CN101703637B - 一种复方降脂醇提制剂颗粒及其生产工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种复方降脂醇提制剂颗粒及其生产工艺，复方降脂醇提制剂颗粒的各原料组分按重量份比为：山楂2000-3000、泽泻1200-1300、荷叶900-1100、生何首乌900-1100。生产工艺是将山楂、荷叶、泽泻、生何首乌经过水提醇沉、浓缩制成浸膏软材，采用湿法制粒，再经过干燥、得成品包装。本发明所生产的复方降脂醇提制剂颗粒具有降血脂作用，无毒副作用，可长期食用，且生产工艺简单，科学，保持了各组分内有效成分的活性。

Description

一种复方降脂醇提制剂颗粒及其生产工艺

技术领域

本发明涉及中药制剂领域，具体是一种复方降脂醇提制剂颗粒及其生产工艺。

背景技术

现随着我国经济的飞速发展，人民生活水平的提高，食物结构的改变，西方社会的“文明病”已开始在我国大量出现，其中高血脂就是一种常见的心血管系统疾病。高血脂(或称脂质代谢紊乱)与动脉粥样硬化有着密切的关系，由动脉粥样硬化而诱发的各种心脏疾病是世界上危害人类健康最危险因素之一。

高血脂的严格定义应该为血脂紊乱或血脂异常，是指人体内血清脂质的浓度水平超出了正常范围，包括血清总胆固醇(TC)水平升高，血清甘油三脂(TG)水平升高，血清高密度脂蛋白胆固醇(HDLE)水平异常减低。血液中血脂过多，容易造成血稠，在血管壁上形成沉积，逐渐形成小的斑块(就是我们常说的动脉粥样硬化)，这些“斑块”增多、增大，逐渐堵塞血管，使血流变慢，严重时血流中断。这种情况如果发生在心脏，就引起冠心病；发生在大脑，就会出现中风；如果堵塞眼底血管，将导致视力下降、失明；如果发生在肾脏，就会引起肾动脉硬化，肾功能衰竭等。此外，高血脂可引起高血压、诱发胆结石、胰腺炎，加重肝炎、老年痴呆等疾病。可见高血脂危害极大，不容忽视，应及早防治。

高血脂究竟是许多疾病的原因还是结果，至今仍没有直接证据，有研究表明，遗传因素的影响是有限的，主要受环境因素的影响。主要影响因素大致如下：1、饮食因素，如高胆固醇饮食、高饱和脂肪酸饮食、高糖饮食、饮酒等；2、生活习惯，如运动少、吸烟、肥胖等；3、年龄、性别效应。年龄本身可使血浆胆固醇增加0.78mmol--1/L左右。在45-50岁前，女性的血清胆固醇含量低于男性，随后会高于男性；4、遗传因素。

目前降脂药物从结构上主要分如下几类：(1)、胆汁酸耦合剂；(2)、烟酸类；(3)、苯氧酸类；(4)、HMGCoA还原酶抑制剂；(5)、ACAT(酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶)抑制剂。其中烟酸类和苯氧酸类的药物以降甘油三酯为主，其它几种以降低总胆固醇为主。HMG CoA还原酶抑制剂类药目前在美国和欧洲广泛使用，是一类很有效的降脂药物。它的发现和发展是80年代降血脂药物方面的一项突出成绩，可用于杂合体家族性高ch血症、原发性中度高ch血症、家族性III型高LP血症等。1995年其占有降脂药物市场份额63％，预计2005年将达到78％。目前作为降脂的一线药他丁类就属于此类药。但以上西药毒副作用较大，如最为有效者是一种联合用药---他汀类药物加烟酸，它可较其余并用疗法更易使患者达到脂质控制指标。然这种并用疗法有可能提高患者发生肌病和横纹肌溶解的风险和发生率。故医患双方在具体应用时均需谨慎。除毒副作用大外，西药降血脂药价格贵。我国是发展中国家，经济相对落后，老百姓防病治病一般会考虑到到价格的问题。中药及其制剂价格相对便宜，且毒副作用小得多。

