CN101683368A - 一种抗中风及其后遗症,改善心脑缺血的药用组合物及其制备工艺和制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种抗中风及其后遗症，改善心脑供血的药用组合物及其制备工艺和制剂。本发明的中药复方中川芎活血行气，祛风止痛，当归补血活血，调经止痛，天然冰片开窍醒神，清热止痛。，三药配伍具有活血养血、开窍安神、祛痹止痛之功效，可用于制备预防和治疗中风、中风后遗症、血管性老年痴呆、改善记忆力及脑血管通透性以及用于治疗心绞痛等各种缺血性心脑血管疾病的药物、保健品中应用。本发明还提供了药用组合物的制备方法和可以接受的所有药物制剂。

Description

一种抗中风及其后遗症，改善心脑缺血的药用组合物及其制备工艺和制剂

技术领域：

本发明属于中药研制领域，涉及一种抗中风及其后遗症，改善心脑缺血的药物组合物及其制备工艺和制剂，具体涉及一种由中药材川芎、当归和天然冰片配伍组合，提取其中的药用成分川芎总生物碱、川芎总有机酸、川芎总内酯、当归总有机酸、当归总内酯以及天然冰片作为主要入药成份，用于制备治疗和预防中风、中风后遗症、血管性老年痴呆、改善记忆力及脑血管通透性以及用于治疗心绞痛等功能的药物中的应用。

背景技术：

中风，又称脑血管意外或脑卒中，它是以猝然昏倒、不省人事，伴发口眼歪斜、语言不利、半身不遂或无昏倒而突然出现半身不遂为主要症状的一类疾病。中风一般分为出血性脑中风如脑溢血、蛛网膜下腔出血和缺血性脑中风如脑动脉血栓形成、脑栓塞两大类。大多由情绪波动、忧思恼怒、饮酒、精神过度紧张等因素诱发。由于脑血管壁的粥样硬化，致使血管腔变狭窄或形成夹层动脉瘤，在各种诱因如情绪激动、精神紧张、用力过猛、血压升高等影响下，造成血管破裂或堵塞，使脑血液循环障碍，形成部分脑组织缺血、水肿等病理改变，导致神经功能障碍，从而相应出现一系列的中风病症状。中风病症的高发病率、高致残率、高死亡率己引起国内外医药界高度重视。目前，用于抗中风的西药主要为溶栓药和通道阻断剂，但大多有相当大的副作用，患者不宜长期服用，因此长期治疗效果并不理想。以中医药理论为指导的传统中药不仅具有疗效平稳、确切、副作用低的特点，而且大量的科学实验还表明可以改善机体的免疫功能，修复脑神经细胞功能，起到综合治疗的作用。世界范围内，中药(含天然药物)已广泛用于心脑血管疾病的治疗，并取得了很大的成效。根据此类疾病的病因均因血管窄缩、栓塞、血流量减少等原因致使供血不足引发疾病的原理，结合传统的医药学理论与基础提出了本发明。

发明内容：

本发明提供一种由中药材川芎、当归的提取物和天然冰片组合而成的药用组合物用于制备具有保护脑血管、抗脑缺血缺氧、抗脑血管血栓形成、缓解心绞痛、改善记忆力及脑血管通透性等功能的主治中风及其后遗症、血管性老年痴呆等缺血性心脑血管疾病药物。同时，本发明为纯中药制剂，所用原料均为常用药材，无毒副作用和不良反应。

本发明的另一目的在于提供上述药用组合物的制备方法及其适宜的药物制剂。下面的详细描述将有助于进一步理解本发明。

除另有说明外，本说明书的部分术语的定义如下：

川芎：是指伞形科植物川芎Ligustcum chuanxiong hort的干燥根。具有活血行气，祛风止痛的作用。在本发明使用时可以将其粗粉以便于提取。

当归：是指伞形科植物当归Angelica sinensis(Oliv.)Diels的干燥根.具有补血活血，调经止痛，润肠通便的作用。用于血虚萎黄，眩晕心悸，月经不调，虚寒腹痛，肠燥便秘，风湿痹痛等。在本发明的使用中将其粉碎以便于提取。

