CN101742979A - 用于预防和减少疤痕形成的敷料制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种疤痕敷料制剂，该制剂包括高分子量硅氧烷弹性体交联聚合物和硅氧烷油的混合物，其中，所述硅氧烷弹性体交联聚合物存在于挥发性流体中。所述制剂具有柔软、丝滑的感觉，而不油腻，并且所述制剂可以迅速干燥而形成持久的、柔韧的疤痕敷料。

Description

用于预防和减少疤痕形成的敷料制剂

技术领域

本发明涉及疤痕敷料。更具体地，本发明涉及预防或减少疤痕形成的敷料组合物，该组合物包括直接施用于疤痕的无水硅氧烷(silicone)制剂。

背景技术

在皮肤被损伤或被切开以后，正常的生理愈合反应会导致疤痕的形成。所述皮肤的愈合过程由三个阶段组成——炎症阶段、肉芽(granulation)形成阶段和基质重塑(matrix remodeling)阶段。在第一个阶段中，出现炎症反应，产生一连串(cascade)的生物化学反应，这些生物化学反应导致血管舒张、渗出物充入伤口、和损伤部位肿胀。嗜中性粒细胞迁移到损伤区域，引发磷脂酶A2(PLA2)的释放和前列腺素的产生，从而引起细胞和组织的损伤。在第二个阶段中，巨噬细胞分泌细胞因子(cytokines)以促进肉芽组织的形成，从而产生肉芽。该新的组织由新的上皮组织连同新的血管和血液供应组成。在第三个阶段中，在创伤部位内部和周围，成纤维细胞增殖并产生胶原(collagen)、弹性蛋白(elastin)和其它组织构件，从而进行基质重塑。

肥大的疤痕代表频繁但过度的愈合反应。临床上，肥大的疤痕是凸起的、红色的并且经常结节。肥大的疤痕可以出现在所有皮肤区域，但最常见的是出现在皮肤较厚的区域。通常，在烧伤、伤口闭合、伤口感染、组织缺氧和其它外伤性皮肤损伤的几周之内显现出肥大的疤痕。在该类疤痕中发现的胶原是高度紊乱的，并形成涡旋状排列而不是正常的平行方向排列，这引起硬化并高出正常的皮肤表面。

皮肤疤痕异常的人面临身体上和心理上的问题，这些问题通常与真实的情感和财务费用相关。因此，治疗和预防疤痕的形成仍是一种重要的未被解决的需求。目前的治疗选择的范围为根本不治疗(即，对伤疤置之不理)；介入过程和外科手术，例如：向损伤内注入(intralesional)皮质类固醇(corticosteroids)、激光治疗和冷冻手术；以及非介入处理，特别是通过局部药物治疗。例如：见Zurada等人，J.Am.Acad.Dermatol.55：1024-31(2006)。选择进行治疗的多数疤痕患者更喜欢使用非介入技术，因为该技术的整体顺应性更高，其过程是自控的，并且疼痛较少。

在疤痕的非介入处理中所使用的一种重要材料为聚二甲基硅氧烷聚合物凝胶片或硅氧烷凝胶片。自从1982年被提出以来，局部硅氧烷凝胶片就已经用于使由综合原因导致的预先存在的肥大的疤痕的大小、硬化、红斑、瘙痒和扩张能力最小化。例如：见Fette，Plastic Surg.Nurs.26：87-92(2006)；de Oliveria等人，Dermatol.Surg.27：721-26(2001)；Ricketts等人，Dermatol.Surg.22：955-59(1996)。然而，对照研究证明凝胶创伤敷料和基于硅氧烷的创伤敷料之间并没有显著的差异。而且，硅氧烷凝胶片的主要缺点是难于使用，并由此导致高度的不顺应性。硅氧烷凝胶的性质使其难于操作。硅氧烷凝胶柔软并易碎，因此在使用中该凝胶片很容易被撕裂。已经提出通过在制造支撑材料(例如：聚酯或其它纤维的网络)的过程中将硅氧烷凝胶片包埋于其中，来改进硅氧烷凝胶片的强度，以及使其易于操作。尽管该技术已经使操作和应用所述凝胶片的能力得到了改进，但是发现所述凝胶片在应用和使用过程中仍然有碎裂的趋势。所述凝胶片也必须每天使用24小时，持续2-4个月。