中医学无高脂血症的病名，一般临床上辨证常常归于肝肾亏虚、脾虚痰湿、气滞血瘀，治疗时大多用补益肝肾、健脾化湿、活血化瘀、清热通便、消食化痰这些药，如：补益肝肾的有生何首乌、女贞子等；健脾理气的有人参、山楂等；活血化瘀的有蒲黄、银杏叶等；清热解毒的有马齿苋、荷叶、葛根等；通便的有大黄、决明子、虎杖等；祛湿化痰的有半夏、泽泻等。国内外降血脂食品大致有以下几种：1、膳食纤维；2、维生素，维生素Be、C、E、尼克酸均具有降低胆固醇的作用；3、蛋白质与活性肽；4、无机盐和微量元素；5、真菌多糖；6、多酚类，皂苷类，黄酮类，甾醇；7、油脂，即多不饱和脂肪酸(PUFA)、脂肪替代品、磷脂。

发明内容

本发明提供了一种复方降脂醇提制剂颗粒及其生产工艺，所生产的复方降脂醇提制剂颗粒具有降血脂作用，无毒副作用，可长期食用。

本发明的技术方案为：

一种复方降脂醇提制剂颗粒，其特征在于：各原料组分按重量份比为：山楂2000-3000、泽泻1200-1300、荷叶900-1100、生何首乌900-1100。

所述的复方降脂醇提制剂颗粒，其特征在于：各原料组分按重量份比为：山楂2500、泽泻1250、荷叶1000、生何首乌1000。

所述的复方降脂醇提制剂颗粒的生产工艺，其特征在于：包括以下步骤：

(1)、按重量份比将山楂、泽泻、荷叶、生何首乌加水经一次煎煮1.5-2.5小时，然后将煎煮后得到的提取液用180-220目筛网过滤，得一次滤液，将一次煎煮后的药渣加水进行二次煎煮1.5-2.5小时得提取液用180-220目筛网过滤得二次滤液，合并一次和二次滤液，将其减压浓缩得浓缩液，浓缩液经醇提、减压浓缩得浸膏；

(2)、将浸膏制成颗粒状，过10-16目筛，干燥得到干粒，然后经旋振筛整粒过10-16目筛筛分，筛分后的颗粒经包装，得成品。

所述的复方降脂醇提制剂颗粒的生产工艺，其特征在于：包括以下步骤：

(1)、按重量份比将山楂、泽泻、荷叶、生何首乌加入到体积比为山楂、泽泻、荷叶、生何首乌总体积8-12倍的水中，浸泡0.5-1.5小时，通入蒸汽加热至80-90℃开始计时，一次煎煮1.5-2.5小时，得提取液，用200目筛网过滤，得第一次滤液，将一次煎煮后的药渣加入到体积比为药渣总体积6-10倍的水中，通入蒸汽加热至80-90℃开始计时，二次煎煮1.5-2.5小时后用200目筛网过滤，得二次滤液，与第一次滤液合并；

将合并后的滤液在温度60-70℃，真空度0.05-0.07Mpa，压力0.01-0.05Mpa下减压浓缩，浓缩至60℃下相对密度为1.00-1.10，得浓缩液；

在浓缩液中加入食用乙醇，使含醇量达60-80％，然后在0-4℃下静置24小时后，取上清液在温度60℃-70℃，压力0.01-0.05Mpa下减压回收乙醇，浓缩至60℃下相对密度为1.28-1.33，得浸膏；

(2)、将浸膏经摇摆式颗粒机制粒，过14目筛，将所得湿粒在热气流温度为80-95℃下干燥25-35分钟得干粒，再经旋振筛整粒过14目筛，得颗粒经包装，得成品。

本发明中所述的山楂、荷叶、生何首乌、泽泻都有降血脂之功效。生何首乌减少外源性脂质的吸收；山楂促进脂质的转运和排泄；泽泻减少内源性脂质的合成；荷叶调节脂质代谢，以上从降低血脂的各个环节都起到了至关重要的作用。从中医理论看，山楂健脾理气，荷叶清热解毒，泽泻祛湿化痰，生何首乌补益肝肾，四味药协同作用，具有辅助降血脂。