天然冰片：本品是樟科植物樟Cinnamomum camphora(L.)Presl新鲜的枝、叶提取加工制成的结晶。具有开窍醒神，清热止痛的作用。用于热病神昏、痉厥，中风痰厥，惊痛痰迷，喉痹齿痛，口疮痈疡，目赤。

药用组合物：是指从中药材川芎、当归和天然冰片中提取的包括川芎总生物碱、川芎总有机酸、川芎总内酯、当归总有机酸、当归总内酯在内的提取物与天然冰片组合而成；还可以是上述有效成分、有效部位的各种盐、衍生物、衍生物的盐以及人工合成或半合成产品的组合物。

本发明提供的具有保护脑血管、抗心脑缺血、抗脑血管血栓形成、缓解心绞痛、改善记忆力及脑血管通透性等作用的药用活性组分是从天然中药材川芎、当归中提取的药用成分和天然冰片组合而成的。所用药材的重量配比为川芎10～80份、当归80～10份、天然冰片0.1～30份；优选配比为：川芎40～60份、当归60～30份、天然冰片1～2份：各药材的最优重量配比为：川芎49.32份、当归49.32份、天然冰片1.37份。本发明的药用组合物主要包括川芎总生物碱、川芎总有机酸、川芎总内酯、当归总有机酸、当归总内酯，其中各药用组分的含量在0.1～60％之间；该药用组合物还可以是上述有效成分、有效部位的各种盐、衍生物、衍生物的盐以及人工合成或半合成产品的组合物。本发明组合物包括上述药用组合物和生理学上可以接受的药用赋形剂。该药用组合物由中药材川芎、当归和天然冰片经称重、粉碎、干燥、醇提或水提、醇溶或萃取、分离纯化等工艺提取三味药材的药用成分，合并后制备而成的。该药用组合物的工艺步骤主要包括以下几个方面：①将原药材川芎当归清洗、干燥后粉碎，加90％乙醇浸泡，渗漉，减压回收乙醇并浓缩，加入乙醇溶解(萃取)/或有机溶剂萃取2～4次，回收乙醇并浓缩至膏状备用；②取适量天然冰片加入上述浓缩膏中混合，溶解完全后即得药用组合物。

该药用组合物的优选工艺为：①川芎当归粉料加入8～15倍量90％乙醇浸泡8小时后，置渗漉器中进行渗漉，控制适宜的流速，过程中不断补充溶媒，直至渗漉液呈无色为止，渗漉液浓缩至相对密度为1.05～1.30(50℃)，分三次等量加入总共约3倍量95％乙醇溶解3次，合并上述醇溶液，减压回收并浓缩至无醇味，相对密度为1.10～1.30(50℃)，即得川芎当归提取物；②将天然冰片加入所得提取物中溶解均匀后药用组合物。

本发明的保护脑血管、抗脑缺血缺氧、抗脑血管血栓形成的药物即是由上述的药用组合物以及生理学上可以接受的适宜的药用赋形剂组成。制剂可以是口服制剂，包括片剂如普通片、控释片、缓释片、口腔崩解片、泡腾片、分散片等以及硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸、丸剂、颗粒剂、口服液等，也可以是胃肠外给药用剂型如注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、输液剂等，还可以是吸入剂、气雾剂或栓剂形式。所述的药物制剂中还含有药学上可以接受的药用辅料，所述的药用组合物在药物制剂中的单位含量在0.1mg～100mg。

