CN101715447B - 坎地沙坦酯的制备方法及其中间体 - Google Patents

坎地沙坦酯的制备方法及其中间体 Download PDF

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Abstract

坎地沙坦酯的制备方法及其中间体。式I所示化合物：
Figure D2007800527056A00011
其中，R1选自氯、溴、碘、羟基、磺酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、乙酰氧基、苯甲酰氧基或二甲基巯基。由式I所示化合物制备坎地沙坦酯的方法。该方法所用的原料是稳定的。

Description

坎地沙坦酯的制备方法及其中间体
技术领域
本发明涉及坎地沙坦酯的制备方法及其中间体。
背景技术
坎地沙坦酯是一种良好的抗高血压药物活性成分。
坎地沙坦酯作为前药形式，在体内经肠道吸收，完全酯水解为坎地沙坦(Candesartan)活性代谢物，高选择性地与血管紧张素II亚型I受体(AT1)结合，产生抗高血压作用。
坎地沙坦酯由日本武田公司开发，之后阿斯特拉公司加入进行联合开发，于1997年12月首次在瑞典上市，商品名为Atacand。
Figure GSB00000736143700011
坎地沙坦酯的制备方法可见EP459136；J.Med.Chem.，1993，36(15)，2182-2195；J.Med.Chem.，1993，36(16)，2343-2349；EP881212；CN1800179A；CN1361101A；CN1425654A；CN1510031A；CN1666989A等。
在坎地沙坦酯制备的方法中，在最后的酯化步骤，一般都采用环己基碘(氯)乙基碳酸酯与带保护基的坎地沙坦反应成酯(式1)、然后脱去保护基得到坎地沙坦酯。如欧洲专利EP 459136、EP881212以及中国专利CN1361101A等。
Figure GSB00000736143700021
式1.坎地沙坦酯制备关键步骤.
作为酯化试剂的环己基碘(氯)乙基碳酸酯稳定性不好，不便运输和保存，给坎地沙坦酯的大规模工业生产带来困难。
发明内容
本发明的目的是寻找原料易得，反应试剂稳定性好，适合大规模生产的坎地沙坦酯的合成路线，以克服现有技术中存在的上述缺陷。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种式I所示化合物，
Figure GSB00000736143700022
R1为离去基团，具体可选自氯、溴、碘、羟基、磺酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、乙酰氧基、苯甲酰氧基或二甲基巯基。
上述式I所示化合物，是由式II所示化合物脱去氨基保护基得到的，
R2为氨基保护基，具体可选自三苯甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、三甲基硅烷、三乙基硅烷或三叔丁基硅烷。
作为优化，上述反应在酸或低级脂肪醇存在下进行。
所述酸为甲磺酸、甲酸、对甲基苯磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸中的一种或其任意比混合物。
所述低级脂肪醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、1-戊醇、3-戊醇中的一种或其任意比混合物。
作为进一步优化，上述反应在低级脂肪醇存在下进行时，溶剂中还含有乙酸乙酯、乙二醇二乙醚、乙二醇单甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、DMF、DMSO、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、吡咯烷酮类有机溶剂中的任一种，或上述各种有机溶剂的任意比混合物。
上述式II所示化合物，是式III所示化合物在碱存在条件下，与式IV所示化合物在有机溶剂中反应得到的，
Figure GSB00000736143700031
R1为离去基团，具体可选自氯、溴、碘、羟基、磺酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、乙酰氧基、苯甲酰氧基或二甲基巯基。
R3为离去基团，具体可选自氯、溴、碘、羟基、磺酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、乙酰氧基、苯甲酰氧基或二甲基巯基。
所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、三乙胺、三正丁基胺、三丙基胺、吡啶、NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3中的一种或其任意比混合物。
所述有机溶剂为乙二醇二乙醚、乙二醇单甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、DMF、DMSO、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、吡咯烷酮类有机溶剂中的任一种，或上述各种有机溶剂的任意比混合物。
作为优化，上述反应的反应温度为20℃-60℃。
本发明还提供式I所示化合物制备式A所示化合物的方法，所述方法是式I所示化合物在碱存在条件下，与环己基碳酸单酯在有机溶剂中反应制得式A所示化合物：
Figure GSB00000736143700041
上述环己基碳酸单酯是由环己醇和式V所示化合物在碱存在条件下，有机溶剂中反应得到化合物VI，再由化合物VI进行水解反应得到的，
Figure GSB00000736143700042
R4可选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基或正丁基。
所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、三乙胺、三正丁基胺、三丙基胺、吡啶、NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3中的一种或其任意比混合物。
所述有机溶剂为乙二醇二乙醚、乙二醇单甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、DMF、DMSO、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、吡咯烷酮类有机溶剂中的任一种，或上述各种有机溶剂的任意比混合物。
作为优化，上述反应的反应温度为30℃-120℃。
本发明还涉及式II所示化合物，
Figure GSB00000736143700043
R1为离去基团，具体可选自氯、溴、碘、羟基、磺酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、乙酰氧基、苯甲酰氧基或二甲基巯基；R2为氨基保护基，具体可选自三苯甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、三甲基硅烷、三乙基硅烷或三叔丁基硅烷。
本发明实现的技术效果如下：
本发明中，采用已经商品化的带保护基的坎地沙坦(化合物III)为原料，原料易得。