山楂黄酮类成分具有降血脂的药理作用，而黄酮类成分为山楂的主要化学成分；在荷叶的众多化学成分中具有明显生物活性和生理功能的是黄酮化合物和生物碱这两大类物质，因此荷叶水提物有明显的调脂作用，其活性部位主要是荷叶黄酮。羟基蒽醌类化合物是生何首乌的主要成分，主要为大黄素、大黄酚，大黄酸等葡萄糖甙，均为二苯代己烯化合物，是生何首乌中主要降血脂的功效成分。泽泻也含有蒽醌衍生物。

因黄酮类和蒽醌类化合物溶于乙醇，本发明的生产工艺设计为用水提后，再用醇将多糖类和水不溶性物质沉淀的工艺路线，为了保持剂型稳定，采用湿法制粒，最后进行包装。

附图说明

图1是本发明的生产工艺流程图。

具体实施方式

(1)、配方的筛选依据

产品配方

制成1000袋，4.5g/袋，每次一袋，每日两次。

中医学无高脂血症的病名，一般临床上辨证常常归于肝肾亏虚、脾虚痰湿、气滞血瘀，治疗时大多用补益肝肾、健脾化湿、活血化瘀、清热通便、消食化痰这些药。

山楂性酸、甘，微温，归脾、胃、肝经；主要功能为消食健胃，行气散瘀，用于肉食积滞，胃脘胀满，泻痢腹痛，瘀血闭经，产后瘀阻，心腹刺痛，疝气疼痛，高脂血症。经动物模型试验发现，山楂及山楂黄酮能显著抑制大鼠血清总胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇和ApoB浓度，显著升高高密度脂蛋白-胆固醇和ApoA I浓度。

荷叶性苦、平，归肝、脾、胃经；主要功能清热解暑，升发清阳，凉血止血，用于暑热烦渴，暑湿泻，泄泻，脾虚泄热血吐衄，便血崩漏。荷叶含有荷叶碱及黄酮类化合物等功能成分，具有降脂减肥，升发清阳，清热解暑，生津止渴等功效，并且荷叶是一种来源广泛，价格低廉的原料。

泽泻性甘、寒，归肾、膀胱经；主要功能为利小便，清湿热，用于小便不利，水肿胀满，泄泻尿少，痰饮眩晕，热淋涩痛，高脂血。泽泻有降脂作用，泽泻水提物和醇提物均能显著降低甘油三酯、总胆固醇的浓度，升高高密度脂蛋白的浓度。

生何首乌性苦、甘、涩，温，归肝、心、肾经；主要功能为解毒，消痈，润肠通便；用于瘰疬疮痈，风疹瘙痒，肠燥便秘，高血脂。中药生何首乌其主要化学成分为蒽醌衍生物，此外还有磷脂和有肾上腺皮质激素类似物。其作用一部分为：(1)降低胆固醇，能抑制血清中胆固醇增高，减少肠道对过多的胆固醇的吸收，但在血清胆固醇不高的情况下，没有明显的降胆固醇作用；(2)抗动脉硬化，能缓解动脉粥样硬化的形成，阻止类脂质在血清滞留或渗透到动脉内膜。

山楂、荷叶的主要功效成分为黄酮类成分，泽泻也含有较丰富的黄酮类化合物。有人用山楂、荷叶等黄酮提取液经动物模型试验发现，其具有明显的降低大鼠血清中总胆固醇的作用，还可以降低血清中甘油三酯和低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白的作用，对高密度脂蛋白的升高没有明显的作用，但可以显著降低LDLPHDL及AI的比值。随着大鼠对黄酮的摄入量的增加，作用加强。

(2)、原料的功效作用、用量及各原料配伍关系和对人体安全性影响

各原料都有降血脂的作用，配方量都是依照《中国药典》2005版第一部中有关各味药的日服用量来定的。山楂和荷叶为药食同源的中药材，泽泻、生何首乌为可用于保健食品的中药材，都有多年的食用和药用历史，绿茶也是几千年来人们一直饮用，安全无毒，可保证本品的安全性，且本配方无配伍禁忌。经安全性毒理试验证明，本产品对人体无毒性。

