CN101703804B - 一种抗生素可控释放的多孔复合骨替代材料及其制备方法 - Google Patents

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本发明提供了一种抗生素可控释放的多孔复合骨替代材料及其制备方法，所述的抗生素可控释放的多孔复合骨替代材料，其特征在于，由聚己内酯、纳米磷酸三钙、带有海藻酸钠涂层的壳聚糖/万古霉素微球以及妥布霉素组成。所述的制备方法为将壳聚糖溶于冰醋酸溶液中，将万古霉素溶于该溶液，喷雾干燥制备壳聚糖/万古霉素微球；将微球移入海藻酸钠溶液；将微球与纳米磷酸三钙粉末溶解于聚己内酯的二氯甲烷溶液中，加入造孔剂，搅拌均匀后挤压成型，待二氯甲烷挥发后将成型的材料放入去离子水中将造孔剂溶出，得到多孔材料；将多孔材料浸入硫酸妥布霉素溶液中，干燥。本发明的优点是：在早期可同时释放万古霉素和妥布霉素。这两种抗生素以杀灭临床常见慢性骨感染的耐甲氧西林金葡菌等顽固细菌。

Description

一种抗生素可控释放的多孔复合骨替代材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种抗生素可控释放的多孔复合骨替代材料及其制备方法，用于治疗多种细菌，特别是合并有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的感染性骨缺损，慢性骨髓炎的填充治疗。
背景技术
目前，清除引起骨感染细菌的唯一办法是提高感染组织局部的抗生素浓度，以发挥有效的抗菌活性，科学家们尝试了许多局部药物释放系统，例如载抗生素的丙烯酸骨水泥，聚甲基丙烯酸甲酯珠链，羟基磷灰石(HAp)等。Shinto等首先使用多孔的羟基磷灰石作为一种药物缓释系统，在动物实验中得到较好的效果。
目前市场上的一些人工骨材料，或是抗生素抗菌谱不敏感，或是其材料植入人体后难以吸收，至今无理想产品。目前临床上细菌谱已较过去发生明显变化，多为耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)为主的混合细菌感染，MRSA对所有青霉素类和头孢菌素均耐药，因此以MRSA为病原菌的感染在所有骨髓炎中治疗最为困难。万古霉素(VMC)对MRSA有着极高的体外抗菌活性，是治疗MRSA严重感染的有效药物，而全身使用万古霉素经常有肾毒性和耳毒性的的严重副反应报道，因此局部的万古霉素药物缓释系统是治疗MRSA骨感染最理想方法，但万古霉素对于混合感染中的革兰阴性菌却无抗菌活性，妥布霉素的抗菌谱正好与其互补，因此联合载有万古霉素和妥布霉素的人工骨具有广谱的抗菌活性，是治疗混合感染性骨髓炎的最佳选择。
目前产品往往或者不能够保证3个月左右的抗生素释放，或者不能保证植入早期的抗生素释放，并且一般只负载一种抗生素，对临床常见的复合感染不能产生足够的抗菌效果。
临床最常用的PMMA骨水泥作为抗生素载体治疗骨感染，一般的方法是使用商品化的含庆大霉素的骨水泥珠链，也可在术中将一定比例的骨水泥粉和抗生素粉剂混合后进行聚合，从而将抗生素包裹在骨水泥块之内，植入感染灶，在局部缓慢释放抗生素。但含抗生素的骨水泥也有其致命的缺点，那就是骨水泥材料不能被再吸收，无成骨活性，因此必须通过二次手术取出。而且，骨水泥的聚合放热反应在术中发生抗生素的热降解。文献还指出，骨水泥的抗生素洗脱率很低，大约仅占所载抗生素的5％。Saito等将钻孔压入万古霉素粉剂的羟基磷灰石人工骨治疗慢性骨髓炎的人体实验也已取得了突破性进展。能够在局部产生远高于MIC的药物浓度并能持续发挥抗菌作用3个月以上。Shirtliff等在临床使用粉末状羟基磷灰石在术中与万古霉素粉剂按一定比例混合后固化植入感染部位获得良好的效果。Michael等已经将纳米HAp材料作为万古霉素的载体，但他们的方法是先将材料制成颗粒状，而后将其浸置于万古霉素的水溶液中制备的，但这种方法的缺点是载药量不稳定，而且无法控制药物的缓慢释放，且颗粒的药物含量由表至里逐渐降低，不利于维持持续的抗菌效果。
