CN101735133B - 一种多取代5-羟基吡咯酮类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种多取代5-羟基吡咯酮类化合物及其制备方法。该类化合物的结构通式如式I所示，其中，R、R1和R2均选自下述基团中的任意一种：氢原子、C1-C6烷基、烯丙基、苄基和含有取代基的苯基。本发明提供的制备该类化合物的方法，是在路易斯酸或质子酸作为催化剂的条件下，式II结构通式所示的化合物发生分子内的烯酰胺对羰基的加成-重排反应，得到目标产物。该反应是在溶剂中进行的。催化剂的用量为式II结构通式所示化合物的摩尔用量的0.1-200％。反应温度为-78—150℃，反应时间为0.1—120小时。本发明所用原料烯酰胺极易大量制备；催化剂价廉易得，在空气中稳定；反应条件温和，产率非常高，产物易分离纯化，有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种氨缩醛类化合物，特别是涉及一种多取代5-羟基吡咯酮类化合物及其制备方法。
背景技术
多取代5-羟基吡咯酮类化合物是一种氨缩醛类化合物，其骨架存在于许多天然产物以及具有生物活性的化合物中。例如epolactaene是Osada等人从Penicillium sp.BM1689-P真菌干细胞中分离出来的(Osada，H.J.Antibiot.1995，48，733-735)，它具有潜在的促进人类神经母细胞神经突增长的活性和使人类成神经细胞瘤细胞线SH-SY5Y停留在细胞周期的G0/G1阶段。。而且它能够抑制DNA聚合酶的活性以及chaperone inhibitory activity and apoptosis-inducing effects on Ball-1 cells。Fusarin(Wessels，P.L.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1984，122-124)和能够治疗呼吸道、肠胃、尿路感染的oteromycin(Williams，D.L.Jr.J.Org.Chem.1995，60，7040-7042)等。其它一些5-羟基吡咯酮类化合物还表现出非常重要的治疗智力和神经无力，记忆缺失、衰退或者精神紧张的活性。五元环的氨缩醛类化合物不稳定，只有少数几例有关它的合成的报道；传统的合成多取代5-羟基吡咯酮类化合物的方法包括丁二酰亚胺的还原(Krantz，A.J.Am.Chem.Soc.1984，106，1877-1879；Muchowski，J.M.Canadian Journal of Chemistry，1990，68，791-794)、丁二酰亚胺与格氏试剂反应(Lete，E.J.Org.Chem.1997，62，2080-2092；Lete，E.Tetrahedron Letters，1996，37，7841-7844；Speckamp，W.N.J.Org.Chem.1986，51，1687-1691；Speckamp，W.N.Tetrahedron Letter，1980，21，1991-1994)；丁二酰亚胺与烷基锂试剂反应(Jacobsen，E.N.J.Am.Chem.Soc.2007，129，13404-13405；Prelog，V.Helv.Chim.Acta，1971，54，2572-2577)以及通过γ-内酯氨解、氧化、关环(Padwa，A.J.Org.Chem.2003，68，5139-5146；Padwa，A.J.Org.Chem.2003，68，2609-2617；Vernon，J.M.J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1，1992，7，895-898)，存在步骤多、产率低、操作复杂，需要无水无氧条件，与底物中其它官能团不兼容等缺点。因此迫切需要发展新的高效的方法来合成多取代的多取代5-羟基吡咯酮类化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种多取代5-羟基吡咯酮类化合物及其制备方法。
本发明提供的多取代5-羟基吡咯酮类化合物，其结构通式如式I所示，
(式I)
该式I结构通式中，R、R1和R2均选自下述基团中的任意一种：氢原子、C1-C6烷基、烯丙基、苄基和和含有取代基的苯基；
其中，含有取代基的苯基中，取代基为C1-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、二甲基氨基或三氟甲基。
本发明提供的制备上述多取代5-羟基吡咯酮类化合物的方法，是在路易斯酸或质子酸作为催化剂的条件下，式II结构通式所示的化合物发生分子内的烯酰胺对羰基的加成-重排反应，得到多取代5-羟基吡咯酮类化合物；
(式II)
该式II结构通式中，R、R1和R2均选自下述基团中的任意一种：氢原子、C1-C6烷基、烯丙基、苄基和和含有取代基的苯基；
其中，含有取代基的苯基中，取代基为C1-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、二甲基氨基或三氟甲基。
该烯酰胺对羰基的加成-重排反应的反应方程式如下：
上述制备方法中，式II结构通式所示的反应物为烯酰胺类化合物。含有各种取代基的上述烯酰胺类化合物均可按照下述文献报道的方法大量制备：Guitian，，E.J.Org.Chem.1993，58，3113-3117；Bourguignon，J.Tetrahedron，1994，50，13135-13144。