(3)、主要功效成分确定的依据

山楂黄酮类成分具有降血脂的药理作用，而黄酮类成分为山楂的主要化学成分；在荷叶的众多化学成分中具有明显生物活性和生理功能的是黄酮化合物和生物碱这两大类物质，因此荷叶水提物有明显的调脂作用，其活性部位主要是荷叶黄酮。羟基蒽醌类化合物是生何首乌的主要成分，主要为大黄素、大黄酚，大黄酸等葡萄糖甙，均为二苯代己烯化合物，是生何首乌中主要降血脂的功效成分。泽泻也含有蒽醌衍生物。

(4)生产工艺的选择依据

本发明主要采用将山楂、荷叶、泽泻、生何首乌经过水提醇沉、浓缩制成浸膏，采用湿法制粒，再经过干燥、分装成袋泡茶的工艺路线制成，根据已报道的文献和研究，对该工艺的优选过程做如下阐述：

山楂主要含黄酮类有机酸和三萜类等化学成分，既溶于水也溶于乙醇。考虑到遵从传统的水提工艺、生产成本和操作等因素，采用水提。

荷叶水提物降TG的功效较降TC的强，而且有较好的升高HDL-C的作用。同时治疗后血脂各项指标均降至合适范围的达58.07％，提示荷叶水提物对人体上述各项血脂有综合影响，具有较好的调脂效果。

将泽泻水提取物、醇提取物对小鼠脂代谢影响的进行比较，结果显示泽泻水提物和醇提物均能显著降低甘油三酯、总胆固醇的浓度，升高高密度脂蛋白的浓度，表明其对肥胖小鼠均有降血脂作用，但两者对脂代谢的影响没有明显的优劣差异。而用水作提取溶剂安全无毒、操作方便，经济实效，便于工业化生产。故选用水提泽泻是行之有效的。

将山楂、荷叶、泽泻和生何首乌按配方比例混合，用水煮提，因这四味药的化学成分多以黄酮类和蒽醌类为主，经提取和稳定性试验证明，此工艺所造成的功效成分的损失不明显。按照的传统的提取工艺：

根据处方中药味所含成分的理化性质及药理作用，结合生产实际，本研究以何首乌中的总蒽醌得率及出膏率为指标，设计了四因素、三水平的优化方案。见下表。

提取因素水平表

称取1/10处方量的药材，按表4-3安排试验，制成干浸膏。

何首乌总蒽醌含量测定  按照分光光度法(附录V)测定。

结果详见下表。

降脂提取工艺考察

方差分析

F_(0.05)(2，2)＝19.00    F_(0.01)(2，2)＝99.00

结论：加水量、提取时间与提取次数对总蒽醌的得率均无显著影响，最佳工艺为A3、B2、C3，由于A2与A3、C2与C3相差不大，根据生产经验，第二次提取可适当减少加水量，实际生产中可选择第一次加10倍量水，第二次加8倍量水提取2次，每次2小时。

验证试验：根据试验结果，选择如下工艺进行验证试验，分别进行三次平行试验：

工艺1：10倍量水提取2次，每次2小时。

工艺2：第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，每次2小时。

结果见下表。

本发明提取工艺验证

结果表明，两种工艺所得样品总蒽醌含量相关不大，且工艺2所得样品总蒽醌提取率较稳定，故提取工艺确定为加水提取二次，第一次10倍量、第二次8倍量，每次2小时。

黄酮类和蒽醌类化合物溶于乙醇，故本发明的的提取工艺设计为用水提后，再用醇将多糖类和水不溶性物质沉淀的工艺路线，为了保持剂型稳定，采用湿法制粒，进行包装。

(6)、复方降脂醇提制剂颗粒的生产工艺：

A、前处理：山楂、荷叶、泽泻、生何首乌均符合《中华人民共和国药典》2005年版第一部。以上所有原料都是从正规饮片厂家购买。

水均为纯化水，纯化水和乙醇均符合《中华人民共和国药典》2005年版第二部。

A、称取山楂25.0kg、泽泻12.5kg、荷叶10.0kg、生何首乌10.0kg，置于多功能提取罐(型号TQZ3.0)(3.0m3)中。

B、提取：按重量份比将山楂、泽泻、荷叶、生何首乌加入到体积比为山楂、泽泻、荷叶、生何首乌总体积8-12倍的水中浸泡1小时后，通入蒸汽(压力为2.5kg/cm2)，加热至微沸(90℃)计时，煎煮2小时，得提取液，用200目不锈钢筛网过滤，得第一次滤液，将一次煎煮后的药渣加入到体积比为药渣总体积6-10倍的水中，煎煮2小时后用200目不锈钢筛网过滤，滤液与第一次滤液合并混匀，送下一工序。