全球最大的生物材料生产商，美国WRIGHT公司的含妥布霉素的Ca2SO4人工骨，虽广泛应用于临床，但降解率过快，有时难以维持持续的抗菌浓度。且上述的产品都没有构建多孔的材料，多孔材料有利于成骨细胞的长入，有利于植入人工材料的重新吸收，促进骨缺损的修复。
发明内容
本发明的目的是构建一种具有一定的强度，且能够在较长一段时间内释放万古霉素和妥布霉素两种抗生素的多孔可吸收骨植入产品及其制备方法。
为了达到上述目的，本发明的技术方案是提供一种抗生素可控释放的多孔复合骨替代材料，其特征在于，由聚己内酯、纳米磷酸三钙、带有海藻酸钠涂层的壳聚糖/万古霉素微球以及妥布霉素组成。
本发明还提供了上述抗生素可控释放的多孔复合骨替代材料的制备方法，其特征在于，具体步骤为：
第一步：将壳聚糖溶于体积浓度为1％的冰醋酸溶液中得到壳聚糖浓度为10g/L的溶液，将万古霉素溶于该溶液，万古霉素与壳聚糖的重量比为1∶1，喷雾干燥制备粒径为5-15μm的壳聚糖/万古霉素微球；将壳聚糖/万古霉素微球移入1g/L海藻酸钠溶液，离心，弃上清液，将得到的带有海藻酸钠涂层的壳聚糖/万古霉素微球按照重量体积比为10mg∶1ml加入重量浓度为0.1％的交联剂溶液中交联2-3小时；
第二步：将第一步得到的带有海藻酸钠涂层的壳聚糖/万古霉素微球与粒径为100-300nm的纳米磷酸三钙粉末溶解于25wt％的聚己内酯的二氯甲烷溶液中，聚己内酯、磷酸三钙以及上述微球的重量比为75∶20∶3.5，加入粒径为300-500μm的碳酸氢铵或氯化钠作为造孔剂，造孔剂与上述微球的重量比为9∶1～13∶1，搅拌均匀后挤压成型，待二氯甲烷挥发后将成型的材料放入去离子水中将造孔剂溶出，37度真空干燥出去水分及残余的碳酸氢铵，得到多孔材料；
第三步：将第二步得到的多孔材料按照重量体积比为150mg/10ml浸入重量浓度为40g/L的硫酸妥布霉素溶液中，并置于真空箱，使妥布霉素进入材料的内部，干燥后得到抗生素可控释放的多孔复合骨替代材料。
进一步地，第一步中所述喷雾干燥的条件为：进气温度160度，出气温度90度，进样速度20mL/min，喷头直径0.75mm，喷射压力2个大气压。
第一步中带有海藻酸钠涂层的壳聚糖/万古霉素微球的粒径为20-50μm。
第一步中所述交联剂为氯化钙、戊二醛或京尼平。
第二步中所述聚己内酯的重均分子量为80000。
第三步中所得抗生素可控释放的多孔复合骨替代材料的孔径为200-300μm，孔隙率为75％。
本发明利用盐粒子沥滤和气体发泡相结合的方法，对聚己内酯(PCL)和磷酸三钙(TCP)材料进行造孔，在这之前，首先考虑在混合体系中加入一种不溶于溶剂的载药微球。应用喷雾干燥的方法构建壳聚糖/万古霉素微球，并以海藻酸钠吸附表面，或交联壳聚糖，以延长微球的降解时间，以延长药物的释放时间。壳聚糖作为一种常用的载药材料已经取得了广泛的应用，其安全性和有效性得到了学界的认可。经过检测，通过喷雾干燥的方法，能够制备携带万古霉素的壳聚糖微球。因此先用喷雾干燥法制备了含有万古霉素的壳聚糖微球，为了延缓壳聚糖的降解时间，在其表明吸附一层海藻酸钠，并交联。制备出该微球后与一定比例的TCP和PCL混合，在造孔剂的作用下制备出多孔材料。
本发明的优点是：
1、材料在90天内可缓慢释放万古霉素，在早期可同时释放万古霉素和妥布霉素。这两种抗生素可以杀灭临床常见慢性骨感染的耐甲氧西林金葡菌等顽固细菌。
2、聚己内酯材料在1年内可以缓慢降解，并且被成骨细胞所产生的骨组织所替代。
3、多孔材料具有200-300μm的孔径，孔间相同，可以适合细胞的长入，而聚己内酯和TCP，壳聚糖，海藻酸钠的材料均无毒无害。
4、材料可以完全被降解，且降解产物无毒害。
附图说明
图1为喷雾干燥得到的壳聚糖/万古霉素微球示意图；
图2为微球和PCL混合后获得的多孔支架材料示意图。
具体实施方式
下面结合实例对本发明做进一步详细描述。
实施例1
一种抗生素可控释放的多孔复合骨替代材料的制备方法，具体步骤为：