所用路易斯酸选自下述化合物中的任意一种或其任意比例的混合物：FeCl3、AlCl3、ZnCl2、SnCl2、CuCl2、TiCl4、Fe(OTf)3，Zn(OTf)2、Sn(OTf)2、Cu(OTf)2、Sm(OTf)3、Fe(OAc)3、Zn(OAc)2、Sn(OAc)2、Cu(OAc)2、Sm(OAc)3，Cu(CH3CN)4PF6、CuSO4、ZnSO4和Fe2(SO4)3。所用质子酸选自下述化合物中的任意一种或其任意比例的混合物：盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸。该加成-重排反应是在溶剂中进行的。所用溶剂选自下述化合物中的任意一种或其任意比例的混合液：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯，乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、丙腈、二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和水。上述催化剂的用量为式II结构通式所示化合物的摩尔用量的0.1-200％。另外，该加成-重排反应的反应温度为-78—150℃，反应时间为0.1—120小时。
本发明中所使用的原料烯酰胺极易大量制备；催化剂价廉易得，在空气中稳定；反应条件温和，产率非常高，产物易分离纯化，有很好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1、制备式Ia结构通式所示的多取代5-羟基吡咯酮类化合物
该反应式如下：
式IIa 式Ia
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，式IIa结构式所示的烯酰胺(171mg，0.5mmol)，再加入氢化钙干燥的二氯甲烷25ml，溶解完全后加入无水三氯化铁(8mg，0.05mmol)，室温下反应15分钟后薄层色谱分析显示原料IIa消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。二氯甲烷萃取(25mlX3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：3)淋洗。分离得式Ia结构式所示化合物171mg，产率100％。
该产物为固体；
熔点mp：175.0-176.5℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)7.18-7.93(m，15H)；7.01(s，1H)；4.76(d，J＝14.9Hz 1H)；4.01(d，J＝15.0Hz 1H)；2.43(s，1H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)169.2，142.5，138.0，136.6，134.5，130.4，129.3，128.7，128.66，128.6，128.4，127.5，127.2，126.2，90.4，43.2；
IR(KBr，/cm-1)3347，1670，1622；MS(EI)341[M]+(44)，324(86)，325(43)，91(100)；
Elemental Anal.Cal.C23H19NO2：C，80.92；H，5.61；N，4.10；Found：C，80.79；H，5.67；N，4.16。
实施例2、制备式Ia结构通式所示的多取代5-羟基吡咯酮类化合物
该反应式如下：
式IIa 式Ia
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺2a(171mg，0.5mmol)，再加入氢化钙干燥的二氯甲烷25ml，溶解完全后加入无水对甲苯磺酸(9mg，0.05mmol)，室温下反应2小时后薄层色谱分析显示原料IIa消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。二氯甲烷萃取(25ml X 3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：3)淋洗。分离得1a 146mg，产率97％。
化合物结构分析鉴定数据同上。
实施例3、制备式Ia结构通式所示的多取代5-羟基吡咯酮类化合物
其反应式如下：
式IIa 式Ia
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺2a(171mg，0.5mmol)，再加入氢化钙干燥的二氯甲烷25ml，溶解完全后加入无水三氟甲磺酸铜(18mg，0.05mmol)，室温下反应5小时后薄层色谱分析显示原料IIa消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。二氯甲烷萃取(25ml X 3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：3)淋洗。分离得1a 148mg，产率98％。
化合物结构分析鉴定数据同上。
实施例4、制备式Ia结构通式所示的多取代5-羟基吡咯酮类化合物
其反应式如下：
式IIa 式UIa
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺IIa(171mg，0.5mmol)，再加入金属钠干燥的甲苯25ml，溶解完全后加入无水三氯化铁(8mg，0.05mmol)，室温下反应30分钟后薄层色谱分析显示原料IIa消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。二氯甲烷萃取(25ml X 3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：3)淋洗。分离得Ia 151mg，产率100％。
化合物结构分析鉴定数据同上。
实施例5、制备式Ib结构通式所示的多取代5-羟基吡咯酮类化合物
该反应式如下：
式IIb 式Ib