口服给药的固体药物制剂可以是片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸、颗粒剂、散剂、丸剂等。可以按照它们的常规制备方法制备而成，在制备的过程中使用可以药用的辅料。例如，在片剂或胶囊剂的制备过程中可以使用填充剂(例如淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素等)、粘合剂(如甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、按甲基淀粉钠、明胶、玉米淀粉等)、崩解剂(如干燥淀粉、交联羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等)、润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、聚乙二醇、滑石粉等)。片剂还可以按照目前已知的方法包衣。颗粒剂还需要选用相应的矫味剂(如蔗糖、枸椽糖浆等)。软胶囊剂的制备中所用的稀释剂包括但不限于植物油、矿物油、丙二醇、吐温、聚乙二醇(PEG)(200～8000)中的一种或几种。助悬剂包括但不限于纤维素类如轻甲基纤维素钠、羟乙纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等；树胶类如阿拉伯胶等；其他如卡波姆、聚乙烯醇类等中的一种或几种。乳化剂包括但不限于硬脂酸钠、油酸钠、司盘类(20～80)、吐温类(20～80)、单硬脂酸甘油酯、羟化卵磷脂、二乙酰单甘油酯、二乙二醇硬脂酸酯、三羟基甲烷、乙二醇单硬脂酸酯、蜂蜡中的一种或几种。所用防腐剂包括但不限子山梨酸甲酯、苯甲酸、山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯、尼泊尔金甲酯、尼泊尔金乙酯、苯甲醇中的一种或几种。滴丸剂的制备中，基质包括但不限于聚乙二醇(PEG)6000、聚乙二醇(PEG)4000、聚乙二醇(PEG)1000、聚乙二醇(PEG)1500、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸、泊洛沙姆等；冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油等。

口服液体制剂可以是合剂(口服液)、糖浆剂、乳剂、混悬剂、酊剂或悬浮液，还可以是在其使用前用水或者其他合适的载体冲调服用的干燥产品。这些液体制剂可以按照本身已知的方法制备，在制备的过程中可以使用药用添加剂，如悬浮剂(如纤维素衍生物、葡萄糖/蔗糖糖浆、山梨醇糖浆等)、乳化剂(如阿拉伯胶、大豆磷脂、卵磷脂、明胶、吐温类等)、助悬剂(如甘油、单糖浆、单硬脂酸铝植物油、胶体硫酸镁铝等)、防腐剂(如苯甲酸、羟基-苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、山梨酸等)。根据需要还可以加入矫味物质、芳香成分、甜味剂等。

非肠道给药制剂可以制备成注射液、优选静脉内、皮下、肌内注射液。可以是以安瓶形式，也可以加入防腐剂制备成输液形式。该制剂可以是油性或水性载体中的溶液、悬浮液或者是乳液形式，还可以加入适宜的悬浮剂、稳定剂、分散剂或者是调节渗透压的试剂等。另外，活性成分可以制成固体无菌粉末，在使用之前用适宜的载体配制溶解。

本发明还可以制备成直肠给药制剂栓剂等。栓剂的基质可以选WitepsolH、S和E，以及聚乙二醇、甘油明胶、吐温61、泊洛沙姆等。也可以制备成适宜的气雾剂、喷雾剂、滴剂等制剂。

本发明的药用组合物可以广泛的用于制备抗中风、中风后遗症、血管性老年痴呆及缺血性心脑血管疾病药物或保健食品、食品添加剂中的应用。

本品是一种具有保护脑缺血、缺氧，抗血栓形成，改善记忆力作用的主治中风及其后遗症以及血管性老年痴呆及缺血性心脑血管疾病的新一代药物。和现有技术相比，它具有以下新颖性和先进性：首先，从药物配伍方面来说，本品是在中医理论的指导下，以由三味中药材进行配伍，方中选用川芎活血行气，祛风止痛，当归补血活血，天然冰片开窍醒神的作用，三药配伍具有活血化淤，开窍醒神，行气通络之功效。本品避免了大复方入药味数繁多之不足之处，不但保留了传统中药的优势，而且充分体现了现代中药科学合理的配伍和作用相辅相成的特点；其次，本发明从现代药理学研究结果出发，采用现代中药的提取工艺将三味中药材经提取、精制，以提取物川芎总碱、川芎总有机酸，川芎总内酯，当归总有机酸、当归总内酯和天然冰片作为入药的主要成分，使得其中的药用成分充分富集，含量较高，便于药品的质量控制；再次，从药效方面来看，本品是将三味药材的提取物按照合适的比例配比组合作为药物的主要入药成分，三味药物全方配合，使得药物互补互促、协同增效，药效显著增加，避免了单味药物疗效单一的不足，同时本品还保留了三味中药自身所具有的补益调理的功效，达到了标本兼治的目的。

