CN101679406A - 用作激酶抑制剂的噻唑基化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(I)化合物及其可药用盐。该式I噻唑基化合物抑制酪氨酸激酶活性，从而使它们用作抗癌药物并用于治疗阿尔茨海默氏病。
Description
技术领域
本发明涉及用作抗癌药物的新的噻唑基化合物。本发明也涉及含有所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物治疗增殖性疾病和其它疾病(特别是某些类型的癌症)的方法。
背景技术
本发明涉及抑制酪氨酸激酶的噻唑基化合物，含有抑制酪氨酸激酶化合物的组合物以及使用酪氨酸激酶抑制剂治疗特征为酪氨酸激酶活性过表达或上调的疾病的方法，所述疾病例如癌症、糖尿病、再狭窄、动脉硬化、牛皮癣、阿尔茨海默氏病、血管形成性疾病(angiogenic disease)以及免疫病症(Powis，G.；Workman P.Signaling Targets For The Development of CancerDrugs.Anti-Cancer Drug Design(1994)，9：263-277；Merenmies，J.；Parada，L.F.；Henkemeyer，M.Receptor Tyrosine Kinase Signaling in VascularDevelopment.Cell Growth Differ(1997)8：3-10；Shawver，L.K.；Lipsosn，K.E.；Fong，T.A.T.；McMahon，G.；Plowman，G.D.；Strawn，L.M.Receptor TyrosineKinases As Targets For Inhibition of Angiogenesis.Drug DiscoveryToday(1997)2：50-63；将所有这些文献在此引入作为参考)。
酪氨酸激酶在一些细胞功能的信号转导中起着关键的作用，所述细胞功能包括细胞增殖、癌症发生(carcinogenesis)、细胞凋亡以及细胞分化。这些酶的抑制剂用于治疗或预防依赖于这些酶的增殖性疾病。强有力的流行病学证据表明，导致构成性丝裂信号传导(constitutive mitogenic signaling)的受体蛋白酪氨酸激酶的过表达或活化是持续增长的多种人类恶性肿瘤中的一个重要因素。已经涉及这些过程的酪氨酸激酶包括Abl、CDK’s、EGF、EMT、FGF、FAK、Flk-1/KDR、Flt-3、GSK-3、GSKβ-3、HER-2、IGF-1R、IR、Jak2、LCK、MET、PDGF、Src、Tie-2、TrkA、TrkB和VEGF。因此，一直需要研究可用于调节或抑制酪氨酸激酶的新化合物。
发现具有一种或多种下面的种类的有利的且改善性质的化合物是期望的和优选的，这些性质作为实例给出且并不限于：(a)药代动力学性质，包括口服生物利用度；(b)药学性质；(c)剂量需求；(d)降低血药浓度峰谷(peak-to-trough)性质的因素；(e)增加活性药物在受体处的浓度的因素；(f)降低临床药物-药物之间相互作用易患性的因素；(g)降低不良副作用的可能性的因素；和(h)改善制造成本或可行性的因素。
发明内容
本发明提供式I化合物，包括其立体异构体、互变异构体及其可药用盐，其可用作酪氨酸激酶的抑制剂。
本发明也提供药物组合物，其包含可药用载体和一种或多种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用盐。
本发明也提供用于治疗与一种或多种酪氨酸激酶抑制剂相关的病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的式I化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用盐，和任选地一种或多种其它抗癌药物或治疗。
本发明也提供使用本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用盐治疗癌症的方法。
本发明也提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用盐，其用于治疗。
本发明也提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用盐在制备用于治疗增殖性疾病(proliferative disease)如癌症的药物中的用途。
随着公开内容的继续进行，将以扩展形式列出本发明的这些和其它特征。
具体实施方式
本发明提供用作抗癌药物的新的噻唑基化合物，采用所述新化合物的药物组合物，以及使用所述化合物的方法。
根据本发明，其公开了式I化合物或其可药用盐或其立体异构体
其中：
HET为杂芳基或杂环基；
A为环烷基或杂环基；
R1、R2和R3独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷酰基、取代的烷酰基、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺基团、取代的酰胺基团、氨基甲酸酯基(carbamate)、脲基、氰基、磺酰氨基(sulfonamido)、取代的磺酰氨基、硝基、巯基(thio)、硫酮基烷基(thioalkyl)、烷基硫基(alkylthio)、二取代的氨基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基和烷基羰基，或
R1和R2或R2和R3可一起形成任选取代的碳环或杂环；
R4为氢、烷基、取代的烷基、羟基、氰基或卤素；
R6和R7独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、亚烷基、取代的亚烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰基氧基、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羟基烷基、二取代的氨基、酰胺基团、取代的酰胺基团、氨基甲酸酯基、取代的氨基甲酸酯基、脲基、氰基、氰基烷基、氨磺酰基(sulfonamide)、取代的氨磺酰基、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、硝基、巯基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、杂环基、取代的杂环基、烷基羰基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基、烷基氨基羰基、-COO烷基、氨基烷基CO-、-CO烷基、-CO环烷基、-CO杂芳基和取代的杂芳基-CO-。
在本发明另一个方面，其公开了式II化合物或其可药用盐或其立体异构体
其中：
A为环烷基或杂环基；
R1、R2和R3独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷酰基、取代的烷酰基、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺基团、取代的酰胺基团、氨基甲酸酯基、脲基、氰基、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、烷基砜基(alkylsulfone)、硝基、巯基、硫酮基烷基、烷基硫基、二取代的氨基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷基羰基，或
R1和R2或R2和R3可一起形成任选取代的碳环或杂环；
R4为氢、烷基、取代的烷基、羟基、氰基或卤素；
R6和R7独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、亚烷基、取代的亚烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰基氧基、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羟基烷基、二取代的氨基、酰胺基团、取代的酰胺基团、氨基甲酸酯基、取代的氨基甲酸酯基、脲基、氰基、氰基烷基、氨磺酰基、取代的氨磺酰基、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、硝基、巯基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、杂环基、取代的杂环基、烷基羰基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基、烷基氨基羰基、-COO烷基、氨基烷基CO-、-CO烷基、-CO环烷基、-CO杂芳基和取代的杂芳基-CO-。
在本发明另一个方面，其公开了式III化合物或其可药用盐或其立体异构体
其中：
R1、R2和R3独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷酰基、取代的烷酰基、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺基团、取代的酰胺基团、氨基甲酸酯基、脲基、氰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷基羰基，或
R1和R2或R2和R3可一起形成任选取代的碳环或杂环；
R4为氢、烷基、取代的烷基、羟基、氰基或卤素；
R6和R7独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、亚烷基、取代的亚烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰基氧基、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羟基烷基、二取代的氨基、酰胺基团、取代的酰胺基团、氨基甲酸酯基、取代的氨基甲酸酯基、脲基、氰基、氰基烷基、氨磺酰基、取代的氨磺酰基、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、硝基、巯基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、杂环基、取代的杂环基、烷基羰基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基、烷基氨基羰基、-COO烷基、氨基烷基CO-、-CO烷基、-CO环烷基、-CO杂芳基和-CO取代的杂芳基。
在本发明另一个方面，其公开了式IV化合物或其可药用盐或其立体异构体
其中：
R6和R7独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、亚烷基、取代的亚烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰基氧基、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羟基烷基、二取代的氨基、酰胺基团、取代的酰胺基团、氨基甲酸酯基、取代的氨基甲酸酯基、脲基、氰基、氰基烷基、氨磺酰基、取代的氨磺酰基、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、硝基、巯基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、杂环基、取代的杂环基、烷基羰基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基、烷基氨基羰基、-COO烷基、氨基烷基CO-、-CO烷基、-CO环烷基、-CO杂芳基和取代的杂芳基-CO-。
本发明的代表性的R6包括氢、烷基、羟基烷基、芳基烷基、-COO烷基、氨基烷基CO-、-CO烷基、-CO环烷基、-CO杂环基和取代的杂环基CO-。
本发明的代表性的化合物包括以下化合物或其可药用盐：
4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲基)-4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯，
3-氟-N-((1-甲基-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺，
3-氟-N-((1-(2-羟基乙基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺，
3-氟-N-((1-甲基-4-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺，
N-((1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺，
3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((1-(甲基磺酰基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺，
3-氟-N-((1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺，
3-氟-N-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺，
3-氟-N-((1-(2-羟基乙基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(5-((甲基氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺，
3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺，
3-氟-N-((1-(4-氟苯基)-4-羟基环己基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺，
(3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-基)(异二氢吲哚-2-基)甲酮，
N-((4-(2，3-二氯苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺，
N-((4-环己基-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺，
3-氟-N-((1-甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺，
3-氟-N-((1-(2-羟基乙基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺，
4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲基)-4-)吡啶-4-基)哌啶-1-羧酸甲酯，和
(S)-3-氨基-4-(4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲基)-4-苯基哌啶-1-基)-4-氧代丁酸。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含可药用载体和一种或多种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用盐。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含可药用载体和治疗有效量的一种或多种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用盐。
在另一实施方案中，本发明提供治疗蛋白激酶相关病症的方法，该方法包括：向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的一种或多种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用盐。
在另一实施方案中，本发明提供治疗酪氨酸激酶相关病症的方法，该方法包括：向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的一种或多种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用盐。
在另一实施方案中，所述蛋白激酶相关病症选自前列腺癌、胰管肾上腺癌(pancreatic ductal adreno-carcinoma)、乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤或急性骨髓性白血病(AML)。
在另一实施方案中，本发明提供治疗有蛋白激酶相关病症治疗需要的患者的方法，该方法包括：以有效治疗蛋白激酶相关病症的量给药本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用盐。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其进一步包括一种或多种其它抗癌药物或治疗，如放射治疗。
在另一实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其用于治疗。
在另一实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其用于治疗蛋白激酶相关病症。
在另一实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其用于治疗酪氨酸激酶相关病症。
在另一实施方案中，本发明也提供本发明的化合物在制备用于治疗蛋白激酶相关病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明也提供本发明的化合物在制备用于治疗酪氨酸激酶相关病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供用于在治疗中同时、分开或依次使用的本发明的化合物和其它治疗药物的组合制剂。
在另一实施方案中，本发明提供在治疗蛋白激酶相关病症中同时、分开或依次使用的本发明的化合物和其它治疗药物的组合制剂。
本发明可以其它具体的形式实施而不偏离其精神或本质属性。本发明包括本文中所述的优选方面的所有组合。应该理解，本发明的任何以及所有的实施方案可以与任何其它一个或多个实施方案组合以描述其它更加优选的实施方案的。也应当理解的是，优选实施方案的单个方面在其本身就是独立的优选实施方案。此外，实施方案的任何方面可与任何实施方案的任何以及所有其它方面组合以描述其它实施方案。
以下是可在本说明书中使用的术语的定义。除非另有说明，本申请就基团或术语而言提供的初始的定义适用于说明书通篇的基团或术语，不论是单独使用还是作为另一基团的部分使用。
在此使用的术语“取代的”表示在指定原子上的任何一个或多个氢被选自指定组的基团替代，条件是不超出所指定原子的正常化合价，并且所述取代导致稳定的化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，则所述原子上的2个氢被替代。在芳族部分上不存在酮基取代基。在此使用的环双键是指在两个相邻环原子之间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
当任何变量(例如R3)在化合物的任何构成部分或结构式中出现不止一次时，其在每次出现时的定义独立于其在其它各次出现时的定义。由此，例如若显示基团被0-2个R3取代，则所述基团可任选被至多两个R3基团取代，并且R3在每次出现时独立选自R3的定义。此外，只要取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物，所述组合就是允许的。
当显示连接取代基的化学键跨过连接环中两个原子的化学键时，则所述取代基可与环上的任何原子相连。当列出取代基而没有指明所述取代基通过哪个原子与给定式的化合物的其余部分相连时，则所述取代基可通过所述取代基中的任何原子来连接。只要取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物，所述组合就是允许的。
当在本发明化合物上存在氮原子(例如胺)时，可通过用氧化剂(例如MCPBA(间氯过氧苯甲酸)和/或过氧化氢)处理这些氮原子来将这些氮原子转化为N-氧化物，从而得到本发明的其它化合物。由此，所有显示和要求的氮原子都视为涵盖所显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
术语“烷基”或“亚烷基”均是指具有1至20个碳原子，优选1至7个碳原子的支链或直链饱和脂肪族烃基。表达“低级烷基”是指具有1至4个碳原子的未取代的烷基。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。
术语“取代的烷基”是指被例如一至四个取代基取代的烷基，所述取代基如卤素、羟基、烷氧基、氧代、烷酰基、芳基氧基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的胺基团(其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳基烷基)；烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、取代的烷酰基氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰基氨基、硫代羟基(thiol)、烷基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、烷基硫羰基(alkylthiono)、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、氨磺酰基如-SO2NH2、取代的氨磺酰基、硝基、氰基、羧基、氨甲酰基如-CONH2、取代的氨甲酰基(如烷基NHCO-、芳基NHCO-、芳基烷基NHCO-，或者在氮上有两个取代基时，所述取代基选自烷基、芳基或芳基烷基)；烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、杂环基(例如，吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基(pyrrolidyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基等)，和取代的杂环基。如果在上文指出取代基被进一步取代，所述取代基被烷基、烷氧基、芳基或芳基烷基取代。