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺IIb(188mg，0.5mmol)，再加入氢化钙干燥的二氯甲烷25m1，溶解完全后加入无水三氯化铁(1.6mg，0.01mmol)，室温下反应30分钟后薄层色谱分析显示原料IIb消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。二氯甲烷萃取(25ml X 3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：3)淋洗。分离得1b 180mg，产率96％。
该产物为固体；
熔点mp：166.5-167.5℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)7.14-7.89(m，14H)；6.93(s，1H)；4.59(d，J＝15.0Hz 1H)；4.11(d，J＝15.0Hz 1H)；2.84(s，1H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)167.5，140.5，136.2，133.8，133.2，133.0，128.7，127.8，127.2，127.1，127.0，126.7，126.1，126.0，125.6，88.3，41.5；
IR(KBr，/cm-1)3338，1674；MS(EI)375[M]+(39)，377(13)，358(36)，360(18)；91(100)；
Elemental Anal.Cal.C23H18ClNO2：C，73.50；H，4.83；N，3.73；Found：C，73.35；H，4.86；N，3.83。
实施例6、制备式Ic结构通式所示的多取代5-羟基吡咯酮类化合物
该反应式如下：
式IIc 式Ic
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺IIc(210mg，0.5mmol)，再加入氢化钙干燥的二氯甲烷25ml，溶解完全后加入无水三氯化铁(1.6mg，0.01mmol)，室温下反应40分钟后薄层色谱分析显示原料IIc消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。二氯甲烷萃取(25ml X 3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：3)淋洗。分离得Ic 208mg，产率99％。
该产物为固体；
熔点mp：174.0-175.0℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)7.19-7.89(m，14H)；6.96(s，1H)；4.66(d，J＝14.9Hz 1H)；4.08(d，J＝15.0Hz 1H)；2.56(s，1H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)169.0，141.9，137.8，135.9，134.9，131.8，130.3，129.4，128.7，128.6，128.4，128.0，127.6，127.2，122.8，90.0，43.2；
IR(KBr，/cm-1)3327，1674，1627；MS(EI)419[M]+(60)，421(26)，403(28)，405(27)；176(28)；178(30)；91(100)；
Elemental Anal.Cal.C23H18BrNO2：C，65.73；H，4.32；N，3.33；Found：C，65.73；H，4.37；N，3.44。
实施例7、制备式Id结构通式所示的多取代5-羟基吡咯酮类化合物
该反应式如下：
式IId 式Id
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺IId(178mg，0.5mmol)，再加入氢化钙干燥的二氯甲烷25ml，溶解完全后加入无水三氯化铁(1.6mg，0.01mmol)，室温下反应45分钟后薄层色谱分析显示原料IId消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。二氯甲烷萃取(25ml X 3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：3)淋洗。分离得1d178mg，产率100％。
该产物为固体；
熔点mp：160.5-162.0℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)7.12-7.90(m，14H)；6.96(s，1H)；4.73(d，J＝15.0Hz1H)；3.98(d，J＝15.0Hz1H)；2.56(s，1H)；2.34(s，3H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)169.2，142.7，138.5，138.2，134.3，133.7，130.6，129.4，129.1，128.7，128.5，128.3，127.5，127.1，126.1，90.5，43.2，21.1；
IR(KBr，/cm-1)3297，1675；MS(EI)355[M]+(94)，356(31)，339(29)，338(32)；91(100)；
Elemental Anal.Cal.C24H21NO2：C，81.10；H，5.96；N，3.94；Found：C，80.85；H，6.01；N，3.94。
实施例8、制备式Ie结构通式所示的多取代5-羟基吡咯酮类化合物
该反应式如下：
式IIe 式Ie