以下通过实施例对本发明作进一步说明，但本发明保护的范围并不仅限于此。

具体实施例：

实施例1药用组合物的制备工艺

川芎当归粉料加入3倍量90％乙醇浸泡8小时后，置渗漉器中，缓缓进行渗漉，并不断补充乙醇，直至渗漉液无色为止，渗漉液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.05～1.30(50℃)，放冷后，分3次等量加入总共3倍量95％乙醇溶解3次，合并三次所得乙醇液并减压回收乙醇浓缩至相对密度为1.10～1.30(50℃)，得川芎当归提取物，备用；

天然冰片加入上述提取物溶解后即得药用组合物。

实施例2药用组合物的制备工艺

川芎当归粉料加入10倍量95％乙醇煎煮3次，每次煎煮时间2小时，合并三次提取液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.05～1.30(50℃)，分三次等量加入总共3倍量95％乙醇溶解3次，合并醇溶液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.30(50℃)，得川芎当归提取物，备用；

天然冰片加入上述提取物溶解后即得药用组合物。

实施例3口服片剂

药用组合物    0.01～0.30克/片

硬脂酸镁      0.1～0.3毫克/片

羧甲基淀粉钠  4～12毫克/片

微晶纤维素    50～100毫克/片

将药用组合物与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合，过筛，使其混匀，加入适量的水或适宜浓度的乙醇制粒，干燥后，整粒，加入适量的硬脂酸镁，然后用适当直径的冲压装置将颗粒压片。

实施例4硬胶囊剂

药用组合物    0.01～0.30克/粒

羧甲基淀粉钠  4～12毫克/粒

硬脂酸镁      0.1～0.3毫克/粒

淀粉          50～100毫克/粒

将药用组合物过筛，与羧甲基淀粉钠、淀粉混合，过筛，加入适量的水或适宜浓度的乙醇制粒，干燥后，整粒，加入适量的硬脂酸镁，用合适的装置将该混合物装入硬明胶胶囊中。通过改变净重，以及按照需要改变胶囊的大小可以制备不同的胶囊。

实施例3口服片剂

药用组合物    0.01～0.30克/片

硬脂酸镁      0.1～0.3毫克/片

羧甲基淀粉钠  4～12毫克/片

微晶纤维素    50～100毫克/片

将药用组合物与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合，过筛，使其混匀，加入适量的水或适宜浓度的乙醇制粒，干燥后，整粒，加入适量的硬脂酸镁，然后用适当直径的冲压装置将颗粒压片。

实施例4硬胶囊剂

药用组合物    0.01～0.30克/粒

竣甲基淀粉钠  4～12毫克/粒

硬脂酸镁      0.1～0.3毫克/粒

淀粉          50～100毫克/粒

将药用组合物过筛，与羧甲基淀粉钠、淀粉混合，过筛，加入适量的水或适宜浓度的乙醇制粒，干燥后，整粒，加入适量的硬脂酸镁，用合适的装置将该混合物装入硬明胶胶囊中。通过改变净重，以及按照需要改变胶囊的大小可以制备不同的胶囊。