在避免硅氧烷凝胶片的某些局限性的探索过程中，也尝试使用过液体硅氧烷凝胶产品。例如，液体二甲基硅氧烷(dimethicone)产品的优点在于易于使用，但是由于液体二甲基硅氧烷的不令人满意的油腻性、难以处理的性质，因此该产品的顺应性也较低。减少或消除硅氧烷的难以处理的性质的努力很大程度上依赖于复杂的创伤敷料制剂，而改创伤敷料制剂缺乏大多数创伤必需的顺应性和长期的柔韧性。

因此，仍然需要改进创伤或疤痕敷料，使它们易于施用，不会诱导疼痛或进一步构成创伤，获得具有顺应性且柔韧的敷料，从而提供足够的防护，使得适当的组织在损伤部位进行再生。

发明内容

本发明涉及疤痕敷料，该疤痕敷料包括硅氧烷弹性体交联聚合物(silicone elastomer crosspolymers)，该硅氧烷弹性体交联聚合物易于施用于闭合的伤口并在室温条件下快速固化(cure)。所述硅氧烷交联聚合物的混合物可以容易地被直接施用于闭合的伤口，并在固化时提供具有顺应性和柔韧性的敷料，该敷料易于施用于最近闭合的伤口。本文提供的所述敷料使疤痕的进一步形成最小化，减少了可能的感染并降低了疤痕变色的强度和持续时间。

更特别地，本文提供了一种疤痕敷料，该疤痕敷料包括高分子量硅氧烷弹性体交联聚合物和硅氧烷油的混合物，其中，所述硅氧烷弹性体交联聚合物存在于挥发性流体中。所述硅氧烷弹性体交联共聚物可以基于二甲基硅氧烷，或者可以为环己硅氧烷(cyclohexasiloxane)和环戊硅氧烷(cyclospentasiloxane)的混合物。所述硅氧烷油可以为二甲基硅氧烷、环甲基硅酮(cyclomethicone)或它们的混合物。

在施用所述敷料时，皮肤上有柔软、丝滑的感觉，而且施用后不会产生进一步的损伤或不舒适。所述混合物被施用于闭合的伤口之后，所述挥发性稀释剂的蒸发导致所述硅氧烷混合物“固化”，从而形成高度柔韧的敷料，该敷料可以长期覆盖所述闭合的伤口或疤痕。该敷料可以为封闭式敷料。制剂可以为一种疤痕治疗产品，该产品易于施用于鲜嫩的疤痕，抚平疤痕组织，无痛，无副作用，并且由于该产品不油腻，因此使用者易于接受多次敷用，该制剂使疤痕保持干燥并闭合，为持续愈合提供最佳的时机，而不会硬化、肥大和永久畸形。

具体实施方式

除非另有说明，本文使用的所有技术术语和科学术语与本发明所属的领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。将本文参考的所有专利、申请、公开的申请和其它出版物整体引入作为参考。如果本部分给出的定义与本文引入作为参考的专利、申请、公开的申请和其它出版物中给出的定义相反或者存在其它的不一致，那么本部分中给出的定义优于本文引入作为参考的定义。

本文所所用的“一种”指“至少一种”或“一种或多种”。

硅氧烷为一组全合成的聚合物，含有重复的基团--SiR₂O--，其中，R为一个例如烷基、芳基、苯基或乙烯基的基团。较简单的硅氧烷是熔点非常低的油，而在该物理性质范围的另一端为能够形成刚性固体的高度交联的硅氧烷。物理性质处于在上述两种极端情况之间的中间体为硅氧烷弹性体，例如凝胶和橡胶。当所述硅氧烷由两种或多种硅氧烷的混合物交联而形成时，各种组分的分子量和/或被反应基团取代的程度可以是不同的。从而仅通过改变组分的比例，即可使所述混合物具有不同的物理性质。