术语“烯基”或“亚烯基”是指具有指定数目碳原子和一个或多个不饱和碳-碳键的直链或支链构型的烃链，且该不饱和碳-碳键可位于链的任何稳定位点。这些基团可为具有2至20个碳原子，优选2至15个碳原子，最优选2至8个碳原子，且具有1至4个双键的基团。烯基的实例包括，但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等等。
术语“取代的烯基”是指被例如一至二个取代基取代的烯基，所述取代基如卤素、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、硫代羟基、烷基硫基、烷基硫羰基(alkylthiono)、烷基磺酰基、磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、胍基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等等。
术语“炔基”或“亚炔基”是指为直链或支链构型且具有一个或多个碳-碳叁键的烃链，该碳-碳叁键可位于该链的任何稳定位点。这些基团可包括具有2至20个碳原子，优选2至15个碳原子，最优选2至8个碳原子，且具有1-4个叁键的基团。炔基的实例包括，但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
术语“取代的炔基”是指被一个取代基取代的炔基，所述取代基如卤素、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、硫代羟基、烷基硫基、烷基硫羰基、烷基磺酰基、磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、胍基和杂环基(例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等)。
术语“环烷基”是指任选取代的、饱和环烃环系，优选包含1至3个环且每个环具有3至7个碳，其可进一步与不饱和的C3-C7碳环稠合。示例性的基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。示例性的取代基包括一个或多个上述的烷基，或一个或多个上述为烷基取代基的基团。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指通过氧桥连接的具有指定数目碳原子的上述烷基。例如，“C1-6烷氧基”(或C1-6烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。烷氧基的实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基(thioalkyl)”表示通过硫桥连接的具有指定数目碳原子的上述烷基；例如甲基-S-、乙基-S-等等。
术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”意欲包括被1个或多个卤素取代的具有指定数目碳原子的支链和直链饱和脂肪族烃基。卤代烷基的实例包括，但不限于，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例也包括“氟烷基”，所述“氟烷基”意欲包括被1个或多个氟原子取代的具有指定数目碳原子的支链和直链饱和脂肪族烃基。
术语“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示通过氧桥连接的具有指定数目碳原子的如上定义的卤代烷基。例如，“C1-6卤代烷氧基”，意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括，但不限于，三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等等。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷氧基(thiohaloalkoxy)”表示具有通过硫桥连接的具有指定数目碳原子的如上定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-、五氟乙基-S-等等。
术语“碳环”或“碳环基”是指稳定的3、4、5、6、7或8元单环或二环，或7、8、9、10、11、12或13元二环或三环，所述环中的任何一个可为饱和、部分不饱和或芳族的。此类碳环的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(萘烷)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基或四氢萘基(1，2，3，4-四氢萘基(tetralin))。除非另有指明，优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和茚满基。当使用术语“碳环”时，其意欲包括“芳基”。
在此使用的术语“二环碳环”或“二环碳环基团”是指含有两个稠环且由碳原子组成的稳定的9或10元碳环环系。在两个稠环中，一个环为与第二个环稠合的苯并环；且第二个环为饱和、部分不饱和或不饱和的5或6元碳环。该二环碳环基团可在导致稳定结构的任何碳原子处与其侧基(pendantgroup)相连。本文描述的二环碳环可在任何碳上被取代，只要得到的化合物是稳定的。二环碳环的实例为，但不限于，萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基和茚满基。
在本文中术语“任选取代的”在涉及“碳环”或“碳环基”时，表示所述碳环可在一个或多个可取代的环位置处被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：烷基(优选低级烷基)、烷氧基(优选低级烷氧基)、硝基、单烷基氨基(优选低级烷基氨基)、二烷基氨基(优选二[低级]烷基氨基)、氰基、卤素、卤代烷基(优选三氟甲基)、烷酰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(优选低级烷基酰氨基)、烷氧基烷基(优选低级烷氧基[低级]烷基)、烷氧基羰基(优选低级烷氧基羰基)、烷基羰基氧基(优选低级烷基羰基氧基)和芳基(优选苯基)，所述芳基任选被卤素、低级烷基和低级烷氧基取代。
术语“芳基”是指在环部分具有6至12个碳原子的单环或二环芳族烃基，如苯基、萘基、联苯基和二苯基，所述基团各自可被取代。
术语“芳基氧基”、“芳基氨基”、“芳基烷基氨基”、“芳基硫基”、“芳基烷酰基氨基”、“芳基磺酰基”、“芳基烷氧基”、“芳基亚磺酰基”、“芳基杂芳基”、“芳基烷基硫基”、“芳基羰基”、“芳基烯基”或“芳基烷基磺酰基”分别是指与以下基团结合的芳基或取代的芳基：氧；氨基；烷基氨基；硫基；烷酰基氨基；磺酰基；烷氧基；亚磺酰基；杂芳基或取代的杂芳基；烷基硫基；羰基；烯基；或烷基磺酰基。
术语“芳基磺酰基氨基羰基”是指与氨基羰基结合的芳基磺酰基。
术语“芳基氧基烷基”、“芳基氧基羰基”或“芳基氧基芳基”是指分别与以下基团结合的芳基氧基：烷基或取代的烷基；羰基或芳基或取代的芳基。
术语“芳基烷基”是指其中与至少一个碳原子结合的至少一个氢原子被芳基或取代的芳基替代的烷基或取代的烷基。典型的芳基烷基包括，但不限于，例如，苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基和2-萘并苯基乙-1-基。
术语“芳基烷基氧基”是指通过氧键结合的芳基烷基(芳基烷基-O-)。
术语“取代的芳基”是指被例如一至四个取代基取代的芳基，所述取代基如烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氧基、芳基氧基、芳基烷基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、硫代羟基、烷基硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基(arylthiono)、芳基磺酰基氨基、磺基、烷基磺酰基、磺酰氨基、芳基氧基等。所述取代基可进一步被羟基、卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基取代。
术语“杂芳基”是指包含至少一个杂原子环成员如硫、氧或氮的任选取代的、稳定的单环和多环芳族烃基团。优选的杂芳基为由碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、NH、O和S的杂原子组成的稳定的5、6或7元单环杂环芳族环或7、8、9或10元二环杂环芳族环。应当注意的是，芳族杂环中S和O原子的总数不大于1。杂芳基包括，但不限于，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、S-氧代-2，3-二氢苯并噻吩基、S-二氧代-2，3-二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉-2-酮-基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊烷基、苯并二噁烷基等等。
杂芳基可为被取代的或未被取代的。
示例性的取代基包括如上文所述的一个或多个烷基或芳基烷基，或一个或多个如上文就烷基上的取代基所述的基团。
术语“杂环”、“杂环的”和“杂环基”是指任选取代的饱和的、部分不饱和或全部饱和的芳族或非芳族环状基团，例如，其为4至7元单环，7至11元二环，或10至15元三环环体系，这些环在至少一个含碳原子环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团的各个环可具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中该氮和硫杂原子也可任选被氧化为-NO-、-SO-或-SO2-，且该氮杂原子也可任选被季铵化。该杂环基团可在任何杂原子或碳原子处连接。当使用术语“杂环”时，其意欲包括杂芳基。
杂环基的实例包括，但不限于，2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑基、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉酮基(benzimidazalonyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、咪唑并吡啶基、1H-吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、吲嗪基(indolizinyl)、吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、吗啉基、二氮杂萘基(naphthyridinyl)、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基、萘嵌间二氮杂苯基、羟吲哚基(oxindolyl)、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯并氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、酚噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻唑并吡啶基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。
优选的5至10元杂环基包括，但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。
优选的5至6元杂环基包括，但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。
示例性二环杂环基包括2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、N-氧化喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基(chromonyl)、香豆素基(coumarinyl)、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，1-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、S，S-二氧代二氢苯并噻喃基(二氢benzothiopyranyl sulfone)、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、吲唑基、异色满基、异二氢吲哚基、二氮杂萘基(naphthyridinyl)、酞嗪基、胡椒基(piperonyl)、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并三嗪基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。
示例性的取代基包括上述的一个或多个烷基或芳基烷基或一个或多个上述就烷基取代基所述的基团。
也包括的较小的杂环基，如，环氧基团和氮丙啶基。
术语“杂原子”包括氧、硫和氮。
术语“烷基砜基(alkylsulfone)”是指-RkS(＝O)2Rk，其中Rk为烷基或取代的烷基。
术语“氧代”是指二价基团＝O。
术语“氨基甲酸酯基”是指基团-OC(＝O)NH2。
术语“酰胺基团(amide)”是指基团-C(＝O)NH2。
术语“氨磺酰基(sulfonamide)”是指基团-SO2NH2。
术语“取代的酰胺基团”、“取代的氨磺酰基”或“取代的氨基甲酸酯基”分别是指其中至少一个氢被选自以下的基团替代的酰胺基团、氨磺酰基或氨基甲酸酯基：烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基和取代的环烷基。
例如，取代的酰胺基团是指基团-C(＝O)NRmRn，其中Rm和Rn独立地选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基和取代的环烷基，条件是Rm或Rn中至少一个为取代的部分。
例如，取代的氨磺酰基是指基团-SO2NRoRp，其中Ro和Rp独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基和取代的环烷基，条件是Ro或Rp中至少一个为取代的部分。
例如，取代的氨基甲酸酯基是指基团-OC(＝O)NRqRr，其中Rq和Rr独立选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基和取代的环烷基，条件是Rq或Rr中至少一个为取代的部分。
术语“脲基”是指基团-NHC(＝O)NH2。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“环烷基烷基”或“环烷基烷氧基”分别是指与烷基或取代的烷基，或与烷氧基结合的环烷基或取代的环烷基。
术语“硝基”是指基团-N(O)2。
术语“巯基(thio)”是指基团-SH。
术语“烷基硫基”是指基团-SRs，其中Rs为烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基。
术语“硫酮基烷基(thioalkyl)”是指基团-RtS，其中Rt为烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基。
术语“烷基磺酰基”是指基团-S(＝O)2Ru，其中Ru为烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基。
术语“烷基亚磺酰基”是指基团-S(＝O)Rv，其中Rv为烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基。
术语“羧基”是指基团-C(＝O)OH。
术语“羧基烷氧基”或“烷氧基羰基烷氧基”是指分别与烷氧基结合的羧基或烷氧基羰基。
术语“烷氧基羰基”是指基团-C(＝O)ORw，其中Rw为烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。
术语“芳基烷氧基羰基”是指与烷氧基羰基结合的芳基或取代的芳基。
术语“烷基羰基氧基”或“芳基羰基氧基”是指基团-OC(＝O)Rx，其中Rx分别为烷基或取代的烷基，或为芳基或取代的芳基。
术语“氨基甲酰基”是指基团-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRx和/或-C(＝O)NRyRz，其中Ry和Rz独立选自烷基和取代的烷基。
基团-NR6(C＝O)R9是指下列基团，其中R6选自氢、低级烷基和取代的低级烷基，且R9选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、芳基和取代的芳基。
术语“羰基”是指C(＝O)。
术语“烷基羰基”、“氨基羰基”、“烷基氨基羰基”、“氨基烷基羰基”或“芳基氨基羰基”分别是指与羰基结合的下列基团：烷基或取代的烷基；氨基；烷基氨基或取代的烷基氨基；氨基烷基或取代的氨基烷基；或芳基氨基。
术语“氨基羰基芳基”或“氨基羰基烷基”分别是指与芳基或取代的芳基；或与烷基或取代的烷基结合的氨基羰基。
术语“磺酰基”是指基团S(＝O)2。
术语“亚磺酰基”是指S(＝O)。
术语“羧基烷基”是指与羧基结合的烷基或取代的烷基。
式I化合物可形成也包括在本发明的范围中的盐。尽管其它盐亦可用于例如本发明化合物的分离或纯化中，但药学上可接受的(即无毒的生理学上可接受的)盐是优选的。
式I化合物可与碱金属如钠、钾和锂，与碱土金属如钙和镁，以及与有机碱如二环己胺、三丁胺、吡啶，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成盐。所述盐可如本领域技术人员已知的那样来形成。
式I化合物可与各种有机酸和无机酸形成盐。所述盐包括与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸，以及各种其它盐(例如，硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等)。所述盐可如本领域技术人员已知的那样来形成。
此外，可形成两性离子(“内盐”)。
本发明涵盖呈混合物形式或呈纯或基本上纯形式的本发明化合物的所有立体异构体。本发明化合物的定义包含所有可能的立体异构体及其混合物。其非常具体地包含外消旋形式和分离的具有特定活性的光学异构体。外消旋形式可通过物理方法来进行拆分，所述物理方法诸如对非对映异构体衍生物进行分级结晶、分离或结晶或通过手性柱色谱进行分离。可通过常规方法例如与光学活性酸形成盐接着结晶而从外消旋体获得单独的光学异构体。
式(I)的化合物也可具有前药形式。由于已知前药能增强药物制剂的多种期望的性质(例如，溶解性、生物利用度、制造等等)，因此本发明的化合物可以呈前药形式递送。因此，本发明意图覆盖本发明所要求的化合物的前药、递送所述前药方法以及含有所述前药的组合物。“前药”意图包括任何共价结合的载体，当所述前药给药于哺乳动物受试者时，所述载体可以在体内释放出本发明的活性母体药物。本发明的前药通过以下述方式修饰化合物上存在的官能团来制备：即所述修饰方式是以常规处理方法断裂，或在体内断裂，从而得到母体化合物。前药包括这样的本发明的化合物，其中羟基、氨基或巯基基团与任何基团相连，当将本发明的前药给药于哺乳动物受试者时，所述基团断裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离巯基基团。前药的实例包括，但不限于本发明化合物中醇官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。
各种形式的前药是本领域公知的。对于所述前药衍生物的实例而言，参见：
含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其作为前药，通过在体内水解，得到式I化合物本身。此类前药优选口服给药，因为在很多情况下水解基本上在消化酶的影响下发生。当酯本身为活性的或在水解在血液中发生的情况下，可以使用肠胃外给药。式I化合物的生理上可水解的酯的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基(例如乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基或丙酰基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如甲氧羰基-氧基甲基或乙氧羰基氧基甲基)、甘氨酰基氧基甲基、苯基甘氨酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基和在例如青霉素和头孢菌素领域中所使用的其它公知的生理上可水解的酯。此类酯可通过本领域中已知的常规技术制备。
前药的制备在本领域中是公知的，且描述于，例如，Medicinal Chemistry：Principles and Practice，ed.F.D.King，The Royal Society of Chemistry，Cambridge，UK，1994中，将其全文在此引入作为参考。