第一步：将壳聚糖溶于1wt％冰醋酸溶液中得到壳聚糖浓度为10g/L的溶液，将万古霉素溶于该溶液，万古霉素与壳聚糖的重量比为1∶1，喷雾干燥制备粒径为5-15μm的壳聚糖/万古霉素微球，所述喷雾干燥的条件为：进气温度160度，出气温度90度，进样速度20mL/min，喷头直径0.75mm，喷射压力2个大气压；如图1所示，为喷雾干燥得到的壳聚糖/万古霉素微球示意图；将壳聚糖/万古霉素微球移入浓度为1g/L的海藻酸钠溶液，离心，弃上清液，将得到的带有海藻酸钠涂层的壳聚糖/万古霉素微球按重量比例按照重量体积比为10mg∶1ml加入重量浓度为0.1％交联剂氯化钙溶液中交联；带有海藻酸钠涂层的壳聚糖/万古霉素微球的粒径为20-50μm。
第二步：将第一步得到的带有海藻酸钠涂层的壳聚糖/万古霉素微球与粒径为100～300nm的纳米磷酸三钙粉末溶解于25wt％的聚己内酯(重均分子量为80000)的二氯甲烷溶液中，聚己内酯、磷酸三钙以及上述微球的重量比为75∶20∶3.5，加入粒径为300-500μm的氯化钠作为造孔剂，造孔剂与上述微球的重量比为9∶1，搅拌均匀后挤压成型，待二氯甲烷挥发后将成型的材料放入去离子水中将造孔剂溶出，37度真空干燥出去水分及残余的碳酸氢铵，得到多孔材料；如图2所示，为微球和PCL混合后获得的多孔支架材料示意图。
第三步：将第二步得到的多孔材料按照重量体积比为150mg/10ml浸入40g/L的硫酸妥布霉素溶液中，并置入真空箱中0Pa下，使妥布霉素进入材料的内部，干燥后得到抗生素可控释放的多孔复合骨替代材料。所得抗生素可控释放的多孔复合骨替代材料的孔径为200-300μm，孔隙率为75％。材料在90天内可缓慢释放万古霉素，在早期可同时释放万古霉素和妥布霉素。聚己内酯材料在1年内可以缓慢降解，并且被成骨细胞所产生的骨组织所替代。
颗粒状的该产品，经过消毒灭菌处理后备用。在化脓性骨髓炎或慢性骨感染的手术处理时，先进行清创，冲洗，搔刮，重复数次后，植入产品，逐层缝合关闭切口。
实施例2
一种抗生素可控释放的多孔复合骨替代材料的制备方法，具体步骤为：
第一步：将壳聚糖溶于1wt％冰醋酸溶液中得到壳聚糖浓度为10g/L的溶液，将万古霉素溶于该溶液，万古霉素与壳聚糖的重量比为1∶1，喷雾干燥制备粒径为5-15μm的壳聚糖/万古霉素微球，所述喷雾干燥的条件为：进气温度160度，出气温度90度，进样速度20mL/min，喷头直径0.75mm，喷射压力2个大气压；将壳聚糖/万古霉素微球移入浓度为1g/L的海藻酸钠溶液，离心，弃上清液，将得到的带有海藻酸钠涂层的壳聚糖/万古霉素微球按照重量体积比为10mg∶1ml加入0.1％交联剂戊二醛溶液中交联；带有海藻酸钠涂层的壳聚糖/万古霉素微球的粒径为20-50μm。
第二步：将第一步得到的带有海藻酸钠涂层的壳聚糖/万古霉素微球与粒径为100-300nm的纳米磷酸三钙粉末溶解于25wt％的聚己内酯(重均分子量为80000)的二氯甲烷溶液中，聚己内酯、磷酸三钙以及上述微球的重量比为75∶20∶3.5，加入粒径为300-500μm的碳酸氢铵作为造孔剂，造孔剂与上述微球的重量比为13∶1，搅拌均匀后挤压成型，待二氯甲烷挥发后将成型的材料放入去离子水中将造孔剂溶出，37度真空干燥出去水分及残余的碳酸氢铵，得到多孔材料；
第三步：将第二步得到的多孔材料按照重量体积比为150mg/10ml浸入40g/L的硫酸妥布霉素溶液中，并在真空条件下，使妥布霉素进入材料的内部，干燥后得到抗生素可控释放的多孔复合骨替代材料。所得抗生素可控释放的多孔复合骨替代材料的孔径为200-300μm，孔隙率为75％。材料在90天内可缓慢释放万古霉素，在早期可同时释放万古霉素和妥布霉素。聚己内酯材料在1年内可以缓慢降解，并且被成骨细胞所产生的骨组织所替代。
颗粒状的该产品，经过消毒灭菌处理后备用。在化脓性骨髓炎或慢性骨感染的手术处理时，先进行清创，冲洗，搔刮，重复数次后，植入产品，逐层缝合关闭切口。
实施例3
一种抗生素可控释放的多孔复合骨替代材料的制备方法，具体步骤为：
第一步：将壳聚糖溶于1wt％冰醋酸溶液中得到壳聚糖浓度为10g/L的溶液，将万古霉素溶于该溶液，万古霉素与壳聚糖的重量比为1∶1，喷雾干燥制备粒径为5-15μm的壳聚糖/万古霉素微球，所述喷雾干燥的条件为：进气温度160度，出气温度90度，进样速度20mL/min，喷头直径0.75mm，喷射压力2个大气压；将壳聚糖/万古霉素微球移入浓度为1g/L的海藻酸钠溶液，离心，弃上清液，将得到的带有海藻酸钠涂层的壳聚糖/万古霉素微球按照重量体积比为10mg∶1ml加入0.1％交联剂溶液中交联；带有海藻酸钠涂层的壳聚糖/万古霉素微球的粒径为20-50μm。