本文提供了一种疤痕(或创伤)敷料，该敷料包括高分子量的硅氧烷弹性体交联聚合物和硅氧烷油的混合物，其中，所述硅氧烷弹性体交联聚合物存在于挥发性流体中。所述硅氧烷弹性体交联聚合物可以基于二甲基硅氧烷，或者为环己硅氧烷和环戊硅氧烷的混合物。所述硅氧烷油可以为二甲基硅氧烷、环甲基硅酮或它们的混合物。在所提供的创伤敷料中有用的所述硅氧烷弹性体是在最初施用时可快速干燥的，在皮肤上具有柔软、丝滑感觉，且可以为敷料增添华丽质地的硅氧烷弹性体。本文提供的所述疤痕敷料可以为封闭且柔韧的。所述敷料不发粘且不油腻。

可以使用任何合适的高分子量硅氧烷弹性体。硅氧烷弹性体包括交联的硅氧烷聚合物。使用交联的硅氧烷聚合物消除了所述疤痕敷料制剂对于催化剂或交联剂的需求。在某些实施方式中，所述弹性体的优选分子量依赖于所述疤痕敷料制剂的预期粘度，以及预期的快速干燥、顺应性、质地和不发粘的性质。弹性体的实例包括二甲基硅氧烷交联聚合物，例如Dow

9040(二甲基硅氧烷交联聚合物)或KSG-210(二甲基硅氧烷/PEG-10/15交联聚合物和二甲基硅氧烷)(ShinEtsu Chemical Co.Ltd)以及Volasil 7525(环戊硅氧烷和环己硅氧烷的混合物)(Chemisil Silicones Inc.)。典型地，所述高分子量弹性体交联聚合物的粘度较低，为约50厘斯(cSt)或更低、约25cSt或更低、或有时为5cSt或更低。

所述硅氧烷弹性体存在于挥发性流体中。在多数实施方式中，非挥发性组分低于约10重量％、低于约15重量％、低于约20重量％、或低于约30重量％。挥发性流体包括超低粘度的硅氧烷流体(silicone fluid)，例如：环甲基硅酮或二甲基硅氧烷。以所述创伤敷料制剂的重量计，存在于挥发性流体中的所述硅氧烷弹性体为大于约70重量％、大于约80重量％、大于约85重量％、大于约90重量％、或大于约95重量％。

在本文所提供的创伤敷料制剂中有用的所述硅氧烷油的高度非挥发性成分高于70％、高于80％、或高于90％。所述硅氧烷油的实例包括二甲基硅氧烷、环甲基硅酮或它们的混合物，例如：Botanisil S-19(PEG-12二甲基硅氧烷)。所述硅氧烷油可以是液体形式或粉体形式。在一种实施方式中，所述硅氧烷油可以为二甲基硅氧烷/乙烯基二甲基硅氧烷交联聚合物，例如：Dow9506。在所述疤痕敷料制剂中，所述硅氧烷油的量可以为所述混合物的约0.5-15重量％。在某些实施方式中，所述弹性体的优选颗粒大小依赖于所述创伤敷料制剂的预期粘度，以及预期的快速干燥、顺应性、质地和不发粘的性质。通常，所述颗粒大小的范围可以为约500nm-100μm。在某些实施方式中，所述颗粒大小的范围为约1-15μm。平均颗粒大小可以为约500nm、约1μm、约3μm、约5μm、约10μm、约15μm、或更大。

所述疤痕敷料制剂可以任选地含有一种或多种添加剂。所述添加剂包括但不限于治疗试剂、抗菌剂(包括抗细菌剂、抗病毒剂和抗真菌剂)、稳定剂、增稠剂、颜料、染料、防腐剂和抗氧化剂。在一种实施方式中，所述疤痕敷料制剂含有约0.001重量％到约25-35重量％的至少一种添加剂。在一种特定的实施方式中，所述添加剂为约5重量％或更低、约3重量％或更低、或约1重量％或更低。

在某些实施方式中，所述添加剂可以提高所述疤痕敷料制剂的平滑度。此类添加剂包括但不限于甘油、丙二醇、丁二醇、酯、二酰基甘油酯(diacylglycerol ester)、和淀粉。