实施例5软胶囊剂

药用组合物   0.01～0.10克/粒

稀释剂       250～450毫克/粒

助悬剂       5～10毫克/粒

乳化剂       5～10毫克/粒

每粒囊壳的组份和含量如下：

明胶         100～150毫克

甘油         30～50毫克

水           100～150毫克

防腐剂       适量

将明胶置于胶罐中，加入可溶解明胶量的纯化水，胶罐温度适宜，溶化后，加入甘油、防腐剂，搅拌均匀，抽真空脱气后保温静置；按比例将药用组合物与稀释剂、乳化剂、助悬剂混合均匀，将内容物和制备好的明胶置旋转压囊机或滴制机，压制或滴制成软胶囊，定型、干燥即可。可以按照不同需要，改变内容物制备成不同规格的软胶囊。

实施例6滴丸

药用组合物            1～100毫克/粒

基质(聚乙二醇6000)    8～300毫克/粒

冷凝液(二甲基硅油)

滴制温度60～110℃冷凝液温度0～30℃滴速10～80粒/分取适量基质于水浴(或电磁炉、电热罐)中加热熔融成澄清液体，加入药用组合物后充分搅拌均匀，倒入已预热的滴丸器中，控制滴制温度和滴速，滴入适宜温度的冷凝液中，冷却成丸后吸干(或甩干)冷凝液，收集滴丸，选丸(包薄膜衣)，分装。

实施例7颗粒剂

药用组合物    0.01～1.0克/袋

糊精          2.0～10.0克/袋

蔗糖          2.0～10.0克/袋

矫味剂适量

甜味剂适量

将药用组合物和蔗糖、糊精、矫味剂、甜味剂混合均匀，加入适量的水或适宜浓度的乙醇制粒，干燥后，整粒，分装。

实施例8注射剂

药用组合物  1～100毫克/单位

注射用0.9％氯化钠溶液至5～10毫升

将药用组合物溶解于注射用氯化钠溶液中，将溶液调至所需要的体积，调节pH值，灌装后在高温下加热灭菌。

实施例9舌下片

药用组合物    0.01～0.02克/片

乳糖          0.03～0.20克/片

硬脂酸镁    0.10～0.20毫克/片

将药用组合物粉适量的辅料经混合、制粒、过筛后，并用适当的冲压装置压片。

实施例10直肠给药的栓剂

药物组合物    0.02～0.3克/粒

Witepsol H15  1～2克

制备药用组合物在熔融Witepsol H15种的悬浮液，并且适当的装置将其装入1克栓剂模中。

下面用药理实验进一步说明本发明：

一、本品对小鼠常压耐缺氧及断头张口喘气时间的影响

1常压耐缺氧实验方法：

选用昆明种小鼠60只，雌雄各半，体重18～22g，随机分为五组，分别为对照组、抗中风高剂量组(200mg/kg)、抗中风中剂量组(100mg/kg)、抗中风低剂量组(50mg/kg)和阳性对照尼莫地平组(20mg/kg)，每组12只。各组动物均一日一次灌胃给药，对照组给予等量生理盐水，连续7天，于末次给药后1小时，将小鼠置于装有20g钠石灰的200ml广口瓶中，密闭记录小鼠存活时间，即耐缺氧时间，实验结果进行t检验，以x±sd表示。

2断头张口喘气实验方法：

选用性昆明种小鼠60只，雌雄各半，体重18～22g。随机分为五组，分别为对照组、抗中风高剂量组(200mg/kg)、抗中风中剂量组(100mg/kg)、抗中风低剂量组(50mg/kg)和阳性对照尼莫地平组(20mg/kg)，每组12只。各组动物均一日一次灌胃给药，对照组给予等量生理盐水，连续7天，于末次给药后1小时，将小鼠头快速剪下，立即记录张口喘气时间。实验结果进行t检验，以x±sd表示。实验结果：除低剂量组外，其余各给药组均可显著延长小鼠常压耐缺氧的存活时间以及断头张口喘气的存活时间。提示：本品具有显著的脑缺氧保护作用。