本发明中，避免使用不便保存和运输的环己基碘(氯)乙基碳酸酯为酯化试剂，采用带两个离去基团的取代乙烷先与原料反应，再用稳定性良好的环己基碳酸单酯进行酯化反应，操作简单，适用于大规模生产。
具体实施方式
本发明通过以下实施例进一步说明，以下实施例仅用于更具体说明本发明的优选实施方式，不用于对本发明的技术方案进行限定。上述本发明的技术方案均为可实现本发明目的之技术方案。即以下实施例所采用温度和试剂，均可用上文所述相应温度和试剂替代以实现本发明之目的。
下述制备例中，核磁共振由Bruker AMX-400型和INVOA-600型核磁共振仪测定，TMS为内标，化学位移单位为ppm；质谱由MAT-711型和MAT-95型质谱仪测定；柱层析用硅胶200-300目，青岛海洋化工厂生产；TLC硅胶板为烟台化工厂生产的HSGF-254型薄层层析预制板；石油醚沸程为60-90℃；采用紫外灯，碘缸显色。制备例中若未特别指出操作方法，所述浓缩指用旋转蒸发仪将制备化合物溶液中的溶剂蒸出；所述干燥指用DHG-9240A恒温干燥箱在60℃将制备化合物烘干。
实施例1：环己基碳酸单酯的制备
将氯甲酸乙酯(7.5g，0.069mol)溶解于二氯甲烷(20ml)中，依次加入环己醇(3.8g，0.038mol)，吡啶(1ml)于室温下搅拌约20min。TLC检测无原料后水洗(10ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到环己基乙基碳酸酯(4.734g，72.6％)，淡黄色油状液体。MS(ESI)m/z：173.8(M+1)，172.8(基峰)，80.1，91.0，128.1。
将环己基乙基碳酸酯(4.248g，0.025mol)溶解于乙醇水混合溶液(15ml，V(乙醇∶水)＝95∶5)，加入氢氧化钠(1.189g，0.030mol)于室温下搅拌约30min。TLC检测无原料后浓缩，加入水(20ml)，滴加盐酸调整溶液pH值约至3，然后用二氯甲烷(10ml×2)提取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色油状液体环己基碳酸单酯(2.292g，64.4％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ1.14-1.68(m，10H)，3.38(m，1H)；MS(ESI)m/z：161.2(M+18)。
实施例2：1-氯乙基-2-乙氧基-3-((2′-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基)甲基)-3H-苯并咪唑-4-酯(式II所示化合物，R1＝Cl)的制备
将三苯甲基坎地沙坦(212mg，0.310mmol)，1，1-氯溴乙烷(437mg，3.10mmol)，碳酸钾(100mg，0.620mmol)和干燥DMF(4ml)混合，20℃-60℃条件下反应完全(具体选择50℃反应24小时)。冷却后，倒入冰水中(15ml)中，搅拌半小时，用乙酸乙酯提取(10ml×3)，有机相用水洗(10ml×2)，饱和食盐水洗(10ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，用丙酮重结晶，得到白色固体的1-氯乙基-2-乙氧基-3-((2′-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基)甲基)-3H-苯并咪唑-4-酯(式II所示化合物，R1＝Cl)，产率50％。MS(ESI)m/z：745(M+1)。
实施例3：1-氯乙基-2-乙氧基-3-((2′-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基)甲基)-3H-苯并咪唑-4-酯(式II所示化合物，R1＝Cl)的制备
将实施例2中的1，1-氯溴乙烷替换为1，1-二氯乙烷(294mg，3.10mmol)，得到白色固体的1-氯乙基-2-乙氧基-3-((2′-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基)甲基)-3H-苯并咪唑-4-酯(式II所示化合物，R1＝Cl)，产率35％。
实施例4：1-氯乙基-2-乙氧基-3-((2′-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基)甲基)-3H-苯并咪唑-4-酯(式II所示化合物，R1＝Cl)的制备
将实施例2中的DMF替换为乙腈(10ml)，得到白色固体的1-氯乙基-2-乙氧基-3-((2′-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基)甲基)-3H-苯并咪唑-4-酯(式II所示化合物，R1＝Cl)，产率55％。
实施例5：1-氯乙基-2-乙氧基-3-((2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基)甲基)-3H-苯并咪唑-4-酯(式I所示化合物，R1＝Cl)的制备
将式II所示化合物(R1＝Cl)(100mg，0.13mmol)溶解于三氟乙酸(2ml)中，室温搅拌1小时后，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至6，用饱和食盐水(5ml)稀释该溶液，用乙酸乙酯提取(5ml×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用乙醚重结晶，得到白色固体的1-氯乙基-2-乙氧基-3-((2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基)甲基)-3H-苯并咪唑-4-酯(式I所示化合物，R1＝Cl)，产率90％。MS(ESI)m/z：503(M+1)。
实施例5：1-氯乙基-2-乙氧基-3-((2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基)甲基)-3H-苯并咪唑-4-酯(式I所示化合物，R1＝Cl)的制备
将式II所示化合物(R1＝Cl)(100mg，0.13mmol)溶解于乙酸乙酯/甲醇(10ml/10ml)中，加热回流1小时后，浓缩，用乙醚重结晶，得到白色固体的1-氯乙基-2-乙氧基-3-((2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基)甲基)-3H-苯并咪唑-4-酯(式I所示化合物，R1＝Cl)，产率90％。
实施例6：坎地沙坦酯的制备
将式I所示化合物(R1＝Cl)(500mg，0.1mmol)，环己基碳酸单酯(160mg，0.11mmol)和干燥DMF(10ml)混合，30℃-120℃条件下反应完全(具体选择70℃反应2小时)。冷却后，倒入冰水中(20ml)中，搅拌半小时，用乙酸乙酯提取(15ml×3)，有机相用水洗(15ml×2)，饱和食盐水洗(20ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，用丙酮重结晶，得到白色固体的坎地沙坦酯(式A所示化合物)，产率90％。
实施例7：坎地沙坦酯的制备
将实施例6中的DMF替换为乙腈(20ml)，70℃反应4小时，得到白色固体的坎地沙坦酯(式A所示化合物)，产率90％。