还应该理解的是，式I化合物的溶剂化物(例如水合物)也包括在本发明的范围内。溶剂化的方法是本领域公知的。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在表明足以耐受从反应混合物分离为有用纯度并配制成有效治疗药物的化合物。优选的是，这些所述化合物不含有N-卤素、-S(O)2H或-S(O)H基团。
本申请使用的“治疗(treating)”或“处置(treatment)”涵盖在哺乳动物特别是人类中对病症进行治疗，并包括：(a)在哺乳动物中预防所述病症发生，特别是当所述哺乳动物易患所述病症但尚未确诊患上所述病症时；(b)抑制所述病症，即阻止其发展；和/或(c)减轻所述病症，即使所述病症消退。
“治疗有效量”意在包括本发明化合物的以下量，所述量当单独给药或联合给药时是有效的。“治疗有效量”还意在包括所要求保护的化合物的组合的以下量，所述量可有效抑制Trk相关疾病和/或病症。化合物的组合优选为协同组合(synergistic combination)。当化合物在组合情况下的作用大于各化合物在作为单一药物单独给药情况下的累加作用时，出现例如在Chou and Talalay，Adv.Enzyme Regul.1984，22：27-55中描述的协同作用。一般而言，在化合物为亚适浓度(sub-optimal concentration)时，最清楚地表现出协同作用。与单独的组分相比，协同作用可以体现为所述组合具有较低的细胞毒性、增加的抗凝血作用或一些其它有益作用。
本发明还包括组合物，所述组合物包含一种或多种本发明化合物和可药用载体。
“可药用载体”是指本领域通常接受的用于将生物活性药物递送至动物特别是哺乳动物的媒介物。可药用载体根据本领域普通技术人员知识范围内所熟知的多种因素来配制。这些因素包括但不限于所配制的活性药物的类型和性质；含药组合物所待给药的受试者；给药组合物的预期途径；和所靶向的治疗适应症。可药用载体包括水性和非水性液体媒介物以及多种固体和半固体剂型。除了活性药物之外，所述载体还可包括多种不同的成分和添加剂，所述添加成分出于本领域普通技术人员熟知的各种原因(例如使活性药物、粘合剂等稳定)而包括在制剂中。有关合适的可药用载体和选择它们时所涉及的因素的描述参见各种容易得到的来源，如Remington’s PharmaceuticalSciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，将其全文引入本申请作为参考。
根据本发明另一个方面，其提供式I化合物或其可药用盐在制备用于在温血动物例如人类中产生抗增殖作用的药物中的用途。
根据本发明另一个特征，其提供在需要产生抗增殖作用的温血动物例如人类中产生抗增殖作用的方法，所述方法包括向所述动物给药如上文定义的有效量的式I化合物或其可药用盐。
此外，本发明的另一方面提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗某些类型的癌症的药物中的用途，所述癌症包括前列腺癌、胰管肾上腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤或急性骨髓性白血病(AML)。
上文所定义的抗增殖治疗可应用为单独疗法，或可涉及除了本发明的化合物之外的一种或多种其它物质和/或治疗。所述的治疗可通过对治疗的单一组分进行同时、顺序或分别给药来完成。本发明的化合物也可与已知的抗癌药和细胞毒性药物和治疗(包括放射)联用。若配制为固定剂量，则所述组合产品使用在下述剂量范围内的本发明化合物以及在所允许剂量范围内的其它药物活性成分。当组合制剂不适当时，式I化合物还可与已知的抗癌药或细胞毒性药物和治疗(包括放射)顺序使用。
术语“抗癌”药包括用于治疗癌症的任何已知药物，包括以下药物：17α-炔雌醇(17α-ethinylestradiol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、睾酮(testosterone)、泼尼松(prednisone)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、睾内酯(testolactone)、醋酸甲地孕酮(megestrolacetate)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、甲基睾酮(methyl-testosterone)、泼尼松龙(prednisolone)、曲安西龙(triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羟孕酮(hydroxyprogesterone)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、雌莫司汀(estramustine)、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)、亮丙瑞林(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、诺雷德(Zoladex)；基质金属蛋白酶抑制剂；VEGF抑制剂如抗VEGF抗体(
)和小分子如ZD6474和SU6668；Vatalanib、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632和CEP-7055；HER 1和HER 2抑制剂包括抗HER2抗体(Herceptin)；EGFR抑制剂，包括吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、ABX-EGF、EMD72000、11F8和西妥昔单抗(cetuximab)；Eg5抑制剂，如SB-715992、SB-743921和MKI-833；胰腺Her抑制剂(pan Herinhibitors)，如卡奈替尼(canertinib)、EKB-569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb 2C4和GW-572016；Src抑制剂，如
和达沙替尼(dasatinib)(
)、
(比卡鲁胺(bicalutamide)，Astra Zeneca)、他莫昔芬(Tamoxifen)；MEK-1激酶抑制剂、MAPK激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂；PDGF抑制剂，如伊马替尼(imatinib)；抗血管形成药和抗血管药，其通过中断血液流向实体瘤由此使癌细胞不能得到营养而使癌细胞静止；去势药(castration)，其使雄激素依赖性癌瘤不再增殖；非受体酪氨酸激酶和受体酪氨酸激酶的抑制剂；整联蛋白信号传导(integrin signaling)的抑制剂；作用于微管蛋白的药物(tubulin acting agent)如长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春氟宁、紫杉醇、多西紫杉醇(docetaxel)、7-O-甲基硫基甲基紫杉醇、4-去乙酰基-4-甲基碳酸酯紫杉醇(4-desacetyl-4-methylcarbonatepaclitaxel)、3’-叔丁基-3’-N-叔丁基氧基羰基-4-去乙酰基-3’-去苯基-3’-N-去苯甲酰基-4-O-甲氧基羰基-紫杉醇、C-4甲基碳酸酯紫杉醇(C-4methyl carbonate paclitaxel)、埃坡霉素A(epothilone A)、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、去氧埃坡霉素A、去氧埃坡霉素B、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(伊沙匹隆(ixabepilone))、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮及它们的衍生物；CDK抑制剂、抗增殖细胞周期抑制剂(antiproliferative cell cycle inhibitor)、表鬼臼毒噻吩糖苷(epidophyllotoxin)、依托泊苷、VM-26；抗肿瘤酶(antineoplastic enzyme)例如拓扑异构酶I抑制剂、喜树碱、托泊替康、SN-38；丙卡巴肼(procarbazine)；米托蒽醌(mitoxantrone)；铂配位络合物，如顺铂、卡铂和奥沙利铂(oxaliplatin)；生物反应修饰剂(biological response modifier)；生长抑制剂；抗激素治疗药(antihormonal therapeutic agent)；亚叶酸(leucovorin)；替加氟(tegafur)；抗代谢药如嘌呤拮抗剂(如6-硫代鸟嘌呤和6-巯基嘌呤)；谷氨酰胺拮抗剂，如DON(AT-125；d-氧代-正亮氨酸)；核苷酸还原酶抑制剂(ribonucleotidereductase inhibitor)；mTOR抑制剂；和造血生长因子(haematopoietic growthfactor)。
其它的细胞毒性药物包括环磷酰胺、多柔比星、柔红霉素、米托蒽醌(mitoxanthrone)、美法仑、六甲密胺(hexamethyl melamine)、塞替派、阿糖胞苷、idatrexate、三甲曲沙(trimetrexate)、达卡巴嗪(dacarbazine)、L-天冬酰胺酶、比卡鲁胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚(pyridobenzoindole)衍生物、干扰素和白介素(interleukin)。
在医学肿瘤学领域中，使用不同治疗形式的组合来治疗患有癌症的每位患者是常见的实践。在医学肿瘤学中，除了上文定义的抗增殖治疗之外，所述治疗的其它组分(或多种组分)可以是外科手术、放射治疗或化学治疗。所述化学治疗可涵盖三种主要类别的治疗药。
如上所述，本发明的式I化合物由于其抗增殖作用而是重要的。预期本发明的所述化合物可用于宽范围的病症，包括癌症、牛皮癣和类风湿性关节炎。
更具体地，式I化合物可用于治疗各种癌症，包括但不限于以下癌症：
一般而言，由于激酶在调节细胞增殖中的关键作用，抑制剂可以作为可逆性细胞抑制药，其可用于治疗特征为异常细胞增殖的任何疾病过程，例如，良性前列腺增生(benign prostate hyperplasia)、家族性腺瘤性息肉病(familialadenomatosis polyposis)、神经纤维瘤病(neuro-fibromatosis)、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、肾小球肾炎(glomerulonephritis)、血管成形术或血管外科手术后的再狭窄(restenosis following angioplasty or vascular surgery)、肥厚性瘢痕形成(hypertrophic scar formation)和炎性肠病。
式I的化合物尤其用于治疗具有酪氨酸激酶活性高发生率的肿瘤，例如，前列腺肿瘤、结肠肿瘤、脑肿瘤、甲状腺肿瘤和胰腺肿瘤。另外，本发明的化合物可以用于治疗肉瘤(sarcomas)以及儿科肉瘤。通过给药本发明的化合物的组合物(或组合)，降低了肿瘤在哺乳动物宿主中的发展。
式I的化合物也可用于治疗与信号转导途径有关的其它癌性疾病(例如急性骨髓性白血病)，所述信号转导途径通过激酶例如Flt-3(Fme-样激酶-3)、Tie-2、CDK2、VEGFR、FGFR以及IGFR激酶运转。
含有活性成分的本发明的药物组合物可以呈适于口服的形式，例如，如片剂、含片、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂，或糖浆剂，或酏剂。意在用于口服的组合物可根据制备药物组合物领域的任何已知方法制备，并且所述组合物可含有选自下列的一种或多种试剂：甜味剂、调味剂、着色剂以及防腐剂，从而提供药学上优质且适口的制剂。
用于口服的剂型也可呈硬胶囊形式存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或呈软胶囊形式存在，其中活性成分与水溶性载体(例如聚乙二醇)或油质介质(例如花生油、液状石蜡或橄榄油)混合。
药物组合物可以呈无菌可注射水溶液的形式。在可接受的媒介物和溶剂中，可采用的是水、林格溶液(Ringer’s溶液)和等张氯化钠溶液。
无菌注射剂还可以是其中活性成分溶解于油相中的无菌可注射的水包油微乳剂，例如，活性成分可以首先溶解在大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液引入水和甘油的混合物中，然后加工形成微乳剂。
可注射溶液剂或微乳剂可以通过局部推注引入患者的血流中。可选择地，可能是有益的是，以如下方式给药所述溶液剂或微乳剂，所述方式维持本发明化合物恒定的循环浓度。为了维持所述的恒定浓度，可使用持续静脉递送装置。所述装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.Model 5400静脉注射泵。
药物组合物可以呈无菌可注射水性溶液剂或油状混悬剂形式，用于肌内和皮下给药。所述混悬剂可根据本领域已知的技术，使用上文已经提到的适当的分散剂或湿润剂和助悬剂来配制。
当将本发明化合物给予人类受试者时，日剂量通常由开具处方的医师来确定，其中剂量通常根据个体患者的年龄、体重、性别和应答以及患者症状的严重程度而变化。
若配制为固定剂量，则所述组合产品使用在上述剂量范围内的本发明化合物以及在所允许剂量范围内的其它药学活性药物或治疗。当组合制剂不适当时，式I化合物还可与已知的抗癌药或细胞毒性药物先后给药。本发明不受给药顺序的限制；式I化合物可在给药已知的抗癌药或细胞毒性药物之前或之后给药。
若配制为固定剂量，则组合产品可使用例如在上述剂量范围内的式I化合物以及在已知抗癌药/治疗的允许剂量范围内的另一种抗癌药/治疗。当组合产品不适当时，式I化合物和另一种抗癌药/治疗可例如同时或先后给药。若先后给药，本发明不受任何具体的给药顺序的限制。例如式I化合物可在给药已知的抗癌药或治疗之前或之后给药。
化合物给药的剂量范围可为约0.05至200毫克/千克/日，优选少于100毫克/千克/日，以单次剂量或2至4次分份剂量给药。
生物测定
A.CDK 2/细胞周期蛋白E激酶测定
在U形底384孔板上进行测定。最终测定体积是30μl，其通过加入15μl酶和底物(荧光化CDK2E底物肽以及ATP)于测定缓冲液(100mM HEPES pH7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mM DTT)中的溶液和15μl测试化合物于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的溶液来制备。通过将细菌表达的CDK2E与底物以及测试化合物混合来开始反应。将反应混合物在室温孵育60分钟，然后通过向每种样品中加入30μl 35mM的EDTA来终止。通过对荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离在Caliper LabChip 3000上对反应混合物进行分析。通过与无酶对照反应混合物的100％抑制和仅含媒介物的反应混合物的0％抑制进行比较来计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度为：ATP，30μM；FL-肽，1.5μM；CDK2E，0.2nM；以及DMSO，1.6％。产生剂量反应曲线，以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后在11个浓度下进行评估，每个浓度一式两份。通过非线性回归分析得出IC50值。
B.FLT3
在U形底384孔板上进行测定。最终测定体积是30μl，其通过加入15μl酶和底物(荧光化FLT3底物肽以及ATP)于测定缓冲液(100mM HEPES pH7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mM DTT)中的溶液和15μl测试化合物于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的溶液来制备。通过将FLT3与底物以及测试化合物混合来开始反应。将反应混合物在室温孵育60分钟，然后通过向每种样品中加入30μl 35mM的EDTA来终止。通过对荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离在CaliperLabChip 3000上对反应混合物进行分析。通过与无酶对照反应混合物的100％抑制和仅含媒介物的反应混合物的0％抑制进行比较来计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度为：ATP，200μM；FL-肽，1.5μM；FLT3，4.5nM；以及DMSO，1.6％。产生剂量反应曲线，以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后在11个浓度下进行评估，每个浓度一式两份。通过非线性回归分析得出IC50值。
C.GSK3-β
在U形底384孔板上进行测定。最终测定体积是30μl，其通过加入15μl酶和底物(荧光化肽FL-GSK底物以及ATP)于测定缓冲液(100mM HEPES pH7.2、10mM MgCl2、0.015％Brij35、25mM β-甘油磷酸酯和4mM DTT)中的溶液和15μl测试化合物于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.2、10mM MgCl2、0.015％Brij35、25mM β-甘油磷酸酯和4mM DTT)中的溶液来制备。通过将GSK3-β与底物以及测试化合物混合来开始反应。将反应混合物在室温孵育60分钟，然后通过向每种样品中加入30μl 35mM的EDTA来终止。通过对荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离在Caliper LabChip 3000(Caliper，Hopkinton，MA)上对反应混合物进行分析。通过与无酶对照反应混合物的100％抑制和仅含媒介物的反应混合物的0％抑制进行比较来计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度为：ATP，30μM；FL-GSK底物，1.5μM；His-GSK3β，2.4nM；以及DMSO，1.6％。
D.IGF1-受体酪氨酸激酶测定
在U形底384孔板上进行测定。最终测定体积是30μl，其通过加入15μl酶和底物(荧光化IGF1R底物肽以及ATP)于测定缓冲液(100mM HEPES pH7.4、10mM MnCl2、0.015％Brij35和4mM DTT)中的溶液和15μl测试化合物于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MnCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的溶液来制备。通过将IGF1受体与底物以及测试化合物混合来开始反应。将反应混合物在室温孵育60分钟，然后通过向每种样品中加入30μl35mM的EDTA来终止。通过对荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离在Caliper LabChip 3000上对反应混合物进行分析。通过与无酶对照反应混合物的100％抑制和仅含媒介物的反应混合物的0％抑制进行比较来计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度为：ATP，25μM；FL-肽，1.5μM；IGF1受体，14nM；以及DMSO，1.6％。产生剂量反应曲线，以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后在11个浓度下进行评估，每个浓度一式两份。通过非线性回归分析得出IC50值。
在以上测定中测试了本申请所述的化合物。得到如下结果：
| 实施例编号 | IGF-1R IC50(μM) |
| 2 | 0.009 |
| 5 | 0.003 |
| 11 | 0.004 |
| 12 | 0.006 |
| 18 | 0.001 |
| 22 | 0.003 |
| 24 | 0.001 |
| 33 | 0.320 |
| 44 | 25.000 |
| 58 | 0.003 |
| 74 | 0.009 |
| 77 | 0.009 |
| 86 | 5.691 |
| 87 | 0.423 |
| 88 | 0.349 |
| 89 | 0.358 |
| 90 | 0.311 |
| 92 | 2.003 |
| 93 | 3.260 |
| 95 | 4.522 |
E.胰岛素受体酪氨酸激酶测定
在U形底384孔板上进行测定。最终测定体积是30μl，其通过加入15μl酶和底物(荧光化InsR底物肽以及ATP)于测定缓冲液(100mM HEPES pH7.4、10mM MnCl2、0.015％Brij35和4mM DTT)中的溶液和15μl测试化合物于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MnCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的溶液来制备。通过将胰岛素受体与底物以及测试化合物混合来开始反应。将反应混合物在室温孵育60分钟，然后通过向每种样品中加入30μl35mM的EDTA来终止。通过对荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离在Caliper LabChip 3000上对反应混合物进行分析。通过与无酶对照反应混合物的100％抑制和仅含媒介物的反应混合物的0％抑制进行比较来计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度为：ATP，25μM；FL-肽，1.5μM；胰岛素受体，14nM；以及DMSO，1.6％。产生剂量反应曲线，以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后在11个浓度下进行评估，每个浓度一式两份。通过非线性回归分析得出IC50值。