注：*与对照组比较P＜0.05，**与对照组比较P＜0.01，实验结果详见表1。

二、本品对结扎小鼠带迷走神经的颈总动脉所致小鼠急性脑缺血模型的影响实验方法：

选用昆明种小鼠72只，雌雄各半，体重18～22g，随机分为六组，分别为模型组、假手术组，抗中风高剂量组(200mg/kg)、抗中风中剂量组(100mg/kg)、抗中风低剂量组(50mg/kg)和阳性对照尼莫地平组(20mg/kg)，每组12只。各组动物均一日一次灌胃给药，模型组和假手术组给予等剂量生理盐水，连续7天，于末次给药后1小时，各组小鼠以乙醚麻醉后，除假手术组分离双侧颈总动脉及迷走神经不进行结扎外，其余均结扎，观察存活时间，呼吸提5次为死亡。实验结果进行t检验，以x±sd表示。实验结果：除低剂量组外，其余各给药组均可显著延长小鼠急性脑缺血的存活时间。提示：本品具有显著的抗小鼠急性脑缺血作用。

注：*与对照组比较P＜0.05，**与对照组比较P＜0.01，实验结果详见表2。

三、本品对大鼠血小板聚集功能的影响

取健康大鼠50只，雌雄各半，体重220～250g，随机分为五组，每组10只，设对照组，给予等量的生理盐水；本品25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg三个剂量组；阳性对照药阿司匹林100mg/kg。各组大鼠均连续灌胃给药7天，阿司匹林组连续灌胃给药3天，给药体积均为5mL/kg，测定前一天禁食，于末次给药后1小时，腹腔注射3％戊巴比妥钠0.059/Kg麻醉，。仰卧位固定。以硅化注射器自大鼠腹主动脉采血6mL，置硅化离心管中，以3.8％柠檬酸钠溶液9：1抗凝，以1000rpm离心5分钟，制成富血小板血浆(PRP)，以2000rpm离心10分钟，制成贫血小板血浆(PPP)，采用比浊法，将0.2mLPPP置于测定管中(对照管)在BS-634型血小板聚集仪中校正100％透过率值。随后每只大鼠再取0.2mLPRP置于另一测定管中，预热2分钟，加入50μmol ADP溶液20μL，随即记录5分钟内血小板最大聚集率。以各组的血小板最大聚集率进行组间比较(t测验)，并计算出血小板聚集抑制率。结果表明，本品低、中、高三个剂量组对ADP诱导的大鼠血小板最大聚集率均有明显的抑制作用，最大聚集抑制率分别为19.53％、33.40％和53.93％，与对照组比较均有显著性差异(p＜0.01)，表明本品对体内血小板聚集活性有明显的抑制作用。

注：*与对照组比较P＜0.05，**与对照组比较P＜0.01，实验结果详见表3。

四、本品对大鼠动-静脉旁路血栓的影响

取大鼠50只，雌雄各半，体重250～350g，随机分为5组，每组10只，设对照组，给予等量的生理盐水；本品25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg三个剂量组；阳性对照药阿司匹林100mg/kg。各组大鼠均连续灌胃给药7天，一日一次；阿司匹林组连续灌胃给药3天，给药体积均为5mL/kg。测定前一天禁食，于末次给药后1小时，腹腔注射3％戊巴比妥钠0.059/Kg麻醉，仰卧位固定，气管内插入聚乙烯管以便清除气管内分泌物，分离右颈总动脉和左颈外静脉，结扎离心端。取一外径为1.6mm的聚乙烯管，内置一根5cm长的四号手术丝线，聚乙烯管内充满肝素生理盐水溶液(50u/ml)两端分别插入右颈总动脉及左颈外静脉。血流循环15min后中断血流，迅速取出丝线称重，总重量减去丝线重量即血栓湿重，计算抑制率。结果表明，本品中、高剂量组均可使大鼠血栓湿重显著减轻，其血栓抑制率分别为38.03％和47.21％。与对照组比较有显著性差异(p均＜0.01)，表明本品对大鼠体内血栓形成有明显的抑制作用。