Claims (15)

1.式I所示化合物，
R1为氯。
2.一种根据权利要求1所述的式I所示化合物制备方法，其特征在于，所述式I所示化合物，是由式II所示化合物脱氨基保护基反应得到的，
Figure FSB00000832448500012
R2为氨基保护基，其为三苯甲基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述脱氨基保护基反应在酸或低级脂肪醇存在下进行，所述低级脂肪醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、1-戊醇、3-戊醇中的一种或其任意比混合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述酸为甲磺酸、甲酸、对甲基苯磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸中的一种或其任意比混合物。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述反应在低级脂肪醇存在下进行时，溶剂中还含有乙酸乙酯、乙二醇二乙醚、乙二醇单甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、DMF、DMSO、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮中的任一种，或上述各种有机溶剂的任意比混合物，所述低级脂肪醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、1-戊醇、3-戊醇中的一种或其任意比混合物。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，式II所示化合物，是式III所示化合物在碱存在条件下，与式IV所示化合物在有机溶剂中反应得到的，
Figure FSB00000832448500021
R3为氯或溴。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、三乙胺、三正丁基胺、三丙基胺、吡啶、NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3中的一种或其任意比混合物。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙二醇二乙醚、乙二醇单甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、DMF、DMSO、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮中的任一种，或上述各种有机溶剂的任意比混合物。
9.根据权利要求6-8任意一项所述的方法，其特征在于，所述反应的反应温度为20℃-60℃。
10.由权利要求1所述的式I所示化合物制备式A所示化合物的方法，其特征在于，所述方法是式I所示化合物在碱存在条件下，与环己基碳酸单酯在有机溶剂中反应制得式A所示化合物，
Figure FSB00000832448500022
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述环己基碳酸单酯是由环己醇和式V所示化合物在碱存在条件下，有机溶剂中反应得到化合物VI，再由化合物VI进行水解反应得到的，
Figure FSB00000832448500031
R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基或正丁基。
12.根据权利要求10和11任意一项所述的方法，其特征在于，权利要求10和权利要求11所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、三乙胺、三正丁基胺、三丙基胺、吡啶、NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3中的一种或其任意比混合物。
13.根据权利要求10和11任意一项所述的方法，其特征在于，权利要求10和权利要求11所述有机溶剂为乙二醇二乙醚、乙二醇单甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、DMF、DMSO、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮中任一种，或上述各种有机溶剂的任意比混合物。
14.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述反应的反应温度为30℃-120℃。
15.式II所示化合物，
Figure FSB00000832448500032
R1为氯；R2为三苯甲基。
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