F.JAK2
在U形底384孔板上进行测定。最终测定体积是30μl，其通过加入15μl酶和底物(荧光化肽FL-JAK2底物以及ATP)于测定缓冲液(100mM HEPESpH 7.2、10mM MgCl2、0.015％Brij35、25mM β-甘油磷酸酯和4mM DTT)中的溶液和15μl测试化合物于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.2、10mMMgCl2、0.015％Brij35、25mM β-甘油磷酸酯和4mM DTT)中的溶液来制备。通过将活化的JAK2与底物以及测试化合物混合来开始反应。将反应混合物在室温孵育60分钟，然后通过向每种样品中加入30μl 35mM的EDTA来终止。通过对荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离在Caliper LabChip 3000(Caliper，Hopkinton，MA)上对反应混合物进行分析。通过与无酶对照反应混合物的100％抑制和仅含媒介物的反应混合物的0％抑制进行比较来计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度为：ATP，30μM；FL-JAK2肽，1.5μM；His-CDK5/p25，2.6nM；以及DMSO，1.6％。
G.LCK激酶测定
在U形底384孔板上进行测定。最终测定体积是30μl，其通过加入15μl酶和底物(荧光化LCK底物肽以及ATP)于测定缓冲液(100mM HEPES pH7.4、10mM MnCl2、0.015％Brij35和4mM DTT)中的溶液和15μl测试化合物于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MnCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的溶液来制备。通过将LCK与底物以及测试化合物混合来开始反应。将反应混合物在室温孵育60分钟，然后通过向每种样品中加入30μl 35mM的EDTA来终止。通过对荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离在CaliperLabChip 3000上对反应混合物进行分析。通过与无酶对照反应混合物的100％抑制和仅含媒介物的反应混合物的0％抑制进行比较来计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度为：ATP，3μM；FL-肽，1.5μM；Lck，1nM；以及DMSO，1.6％。产生剂量反应曲线，以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后在11个浓度下进行评估，每个浓度一式两份。通过非线性回归分析得出IC50值。
H.MapKapK2
在U形底384孔板上进行测定。最终测定体积是30μl，其通过加入15μl酶和底物(荧光化MK2底物肽以及ATP)于测定缓冲液(100mM HEPES pH7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mM DTT)中的溶液和15μl测试化合物于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的溶液来制备。通过将MapKapK2与底物以及测试化合物混合来开始反应。将反应混合物在室温孵育60分钟，然后通过向每种样品中加入30μl35mM的EDTA来终止。通过对荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离在Caliper LabChip 3000上对反应混合物进行分析。通过与无酶对照反应混合物的100％抑制和仅含媒介物的反应混合物的0％抑制进行比较来计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度为：ATP，1μM；FL-肽，1.5μM；MapKapK2，0.08nM；Brij35，0.015％以及DMSO，1.6％。产生剂量反应曲线，以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后在11个浓度下进行评估，每个浓度一式两份。通过非线性回归分析得出IC50值。
I.Met激酶测定
激酶反应混合物由0.75ng杆状病毒(baculovirus)表达的GST-Met、3μg聚(Glu/Tyr)(Sigma)、0.12μCi 33Pγ-ATP、1μM ATP于30μl激酶缓冲液(20mmTRIS-Cl，5mM MnCl2，0.1mg/ml BSA，0.5mM DTT)中的溶液组成。将反应混合物在30℃孵育1小时，然后通过将冷的三氟乙酸(TCA)加至8％的最终浓度来停止。用Filtermate通用采集器将TCA沉淀物收集到GF/C unifilter板上，过滤物通过TopCount 96孔液体闪烁计数器进行定量。产生剂量反应曲线，以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后在7个浓度下进行评估，每个浓度一式三份。
J.p38α测定
在U形底384孔板上进行测定。最终测定体积是30μl，其通过加入15μl酶和底物(荧光化p38α底物肽以及ATP)于测定缓冲液(100mM HEPES pH7.2、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mM DTT)中的溶液和15μl测试化合物于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.2、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的溶液来制备。通过将p38α与底物以及测试化合物混合来开始反应。将反应混合物在室温孵育60分钟，然后通过向每种样品中加入30μl 35mM的EDTA来终止。通过对荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离在CaliperLabChip 3000上对反应混合物进行分析。通过与无酶对照反应混合物的100％抑制和仅含媒介物的反应混合物的0％抑制进行比较来计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度为：ATP，20μM；FL-肽，1.5μM；p38α，6nM；Brij35，0.015％；以及DMSO，1.6％。
K.p38β测定
在U形底384孔板上进行测定。最终测定体积是30μl，其通过加入15μl酶和底物(荧光化p38β底物肽以及ATP)于测定缓冲液(100mM HEPES pH7.2、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mM DTT)中的溶液和15μl测试化合物于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.2、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的溶液来制备。通过将p38β与底物以及测试化合物混合来开始反应。将反应混合物在室温孵育60分钟，然后通过向每种样品中加入30μl 35mM的EDTA来终止。通过对荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离在CaliperLabChip 3000上对反应混合物进行分析。通过与无酶对照反应混合物的100％抑制和仅含媒介物的反应混合物的0％抑制进行比较来计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度为：ATP，20μM；FL-肽，1.5μM；p38β，1nM；以及DMSO，1.6％。
L.蛋白激酶A
在U形底384孔板上进行测定。最终测定体积是30μl，其通过加入15μl酶和底物(荧光化PKA底物肽以及ATP)于测定缓冲液(100mM HEPES pH7.4、10mM MgCl2、0.0l 5％Brij35和4mM DTT)中的溶液和15μl测试化合物于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的溶液来制备。通过将蛋白激酶A与底物以及测试化合物混合来开始反应。将反应混合物在室温孵育60分钟，然后通过向每种样品中加入30μl35mM的EDTA来终止。通过对荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离在Caliper LabChip 3000上对反应混合物进行分析。通过与无酶对照反应混合物的100％抑制和仅含媒介物的反应混合物的0％抑制进行比较来计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度为：ATP，20μM；FL-肽，1.5μM；蛋白激酶A，1nM；以及DMSO，1.6％。产生剂量反应曲线，以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后在11个浓度下进行评估，每个浓度一式两份。通过非线性回归分析得出IC50值。
M.蛋白激酶C-α
在U形底384孔板上进行测定。最终测定体积是30μl，其通过加入15μl酶和底物(荧光化PKCα底物肽以及ATP)于测定缓冲液(100mM HEPES pH7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mM DTT)中的溶液和15μl测试化合物于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的溶液来制备。通过将蛋白激酶C-α与脂类、底物以及测试化合物混合来开始反应。将反应混合物在室温孵育60分钟，然后通过向每种样品中加入30ul 35mM的EDTA来终止。通过对荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离在Caliper LabChip 3000上对反应混合物进行分析。通过与无酶对照反应混合物的100％抑制和仅含媒介物的反应混合物的0％抑制进行比较来计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度为：ATP，1μM；FL-肽，1.5μM；蛋白激酶C-α，1nM；以及DMSO，1.6％。产生剂量反应曲线，以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后在11个浓度下进行评估，每个浓度一式两份。通过非线性回归分析得出IC50值。
N.TrkA激酶测定
激酶反应混合物由0.12ng杆状病毒表达的His-TrkA、3μg聚(Glu/Tyr)(Sigma)、0.24μCi 33Pγ-ATP、30μM ATP于30μl激酶缓冲液(20mm MOPS，10mM MgCl2，1mM EDTA，0.015％Brij-35，0.1mg/ml BSA，0.0025％β-巯基乙醇)中的溶液组成。将反应混合物在30℃孵育1h，然后通过将冷的三氟乙酸(TCA)加至8％的最终浓度来停止。用Filtermate通用采集器将TCA沉淀物收集到GF/C unifilter板上，过滤物通过TopCount 96孔液体闪烁计数器进行定量。产生剂量反应曲线，以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后在7个浓度下进行评估，每个浓度一式三份。
O.TrkB激酶测定
激酶反应混合物由0.75ng杆状病毒表达的His-TrkB、3μg聚(Glu/Tyr)(Sigma)、0.24μCi 33Pγ-ATP、30μM ATP于30μl激酶缓冲液(20mm MOPS，10mM MgCl2，1mM EDTA，0.015％Brij-35，0.1mg/ml BSA，0.0025％β-巯基乙醇)中的溶液组成。将反应混合物在30℃孵育1h，然后通过将冷的三氟乙酸(TCA)加至8％的最终浓度来停止。用Filtermate通用采集器将TCA沉淀物收集到GF/C unifilter板上，过滤物通过TopCount 96孔液体闪烁计数器进行定量。产生剂量反应曲线，以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后在7个浓度下进行评估，每个浓度一式三份。
P.IGF-1R Sal肿瘤模型
将转基因小鼠(MCI-19)中自发产生的唾液腺腺癌切除，并切割为约20mg的片段。使用13号计量套针(13-gauge trocar)，将肿瘤片段皮下植入一组小鼠的腹胸部(ventral thoracic region)中，该组小鼠包含六只雌性无胸腺的BALB/c nu/nu小鼠(Harley Sprague-Dawley，Indianapolis，IN)的腹部胸腔。一旦建立后，将该来源于唾液腺的肿瘤系命名为IGF1R-Sal，并作为肿瘤异种移植物在裸鼠中繁殖。将肿瘤每隔2周传代一次，在此时肿瘤大小达到了f500至1,000mm3。为了进行处理研究，将带有大小约100mm3的IGF1R-Sal肿瘤的裸鼠分为五组，单独使用媒介物(80％聚乙二醇400的水溶液)处理或用测试物品处理。化合物根据每日两次方案(口服给药，相隔8小时)给药或根据每日一次方案口服(qd)给药，持续4天。在治疗开始和末期测量肿瘤。活性测量为％肿瘤生长抑制(％TGI)。％TGI使用式(Ct-Tt)/(Ct-Co)确定，其中Ct定义为在治疗末期对照组的平均肿瘤大小，Co定义为在治疗开始对照组的平均肿瘤大小，且Tt定义为在治疗末期治疗组的平均肿瘤大小。
本文描述的化合物在上述测定中测试。获得下列测试结果。
体内数据
| 实施例 | ％TGI | 剂量(mg/kg) | 方案 |
| 2 | 107％ | 12.5 | qd |
| 5 | 102％ | 12.5 | qd |
| 11 | 19％ | 12.5 | qd |
| 12 | 92％ | 12.5 | qd |
| 74 | 100％ | 50 | qd |
| 77 | 114％ | 25 | qd |
制备方法
一般而言，可根据方案I和本领域技术人员的一般知识制备式I化合物。式I化合物的互变异构体和溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。溶剂化方法是本领域公知的。因此，本发明化合物可呈游离形式或为水合物形式，并且可通过方案I中示例的方法得到。
取代的氨基噻唑中间体VI可通过溴代杂环化合物或氯代杂环化合物或溴代杂芳族化合物或氯代杂芳族化合物与2-氨基噻唑进行钯催化的反应来制备。这些Buckwald/Hartwig型反应是本领域技术人员公知的，并在甲苯、THF或二噁烷中进行，并且牵涉钯催化剂(例如，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0))、四(三苯基膦)钯(0)、醋酸钯(II)等等)、碱(例如碳酸钠或碳酸钾或磷酸钠或磷酸钾)和配体(例如XANTPHOS(9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨)。相同类型的钯偶合反应可用氨基-杂环或氨基-杂芳族化合物与2-氯噻唑或2-溴噻唑来完成，得到所期望的氨基噻唑中间体VI。在另一个方法中，所述取代的氨基噻唑中间体VI可通过各种氯代杂环化合物或溴代杂环化合物或氯代杂芳族化合物或溴代杂芳族化合物进行热促进置换(heat-promoted displacement)来制备。
然后，这些取代的氨基噻唑中间体VI可通过与溴的氯仿溶液反应，或通过用溴和硫氰酸钠或硫氰酸钾的甲醇溶液处理，从而被进一步取代为相应的溴化物VIIb或硫氰酸酯VIIa。
方案I
然后，在任何有机碱如甲醇钠的甲醇溶液的存在下，溴化物VIIb可被在2位具有酯基或羧酸基团的各种取代的硫代吡啶取代。在另一个方法中，所述硫氰酸酯VIIa可首先与二硫苏糖醇的甲醇溶液反应，然后在碱(例如氢氧化钠或磷酸钾)存在下与在2位具有酯基或羧酸基团的各种取代的卤代吡啶反应。所得酯中间体VIII可然后被皂化成相应的酸，并在用于在胺和酸之间形成酰胺和催化酰胺形成的本领域已知的任何试剂(如DCC、EDCI、EDAC(1-[3-二甲基氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、二甲基氨基吡啶(DMAP)、羟基苯并三唑(HOBT)和碱(例如，二异丙基乙基胺、三乙胺等等))存在下与各种胺偶合，得到类型I的化合物。
方案II
取代的4-氨基甲基-哌啶XII可按照方案II所示制备。商购(任选取代的)芳基-甲基卤化物或杂芳基-甲基卤化物IX可用无机氰化物(如氰化钠)处理，得到取代的乙腈X，其可与N-保护的二(2-氯乙基)胺和碱反应，得到哌啶XI。这些可通过过渡金属催化的氢化反应或氢化物还原，得到相应的甲基胺XII。
完全氢化反应可在本领域已知的多种条件下实现，从而将不饱和环转化为其饱和的对应物。
在下述实施例中对本发明作进一步定义。应当理解的是，仅通过解释说明的方式给出这些实施例。从上述讨论和该实施例部分，本领域技术人员可确定本发明的基本特征，并且在不背离本发明的精神和范围的情况下，可对本发明进行各种改变和修改以使本发明适应各种用途和条件。因此，本发明并不限于下文列出的示例性实施例，而是由随附的权利要求所定义。
除非另有说明与此相反，所有温度都以摄氏度(℃)为单位。
所有反应都是在干燥氮气或氩气气氛中在连续磁力搅拌下进行的。所有蒸发和浓缩都是在旋转蒸发仪上在减压条件下进行的。商购试剂原样使用而不经额外纯化。溶剂为商购无水级的并且不经进一步干燥或纯化。使用硅胶(EMerck Kieselgel 60，0.040-0.060mm)进行快速色谱。
本申请可采用如下缩写：n-BuOH：正丁醇；CDCl3：氯仿-d；D2O：重水；DCM：二氯甲烷；DMA：二甲基胺；DMF：二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；EDC：1，2-二氯乙烷；EtOH：乙醇；EtOAc：乙酸乙酯；HCl：盐酸；HOAc：乙酸；IPA：异丙醇；K2CO3：碳酸钾；MeOH：甲醇；MgSO4：硫酸镁；NaHCO3：碳酸氢钠；Na2SO4：硫酸钠；NH4Cl：氯化铵；NH3：氨；N2：氮气；POCl3：三氯氧磷；THF：四氢呋喃；TFA：三氟乙酸；Bn：苄基；Me：甲基；Et：乙基；min.：分钟；h或hr(s)：小时；L：升；mL：毫升；μL：微升；g：克；mg：毫克；mol.：摩尔；mmol：毫摩尔；meq.：毫当量；RT或rt：室温；ret.t.：HPLC保留时间(分钟)；sat或sat’d：饱和的；aq.：水溶液；TLC：薄层色谱；HPLC：高效液相色谱；RP HPLC：反相HPLC；Prep HPLC：制备性HPLC；LC/MS：液相色谱/质谱；MS：质谱；NMR：核磁共振；和mp：熔点；XANTPHOS：9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨；MeCN：乙腈；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；EDAC：1-[3-二甲基氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；HOBT：1-羟基苯并三唑水合物；TMSCN：氰化三甲基甲硅烷；LAH：氢化铝锂；MOMCl：甲基氯甲醚。
HPLC条件：
A：Primesphere C18，4.6×30mm，历时2分钟从0％B至100％B的梯度，溶剂A：10％MeCN-90％水-0.1％TFA，溶剂B：90％MeCN-10％水-0.1％TFA，4mL/分钟，220nm。
B：Primesphere C18，4.6×30mm，历时2分钟从0％B至100％B的梯度，溶剂A：10％MeCN-90％水-5mM NH4OAc，溶剂B：90％MeCN-10％水-5mMNH4OAc，4mL/分钟，220nm。
C：ZorbaxSB C18，4.6×75mm，历时8分钟从0％B至100％B的梯度，溶剂A：10％MeCN-90％水-0.1％TFA，溶剂B：90％MeCN-10％水-0.1％TFA，2.5mL/分钟，220nm。
D：Luna 5u C18，4.6×30mm，历时2分钟从0％B至100％B的梯度，溶剂A：l0％MeCN-90％水-0.1％TFA，溶剂B：90％MeCN-10％水-0.1％TFA，4mL/分钟，220nm。
E：Luna 5u C18，4.6×30mm，历时2分钟从0％B至100％B的梯度，溶剂A：10％MeCN-90％水-5mM NH4OAc，溶剂B：90％MeCN-10％水-5mMNH4OAc，4mL/分钟，254nm。
F：Luna 5u C18，4.6×30mm，历时2分钟从0％B至100％B的梯度，溶剂A：10％MeCN-90％水-0.1％TFA，溶剂B：90％MeCN-10％水-0.1％TFA，4mL/分钟，254nm。
G：Phenomenex C184.6×30mm柱，历时2分钟0-100％B的梯度，然后1分钟100％B，5mL/分钟。220nm，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-10mM乙酸铵；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-10mM乙酸铵。
