁醇、丙酮、丁酮、甲酸乙酯、乙酸乙酯、苯、甲苯、一氯代苯、四氯化碳、正己烷、环己烷、乙醚、甲基叔丁醚、石油醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环。
实施例2甲磺酸桂哌齐特晶型I
2.1制备方法
甲磺酸桂哌齐特在二氯甲烷、三氯甲烷、硝基甲烷、DMF、甲醇/乙醚、二氯甲烷/乙醚、甲醇/甲基叔丁基醚、DMF/乙醚、乙二醇单甲醚/乙醚、乙二醇单甲醚/乙腈中的结晶均为晶型I。
方法一(以二氯甲烷为例):避光条件下,将0.5g甲磺酸桂哌齐特加到25mL二氯甲烷中,微热使其溶解,搅拌1h,过滤,静置保存,三天后溶剂挥发干掉,将固体压碎,常温放置干燥6h,收集样品,获得甲磺酸桂哌齐特晶型I。
方法二(以DMF/乙醚为例):避光条件下,将0.7g甲磺酸桂哌齐特加到20mL DMF中,溶解,搅拌30min,将溶液滴加到100mL乙醚中,析出白色固体结晶,抽滤,抽干,55℃条件下烘干30min,收集样品,获得甲磺酸桂哌齐特晶型I。
其他方法:硝基甲烷、DMF、甲醇/乙醚、甲醇/甲基叔丁基醚、乙二醇单甲醚/乙醚、DMF/乙醚、乙二醇单甲醚/乙腈中样品参考以上两种方法获得甲磺酸桂哌齐特晶型I。
2.2XRD-粉末衍射测试:
见图2。
甲磺酸桂哌齐特在二氯甲烷中析出晶体粉末的XRD粉末衍射的2-Theta以及I%
2-Theta |
5.281 |
9.218 |
12.282 |
16.818 |
17.181 |
17.723 |
19.017 |
20.158 |
20.571 |
21.239 |
I% |
89.5 |
81.7 |
19.5 |
61 |
47.4 |
30.3 |
14.8 |
13.9 |
26.8 |
21.7 |
2-Theta |
21.723 |
22.769 |
23.4 |
23.936 |
24.395 |
24.962 |
25.711 |
26.524 |
28.324 |
29.08 |
I% |
17 |
100 |
7.1 |
7 |
8.6 |
19 |
21.2 |
14.6 |
7.8 |
15.2 |
2.3DSC-TGA测试:
见图3,DSC:存在244.00℃的单峰,是熔化吸热峰;TGA:分解前无明显失重。
2.4元素分析:
原料甲磺酸桂哌齐特的理论计算值:N,8.18%;H,6.87%;C,53.78%;S,6.24%;实际测量值:N,8.21%;H,6.88%;C,53.86%;S,6.74%。甲磺酸桂哌齐特在二氯甲烷中析出晶体粉末的测量值:N,8.05%;H,6.84%;C,53.62%;S,6.44%。
实施例3甲磺酸桂哌齐特晶型II
3.1制备方法
甲磺酸桂哌齐特在甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、乙腈、硝基甲烷/乙腈、DMSO/四氯化碳/乙醚中的结晶为晶型II。
方法一(以甲醇为例):避光条件下,将2g甲磺酸桂哌齐特加到5mL甲醇中,微热助溶,搅拌0.5h,过滤,静置保存,放置约23天,溶剂挥发干掉,收集样品,获得甲磺酸桂哌齐特晶型II。
方法二(以DMSO/四氯化碳/乙醚为例):避光条件下,将1g甲磺酸桂哌齐特加到15mLDMSO中,溶解,搅拌30min,将溶液滴加到150mL四氯化碳和100mL乙醚的混合溶剂中,析出白色固体结晶,抽滤,抽干,55℃条件下烘干2h,收集样品,获得甲磺酸桂哌齐特晶型II。
其他方法:乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、乙腈、硝基甲烷/乙腈的样品参考以上两种方法获得甲磺酸桂哌齐特晶型II。
3.2XRD-粉末衍射测试:
见图4。
甲磺酸桂哌齐特在甲醇中析出晶体粉末的XRD粉末衍射的2-Theta以及I%
2-Theta |
9.121 |
14.051 |
16.618 |
17.087 |
17.634 |
18.567 |
18.955 |