在某些疤痕敷料制剂中，使用防腐剂(例如：苯甲醇)。也可以使用治疗试剂和/或抗菌剂的载体，例如水。

稳定剂具体包括胺稳定剂。合适的增稠剂为医药领域中通常用于形成凝胶的溶胀剂。合适的增稠剂的实例包括：天然的有机增稠剂，例如琼脂、明胶、阿拉伯树胶、果胶等；修饰的有机天然化合物，例如羧甲基纤维素或纤维素醚；或全合成的有机增稠剂，例如聚丙烯酸化合物、乙烯基聚合物或聚醚。

治疗试剂包括任何生物活性试剂，包括但不限于：防腐剂、抗细菌剂、抗真菌剂或其它在烧伤和创伤治疗中使用的佐剂。此类试剂包括：有机分子，优选分子量大于50道尔顿(dalton)并小于约2500道尔顿的小的有机化合物；肽、糖、脂肪酸、类固醇、嘌呤、嘧啶、它们的衍生物和结构类似物。治疗试剂还包括肽和蛋白质试剂，例如：抗体或其结合片段或其类似物，如Fv、F(ab’)₂和Fab，或刺激创伤愈合和皮肤生长的生长因子。在本文提供的所述创伤敷料中有用的合适的治疗试剂还有止痛剂和抗生素，例如：苯基丁氮酮(phenylbutazone)、羟基保泰松(oxyphenbutazone)、茚甲新(indomethacin)、甲氧萘丙酸(naproxen)、异丁苯丙酸(ibuprofen)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid)、青霉素(penicillin)、四环素(tetracycline)和链霉素(streptomycin)。

在一种特定的实施方式中，本文提供的所述疤痕敷料制剂包括脂质体或脂质体组合物。可以使用各种合适的脂质体或脂质体组合物。在某些实施方式中，所述脂质体含有一种或多种适合用于创伤敷料的治疗试剂。脂质体的实例包括美国专利No.6,958,160和No.7,150,883中的脂质体。在一种实施方式中，所述脂质体包括一种或多种脂质，所述脂质为二酰基甘油-PEG、特别为二油酰甘油-PEG-12(dioleolylglycerol-PEG-12)。

所述制剂可用于疤痕发展的各个阶段。所述制剂可以施用于已经完成初始的表皮再形成过程的创伤或闭合的创伤。所述制剂还可以在创伤愈合的收缩、成熟或重建阶段中用于治疗疤痕。因此，所述疤痕可以为存在期低于约1周、低于约2周、低于约1个月、低于约3个月或低于更长时间的疤痕。由各种类型的创伤产生的疤痕都可以依照本发明来治疗。所述疤痕包括但不限于来自或涉及切口、擦伤、外伤性皮肤损伤、烧伤和外科手术创伤(例如：来自解剖刀或激光的创伤)的疤痕。所述疤痕可以为萎缩的、肥大的、瘢痕疙瘩的(keloid)或挛缩的(contracture)。本文提供的所述疤痕敷料制剂特别适用于治疗和/或预防烧伤损伤后的创伤的肥大的疤痕。

在某些实施方式中，所述疤痕敷料制剂以基本上可流动的状态被施用于所需部位。一旦将所述疤痕敷料制剂完全混合，它可以保持可流动并可施用于创伤表面的状态达15分钟。所述可流动的或基本可流动的状态使所述创伤敷料制剂适于被定制成具有各种轮廓或形状的表面。因此，可以将所述制剂施用于所述疤痕并可以进行约2-15分钟的操作，以按照需要覆盖所述疤痕。施用之后，将所述疤痕敷料制剂平滑至需要的厚度，并且在混合后基本不发粘。

固化后，所述疤痕敷料制剂通常形成厚度约0.1-5mm的膜。在所述疤痕的表面上，所述膜可以为连续的或基本连续的。所述膜的连续性质使得所述疤痕敷料保持所述疤痕内的湿度，并作为细菌阻挡层。所述疤痕敷料没有或至少基本没有气泡。

所述疤痕敷料制剂可以为透明或基本透明的。透明性使得在疤痕的连续愈合的过程中可以对所述疤痕进行目测观察和监测，并且改进所述敷料的表面形象(例如，使其不明显)。

所述疤痕敷料制剂可以在所述疤痕上保留足够使所述疤痕愈合和/或消退的任何时间。在一种实施方式中，所述疤痕敷料制剂形成膜，该膜在创伤上保留至少约1天、至少约2天、至少约4天、至少约6天或至少约7-10天。