H：Waters Sunfire C184.6×150mm，3.5μm柱，历时10分钟0-100％B的梯度，然后5分钟100％B，1mL/分钟。220nm，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA。
I：Phenomenex C184.6×30mm柱，历时2分钟0-100％B的梯度，然后1分钟100％B，5mL/分钟。220nm，溶剂A：10％CH3OH-90％H2O-0.1％TFA；溶剂B：90％CH3OH-10％H2O-0.1％TFA。
J：Phenomenex C18 4.6×30mm柱，历时3分钟0-100％B的梯度，然后1分钟100％B，5mL/分钟。220nm，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-10mM乙酸铵；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-10mM乙酸铵。
K：Waters Sunfire C184.6×150mm，3.5μm柱，历时20分钟0-100％B的梯度，然后5分钟100％B，1mL/分钟。220nm，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA。
L：Phenomenex C18 10μm，3.0×50mm柱，历时2分钟0-100％B的梯度，然后1分钟100％B，5mL/分钟。220nm，溶剂A：10％CH3OH-90％H2O-0.1％TFA；溶剂B：90％CH3OH-10％H2O-0.1％TFA。
M：Phenomenex 10μm 4.6×50mm柱，历时2分钟0-100％B的梯度，然后1分钟100％B，5mL/分钟。220nm，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-10mM乙酸铵；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-10mM乙酸铵。
N：Phenomenex Gemini C18 4.6×150mm 3.5μm柱，历时15分钟10-100％B的梯度，然后5分钟100％B，1mL/分钟。溶剂A：5％CH3OH-95％H2O-10mM碳酸氢铵；溶剂B：95％CH3OH-5％H2O-10mM碳酸氢铵，220nm。
O：Waters Sunfire C184.6×150mm，3.5μm柱，历时10分钟10-100％B的梯度，然后5分钟100％B，1mL/分钟。溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA，220nm。
P：Waters Sunfire C184.6×150mm，3.5μm柱，历时15分钟10-100％B的梯度，然后5分钟100％B，1mL/分钟。溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA，220nm。
Q：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm 3.5μm，历时10分钟0-100％B的梯度，5mL/分钟。溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA，220nm。
1.中间体的制备
各种噻唑的合成
A)N-(噻唑-2-基)吡啶-2-胺的合成
将2-氨基噻唑(7.35g，73.39mmol)、2-氯吡啶(10.0g，88.07mmol，1.2当量)、碳酸钠(10.98g，0.102mol，1.4当量)和9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(XANTPHOS)(0.509g，0.881mmol，0.012当量)于甲苯(160mL，用氩气鼓泡5分钟)中的悬浮液用氩气再鼓泡另外5分钟。然后将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.269g，0.293mmol，0.004当量)加入到悬浮液中，并将所得混合物在140℃加热4天。将混合物冷却到室温并过滤。将所得固体悬浮在水中并搅拌2小时，其后，将悬浮液过滤，得到浅棕色固体，将该固体在真空下干燥过夜(10.329g)。蒸发甲苯滤液并将残余物用甲醇研磨，得到固体(1.055g)。将两份固体合并，得到标题化合物(11.384g，87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：6.91(1H，dd，J＝7.1，5.1和0.8Hz)，7.00(1H，d，J＝3.5Hz)，7.06(1H，d，J＝8.3Hz)，7.38(1H，d，J＝3.5Hz)，7.69(1H，ddd，J＝8.3，7.1和1.8Hz)，8.29(1H，ddd，J＝5.1，1.8和0.8Hz)，11.24(1H，s)。LC/MS(M+H)+：178。HPLC保留时间(条件A)：0.668分钟。
B)4-甲基-N-(噻唑-2-基)吡啶-2-胺的合成
将4-甲基-2-氯吡啶(5.10g，40.0mmol)、2-氨基噻唑(4.81g，48mmol，1.2当量)、碳酸钠(5.94g，56.0mmol，1.4当量)和XANTPHOS(0.278g，0.48mmol，0.012当量)于THF(100mL，用氩气鼓泡5分钟)中的悬浮液用氩气再鼓泡另外5分钟。然后向悬浮液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.146g，0.16mmol，0.004当量)，并将所得混合物在130℃搅拌2天。又加入额外量的XANTPHOS(0.278g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.146g)，并将反应混合物在130℃再加热4天。将混合物冷却至室温，并过滤。将所得固体悬浮在水中并搅拌1小时。过滤后，将所得固体在真空下干燥过夜。蒸发THF滤液，并将残余物与先前分离出的固体合并。将该固体从MeOH中沉淀，得到标题化合物(5.14g，67％)，其为固体。蒸发母液，残余物通过硅胶色谱(50％乙酸乙酯/二氯甲烷至100％乙酸乙酯)纯化，得到标题物质(0.825g，11％)，其为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.36(3H，s)，6.71(1H，s)，6.75(1H，br d，J＝5.1Hz)，6.84(1H，d，J＝3.5Hz)，7.43(1H，d，J＝3.5Hz)，8.24(1H，d，J＝5.3Hz)。LC/MS(M+H)+：192。HPLC保留时间(条件A)：1.285分钟。
C)(6-(噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯的合成
1.(6-氯吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温，将(6-氯吡啶-3-基)甲胺(6.56g，46.01mmol)于二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液用三乙胺(11.2mL，80.51mmol，1.75当量)和一缩二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl-di-carbonate)(12.55g，57.51mmol，1.25当量)处理，并将该混合物搅拌过夜。向混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将两相分离。水相用二氯甲烷(3×)萃取，合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题物质(12.17g，＞100％)，其为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.47(9H，s)，4.33(1H，d，J＝6.1Hz)，4.95(1H，br s)，7.32(1H，d，8.0Hz)，7.64(1H，br dd，J＝7.8和1.5Hz)，8.33(1H，d，J＝2.0Hz)。通过NMR检测到痕量Net3HCl盐。LC/MS(M+H)+：243。将化合物原样用于下一步反应。
2.(6-(噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯的合成
将(6-氯吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(13.06g，约53.9mmol，粗物质)、2-氨基噻唑(8.10g，80.9mmol，1.5当量)、碳酸钠(8.00g，75.5mmol)和XANTPHOS(0.374g，0.647mmol，0.012当量)于THF(125mL，用氩气鼓泡5分钟)中的悬浮液用氩气再鼓泡另外5分钟。然后向悬浮液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.198g，0.216mmol，0.004当量)，并将其在130℃加热1天。又加入额外量的XANTPHOS(0.374g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.198g)，并将反应混合物在130℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温并过滤。将所得固体悬浮在水中并搅拌1小时。过滤后，将所得固体真空干燥过夜。蒸发THF滤液并将残余物用甲醇研磨，得到固体。将固体合并，得到标题物质(13.91g，84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.39(9H，s)，4.06(1H，d，J＝6.1Hz)，6.99(1H，d，J＝3.5Hz)，7.02(1H，d，J＝8.6Hz)，7.37(1H，d，J＝3.5Hz)，7.39(1H，br s)，7.58(1H，dd，J＝8.6和2.0Hz)，8.15(1H，br d，J＝1.8Hz)，11.21(1H，s)。LC/MS(M+H)+：307。HPLC保留时间(条件A)：1.247分钟。
D)甲基((6-(噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
1.(6-氯吡啶-3-基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(6-(噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.52g粗物质，约6.28mmol)于THF(10mL)中的溶液用氢化钠(60％，于油中的分散体，0.360g，9.42mmol)在0℃处理。然后将反应混合物在23℃搅拌45分钟，然后加入碘甲烷(0.47mL，7.53mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。然后加入饱和氯化铵水溶液，并分离两相。水相用乙酸乙酯(3×)萃取，并将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗标题物质(1.50g)。残余物在Biotage(己烷/乙酸乙酯3∶1至1∶3)上纯化，得到标题物质(1.24g，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.50(9H，s，)2.86(2H，d，J＝19.70Hz)4.42(s，3H)7.33(1H，d，J＝8.08Hz)7.57(1H，d，J＝17.94Hz)8.30(1H，d，J＝1.77Hz)。LCMS(M+H)+：257，259。HPLC保留时间(条件B)：1.743分钟。
2.甲基((6-(噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将2-氨基噻唑(0.556g，5.55mmol，1.15当量)，(6-氯吡啶-3-基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.24g，4.83mmol)，碳酸钠(0.717g，6.76mol，1.4当量)和9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦)呫吨(XANTPHOS)(0.034g，0.058mmol，0.012当量)于THF(12mL，用氩气鼓泡5分钟)中的的悬浮液再用氩气鼓泡5分钟。然后将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.018g，0.019mmol，0.004当量)加至该悬浮液中，将其在130℃加热18小时。再加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.018g，0.019mmol，0.004当量)和9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦)呫吨(XANTPHOS)(0.034g，0.058mmol，0.012当量)，并将反应混合物再搅拌18小时。相同的操作重复第二次。将混合物冷却至室温，并过滤。蒸发THF滤液，其残余物(1.72g)在Biotage硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯1∶1至0∶1)纯化，得到标题物质(0.934g，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.52(9H，s)，2.84(3H，s)，4.40(2H，s)，6.86(1H，d，J＝3.54Hz)，6.92(1H，d，J＝8.59Hz)，7.44(1H，d，J＝3.79Hz)，7.57(1H，d，J＝19.45Hz)8.27(1H，s)。
各种溴化物或硫氰酸酯的合成
A)5-溴-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺的合成
在23℃，向N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(9.76g，55.07mmol)于脱气的氯仿(180mL)中的搅拌悬浮液中加入溴(3.11mL，60.6mmol，1.1当量)。将反应混合物搅拌15分钟，接着进行LC/MS。加入溴(2×0.3mL)直到反应完全。将混合物冷却至0℃，并加入10％NaHSO3水溶液(150mL)。悬浮液变色，并将固体过滤，用水洗涤水，并在真空下干燥过夜。获得标题化合物，为固体(10.79g，77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.94-6.99(1H，m)，7.04(1H，d，J＝8.34Hz)7.45(1H，s)，7.74(1H，td，J＝7.83，1.77Hz)，8.31(1H，d，J＝5.31Hz)，11.54(1H，s)。LC/MS(M+H)+：256，258；(M-H)-：254，256。
B)5-溴-N-(4-甲基-吡啶-2-基)噻唑-2-胺的合成
标题物质按照合成5-溴-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(上述实施例A)中所描述的那样来制备。LC/MS(M+H)+：270，272。HPLC保留时间：1.407分钟(条件A)。
C)N-(吡啶-2-基)-5-氰硫基噻唑-2-胺的合成
在0℃，历时2分钟，向N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(4.26g，24mmol)和硫氰酸钠(3.9g，48mmol，2当量)于甲醇(100mL)中的悬浮液中缓慢地加入溴(1.23mL，24mmol，1当量)，然后将温度升至23℃，并将混合物搅拌3小时。将得到的悬浮液加至搅拌的冷水(400mL)中，得到的沉淀通过过滤收集，并在真空下干燥(4.5g，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.00-7.08(1H，m)，7.11(1H，d，J＝8.34Hz)，7.74-7.84(1H，m)，7.89(1H，s)，8.39(1H，d，J＝5.05Hz)，11.93(1H，s)。LC/MS(M+H)+：235。
D)N-(4-甲基吡啶-2-基)-5-氰硫基噻唑-2-胺的合成
历时20分钟，向4-甲基-N-(噻唑-2-基)吡啶-2-胺(15.4g，80.5mmol)和硫氰酸钠(13.06，161.05mmol)于甲醇(250mL)中的悬浮液中滴加溴(4.55mL，88.57mmol)。将混合物在23℃搅拌。1小时后，HPLC显示完全转化。混合物用H2O(700mL)稀释，并在旋转蒸发仪上浓缩以除去大部分的甲醇。得到的沉淀通过过滤收集，并在真空下干燥，得到标题物质(16.6g，100％)。H1NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.31(3H，s)，6.89(1H，d，J＝5.30Hz)，6.91(1H，s)，7.87(1H，s)，8.24(1H，d，J＝5.05Hz)，11.85(1H，s)。HPLC保留时间(条件A)：1.585分钟。
表1中所列的硫氰酸酯根据对于制备N-(吡啶-2-基)-5-氰硫基噻唑-2-胺或N-(4-甲基吡啶-2-基)-5-氰硫基噻唑-2-胺(上述实施例C或D)的步骤制备。
表1
各种胺的的合成
A)4-(氨基甲基)-4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
1.4-氰基-4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
在23℃，向4-苯基哌啶-4-甲腈(2.0g，8.98mmol)和三乙胺(1.314mL，9.43mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入一缩二碳酸二叔丁酯(1.99g，9.16mmol)。得到的溶液搅拌2小时，然后用水(2×)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题物质(2.6g，100％)，为油状物。
2.4-(氨基甲基)-4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-氰基-4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.6g，9.08mmol)溶于15％乙酸/乙醇中，并在50psi下经氧化铂(0.052g)氢化1周。HPLC显示仅转化50％，然后将反应混合物再经受相同的条件，并再氢化4天。然后将反应混合物过滤，并蒸发滤液。残余物用乙酸乙酯和1N盐酸稀释。收集水相，用碳酸钠碱化，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题物质(0.835g，32％)，为油状物，其原样在下一反应中使用。LC/MS(M-(t-Bu)+H)+：235。HPLC保留时间(条件B)：1.322分钟。
B)(1-甲基-4-苯基哌啶-4-基)甲胺的合成
1.1-甲基-4-苯基哌啶-4-甲腈的制备
将4-苯基哌啶-4-甲腈(1.35g，6.062mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺/原甲酸三甲酯(1∶1，12mL)中，并用多聚甲醛(0.596mL，18.19mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(3.854g，18.185mmol)和乙酸(1mL)处理。将混合物在23℃搅拌过夜，然后用1N盐酸稀释，并用乙酸乙酯洗涤。水相用碳酸氢钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题物质(1.05g，50％)，为油状物。LC/MS(M+H)+：200。HPLC保留时间(条件B)：1.315分钟。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：2.10-2.21(4H，m)，2.41(3H，s)，2.53(2H，td，J＝11.81，3.41Hz)，2.99(2H，d，J＝12.38Hz)，7.32-7.38(1H，m)，7.39-7.45(2H，m)，7.49-7.54(2H，m)。
2.(1-甲基-4-苯基哌啶-4-基)甲胺的制备
将1-甲基-4-苯基哌啶-4-甲腈(1.0g，4.99mmol)于THF(25mL)中的溶液缓慢地加至LAH(0.379，9.99mmol)于THF(10mL)中的悬浮液中。将反应混合物搅拌2小时，然后用硫酸钠十二水合物淬灭。将其搅拌30分钟，然后加入乙酸乙酯。将混合物搅拌10分钟，然后在硅藻土(Celite)上过滤。将滤液在旋转蒸发仪上浓缩，得到所需化合物(0.916g，96％)，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.79-1.89(4H，m)，2.18-2.28(7H，m)，2.55-2.65(2H，m)，2.77(2H，s)，7.21-7.27(1H，m)，7.28-7.39(4H，m)。
C)2-(4-(氨基甲基)-4-苯基哌啶-1-基)乙醇的合成
标题物质按照针对(1-甲基-4-苯基哌啶-4-基)甲胺(上面实施例B)的合成所述的那样来制备，使用2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛，且在还原胺化后，通过进行酸性后处理(HCl 5N)以除去保护基团。LC/MS(M+H)+：235。HPLC保留时间(条件A)：0.143分钟。
D)(1-苄基-4-苯基哌啶-4-基)甲胺的合成