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺IIe(146mg，0.5mmol)，再加入氢化钙干燥的二氯甲烷25ml，溶解完全后加入无水三氯化铁(1.6mg，0.01mmol)，室温下反应30分钟后薄层色谱分析显示原料IIe消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。二氯甲烷萃取(25ml X 3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：3)淋洗。分离得Ie 144mg，产率99％。
该产物为固体；
熔点mp：140.5-141.5℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)7.25-7.90(m，10H)；7.00(s，1H)；5.74(m，1H)；5.05(m，2H)；4.11(dd，J＝6.0，15.5Hz，1H)；3.58(dd，J＝6.5，15.5Hz，1H)；2.96(s，1H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)168.9，142.4，137.0，134.6，133.8，130.5，129.2，128.7，128.67，128.5，127.5，126.1，117.3，90.2，42.1；
IR(KBr，/cm-1)3224，1675；MS(EI)291[M]+(73)，274(100)，275(39)，179(38)；
Elemental Anal.Cal.C19H17NO2：C，78.33；H，5.88；N，4.81；Found：C，78.28；H，5.91；N，4.82。
实施例9、制备式If结构通式所示的多取代5-羟基吡咯酮类化合物
该反应式如下：
式IIf 式If
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺IIf(133mg，0.5mmol)，再加入氢化钙干燥的二氯甲烷25ml，溶解完全后加入无水三氯化铁(1.6mg，0.01mmol)，室温下反应2小时后薄层色谱分析显示原料IIf消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。二氯甲烷萃取(25ml X 3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：3)淋洗。分离得If 126mg，产率94％。
该产物为固体；
熔点mp：170.0-171.0℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)7.25-7.83(m，10H)；6.99(s，1H)；3.64(s，1H)；2.71(s，3H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)169.2，142.6，136.6，134.3130.5，129.1，128.8，128.6，128.4，127.4，126.0，89.7，24.0；
IR(KBr，/cm-1)3202，1671，1627；MS(EI)265[M]+(16)，249(32)，248(100)，118(39)；
Elemental Anal.Cal.C17H15NO2：C，76.96；H，5.70；N，5.28；Found：C，77.13；H，5.78；N，5.3。
实施例10、制备式Ig结构通式所示的多取代5-羟基吡咯酮类化合物
该反应式如下：
式IIg 式Ig
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺IIg(164mg，0.5mmol)，再加入氢化钙干燥的二氯甲烷25ml，溶解完全后加入无水三氯化铁(1.6mg，0.01mmol)，室温下反应2小时后薄层色谱分析显示原料IIg消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。二氯甲烷萃取(25ml X 3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：3)淋洗。分离得Ig 154mg，产率94％。
该产物为固体；
熔点mp：181.5-183.；1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)7.17-7.46(m，15H)；7.00(s，1H)；3.50(s，IH)；
13C NMR(75MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)166.7，141.0，135.2，134.1，132.2，128.3，127.3，126.7，126.6，126.57，126.5，125.7，124.1，123.8，122.5，89.3；
IR(KBr，/cm-1)3324，1672；MS(EI)327[M]+(25)，311(65)，310(100)，282(34)；235(48)；180(83)；
Elemental Anal.Cal.C22H17NO2Cal：C，80.71；H，5.23；N，4.28；Found：C，80.66；H，5.33；N，4.30。
实施例11、制备式Ih结构通式所示的多取代5-羟基吡咯酮类化合物
该反应式如下：
式IIh 式Ih
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺IIh(186mg，0.5mmol)，再加入氢化钙干燥的二氯甲烷25ml，溶解完全后加入无水三氯化铁(1.6mg，0.01mmol)，室温下反应30分钟后薄层色谱分析显示原料IIh消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。二氯甲烷萃取(25ml X 3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：3)淋洗。分离得Ih 186mg，产率100％。