20.101 |
21.202 |
I% |
100 |
9.8 |
40.2 |
52.7 |
32.8 |
28.7 |
39.4 |
18.8 |
11.3 |
2-Theta |
21.965 |
22.772 |
24.329 |
24.876 |
25.38 |
25.657 |
27.034 |
28.835 |
I% |
11.4 |
44.9 |
21.8 |
18.9 |
14.9 |
25.2 |
11.3 |
10.4 |
3.3DSC-TGA测试:
见图5,DSC:存在244.59℃的单峰,是熔化吸热峰;TGA:分解前无明显失重。
3.4元素分析:
甲磺酸桂哌齐特在甲醇中析出晶体粉末的测量值:N,7.97%;H,6.89%;C,53.58%;S,6.25%。
4单晶(甲醇)衍射:见图6。
实施例4甲磺酸桂哌齐特晶型III(二水化合物)
4.1制备方法
甲磺酸桂哌齐特在水、水/丙酮中的结晶均为甲磺酸桂哌齐特的二水合物。
方法一(以水为例):避光条件下,将2g甲磺酸桂哌齐特加到10mL水中,溶解,并补加5g甲磺酸桂哌齐特,搅拌30min,过滤,静置保存18天,有固体析出,抽滤,抽干,常温放置6h,收集样品,获得甲磺酸桂哌齐特的二水合物。
方法二(以水/丙酮为例):避光条件下,将0.3g甲磺酸桂哌齐特加到2mL水中,并加入10mL丙酮,补加0.6g甲磺酸桂哌齐特,常温搅拌0.5h,过滤,静置保存18天,析出固体,抽滤,抽干,常温放置6h,获得甲磺酸桂哌齐特晶型III。
4.2XRD-粉末衍射测试:
见图7。
甲磺酸桂哌齐特在水、水/丙酮中析出晶体粉末的XRD粉末衍射的2-Theta以及I%
2-Theta |
5.763 |
10.937 |
11.491 |
11.857 |
16.402 |
17.239 |
I% |
94.7 |
18.1 |
100 |
21.6 |
29.1 |
52.2 |
2-Theta |
20.22 |
20.725 |
21.716 |
22.596 |
23.615 |
26.858 |
I% |
36.7 |
18.3 |
48.7 |
21.7 |
30.1 |
13.4 |
4.3DSC-TGA测试:
见图8。DSC:存在125.01℃,246.08℃两个双峰,前一个峰是结晶水离去吸热峰,后一个峰是晶体熔化吸热峰;TGA:失重6.502%,计算值:6.555%,说明水合物晶型结合2个水分子。
4.4元素分析:
甲磺酸桂哌齐特在水中析出晶体粉末的测量值:N,7.28%;H,7.09%;C,50.35%;S,5.74%;理论计算值:N,7.64%;H,7.15%;C,50.26%;S,5.83%。
4.5单晶(水)衍射:
见图9。单晶测试表明水合物中含有2个水分子。
总结
通过上述实验得到甲磺酸桂哌齐特的三种晶型(晶型I、晶型II、晶型III)。晶型I与晶型II相比在2-Theta为5.3°左右处多出一个衍射峰,晶型III是甲磺酸桂哌齐特的二水化合物,XRD-粉末衍射与晶型I、II明显不同。
TGA-DSC测试、元素分析、单晶测试表明:晶型I、II均未结合溶剂分子;晶型III结合了2个水分子。
制剂实施例1本发明化合物无菌粉针的制备
1、处方
处方1
甲磺酸桂哌齐特晶型I 500g
共制备 1000支
处方2
甲磺酸桂哌齐特晶型II 500g
共制备 1000支
处方3
甲磺酸桂哌齐特晶型III 100g
右旋糖酐 400g
共制备 1000支
2、制备工艺:
先将制备制剂所用的抗生素玻璃瓶和胶塞等进行无菌处理;再按上述配方称取原料(折算后投料)和辅料。将所得物置于分装机中分装,并随时检测装入玻璃瓶中的所得物的量。在玻璃瓶之上进行加塞和压盖,并进行成品全检,随后包装入库。
制剂实施例2本发明化合物分散片的制备
1、处方:
处方1:
甲磺酸桂哌齐特晶型I 125g
微晶纤维素 200g
羧甲基淀粉钠 25g
淀粉 100g
水 适量
微粉硅胶 3g
硬脂酸镁 3g