注：*与对照组比较P＜0.05，**与对照组比较P＜0.01；实验结果详见表4。

血栓抑制率(％)＝对照组血栓湿重-给药组血栓湿重/对照组血栓湿重×100％

五、本品对脑缺血大鼠脑血管通透性的影响

取健康大鼠60只，雌雄各半，体重300～350g，随机分为6组，每组10只，设假手术组和模型对照组，均给予等量的生理盐水；本品25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg三个剂量组；阳性对照药尼莫地平50mg/kg。各组大鼠均预先连续灌胃给药7天，给药体积为5mL/kg。于末次给药后1小时，水合氯醛350mg/kg腹腔注射麻醉。仰卧位固定，颈中切口，切开气管，分离并结扎大鼠双侧颈总动脉，形成急性不完全性脑缺血模型。模型对照组和各给药组则在结扎双侧颈总动脉前5分钟由股静脉注射伊文思蓝溶液50mg/2mL/kg，假手术组于股静脉注射伊文思蓝50mg/2mL/kg后不结扎双侧颈总动脉。经结扎3小时后，断头取脑，将每个脑称重后分别浸泡于10mL甲酰胺溶液中，在45℃恒温箱中温育72小时，待脑组织中色素全部浸出后，取甲酰胺色素溶液在日立U-110型分光光度计于620nm波长处比色，根据标准曲线(C＝(OD-0.00296)/0.060)计算出脑内伊文思蓝含量，以此来反映脑毛细血管通透性。结果显示，本品中、高两个剂量组大鼠脑内伊文思蓝含量均明显低于模型对照组，与模型对照组比较有显著性差异(P均＜0.01)，其通透抑制率分别为36.07％、和38.90％。表明本品可明显的抑制脑缺血大鼠的脑血管通透性。

注：与假手术组比较：##P＜0.01。与模型对照组比较：**P＜0.01.实验结果详见表5。

六、本品对东莨菪碱致小鼠记忆获得障碍的影响

取健康小鼠84只，雌雄各半，体重18～20g，均分6组，每组14只，设空白对照组和模型组，给予等量的生理盐水；本品40mg/kg、80mg/kg、160mg/kg三个剂量组；阳性对照药吡拉西坦1.20g/kg。各组小鼠均预先连续灌胃给药30天，给药体积为10mL/kg。第29天开始训练动物，先将跳台仪电压控制在36V，各组平行给药1小时后，除空白对照组外，其余各组均腹腔注射氢溴酸东莨菪碱2mg/kg，15分钟后将小鼠分别放入跳台仪的5个格子内，适应环境3分钟，然后通电，小鼠受电击后，多数跳上跳台，逃避电击。跳下时以小鼠双足同时接触铜栅为触电，视为错误反应，训练5分钟，并记录5分钟内触电次数，对于训练后反应异常的小鼠剔除。次日在给药1小时后同法重新测试，测试时将小鼠放在跳台上，记录小鼠第一次跳下的时间，作为触电潜伏期，并记录小鼠5分钟内跳下次数(错误次数)，作为记忆指标。分别将各组记忆指标与模型组进行比较(t检验)。结果表明，模型组与空白对照组比较，模型组的潜伏期显著缩短，5分钟内跳下次数显著增多，说明已造成小鼠记忆获得障碍。本品中、高剂量的潜伏期明显延长，与模型组比较有显著性差异(P＜0.05和0.01)，低、中、高剂量组5分钟内错误次数与模型组比较也有显著性减少(P＜0.05和0.01)。表明本品可明显的改善小鼠的记忆障碍。

注：*与模型组比较P＜0.05，**与模型组比较P＜0.01，实验结果详见表6。

表1.本品对小鼠常压耐缺氧及断头张口喘气时间的影响

表2.本品对结扎小鼠带迷走神经的颈总动脉所致小鼠急性脑缺血模型的影响

表3.本品对大鼠血小板聚集功能的影响

表4.本品对大鼠动-静脉旁路血栓的影响

表5.本品对脑缺血大鼠脑血管通透性的影响

表6.本品对东莨菪碱致小鼠记忆获得障碍的影响

Claims (10)