该产物为固体；
熔点mp：217.0-218.0℃；
1H NMR(300MHz，d6-DMSO，TMS)δ(ppm)8.01(d，J＝6.6Hz，2H)；7.26-7.44(m，8H)；7.09(d，J＝8.5Hz，2H)；6.90(s，1H)；6.73(d，J＝8.5Hz，2H)；4.35(d，J＝15.2Hz 1H)；4.04(d，J＝15.2Hz 1H)；3.68(s，3H)；2.50(s，1H)；
13C NMR(75MHz，d6-DMSO，TMS)δ(ppm)168.8，158.0，144.5，138.5，132.4，131.0，130.2，129.3，128.7，128.3，128.0，127.2，126.0，113.2，89.2，55.0，42.0；
IR(KBr，/cm-1)3257，1664，1615；MS(EI)371[M]+(6)，365(4)，236(14)，136(100)；121(69)；HREI：371.1524，Formula：C24H21NO3。
实施例12、制备式Ii结构通式所示的多取代5-羟基吡咯酮类化合物
该反应式如下：
式IIi 式Ii
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺IIi(178mg，0.5mmol)，再加入氢化钙干燥的二氯甲烷25ml，溶解完全后加入无水三氯化铁(1.6mg，0.01mmol)，室温下反应40分钟后薄层色谱分析显示原料IIi消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。二氯甲烷萃取(25ml X 3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：3)淋洗。分离得Ii 178mg，产率100％。
该产物为固体；
熔点mp：194.0-195.5℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)7.19-7.85(m，14H)；6.98(s，1H)；4.79(d，J＝15.0Hz 1H)；3.99(d，J＝15.0Hz 1H)；2.37(s，3H)；2.26(s，1H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)169.3，141.6，139.3，138.1，136.9，134.5，129.2，128.7，128.67，128.6，128.3，127.7，127.4，127.1，126.2，90.4，43.2，21.3；
IR(KBr，/cm-1)3362，1669；MS(EI)355[M](80)，338(62)，339(39)，193(28)；91(100)；
Elemental Anal.Cal.C24H21NO2：C，81.10；H，5.96；N，3.94；
Found：C，80.80；H，5.98；N，4.13。
实施例13、制备式Ij结构通式所示的多取代5-羟基吡咯酮类化合物
该反应式如下：
式IIj 式Ij
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺IIj(178mg，0.5mmol)，再加入氢化钙干燥的二氯甲烷25ml，溶解完全后加入无水三氯化铁(1.6mg，0.01mmol)，室温下反应40分钟后薄层色谱分析显示原料IIj消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。二氯甲烷萃取(25ml X 3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：3)淋洗。分离得IIj 177mg，产率99％。
该产物为固体；
熔点mp：146.5-148.0℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)7.06-7.89(m，14H)；6.95(s，1H)；4.70(d，J＝15.0Hz 1H)；4.03(d，J＝15.0Hz 1H)；1.58(s，1H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)169.1，165.0，161.7，142.1，137.9，136.6，133.5，129.5，129.4，128.73，128.7，128.3，127.2，126.7，126.6，126.1，115.7，115.4，90.4，43.3；
IR(KBr，/cm-1)3359，1674；MS(EI)359[M]+(32)，342(62)，343(30)，91(100)；
Elemental Anal.Cal.C23H18FNO2：C，76.86；H，5.05；N，3.90；Found：C，76.85；H，5.12；N，4.03。
实施例14、制备式Ik结构通式所示的多取代5-羟基吡咯酮类化合物其反应式如下：
式IIk 式Ik
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺IIk(188mg，0.5mmol)，再加入氢化钙干燥的二氯甲烷25ml，溶解完全后加入无水三氯化铁(1.6mg，0.01mmol)，室温下反应2.5小时后薄层色谱分析显示原料IIk消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。二氯甲烷萃取(25ml X 3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：3)淋洗。分离得Ik 184mg，产率98％。