第二步：将第一步得到的带有海藻酸钠涂层的壳聚糖/万古霉素微球与粒径为100-300nm的纳米磷酸三钙粉末溶解于25wt％的聚己内酯(重均分子量为80000)的二氯甲烷溶液中，聚己内酯、磷酸三钙以及上述微球的重量比为75∶20∶3.5，加入粒径为300-500μm的氯化钠作为造孔剂，造孔剂与上述微球的重量比为10∶1，搅拌均匀后挤压成型，待二氯甲烷挥发后将成型的材料放入去离子水中将造孔剂溶出，37度真空干燥出去水分及残余的碳酸氢铵，得到多孔材料；
第三步：将第二步得到的多孔材料按照重量体积比为150mg/10ml浸入重量浓度为40g/L的硫酸妥布霉素溶液中，并在真空条件下，使妥布霉素进入材料的内部，干燥后得到抗生素可控释放的多孔复合骨替代材料。所得抗生素可控释放的多孔复合骨替代材料的孔径为200-300μm，孔隙率为75％。材料在90天内可缓慢释放万古霉素，在早期可同时释放万古霉素和妥布霉素。聚己内酯材料在1年内可以缓慢降解，并且被成骨细胞所产生的骨组织所替代。
颗粒状的该产品，经过消毒灭菌处理后备用。在化脓性骨髓炎或慢性骨感染的手术处理时，先进行清创，冲洗，搔刮，重复数次后，植入产品，逐层缝合关闭切口。

Claims (6)

1.一种抗生素可控释放的多孔复合骨替代材料，其特征在于，由聚己内酯、纳米磷酸三钙、带有海藻酸钠涂层的壳聚糖/万古霉素微球以及妥布霉素组成，其孔径为200-300μm，孔隙率为75％，壳聚糖/万古霉素微球的粒径为5-15μm；聚己内酯、磷酸三钙以及带有海藻酸钠涂层的壳聚糖/万古霉素微球的重量比为75∶20∶3.5。
2.权利要求1所述的抗生素可控释放的多孔复合骨替代材料的制备方法，其特征在于，具体步骤为：
第一步：将壳聚糖溶于体积浓度为1％的冰醋酸溶液中得到壳聚糖浓度为10g/L的溶液，将万古霉素溶于该溶液，万古霉素与壳聚糖的重量比为1∶1，喷雾干燥制备粒径为5-15μm的壳聚糖/万古霉素微球；将壳聚糖/万古霉素微球移入1g/L海藻酸钠溶液，离心，弃上清液，将得到的带有海藻酸钠涂层的壳聚糖/万古霉素微球按照重量体积比为10mg∶1mL加入重量浓度为0.1％的交联剂溶液中交联2-3小时；
第二步：将第一步得到的带有海藻酸钠涂层的壳聚糖/万古霉素微球与粒径为100-300nm的纳米磷酸三钙粉末溶解于25wt％的聚己内酯的二氯甲烷溶液中，聚己内酯、磷酸三钙以及上述微球的重量比为75∶20∶3.5，加入粒径为300-500μm的碳酸氢铵或氯化钠作为造孔剂，造孔剂与上述微球的重量比为9∶1～13∶1，搅拌均匀后挤压成型，待二氯甲烷挥发后将成型的材料放入去离子水中将造孔剂溶出，37℃真空干燥出去水分及残余的碳酸氢铵，得到多孔材料；
第三步：将第二步得到的多孔材料按照重量体积比为150mg/10ml浸入重量浓度为40g/L的硫酸妥布霉素溶液中，并置于真空箱，使妥布霉素进入材料的内部，干燥后得到抗生素可控释放的多孔复合骨替代材料。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，第一步中所述喷雾干燥的条件为：进气温度160℃，出气温度90℃，进样速度20mL/min，喷头直径0.75mm，喷射压力2个大气压。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，第一步中带有海藻酸钠涂层的壳聚糖/万古霉素微球的粒径为20-50μm。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，第一步中所述交联剂为氯化钙、戊二醛或京尼平。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，第二步中所述聚己内酯的重均分子量为80000。
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