将1-苄基-4-苯基哌啶-4-甲腈(2.0g，6.39mmol)于THF(25mL)中的悬浮液缓慢地加至氢化铝锂(0.340g，8.95mmol)于THF(10mL)中的悬浮液中，并将反应混合物在23℃搅拌3小时。反应混合物然后用硫酸钠十二水合物淬灭，并搅拌30分钟。加入乙酸乙酯，并将反应混合物再搅拌10分钟，然后在硅藻土上过滤。将滤液浓缩，得到油状物(1.45g，81％)，其原样在下一反应中使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.81-1.91(2H，m)，2.23-2.28(4H，m)，2.65-2.67(2H，m)，2.78(2H，s)，3.45(2H，s)，7.23-7.34(8H，m)，7.36-7.41(2H，m)。
E)奎宁环-4-基甲胺的合成
在0℃，将4-氰基奎宁环(0.30g，2.2mmol)于乙醚(5mL)中的溶液缓慢地加至LAH(0.167g，4.41mmol)于乙醚(15mL)中的悬浮液中。将反应混合物在23℃搅拌3小时，然后用硫酸钠十二水合物淬灭，并再搅拌30分钟。然后加入乙酸乙酯，30分钟后，加入硅藻土，并将悬浮液在硅藻土上过滤。将滤液浓缩至干，得到油状物(0.310g，定量)。将该化合物原样用于下一反应中。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.31-1.40(6H，m)，2.43(2H，s)，2.86-2.94(6H，m)。
F)(1-甲基-4-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺的合成
1.1-甲基-4-(吡啶-2-基)哌啶-4-甲腈的制备
将吡啶-2-基乙腈(1.0g，8.54mmol)于DMSO(8mL)中的溶液用氢化钠(1.195g，29.88mmol)分批处理。将得到的棕色悬浮液在23℃搅拌30分钟。然后历时5分钟缓慢地加入2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺(1.81g，9.39mmol)，然后将悬浮液在65℃加热过夜。反应混合物然后用1N盐酸稀释，并用乙酸乙酯(2×)洗涤。水相用1N氢氧化钠碱化，并用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的萃取物用水(5x)和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到油状物。其在Biotage硅胶柱(1％至10％(甲醇+1％氨)的二氯甲烷溶液)上纯化，得到所需产物，为油状物(0.583g，34％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：2.14-2.25(2H，m)，2.30-2.38(2H，m)，2.40(3H，s)，2.51(td，J＝12.25和2.27Hz)，2.99(2H，d，J＝12.13Hz)，7.25-7.36(1H，m)，7.56(1H，d，J＝8.08Hz)，7.75(1H，td，J＝7.71和1.77Hz)，8.64(1H，d，J＝4.80Hz)。LC/MS(M+H)+：202。HPLC保留时间(条件E)：1.025分钟。
2.(1-甲基-4-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺的制备
在23℃，将1-甲基-4-(吡啶-2-基)哌啶-4-甲腈(0.544g，2.70mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液缓慢地加至氢化铝锂(0.205g，5.41mmol)于四氢呋喃(10mL)中的悬浮液中。将反应混合物搅拌过夜，然后用硫酸钠十二水合物淬灭。将其搅拌1小时，然后加入乙酸乙酯，并将该浆液再搅拌2小时。加入硅藻土，并将该糊在硅藻土上过滤。将滤液浓缩，得到油状物(0.518g，93％)，其原样在下一反应中使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.76-1.88(2H，m)，2.07-2.19(2H，m)，2.23(3H，s)，2.43(2H，br d，J＝14.6Hz)，2.58-2.69(2H，m)，2.87(2H，s)，7.16(1H，ddd，J＝7.52，4.86和1.01Hz)，7.33(1H，d，J＝8.08Hz)，7.69(1H，td，J＝7.77和1.89Hz)，8.65(1H，d，J＝4.80和1.01Hz)。
G)(1-甲基-4-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲胺的合成
1.1-甲基-4-(吡啶-4-基)哌啶-4-甲腈的制备
将吡啶-4-基乙腈盐酸盐(1.0g，6.47mmol)于DMSO(8mL)中的溶液用氢化钠(0.735g，29.11mmol)分批处理。将得到的悬浮液在23℃搅拌30分钟。然后历时5分钟缓慢地加入2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺(1.37g，7.11mmol)，然后将悬浮液在65℃加热过夜。反应混合物然后用1N盐酸稀释，并用乙酸乙酯(2×)洗涤。水相用5N氢氧化钠碱化，并用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的萃取物用水(5x)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到油状物(0.200g，15％)，其原样在下一反应中使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：2.10-2.17(3H，m)，2.31-2.37(1H，m)，2.42(3H，s)，2.47-2.57(2H，m)，3.01(2H，d，J＝12.6Hz)，7.45(2H，dd，J＝4.55和1.52Hz)，8.68(2H，dd，J＝4.55和1.77Hz)。
2.(1-甲基-4-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲胺的制备
在23℃，将1-甲基-4-(吡啶-4-基)哌啶-4-甲腈(0.200g，0.994mmol粗物质)于四氢呋喃(10mL)中的溶液缓慢地加至氢化铝锂(0.075g，1.99mmol)于四氢呋喃(10mL)中的悬浮液中。将反应混合物搅拌过夜，并用硫酸钠十二水合物淬灭。将其搅拌1小时，然后加入乙酸乙酯，并将该浆液再搅拌2小时。加入硅藻土，并将得到的糊在硅藻土上过滤。将滤液浓缩，得到油状物(0.120g，59％)，其原样在下一反应中使用。
H)(1-叔丁基-4-苯基哌啶-4-基)甲胺的合成
1.N，N-bis(2-氯乙基)-2-甲基丙-2-胺的制备
将亚硫酰氯(30mL，409.2mmol)稀释于氯仿(40mL)中，并在20℃搅拌。历时45分钟，滴加2，2′-(叔丁基氮烷二基(azanediyl))二乙醇(2，2′-(Tert-butylazanediyl)diethanol)(30g，186mmol)于氯仿(20mL)中的溶液。将得到的混合物在20℃搅拌18小时，并回流2小时。将混合物冷却，并加入甲醇(约10mL)，接着加入乙醚(约50mL)。将得到的沉淀过滤，用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到标题物质(35g，81％)，为HCl盐。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.60(9H，s)，3.20(2H，s)，3.68(2H，s)，4.12-4.19(2H，m)，4.21-4.28(2H，m)，12.66(1H，s)。
2.1-叔丁基-4-苯基哌啶-4-甲腈的制备
将苯基乙腈(1.0g，8.54mmol)于DMSO(8mL)中的溶液用氢化钠(0.717g，29.88mmol)分批处理。将得到的悬浮液在23℃搅拌30分钟。然后历时5分钟缓慢地加入N，N-二(2-氯乙基)-2-甲基丙-2-胺(2.20g，9.39mmol)，然后将悬浮液在65℃加热过夜。反应混合物然后用1N盐酸稀释，并用乙酸乙酯(2×)洗涤。水相用饱和碳酸钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的萃取物用水(5x)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到油状物(1.40g，68％)，其静置时固化，原样用于下一反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：2.10-2.17(3H，m)，2.31-2.37(1H，m)，2.42(3H，s)，2.47-2.57(2H，m)，3.01(2H，d，J＝12.6Hz)，7.45(2H，dd，J＝4.55和1.52Hz)，8.68(2H，dd，J＝4.55和1.77Hz)。
3.(1-叔丁基-4-苯基哌啶-4-基)甲胺的制备
在23℃，将(1-叔丁基-4-苯基哌啶-4-基)甲胺(1.40g，5.777mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液缓慢地加至氢化铝锂(0.438g，11.55mmol)于四氢呋喃(10mL)中的悬浮液中。将反应混合物搅拌过夜，并用硫酸钠十二水合物淬灭。将反应混合物搅拌1小时，然后加入乙酸乙酯，并将该浆液再搅拌2小时。加入硅藻土，并将得到的浆液在硅藻土上过滤。将滤液浓缩，得到油状物(1.25g，87％)，其原样在下一反应中使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.04(9H，s)，1.79-1.90(2H，m)，2.21-2.28(2H，m)，2.38(2H，t，J＝9.85Hz)，2.75(2H，d，J＝3.79Hz)，2.78(2H，s)，7.23(1H，t，J＝6.95Hz)，7.31-7.40(4H，m)。LC/MS(M+H)+：247。HPLC保留时间(条件D)：0.350分钟。
I)(1-叔丁基-4-(2-氟苯基)哌啶-4-基)甲胺的合成
标题物质按照(1-叔丁基-4-苯基哌啶-4-基)甲胺(胺的合成，实施例H)的合成中描述的那样，使用2-(2-氟苯基)乙腈制备。
J)4-(氨基甲基)-4-(2，3-二氯苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
1.2-(2，3-二氯苯基)乙腈的制备
将2，3-二氯苄基氯化物(5.0g，25.5mmol)溶于100ml DMSO中。加入9.2g NaCN(188mmol)，并将混合物在室温搅拌16小时。反应混合物用水稀释，产物用乙醚萃取。有机层用水(2×)和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。产物作为粗品使用，产率为约定量的。分析量的样品在硅胶柱色谱上纯化，使用l0％至75％二氯甲烷的己烷溶液的梯度液作为洗脱剂。合并水层，洗涤的液体用100ml漂白液(bleach)处理，从而将过量的氰化物氧化为毒性较小的物质。
2.4-氰基-4-(2，3-二氯苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将2-(2，3-二氯苯基)乙腈(2.49g粗物质，估计83％纯度，11mmol)，2.70g二(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(J.Med.Chem.1992，35，11，2033-2039)(11mmol)，19.5g碳酸铯(60mmol)和200ml DMSO于圆底烧瓶中混合，并在室温搅拌4天。反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层先后用1M KHSO4水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。产物在硅胶柱色谱上纯化，使用5％至35％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度液作为洗脱剂。分离2.3g标题化合物，为油状物(59％产率)。
3.4-(氨基甲基)-4-(2，3-二氯苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-氰基-4-(2，3-二氯苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.30g，6.47mmol)溶于75ml 7M的NH3的MeOH溶液中。加入阮内镍(Raney Nickel)(约2g水性悬浮液)，将混合物在PARR设备上在60psi氢气下摇动4天。催化剂通过硅藻土层过滤来除去，将粗反应混合物浓缩。粗产物(1.90g黄色油状物)原样在下一步反应(酰胺键形成)使用。
K)4-(氨基甲基)-4-(3，4-二氯苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
化合物按照上文针对实施例J的胺的3步顺序中的步骤2和3制备，但是使用(3，4-二氯苯基)-乙腈作为起始原料。
L)4-(氨基甲基)-4-(吡啶-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
1.4-氰基-4-(吡啶-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-氰基甲基吡啶鎓盐酸盐(1.0g，6.5mmol)，2.0g二(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(J.Med.Chem.1992，35，11，2033-2039)(8.1mmol)，9.1g碳酸铯(28mmol)和20ml DMSO于圆底烧瓶中混合，并在室温搅拌20小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层先后用水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。产物在硅胶柱色谱上纯化，使用10％至100％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度液作为洗脱剂。分离778mg标题化合物，为油状物(42％产率)。
2.4-(氨基甲基)-4-(吡啶-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
使用针对实施例J的胺，步骤3描述的相同步骤制备。产率85％。
M)4-(氨基甲基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
化合物按照上文针对实施例L的胺所述的相同的2-步顺序制备，但是使用吡啶-3-基-乙腈作为起始原料，并使用Pd(OH)2作为氢化催化剂。
N)4-(氨基甲基)-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
化合物按照上文针对实施例L的胺所述的相同的2-步顺序而制备，但是使用吡啶-2-基-乙腈作为起始原料，并使用Pd(OH)2作为氢化催化剂。
O)4-(氨基甲基)-4-(2-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
化合物按照上文针对实施例J的胺所述的3步顺序中的步骤2和3制备，但是使用(2-氟苯基)-乙腈作为起始原料。
P)4-(氨基甲基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
化合物按照上文针对实施例J的胺所述的3步顺序中的步骤2和3制备，但是使用(4-氟苯基)-乙腈作为起始原料。
Q)4-(氨基甲基)-4-(2，4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
化合物按照上文针对实施例J的胺所述的的3步顺序中的步骤2和3制备，但是使用(2，4-二氟苯基)-乙腈作为起始原料。
R)4-(氨基甲基)-4-环己基哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
将4-(氨基甲基)-4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯(355mg，1.22mmol)和1.15gPtO2(5.1mmol)于125ml乙醇中的分散体在PARR设备中在60psi氢气下摇动20小时。将硅藻土负载至离子交换柱(MCX，Phenomenex，6g吸附剂)顶部上。将粗反应浆液通过该装置过滤，自燃(pyrophoric)催化剂用乙醇和水洗涤，并除去。柱用甲醇洗涤，然后产物使用2M的NH3的MeOH溶液洗脱。浓缩洗脱液，得到234mg的标题化合物，为油状物。
S)4-(氨基甲基)-4-(5-甲基异噁唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
1.2-(5-甲基异噁唑-3-基)乙腈的制备
化合物按照上述针对实施例J的胺的合成的步骤1的步骤制备。粗产物为约95％纯度，且原样使用。粗产率95％。
2.4-氰基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
化合物按照上述针对实施例L的胺的合成的步骤1的步骤制备。柱色谱条件：硅胶，梯度洗脱剂，5％乙酸乙酯的己烷溶液至100％乙酸乙酯。蒸发含有级份的产物后，分离标题化合物。(0.50g，2步产率26％)。
3.4-(氨基甲基)-4-(5-甲基异噁唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将470mg 4-氰基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和1.24gBu4NBH4于密封试管中溶于10ml二氯甲烷中，并在微波反应器中加热至80℃，持续1小时。将反应混合物冷却至室温，打开小瓶，过量的硼氢化物通过缓慢地加入5ml MeOH淬灭。搅拌1小时后，将小瓶再密封，并加热至100℃，持续20分钟(以水解产物的硼络合物)。将反应混合物倾倒至饱和NaHCO3水溶液中，并用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗标题胺(0.51g，定量产率)原样使用。
T)4-(氨基甲基)-4-(4-氟苯基)环己醇的合成
将100mg的1-(4-氟苯基)-4-氧代环己烷甲腈按照对于实施例J的胺的步骤3所述的那样来氢化。氰基和酮官能团均还原为在仲醇碳处目前未知构型的均质产物。
U)(4-苯基四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺的合成
Hattersley，P.J.；Lockhart，Ian M.；Some reactions with4-cyano-4-phenyltetrahydropyran；Journal of Medicinal Chemistry(1967)，10(1)，128-9。
V)(1-(3，4-二甲氧基苯基)环己基)甲胺的合成
Hadida，Ruah Sara S.；Singh，Ashvani K.；Miller，Mark T.；Hamilton，Matthew；Grootenhuis，Peter D.J.Preparation of phenethyl(hetero)aryl amidesas modulators of ATP-binding cassette(ABC)transporters.PCT Int.Appl.(2005)，160pp.CODEN：PIXXD2 WO 2005035514 A2 20050421 CAN 142：411216 AN2005：346999 CAPLUS。
Eliason，James F.；Ramuz，Henri；Kaufmann-schmid，Franz Alois.Preparation of 2-(6-phenyl-4-azahexyl)-1，3-dithianes for reducing chloroquineresistance in treatment of malaria and for reducing polydrug resistance intreatment of cancer.Eur.Pat.Appl.(1993)，32pp.CODEN：EPXXDW EP523493 A1 19930120 CAN 119：72613AN 1993：472613CAPLUS。
Markaryan，E.A.；Arustamyan，Zh.S.Isoquinoline derivatives.X.Synthesisof 2-aralkyl-4-spirocyclohexane-6，7-dimethoxy-1，2，3，4-tetrahydroisoquinolinesand their acyclic analogs.Armyanskii Khimicheskii Zhurnal(1974)，27(9)，779-84.CODEN：AYKZAN ISSN：0515-9628.CAN 82：139935AN 1975：139935CAPLUS。
W)(4-(2-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲胺的合成
Ong，Helen H.；Profitt，James A.；Fortunato，James；Glamkowski，Edward J.；Ellis，Daniel B.；Geyer，Harry M.，III；Wilker，Jeffrey C.；Burghard，Harald.Novel tetracyclic spiropiperidines.3.1-Arylspiro[indoline-3，4′-piperidine]s aspotential antidepressants.Journal of Medicinal Chemistry(1983)，26(7)，981-6.