该产物为固体；
熔点mp：185.5-186.5℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)7.18-7.86(m，14H)；6.99(s，1H)；4.71(d，J＝15.0Hz 1H)；4.03(d，J＝15.0Hz 1H)；2.68(s，1H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)168.9，142.7，137.8，136.5，135.3，133.4，128.9，128.8，128.76，128.7，128.3，127.2，126.1，90.4，43.3；
IR(KBr，/cm-1)3328，1668；MS(EI)375[M]+(42)，377(14)，358(22)，359(21)；360(13)；91(100)；
Elemental Anal.Cal.C23H18ClNO2：C，73.50；H，4.83；N；3.73；Found：C，73.45；H，4.95；N，3.83。
实施例15、制备式Ia结构通式所示的多取代5-羟基吡咯酮类化合物
该反应式如下：
式IIa 式Ia
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，式IIa结构式所示的烯酰胺(171mg，0.5mmol)，再加入金属钠干燥的甲苯25ml，溶解完全后加入无水三氯化铁(0.8mg，0.005mmol)，室温下反应5分钟后，薄层色谱分析显示原料IIa消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。二氯甲烷萃取(25mlX3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：3)淋洗。分离得式Ia结构式所示化合物154mg，产率90％。
化合物结构分析鉴定数据同上实施例1。
实施例16、制备式Ia结构通式所示的多取代5-羟基吡咯酮类化合物
该反应式如下：
式IIa 式Ia
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，式IIa结构式所示的烯酰胺(171mg，0.5mmol)，再加入氢化钙干燥的二氯甲烷25ml，溶解完全后加入无水三氯化铁(324mg，1mmol)，室温下反应15分钟后薄层色谱分析显示原料IIa消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。二氯甲烷萃取(25mlX3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：3)淋洗。分离得式Ia结构式所示化合物157mg，产率92％。
化合物结构分析鉴定数据同上实施例1。
实施例17、制备式Ia结构通式所示的多取代5-羟基吡咯酮类化合物
该反应式如下：
式IIa 式Ia
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，式IIa结构式所示的烯酰胺(171mg，0.5mmol)，再加入氢化钙干燥的二氯甲烷25ml，低温浴槽中冷却至-78℃，加入无水三氯化铁(16mg，0.05mmol)，室温下反应120小时后薄层色谱分析显示原料IIa消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。二氯甲烷萃取(25ml X 3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：3)淋洗。分离得式Ia结构式所示化合物159mg，产率93％。
化合物结构分析鉴定数据同上实施例1。
实施例18、制备式Ia结构通式所示的多取代5-羟基吡咯酮类化合物
该反应式如下：
式IIa 式Ia
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的不绣钢密封管中依次加入磁子，式IIa结构式所示的烯酰胺(171mg，0.5mmol)，再加入金属钠干燥的甲苯25ml，溶解完全后加入无水三氯化铁(0.8mg，0.005mmol)，不绣钢密封管150℃下反应5分钟后冷却，薄层色谱分析显示原料IIa消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应。二氯甲烷萃取(25ml X 3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除溶剂，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：3)淋洗。分离得式Ia结构式所示化合物154mg，产率90％。
化合物结构分析鉴定数据同上实施例1。
实施例19、细胞试验
本发明制备的多取代5-羟基吡咯酮类化合物针对人类成神经细胞瘤细胞线SH-SY5Y的细胞活性试验如下：
在1000毫升去离子水中加入英国OXOID公司生产的蛋白胨(商品号为TRYPONE(LP0042))1克，氯化钠1克，酵母粉0.5克，搅拌充分溶解后以30毫升/瓶分装入50毫升锥形瓶，121℃灭菌20分钟，冷却，备用。将浓度为3×103个细胞/100μl培养液的SH-SY5Y细胞置于盛有上述胶原质的培养皿中，在含有5％小牛血清的MEMD(全称为Dulbecco’s modified Eagle medium)动物细胞培养基(购自Aldrich公司，5.6mmol/L或25mmol/L葡萄糖浓度的配方均可)、5％的二氧化碳的环境中37℃下发酵24小时。加入本发明实施例1制备得到的式Ia结构式所示的多取代5-羟基吡咯酮类化合物后，继续在5％的二氧化碳的环境中37℃下发酵24小时。按照Guzwit and Cunningham报道的方法(Guzwit，D.Cunningham，D.D.Proc.Acac.Sci.U.S.A.，1988，85，3440-3444)测量神经突的生长活性，可知本发明制备的多取代5-羟基吡咯酮类化合物Ia对于抑制人类成神经细胞瘤细胞线SH-SY5Y细胞增长的IC50为400μM。