C、浓缩：将合并后的滤液，加入到外循环真空减压浓缩罐(型号JN300.0，常熟市制药化工机械 总厂)中，温度60℃，真空度0.06Mpa，压力0.03Mpa，减压浓缩，浓缩至相对密度为1.05(60℃)，得浓缩液送下一工序。

D、醇沉：将浓缩液转入带搅拌醇沉降罐(JCG1000，常熟市制药化工机械总厂)中，注入95％乙醇，边加入边搅拌，使含醇量达70％(加入酒精量为60.9L)，置于冰柜(4℃)静置24小时后，将上清液泵入真空减压浓缩罐中，待浓缩。

E、回收乙醇并浓缩：将泵入真空减压浓缩罐(型号JN300.0，常熟市制药化工机械总厂)中的上清液在温度60℃-70℃，真空度0.06Mpa，压力0.03Mpa，减压回收乙醇，测定相对密度为1.04-1.08(60℃)，至滤液接近无醇时，再继续浓缩至相对密度为1.28-1.33(60℃)，得浸膏。

F、制粒、干燥、整粒：将浸膏软材置入摇摆式颗粒机(型号YK-160，上海天和制药机械有限公司)制粒，过14目筛，得湿粒，将所得湿粒转入干燥室，用高效沸腾干燥器(GFG-120，上海天和制药机械有限公司)，热气流温度调至90℃，干燥约30分钟，当沸腾层温度持续在40℃左右时即可，得干颗粒，再用旋振筛(XZS-400，江阴马镇制药设备厂)整粒(14目)，得颗粒，转入包装工序。

G、包装，得成品。

H、检验入库：

包装好的成品按照标准规定条件进行检验，检验合格后入库。

三批中试产品数据

综上所述，制备工艺是针对中药的有效成分而设计的，并遵从传统的水提工艺，操作工艺可行，是比较经济、合理的。

在卫生学实验、稳定性实验中：成品可以保证符合微生物限量的要求。

三批稳定性实验结果显示，各项理化指标稳定，功效成分总黄酮和总蒽醌的含量符合规定且保持稳定，说明制备的复方降脂醇提制剂颗粒质量稳定。

Claims (2)

1.一种复方降脂醇提制剂颗粒的生产工艺，其特征在于：各原料组分按重量份比为：山楂2000-3000、泽泻1200-1300、荷叶900-1100、生何首乌900-1100；生产包括以下步骤：

(1)、按重量份比将山楂、泽泻、荷叶、生何首乌加入到体积比为山楂、泽泻、荷叶、生何首乌总体积8-12倍的水中，浸泡0.5-1.5小时，通入蒸汽加热至80-90℃开始计时，一次煎煮1.5-2.5小时，得提取液，用200目筛网过滤，得第一次滤液，将一次煎煮后的药渣加入到体积比为药渣总体积6-10倍的水中，通入蒸汽加热至80-90℃开始计时，二次煎煮1.5-2.5小时后用200目筛网过滤，得二次滤液，与第一次滤液合并；

将合并后的滤液在温度60-70℃，真空度0.05-0.07Mpa，压力0.01-0.05Mpa下减压浓缩，浓缩至60℃下相对密度为1.00-1.10，得浓缩液；

在浓缩液中加入食用乙醇，使含醇量达60-80％，然后在0-4℃下静置24小时后，取上清液在温度60℃-70℃，压力0.01-0.05Mpa下减压回收乙醇，浓缩至60℃下相对密度为1.28-1.33，得浸膏；

(2)、将浸膏软材经摇摆式颗粒机制粒，过14目筛，将所得湿粒在热气流温度为80-95℃下干燥25-35分钟得干粒，再经旋振筛整粒过14目筛，得颗粒经包装，得成品。

2.根据权利要求1所述的复方降脂醇提制剂颗粒，其特征在于：所述的各原料组分按重量份比为：山楂2500、泽泻1250、荷叶1000、生何首乌1000。

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