实施例1
4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲
基)-4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯
A.4-氯-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯的合成
标题化合物根据描述于Org.Prep.and Proc.Int.，29(1)，117-122(1997)中的步骤制备。在氩气冲洗下，将3-氟吡啶-2-甲酸锂(20.0g，136mmol)和溴化钠(28.0g，272mmol，2当量)于亚硫酰氯(99mL，1.36μmol，10当量)中的悬浮液加热至回流(95℃)。将反应混合物回流2天，然后再加入亚硫酰氯(50mL，680mmol，5当量)，并将反应混合物再回流3天。然后将混合物蒸发，并将残余物冷却至0℃。小心地分批加入甲醇(300mL)，并将混合物在23℃搅拌过夜。反应混合物然后分配至乙酸乙酯/饱和碳酸钠水溶液中，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于沸腾的己烷中，并将残余的黑色焦油倾倒出。蒸发滤液，得到标题物质(24.36g，94％)，为固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.92(3H，s)，8.01(1H，t，J＝5.1Hz)，8.50(1H，d，J＝5.1Hz)。LC/MS(M+H)+：190。
B.3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酸的合成
向N-(4-甲基吡啶-2-基)-5-氰硫基噻唑-2-胺(3.4g，13.69mmol，描述于硫氰酸酯的合成，实施例D中)于甲醇(150mL，预先用氩气鼓泡)中的悬浮液加入二硫苏糖醇(3.70g，23.96mmol)。将反应混合物在23℃搅拌10分钟，然后加入4-氯-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯(2.27g，11.98mmol)，接着加入NaOH水溶液(1N，12mL，11.98mmol)。将得到的反应混合物搅拌1小时，然后浓缩至约1/4体积。混合物然后用水(200mL)稀释，并使用氯化铵中和。得到的固体通过过滤收集，并在真空下干燥，得到粗标题物质(5.7g)，为固体。该固体在硅胶Biotage色谱(乙酸乙酯)上纯化，得到标题物质(3.01g，70％)，为固体。化合物的1H NMR显示污染有二硫苏糖醇。将该化合物原样用于下一反应中。
将固体溶于THF(100mL)中，然后将溶液用氢氧化钠水溶液(1N，12mL，11.95mmol)处理。将反应混合物在23℃搅拌2小时，然后用水稀释，并使用1N HCl水溶液中和。将混合物浓缩以除去THF，并将得到的固体通过过滤收集，并在真空下干燥，得到标题物质(1.86g，64％)，为固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.31(3H，s)，6.67-6.73(1H，m)，6.84(1H，d，J＝4.55Hz)，6.92(1H，s)，7.74-7.78(1H，m)，8.04(1H，d，J＝4.29Hz)，8.17(1H，t，J＝4.55Hz)。
C.4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲基)-4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
将4-(氨基甲基)-4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.385g，1.325mmol，1.2当量)溶于NMP(10mL)中，并向该溶液中加入3-氟-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酸(0.400g，1.104mmol)，EDAC(0.317g，1.656mmol，1.5当量)，HOBt(0.149g，1.104mmol，1当量)和二异丙基乙基胺(0.983mL，5.52mmol，5当量)。将得到的混合物在23℃搅拌2天。混合物然后用10％水/90％乙腈/0.05％TFA稀释，在制备型HPLC(乙酸铵/水/乙腈)上纯化，并冷冻干燥，得到标题化合物(0.270g，39％).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.38(9H，s)，1.75(2H，ddd，J＝13.5，10.2，3.3Hz)，2.04-2.15(2H，m)，2.31(3H，s)，2.91(2H，br s)，3.42(2H，d，J＝6.32Hz)，3.59-3.70(2H，m)，6.86(1H，t，J＝5.3Hz)，6.91(1H，s)，7.03(1H，t，J＝5.31Hz)，7.25(1H，t，J＝7.07Hz)，7.34-7.45(4H，m)，7.81(1H，s)，8.16(1H，t，J＝4.55Hz)，8.21(1H，d，J＝5.05Hz)，8.25(1H，d，J＝6.44Hz)，11.78(1H，s)。LC/MS(M+H)+：635。HPLC保留时间(条件C)：7.033分钟。
实施例2
3-氟-N-((1-基-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻
唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
标题物质按照实施例1中的描述，使用1-甲基-4-苯基哌啶-4-基)甲胺(描述于胺的合成，实施例B中)制备。LC/MS(M+H)+：549。HPLC保留时间(条件C)：4.191分钟。HRMS(高分辨质谱)计算值：549.1907；实测值：549.1884。
实施例3
4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲
基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
标题物质按照实施例1中的描述，使用4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(商购)制备。LC/MS(M+H)+：559。HPLC保留时间(条件C)：5.926分钟。
实施例4
3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-(奎宁环-4-基甲基)吡
啶-2-甲酰胺
标题物质按照实施例1中的描述，使用奎宁环-4-基甲胺(描述于胺的合成，实施例E中)制备。LC/MS(M+H)+：485。HPLC保留时间(条件C)：3.455分钟。
实施例5
3-氟-N-((1-(2-羟基乙基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基
氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
标题物质按照实施例1中的描述，使用2-(4-(氨基甲基)-4-苯基哌啶-1-基)乙醇(描述于胺的合成，实施例C中)制备。LC/MS(M+H)+：579。HPLC保留时间(条件C)：4.078分钟。HRMS计算值：579.2012；实测值：579.2002。
实施例6
N-((1-苄基-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻
唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
标题物质如实施例1中所述，使用(1-苄基-4-苯基哌啶-4-基)甲胺(描述于胺的合成，实施例D)制备。LC/MS(M+H)+：625。HPLC保留时间(条件C)：5.093分钟。HRMS计算值：625.2220；实测值：625.2232。
实施例7
3-氟-N-((1-甲基-4-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨
基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
标题物质如实施例1中所述，使用(1-甲基-4-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺(描述于胺的合成，实施例F中)制备。LC/MS(M+H)+：550。HPLC保留时间(条件C)：3.531分钟。
实施例8
3-氟-N-((1-甲基-4-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨
基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
标题物质按照实施例1中的描述，使用(1-甲基-4-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲胺(描述于胺的合成，实施例G中)制备。LC/MS(M+H)+：550。HPLC保留时间(条件C)：3.086分钟。
实施例9
N-((1-叔丁基-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)
噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
标题物质按照实施例1中的描述，使用(1-叔丁基-4-苯基哌啶-4-基)甲胺(描述于胺的合成，实施例H中)制备。LC/MS(M+H)+：591。HPLC保留时间(条件C)：4.663分钟。
实施例10
N-((1-叔丁基-4-(2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基
氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
标题物质按照实施例1中的描述，使用(1-叔丁基-4-(2-氟苯基)哌啶-4-基)甲胺(描述于胺的合成，实施例I中)制备。LC/MS(M+H)+：609。HPLC保留时间(条件C)：4.743分钟。
实施例11
3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)
甲基)吡啶-2-甲酰胺
将4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲基)-4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯(约1.80g，约2.84mmol，描述于实施例1中)溶于三氟乙酸/二氯甲烷(1∶5，10mL)中。将该混合物在23℃搅拌2小时，然后使用饱和碳酸钠中和至pH约7。水相然后用乙酸乙酯/THF萃取，且合并的有机层用无水硫酸镁干燥，得到标题物质(1.06g，70％)，为固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.99-2.09(2H，m)，2.28(2H，br s)，2.31(3H，s)，2.66-2.82(2H，m)，3.25(2H，m)，3.45(2H，br d)，6.86(1H，d，J＝5.31Hz)，6.93(1H，s)，7.05(1H，t，J＝5.18Hz)，7.26-7.34(1H，m)，7.38-7.46(4H，m)，7.81(1H，s)，8.17(1H，d，J＝5.31Hz)，8.23(1H，d，J＝5.05Hz)，8.37(1H，t，J＝6.44Hz)，11.84(1H，s)。LC/MS(M+H)+：535。HPLC保留时间(条件C)：4.085分钟。
实施例12
N-((1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基
吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
将3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(来源于3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺的脱保护的粗产物，0.140g，0.221mmol)溶于NMP(8mL)中，并用EDAC(0.063g，0.331mmol)，HOBT(0.030g，0.221mmol)，二异丙基乙基胺(0.196mL，1.103mmol)和二甲基甘氨酸(0.034，0.331mmol)处理。将反应混合物在搅拌23℃过夜，然后用TFA稀释。其在制备型HPLC(TFA/乙腈/水)上纯化。将含有所需产物的级份合并，并浓缩至1/4体积。得到的溶液施加至SCX SPE柱(Waters OasisTM)上，用甲醇洗涤，并使用2M氨/甲醇洗脱。浓缩后，将得到的固体(0.037g，0.0596mmol，27％)悬浮于乙腈中，并用0.1N HCl/甲醇溶液(0.596mL)处理。将得到的溶液用水稀释，并冷冻干燥，得到标题物质，为HCl盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.76-1.89(2H，m)，2.11-2.23(2H，m)，2.31(3H，s)，2.55(6H，br s)，3.00(1H，t，J＝11.1Hz)，3.10(1H，t，J＝11.0Hz)，3.47(2H，d，J＝6.57Hz)，3.63(1H，d，J＝13.1Hz)，3.94(1H，d，J＝14.6Hz)，6.86(1H，d，J＝5.56Hz)，6.92(1H，s)，7.04(1H，t，J＝5.31Hz)，7.27(1H，t，J＝7.07Hz)，7.40(2H，t，J＝7.71Hz)，7.43-7.47(2H，m)，7.81(1H，s)，8.17(1H，d，J＝5.31Hz)，8.19-8.25(2H，m)，11.81(1H，s)。LC/MS(M+H)+：620。HPLC保留时间(条件C)：4.363分钟。HRMS计算值：620.2278；实测值：620.2279。
实施例13
N-((1-丁酰基-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)
噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
标题物质按照实施例12中所述的那样，使用丁酸制备。LC/MS(M+H)+：605。HPLC保留时间(条件C)：5.906分钟。HRMS计算值：605.2169；实测值：605.2181。
实施例14
N-((1-(环戊烷羰基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基
氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
标题物质按照实施例12中所述的那样，使用环戊烷羧酸制备。LC/MS(M+H)+：631。HPLC保留时间(条件C)：6.418分钟。HRMS计算值：631.2325；实测值：631.2346。
实施例15
3-氟-N-((1-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲
基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
标题物质按照实施例12中所述的那样，使用1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸制备。LC/MS(M+H)+：642。HPLC保留时间(条件C)：6.063分钟。HRMS计算值：642.2121；实测值：642.2131。
实施例16
3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基-1-(噻吩-2-
羰基)哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺
标题物质按照实施例12中所述的那样，使用噻吩-2-羧酸制备。LC/MS(M+H)+：645。HPLC保留时间(条件C)：6.101分钟。
实施例17
3-氟-N-((1-(呋喃-2-羰基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基
氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
标题物质按照实施例12中所述的那样，使用呋喃-2-羧酸制备。LC/MS(M+H)+：629。HPLC保留时间(条件C)：5.815分钟。
实施例18
3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((1-吡啶-3-甲酰基-4-
苯基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺
标题物质按照实施例12中所述的那样，使用烟酸制备。LC/MS(M+H)+：640。HPLC保留时间(条件C)：4.778分钟。HRMS计算值：640.1965；实测值：640.1982。
实施例19
N-((1-(1H-苯并[d]咪唑-6-羰基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲
基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
标题物质按照实施例12中所述的那样，使用1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸制备。LC/MS(M+H)+：679。HPLC保留时间(条件C)：4.465分钟。HRMS计算值：679.2074；实测值：679.2105。
实施例20
3-氟-N-((1-(2-羟基-2-苯基乙酰基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基
吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
标题物质按照实施例12中所述的那样，使用2-羟基-2-苯基乙酸制备。LC/MS(M+H)+：669。HPLC保留时间(条件C)：5.890分钟。HRMS计算值：669.2118；实测值：669.2129。
实施例21
N-((1-苯甲酰基-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)
噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
标题物质按照实施例12中所述的那样，使用苯甲酸制备。LC/MS(M+H)+：639。HPLC保留时间(条件C)：6.121分钟。HRMS计算值：639.2012；实测值：639.2025。
实施例22
N-((1-乙酰基-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)
噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
将3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(来源于3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺的脱保护的粗产物，0.042g，0.066mmol)溶于NMP(1mL)中，并用乙酰氯(0.007g，0.086mmol)和二异丙基乙基胺(0.059mL，0.331mmol)处理。将反应混合物在23℃搅拌过夜，然后用10％水的乙腈溶液+0.5％TFA稀释。其通过制备型HPLC(水/乙腈/TFA)纯化，将得到的TFA盐溶于DMF中，并施加至SCX SPE柱(Waters OasisTM)上，用甲醇洗涤，并使用2M氨/甲醇/THF洗脱。浓缩后，将得到的固体(0.0214g，0.037mmol，55％)悬浮于乙腈中，并用0.1N HCl/甲醇溶液(0.370mL)处理。溶液用水稀释，并在speedvac上浓缩，得到标题物质，为HCl盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.72(1H，ddd，J＝13.8，10.2和3.8Hz)，1.82(1H，ddd，J＝13.3，9.7和3.8Hz)，2.06-2.17(2H，m)，2.15(3H，s)，2.31(3H，s)，2.86-2.94(2H，m)，3.07-3.14(1H，m)，3.45(2H，d，J＝6.32Hz)，3.60-3.69(1H，m)，3.88-3.95(1H，m)，6.86(1H，d，J＝5.56Hz)，6.93(1H，s)，7.03(1H，t，J＝5.3Hz)，7.07-7.12(1H，m)，7.20-7.28(2H，m)，7.33-7.46(3H，m)，7.81(1H，s)，8.17(1H，d，J＝5.31Hz)，8.21(1H，d，J＝5.01Hz)，11.84(1H，s)。LC/MS(M+H)+：577。HPLC保留时间(条件C)：5.371分钟。HRMS计算值：577.1856；实测值：577.1877。
实施例23
3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-(哌啶-4-基甲基)吡啶
-2-甲酰胺
将4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.78g，1.40mmol，描述于实施例3中)于二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(4mL)中的溶液在23℃搅拌1小时。然后将反应混合物浓缩至干，并用10％水的乙腈溶液+0.05％三氟乙酸稀释。其在制备型HPLC(乙腈/水/乙酸铵)上纯化，得到标题物质(0.292g，45％)，为固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.12-1.23(2H，m)，1.69(2H，d，J＝11.9Hz)，2.31(3H，s)，2.56-2.65(2H，m)，3.08(2H，d，J＝12.4Hz)，3.15(2H，t，J＝6.19Hz)，6.86(1H，d，J＝5.31Hz)，6.92(1H，s)，7.06(1H，t，J＝5.31Hz)，7.82(1H，s)，8.17(1H，d，J＝5.30Hz)，8.26(1H，d，J＝5.05Hz)，8.74(1H，t，J＝6.06Hz)。LC/MS(M+H)+：459。HPLC保留时间(条件C)：3.333分钟。
实施例24
3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((1-(甲基磺酰基)-4-
苯基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺
将3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(来源于3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺的脱保护的粗产物，0.042g，0.066mmol)在NMP(1mL)中稀释，并用甲磺酰氯(0.010g，0.086mmol)和二异丙基乙基胺(0.059mL，0.331mmol)在23℃处理。将反应混合物搅拌过夜，然后稀释于10％水的乙腈溶液+0.05％TFA中，并在制备型HPLC(乙腈/水/三氟乙酸)上纯化。将含有所需产物的级份蒸发，且残余物用DMF稀释，并施加至SCX SPE柱上。其用甲醇洗涤，并使用2M氨/甲醇/THF洗脱。将含有所需产物的级份浓缩，得到固体(0.0129g，32％)，其用乙醚研磨，悬浮于乙腈中，并用0.1N盐酸/甲醇溶液(0.210mL)处理。溶液用水稀释，并在speedvac上浓缩，得到标题物质的HCl盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.92(1H，ddd，J＝13.58，10.04和3.41Hz)，2.25(2H，dd，J＝13.14和3.79Hz)，2.31(3H，s)，2.76-2.84(4H，m)，2.86(3H，s)，6.84-6.88(1H，br d)，6.93(1H，s)，7.03(1H，t，J＝5.31Hz)，7.11-7.16(2H，m)，7.23-7.29(2H，m)，7.36-7.45(3H，m)，7.81(1H，s)，8.17(1H，d，J＝5.05Hz)，8.22(1H，d，J＝5.05Hz)，8.28(1H，t，J＝6.32Hz)，11.84(1H，s)。LC/MS(M+H)+：613。HPLC保留时间(条件C)：5.588分钟。
实施例25
N-((1-(环丙基甲基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基
氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
将3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.050g，0.0935mmol，描述于实施例11中)溶于DMF(3mL)中，并用原甲酸三甲酯(3mL)处理。然后加入环丙烷甲醛(0.065g，0.935mmol)和乙酸(3滴)，并将反应混合物在23℃搅拌1.5小时。反应混合物然后用三乙酰氧基硼氢化钠(0.059g，0.281mmol)处理，并将反应混合物在23℃搅拌过夜。加入水和乙酸，搅拌15分钟后，将其用乙酸乙酯/THF萃取。将合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过Biotage硅胶色谱(5％-20％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题物质，使用0.1HCl的甲醇溶液将其转化为相应的HCl盐。获得所需化合物，为HCl盐(0.058g，33％)，为固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，游离碱)δppm：0.07(2H，s)，0.46(2H，s)，0.81(1H，s)，1.86-2.35(6H，m)，2.31(3H，s)，2.61(1H，m)，2.68(1H，m)，2.73(1H，s)，2.90(1H，s)，3.37-3.47(2H，m)，6.86(1H，d，J＝5.30Hz)，6.92(1H，s)，7.04(1H，t，J＝5.43Hz)，7.23(1H，t，J＝6.82Hz)，7.35-7.42(4H，m)，7.79-7.82(1H，m)，8.16(1H，t，J＝5.94Hz)，8.21(1H，d，J＝5.05Hz)，11.82(1H，s)。LC/MS(M+H)+：589。HPLC保留时间(条件C)：4.788分钟。
实施例26
3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基-1-(四氢
-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺
标题物质按照实施例25中所述的那样，使用二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮制备。LC/MS(M+H)+：619。HPLC保留时间(条件C)：4.378分钟。HRMS计算值：619.2325；实测值：619.2317。
实施例27
3-氟-N-((1-(3-羟基丙基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基
氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
标题物质按照实施例25中所述的那样，使用3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙醛制备。LC/MS(M+H)+：593。HPLC保留时间(条件C)：4.128分钟。HRMS计算值：593.2169；实测值：593.2159。
实施例28
3-氟-N-((1-(3-氟丙基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨
基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
A.3-氟丙醛的合成
在23℃，向3-氟丙醇(0.32g，4.1mmol)的搅拌的溶液加入戴斯-马汀(Dess-Martin)试剂(1.3g，3.0mmol)。将反应混合物搅拌5天，其原样使用而不经任何纯化。
B.3-氟-N-((1-(3-氟丙基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺的合成
标题物质按照实施例25中所述的那样，使用如上制备的3-氟丙醛和氰基硼氰化钠的溶液制备。LC/MS(M+H)+：595。HPLC保留时间(条件C)：4.520分钟。
实施例29
N-((1-环丙基-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)
噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