所述疤痕敷料制剂已经在疤痕上保留了足以促进和/或基本完成愈合及疤痕形成的时间之后，可以通过轻轻擦拭来将所述疤痕敷料从所述疤痕上清除。愈合的创伤的特征在于红色减退、湿润且疤痕形成最小化。

本文还提供一种试剂盒，该试剂盒包括本文公开的所述制剂的组分以及任选的使用说明书。

下述实施例是用于说明本发明，而不是限制本发明。

实施例1

使用二甲基硅氧烷交联聚合物的疤痕敷料制剂

KSG-210是一种二甲基硅氧烷和二甲基硅氧烷/PEG-10/15交联聚合物，在硅氧烷流体中溶胀。细小的交联颗粒定位于与流体的界面处，并形成网络。Botanisil S-19是一种硅氧烷油，为PEG-12二甲基硅氧烷。

GDM-12是一种特定类型的自形成、热力学稳定的脂质体，适用于输送治疗试剂(见美国专利No.6,958,160)。更具体地，GDM-12是由甘油二肉豆蔻酸酯(glycerol dimyristate，“GDM”)脂质形成的脂质体混合物，其中，所述脂质的端基(head group)包括聚乙二醇(“PEG”)分子，该PEG分子的PEG链具有12个C₂H₄O亚基。

KSG-210	96.7500％	96.7500
			Botanisil S-19	0.5000％	0.5000
GDM-12	0.5000％	0.5000
			苯甲醇	0.7500％	0.7500
纯净水	1.5000％	1.5000

总计：

100.0000％

100.0000

实施例2

使用二甲基硅氧烷交联聚合物的疤痕敷料制剂

Dow9040硅氧烷弹性体混合物是一种存在于环甲基硅酮(＜1重量％)内的高分子量硅氧烷弹性体(即，二甲基硅氧烷交联聚合物)的混合物。这是一种硅氧烷流体挥发性稀释剂。其粘度范围为250,000-580,000厘泊(cp)，典型的非挥发性含量为12.0-12.75重量％。环甲基硅酮为一种硅氧烷油。

1	Dow Corning 9040	83.5000％	83.5000
				2	环甲基硅酮	15.0000％	15.0000
3	甘油	1.0000％	1.0000
				4	GDM-12	0.5000％	0.5000

总计：

100.0000％

100.0000

实施例3

使用二甲基硅氧烷交联聚合物的疤痕敷料制剂

Volasil 7525是一种低粘度的环己硅氧烷和环戊硅氧烷弹性体的混合物。Dow

9506粉体为一种硅氧烷油。更具体地，Dow9506为非挥发性成分占98％(最小值)的二甲基硅氧烷/乙烯基二甲基硅氧烷交联聚合物。这是一种白色无流动性的粉体，提供干燥平滑且明亮的粉状的不油腻的皮肤感觉。Dow

9506还降低发粘性。

总计：

100.0000％

100.0000

尽管已经结合优选的实施方式来解释了本发明，但是应当理解的是，本领域技术人员在阅读本说明书后显然能够对本发明进行各种修饰。因此，应当理解的是，当所述修改落入随附的权利要求书的范围时，本文公开的本发明旨在覆盖该修改。

Claims (7)

1.一种疤痕敷料制剂，该制剂包括：

a)存在于挥发性流体中的高分子量硅氧烷交联聚合物；和

b)硅氧烷流体/油。

2.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述高分子量硅氧烷弹性体为二甲基硅氧烷交联聚合物。

3.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述高分子量硅氧烷弹性体为环己硅氧烷和环戊硅氧烷的混合物。

4.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述硅氧烷油为二甲基硅氧烷、环甲基硅酮、或它们的混合物。

5.根据权利要求1所述的制剂，其中，该制剂还包括治疗试剂。

6.根据权利要求4所述的制剂，其中，所述治疗试剂被封装在脂质体中。

7.一种试剂盒，该试剂盒包括权利要求1所述的制剂的成分。