1、一种抗中风及其后遗症，改善心脑缺血的药用组合物，其特征在于，它是以一定重量配比的川芎、当归和天然冰片三味中药材经过称重、粉碎、醇浸泡、渗漉、醇溶、萃取、浓缩、合并等工序制备所得的药用提取物组合而成，所用药材及其重量配比如下所述：

川芎10～80份

当归80～10份

天然冰片0.1～30份

2、根据权利要求1所述的抗中风及其后遗症的药用组合物，其特征在于所述各药材的重量配比为：

川芎10～80份

当归80～10份

天然冰片0.1～30份

3、根据权利要求2所述的抗中风及其后遗症的药用组合物，其特征在于所述各药材的重量的优选配比为：

川芎49.32份

当归49.32份

天然冰片1.37份。

4、根据权利要求1～3所述的抗中风及其后遗症的药用组合物的制备方法，其特征在于药用组合物是按照以下的工艺步骤制备而成：

①将原药材川芎及当归清洗、干燥后粉碎作为原料。加90％乙醇浸泡8小时后，置于渗漉器中渗漉，控制适宜的流速，并于过程中不断补充溶媒，直至渗漉液呈无色为止，减压回收渗漉液并浓缩成膏，浓缩膏加入3～8倍量95％乙醇溶解(萃取)3～4次，合并醇溶液并回收乙醇，浓缩至无醇味，备用；

②天然冰片备用。

将①～②所得合并即得药用组合物。

5、根据权利要求4所述的药用组合物的制备方法，其特征还在于：

①川芎当归物料加入5～12倍量进行渗漉，可以是混合进行，也可以是单独进行，渗漉液浓缩至相对密度为1.05～1.30(50℃)，加入3～8倍量乙醇溶解(萃取)2～3次，醇液浓缩至相对密度为1.10～1.30(50℃)。

②天然冰片加入上述提取物溶解完全后，即得药用组合物。

6、根据权利要求4或5所述的药用组合物的制备方法，其特征还在于：渗漉所使用的乙醇浓度范围在20％～95％，提取方法可以是洄流、提取、逆流提取、低或超低温提取、浸泡、渗漉、超声波提取、超临界提取等；溶解或萃取精制所用乙醇浓度范围在30％～100％，也可以是丙酮、丁酮、乙酸乙酯等其他有机溶剂；也可以不经乙醇溶解或萃取，直接将渗漉浓缩膏和天然冰片与相应辅料配比后制剂。

7、根据权利要求5或6所述的制备方法制得的药用组合物，其特征在于该药用组合物主要包括川芎总碱、川芎总有机酸、川芎总内酯、当归总有机酸、当归总内酯和天然冰片在内的药用组分，其中各药用组分的含量在1～99％之间。

8、根据权利要求7所述的药用组合物，其特征在于该药用组合物还可以是上述三味药物提取物的有效成分、有效部位的各种盐、衍生物、衍生物的盐以及人工合成或半合成产品的组合物。

9、根据权利要求1～8所述的药用组合物的制剂，其特征在于所述的制剂可以是口服制剂，包括片剂如普通片、控释片、缓释片、口腔崩解片、泡腾片、分散片等以及硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸、丸剂、颗粒剂、口服液等，也可以是胃肠外给药用剂型如注射剂、粉针剂、冻干粉针剂等，还可以是吸入剂、气雾剂或栓剂形式。

10、根据权利要求1～10所述的药用组合物及其制剂的用途，其特征在于该药用组合物及其制剂可以广泛的用于制备抗中风、中风后遗症、血管性老年痴呆等缺血性脑血管疾病、缓解心绞痛、改善记忆力及脑血管通透性等功能的药物或保健食品、食品添加剂中的应用。