共制备 1000片
处方2:
甲磺酸桂哌齐特晶型II 125g
微晶纤维素 200g
羧甲基淀粉钠 25g
淀粉 100g
水 适量
微粉硅胶 3g
硬脂酸镁 3g
共制备 1000片
处方3:
甲磺酸桂哌齐特晶型I 125g
微晶纤维素 200g
羧甲基淀粉钠 25g
淀粉 100g
水 适量
微粉硅胶 3g
硬脂酸镁 3g
共制备 1000片
2、制备工艺:
按照处方称取微晶纤维素100g和淀粉100g,放入沸腾制粒机混合均匀,向其中喷入水适量,搅拌15分钟,制成颗粒,将所得颗粒再置于整粒机中进行整粒。称取微晶纤维素100g、羧甲基淀粉钠25g、主药125g,混合均匀后过100目筛。取经整粒的颗粒、过筛后的粉末与处方量的微粉硅胶、硬脂酸镁置于混合器中充分混匀,取混匀后的物料进行含量检测;按照含量测定结果确定的片重压片;成品全检,包装入库。
制剂实施例3本发明化合物口崩溶液片的制备
1、处方:
处方1:
甲磺酸桂哌齐特晶型I 125g
甘露醇 100g
微晶纤维素 25g
羧甲基淀粉钠 20g
低取代羟丙基纤维素 5g
硬脂酸镁 3g
共制备 1000片
处方2:
甲磺酸桂哌齐特晶型II 125g
山梨醇 100g
微晶纤维素 25g
羧甲基淀粉钠 20g
低取代羟丙基纤维素 5g
硬脂酸镁 3g
共制备 1000片
处方3:
甲磺酸桂哌齐特晶型III 125g
甘露醇 100g
微晶纤维素 25g
羧甲基淀粉钠 20g
低取代羟丙基纤维素 5g
硬脂酸镁 3g
共制备 1000片
2、制备工艺:
按照处方称取主药和微晶纤维素、甘露醇(或山梨醇)、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素,将原料粉碎过100目筛,加入处方量的硬脂酸镁置于混合器中充分混匀,取混匀后的物料进行含量检测;按照含量测定结果确定的片重压片;成品全检,包装入库。
实验例1甲磺酸桂哌齐特晶型的化学稳定性实验
1试验用样品
试验用样品:甲磺酸桂哌齐特原料,晶型1,晶型2,晶型3
来源:上述实施例1-4制得产品
2试验条件
2.1高温试验
取供试品适量,置温度为60℃条件下放置10天,于第10天取样测定,比较外观后,测试各项指标并将结果与0天比较。
2.2光照试验
取供试品适量,置照度为4500LX条件下放置10天,于第10天取样测定,比较外观后,测试各项指标并将结果与0天比较。
2.3高湿试验
取供试品适量,置相对湿度为75%条件下放置10天,于第10天取样测定,比较外观后,测试各项指标并将结果与0天比较。
3试验结果及评价
化学稳定性采用影响因素试验的条件,探讨在高温、光照、高湿件的下稳定性。
1高温稳定性的评价
2光照稳定性试验
3高湿稳定性评价
各指标变化率比较:
结论:
高温考察:晶型I,II,III异构体变化均比无定形原料要少,各项指标无明显变化,且晶型II呈现异构体反向转化减少的趋势。
光照考察:晶型III异构体变化比晶型I、晶型II明显,晶型I、III的异构体变化较无定形原料明显,其他指标无明显变化。
高湿考察:晶型I,II,III异构体变化均比无定形原料要少,且晶型II呈现异构体反向转化减少的趋势。晶型I,II吸湿约5%,晶型III吸湿不明显,3种晶型均有结块现象。
综合来看,晶型I,II,III稳定性比无定形原料要好,特别是晶型II,在高温、光照、高湿条件下的稳定性表现更优。
实验例2甲磺酸桂哌齐特晶型溶解度评价
甲磺酸桂哌齐特原料与三种晶型的溶解度
化合物 |
水(1mL,25℃) |
乙醇(1mL,25℃) |
甲磺酸桂哌齐特原料 |
1.320g |
-- |
甲磺酸桂哌齐特晶型I |
1.3469g |
0.0042g |
化合物 |
水(1mL,25℃) |
乙醇(1mL,25℃) |
甲磺酸桂哌齐特晶型II |
1.3683g |
0.0015g |
甲磺酸桂哌齐特晶型III |
1.3956g |
0.0078g |
上述实验数据看出,本发明得到的三种晶型其溶解度均大于无定形原料。