Claims (7)
1.一种多取代5-羟基吡咯酮类化合物，其结构通式如式I所示，
(式I)
所述式I结构通式中，R和R2均选自下述基团中的任意一种：氢原子、C1-C6烷基、烯丙基、苄基和含有取代基的苯基；R1选自下述基团中的任意一种：烯丙基、苄基和含有取代基的苯基；
其中，所述含有取代基的苯基中，所述取代基为C1-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、二甲基氨基或三氟甲基。
2.一种制备权利要求1所述的多取代5-羟基吡咯酮类化合物的方法，是在路易斯酸或质子酸作为催化剂的条件下，式II结构通式所示的化合物发生加成-重排反应，得到所述多取代5-羟基吡咯酮类化合物；
(式II)
其中，所述式I结构通式中，R和R2均选自下述基团中的任意一种：氢原子、C1-C6烷基、烯丙基、苄基和含有取代基的苯基；R1选自下述基团中的任意一种：烯丙基、苄基和含有取代基的苯基；
其中，所述含有取代基的苯基中，所述取代基为C1-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、二甲基氨基或三氟甲基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述路易斯酸选自下述化合物中的任意一种或其任意比例的混合物：FeCl3、AlCl3、ZnCl2、SnCl2、CuCl2、TiCl4、Fe(OTf)3，Zn(OTf)2、Sn(OTf)2、Cu(OTf)2、Sm(OTf)3、Fe(OAc)3、Zn(OAc)2、Sn(OAc)2、Cu(OAc)2、Sm(OAc)3，Cu(CH3CN)4PF6、CuSO4、ZnSO4和Fe2(SO4)3。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：所述质子酸选自下述化合物中的任意一种或其任意比例的混合物：盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸。
5.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：所述加成-重排反应是在溶剂中进行的；
所述溶剂选自下述化合物中的任意一种或其任意比例的混合液：二氯甲烷、三氯 甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯，乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、丙腈、二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和水。
6.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：所述催化剂的用量为式II结构通式所示化合物的摩尔用量的0.1-200％。
7.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：所述加成-重排反应的反应温度为-78-150℃，反应时间为0.1-120小时。
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|---|
| Hideaki Kakeya et al.Neuritogenic Effect of Epolactaene Derivatives on Human Neuroblastoma.《Journal of Medicinal Chemistry》.1997,第40卷(第4期),第391-394页. * |
| James P. Dittami et al.Preparation of N-alkyl pyrrolidinones via photocyclization of γ-keto-α,β-unsaturated amides.《Tetrahedron Letters》.1995,第36卷(第24期),第4197-4200页. * |
| JamesP.Dittamietal.PreparationofN-alkylpyrrolidinonesviaphotocyclizationofγ-keto-α β-unsaturated amides.《Tetrahedron Letters》.1995 |
| Nobuyuki Mase et al.Regioselective reduction of maleimide and citraconimide derivatives: general preparation of 5-hydroxy-1,5-dihydropyrrol-2-one.《Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1》.2002,(第6期),第707-709页. * |
| Sho Yamashita et al.Chemoenzymatic total synthesis and determination of the absolute configuration of (S)-nebracetam.《Tetrahedron: Asymmetry》.2008,第19卷(第18期),第2115-2118页. * |
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