将3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.150g，0.281mmol，描述于实施例11中)溶于甲醇(10mL)和乙酸(5滴)中。加入分子筛(粉末，200mg)，接着加入(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(0.696g，4.0mmol)和氰基硼氰化钠(0.125g，2.0mmol)。将反应混合物在23℃搅拌10分钟，然后回流3小时。然后将混合物施加至MCX柱上，用水和甲醇洗涤，并使用氨的甲醇溶液和二氯甲烷洗脱。蒸发溶剂后，将残余物溶于甲醇中，并用HCl(0.1N的甲醇溶液)处理。蒸发溶剂，并将化合物冻干，得到标题物质的HCl盐(0.043g，25％)，为固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，游离碱)δppm：0.25(2H，s)，0.35(1H，d，J＝4.3Hz)，1.42-1.50(1H，m)，1.74-1.85(2H，m)，2.08(2H，br d)，2.25-2.36(2H，m)，2.31(3H，s)，2.65-2.77(2H，m)，3.41(2H，d，J＝5.8Hz)，6.86(1H，d，J＝5.31Hz)，6.92(1H，s)，7.03(1H，t，J＝5.31H)，7.23(1H，t，J＝6.57Hz)，7.34-7.45(4H，m)，7.80(1H，s)，8.10(1H，brt)，8.19(2H，dd，J＝12.51和4.93Hz)，11.80(1H，s)。LC/MS(M+H)+：575。HPLC保留时间(条件C)：4.541分钟。
实施例30
N-((1-(氰基甲基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨
基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
将3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.150g，0.281mmol，描述于实施例11中)稀释于THF中，并用三乙胺(0.153mL，1.124mmol)和溴乙腈(0.059mL，0.843mmol)处理。将反应混合物在100℃使用微波搅拌30分钟，然后蒸发溶剂。残余物通过制备型HPLC (乙腈/水/乙酸铵)纯化，并将含有所需产物的级份冻干。将得到的残余物溶于甲醇中，并用0.1N HCl的甲醇溶液(1当量)处理。蒸发溶剂，并加入水。将溶液冻干，得到起始原料的HCl盐(0.051g，30％)，为固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，游离碱)δppm：1.85-1.96(2H，m)，2.17(2H，d，J＝14.4Hz)，2.24-2.35(2H，m)，2.31(3H，s)，2.60-2.69(2H，m)，3.41(2H，d，J＝6.32Hz)，3.64(2H，s)，6.86(1H，d，J＝5.05Hz)，6.92(1H，s)，7.03(1H，t，J＝5.31Hz)，7.24(1H，t，J＝6.95Hz)，7.34-7.45(4H，m)，7.81(1H，s)，8.13-8.19(2H，m)，8.21(1H，d，J＝5.05Hz)，11.77(1H，s)。LC/MS(M+H)+：574。HPLC保留时间(条件C)：4.615分钟。HRMS计算值：574.1859；实测值：574.1843。
实施例31
3-氟-N-((1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-
基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
标题物质按照实施例30中所述的那样，使用1-溴-2-甲氧基乙烷制备。LC/MS(M+H)+：593。HPLC保留时间(条件C)：4.473分钟。HRMS计算值：593.2169；实测值：593.2178。
实施例32
3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基-1-(3，3，3-三
氟丙基)哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺
标题物质按照实施例30中所述的那样，使用3-溴-1，1，1-三氟丙烷制备。LC/MS(M+H)+：631。HPLC保留时间(条件C)：4.908分钟。HRMS计算值：631.1937；实测值：631.1945。
实施例33
N-((1-(2-氰基乙基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基
氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
将3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.150g，0.281mmol，描述于实施例11中)溶于甲醇(6mL)中，并用二异丙基乙基胺(0.490mL，2.81mmol)处理。将反应冷却至0℃，并加入丙烯腈(0.037mL，0.562mmol)。将反应混合物在23℃搅拌30分钟，然后通过制备型HPLC(乙腈/水/乙酸铵)纯化。将含有所需产物的级份冻干。将得到的残余物溶于甲醇中，并用0.1N HCl的甲醇溶液(1当量)处理。蒸发溶剂，加入水，并将其冻干，得到标题物质的HCl盐(0.058g，33％)，为固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，游离碱)δppm：1.83-1.94(2H，m)，2.08-2.19(4H，m)，2.31(3H，s)，2.43-2.48(2H，m)，2.59-2.70(2H，m)，2.62(2H，t，J＝6.69Hz)，3.42(2H，d，J＝6.32Hz)，6.86(1H，d，J＝5.31Hz)，6.92(1H，s)，7.03(1H，t，J＝5.31Hz)，7.22(1H，t，J＝6.69Hz)，7.34-7.41(4H，m)，7.80(1H，s)，8.12(1H，t，J＝6.32Hz)，8.19(2H，dd，J＝14.15和5.05Hz)，11.80(1H，s)。LC/MS(M+H)+：588。HPLC保留时间(条件C)：4.361分钟。HRMS计算值：588.2016；实测值：588.2022。
实施例34
3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((1-(2-(甲基磺酰基)
乙基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺
标题物质按照实施例33中所述的那样，使用甲基磺酰基乙烷制备。LC/MS(M+H)+：641。HPLC保留时间(条件C)：4.321分钟。HRMS计算值：641.1839；实测值：641.1819。
实施例35
3-氟-N-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡
啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
将3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.100g，0.187mmol，描述于实施例11中)溶于甲醇(10mL)中，并用三乙胺(0.051mL，0.374mmol)和2，2-二甲基环氧乙烷(约20滴，过量)处理。将反应混合物在23℃搅拌过夜。然后蒸发溶剂，且残余物通过制备型HPLC(乙腈/水/乙酸铵)纯化，并将含有所需化合物的级分冻干，得到标题物质(0.022g，19％)，为固体。将其溶于甲醇中，并用HCl(0.1N的MeOH溶液，0.36mL，0.0363mmol)处理。蒸发溶剂，加入水，并将混合物冻干，得到标题物质的HCl盐(0.028g)，为固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，游离碱)δppm：1.05(6H，s)，1.83-1.94(2H，m)，2.03-2.14(4H，m)，2.25-2.36(2H，m)，2.31(3H，s)，2.64-2.74(2H，m)，3.43(2H，d，J＝6.32Hz)，6.86(1H，d，J＝5.31Hz)，6.92(1H，s)，7.03(1H，t，J＝5.18Hz)，7.22(1H，t，J＝6.44Hz)，7.32-7.34(4H，m)，7.80(1H，s)，8.03(1H，t，J＝6.19Hz)，8.18(2H，dd，J＝10.48和5.18Hz)。LC/MS(M+H)+：607。HPLC保留时间(条件C)：4.386分钟。HRMS计算值：607.2325；实测值：607.2319。
实施例36
3-氟-N-((1-(2-羟基乙基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(5-((甲基氨基)甲
基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
A.4-(2-(5-((叔丁氧基羰基(甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯的合成
将甲基((6-(5-氰硫基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.265mmol，描述于硫氰酸酯的合成，实施例C，表2中)于甲醇(10mL)中的溶液用氩气鼓泡15分钟。然后加入二硫苏糖醇(1.3当量，0.344mmol，53mg)，并将溶液在23℃搅拌15分钟。其用4-氯-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯(0.265mmol，50mg)和0.1mmol/mL磷酸钾的水溶液(0.106mmol，0.4当量，1.06mL)处理。将反应混合物在23℃搅拌2小时，然后通过旋转蒸发浓缩至1/4体积。将反应混合物稀释于水(40mL)中，并使用氯化铵的饱和溶液中和。固体通过过滤收集，得到标题物质(94mg，70％)，为固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.41(9H，s)，2.76(3H，s)，3.91(3H，s)，4.33(2H，s)，7.06-7.21(2H，m)，7.67(1H，d，J＝8.84Hz)7.84(1H，s)8.20(1H，d，J＝1.77Hz)8.33(1H，d，J＝5.05Hz)11.92(1H，s)。LC/MS(M+H)+：506。保留时间：1.98分钟(条件A)。
B.4-(2-(5-((叔丁氧基羰基(甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-3-氟吡啶-2-甲酸的合成
将4-(2-(5-((叔丁氧基羰基(甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯(2.56g，5.06mmol)于THF(100mL)中的溶液用NaOH 5N(6当量，30.4mmol，6mL)处理，并在23℃搅拌10分钟。将水(10mL)加至该混合物中，然后将其在23℃搅拌2小时。混合物然后用浓HCl酸化至pH＝4。加入水，且水相用EtOAc(3x)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗标题物质(2.59g)，为固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.41(9H，s)，2.75(3H，s)，4.33(2H，s)，7.04-7.18(2H，m)7.66(1H，d，J＝7.33Hz)7.84(1H，s)8.20(1H，d，J＝1.52Hz)8.30(1H，d，J＝4.80Hz)11.92(1H，s)。LC/MS(M+H)+：492。保留时间：1.308分钟(条件B)。
C.(6-(5-(3-氟-2-((1-(2-羟基乙基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基硫基)噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将4-(2-(5-((叔丁氧基羰基(甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-3-氟吡啶-2-甲酸(0.120g，0.244mmol)稀释于NMP(4mL)中，并用HOBT(0.043g，0.317mmol)，EDAC(0.094g，0.488mmol)和2-(4-(氨基甲基)-4-苯基哌啶-1-基)乙醇(0.074g，0.317mmol)和二异丙基乙基胺(0.213mL，1.22mmol)在23℃处理。将反应混合物搅拌过夜，然后加入水，并将其用乙酸乙酯/THF(3x)萃取。有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到残余物，其在制备型HPLC(乙腈/水/TFA)上纯化。获得标题物质(0.140g，约81％)，为固体，其原样在下一步使用。LC/MS(M+H)+：708。保留时间：1.612分钟。(条件F)。
D.3-氟-N-((1-(2-羟基乙基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(5-((甲基氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺的合成
在23℃，将(6-(5-(3-氟-2-((1-(2-羟基乙基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基硫基)噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.140g，约0.198mmol)溶于20％TFA的二氯甲烷溶液(10mL)中。将反应混合物搅拌2小时，然后使用饱和碳酸钠水溶液中和至pH约7。然后加入水，并将其用乙酸乙酯/THF(2×)萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(水/乙腈/TFA)纯化，并将含有所需产物的级份冻干。将残余物溶于甲醇中，并与MP carbonate树脂一起搅拌。过滤后，得到的溶液用0.1N HCl的甲醇溶液处理。蒸发溶剂，加入水，并将其冻干，得到标题物质的HCl盐(0.016g，13％)，为固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.82-1.93(2H，m)，2.02-2.23(4H，m)，2.25-2.34(2H，m)，2.29(3H，s)，2.60-2.69(2H，m)，3.13-3.20(2H，m)，3.38-3.47(2H，m)，3.67(s，2H)，4.10(1H，br s)，4.35(1H，br s)，7.03(1H，t，J＝5.31Hz)，7.09(1H，d，J＝8.59Hz)，7.22(1H，t，J＝7.07Hz)，7.33-7.42(4H，m)，7.76(1H，dd，J＝8.59和2.27Hz)，7.82(1H，s)，8.08-8.16(1H，m)，8.21(1H，d，J＝5.05Hz)，8.24(1H，d，J＝1.77Hz)，LC/MS(M+H)+：608。保留时间：3.078分钟(条件C)。HRMS计算值：608.2278；实测值：608.2305。
实施例37
4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲
基)-4-(吡啶-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酸(实施例1中的中间体B，612mg，1.7mmol)，4-(氨基甲基)-4-(吡啶-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(胺中间体“L”，640mg，2.2mmol)，EDAC(649mg，3.4mmol)，HOBt(297mg，2.8mmol)和二异丙基乙基胺(1.47ml，8.4mmol)溶于15ml NMP中，并搅拌直到LCMS显示酸起始原料消耗完全(通常过夜)。通过加入水，使产物从反应混合物中沉淀出来，过滤，使用水冲洗，并干燥。分离标题化合物，为固体(1.01g，HPLC检测的纯度为90％，83％产率)。分析量样品通过制备型HPLC(C-18反相柱，水/MeOH梯度液，使用0.1％TFA缓冲)纯化。或者可以使用水/乙腈梯度液，使用10mM NH4OAc缓冲。含有级份的产物通过使用阳离子交换树脂填充的柱(MCX，来源于Waters，或STRATA X-C，来源于Phenomenex)过滤，使用甲醇冲洗，使用2M氨的甲醇溶液洗脱，并蒸发。将残余物溶于甲醇中，加入1.0当量的1.00N HCl水溶液，并通过蒸发分离标题化合物，为单-HCl盐。LC/MS(M+H)+：636。保留时间：1.66分钟(条件M)；分析性HPLC保留时间：16.74分钟(条件N)。
实施例38
4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲
基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照实施例中37给出的酰胺键形成的步骤，使3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酸(实施例1中的中间体B)和4-(氨基甲基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(胺中间体“M”)反应，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：636。保留时间：1.53分钟(条件G)；分析性HPLC保留时间：6.11分钟(条件H)。
实施例39
3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基四氢-2H-吡
喃-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺
按照实施例中37给出的酰胺键形成的步骤，使3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酸(实施例1中的中间体B)和(4-苯基四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(胺中间体“X”)反应，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：536。保留时间：1.59分钟(条件G)；分析性HPLC保留时间：7.85分钟(条件H)。
实施例40
N-((1-(3，4-二甲氧基苯基)环己基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)
噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
按照实施例37中给出的酰胺键形成的步骤，使3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酸(实施例1中的中间体B)和1-(3，4-二甲氧基苯基)环己基)甲胺(胺中间体“Y”)反应，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：594。保留时间：1.85分钟(条件G)；分析性HPLC保留时间：8.95分钟(条件H)。
实施例41
3-氟-N-((1-(4-氟苯基)-4-羟基环己基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)
噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
按照实施例37中给出的酰胺键形成的步骤，使3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酸(实施例1中的中间体B)和4-(氨基甲基)-4-(4-氟苯基)环己醇(胺中间体“T”)反应，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：568。保留时间：1.51分钟(条件G)；分析性HPLC保留时间：8.11分钟(条件H)。
实施例42
3-氟-N-((4-(2-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨
基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
化合物按照实施例37中给出的酰胺键形成的步骤制备，使3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酸(实施例1中的中间体B)和(4-(2-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲胺(胺中间体“Z”)反应，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：567。保留时间：1.45分钟(条件G)；分析性HPLC保留时间：5.83分钟(条件H)。
实施例43
(3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-基)(异二氢吲哚
-2-基)甲酮
按照实施例37中给出的酰胺键形成的步骤，使3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酸(实施例1中的中间体B)和异二氢吲哚反应，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：464。保留时间：1.66分钟(条件M)；分析性HPLC保留时间：17.03分钟(条件N)。
实施例44
4-环己基-4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲
酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照实施例37中给出的酰胺键形成的步骤，使3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酸(实施例1中的中间体B)和4-(氨基甲基)-4-环己基哌啶-1-羧酸叔丁酯(胺中间体“R”)反应，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：641。保留时间：2.18分钟(条件L)；分析性HPLC保留时间：12.41分钟(条件O)。
实施例45
3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-(吡啶-4-基)哌啶
-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺
将4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲基)-4-(吡啶-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物实施例37，1.0g，1.4mmol)溶于30ml 1，2-二氯乙烷和10ml TFA的混合物中，并在室温搅拌18小时。蒸发挥发物，得到粗标题化合物，不经纯化而用于进一步衍生化。分析量和生物量的样品通过制备型HPLC(C-18反相柱，水/MeOH梯度液，使用0.1％TFA缓冲)纯化。或者可以使用水/乙腈梯度液，使用10mM NH4OAc缓冲。含有级份的产物通过使用阳离子交换树脂填充的柱(MCX，来源于Waters，或STRATA X-C，来源于Phenomenex)过滤，使用甲醇冲洗，使用2M氨的甲醇溶液洗脱，并蒸发。将残余物溶于甲醇中，加入1.0当量的1.00N HCl水溶液，并通过蒸发分离标题化合物，为单-HCl盐。LC/MS(M+H)+：536。保留时间：0.99分钟(条件L)；分析性HPLC保留时间：4.40分钟(条件O)。
实施例46
3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-(吡啶-3-基)哌啶
-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺
将4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物实施例38)使用实施例45中描述的步骤脱保护，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：536。保留时间：1.18分钟(条件G)；分析性HPLC保留时间：4.34分钟(条件H)。
实施例47
3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-(吡啶-2-基)哌啶
-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺
A.4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲基)-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
按照实施例37中给出的酰胺键形成的步骤，使3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酸(实施例1的中间体B)和4-(氨基甲基)-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(胺中间体“N”)反应，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：636。保留时间：1.69分钟(条件I)。
B.3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺的合成
将4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲基)-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯按照实施例45中描述的步骤脱保护，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：536。保留时间：1.24分钟(条件I)；分析性HPLC保留时间：5.92分钟(条件H)。
实施例48
N-((4-(3，4-二氯苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)
噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
A.4-(3，4-二氯苯基)-4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
按照实施例37中给出的酰胺键形成的步骤，使3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酸(实施例1的中间体B)和4-(氨基甲基)-4-(3，4-二氯苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(胺中间体“K”)反应，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：703。保留时间：2.20分钟(条件I)。
B.N-((4-(3，4-二氯苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺的合成
将4-(3，4-二氯苯基)-4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯按照实施例45中描述的步骤脱保护，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：603。保留时间：1.69分钟(条件I)；分析性HPLC保留时间：6.59分钟(条件H)。
实施例49
N-((4-(2，3-二氯苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)
噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
A.4-(2，3-二氯苯基)-4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
按照实施例37中给出的酰胺键形成的步骤，使3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酸(实施例1的中间体B)和4-(氨基甲基)-4-(2，3-二氯苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(胺中间体“J”)反应，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：703。保留时间：2.01分钟(条件M)。
B.N-((4-(2，3-二氯苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺的合成
将4-(2，3-二氯苯基)-4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯按照实施例45中描述的步骤脱保护，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：603。保留时间：1.64分钟(条件L)；分析性HPLC保留时间：6.40分钟(条件H)。
实施例50
N-((4-(2，3-二氯苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基
氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
将N-((4-(2，3-二氯苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(实施例49，29mg，0.048mmol)溶于5ml MeOH+5ml THF中。通过加入0.01ml乙酸(如果起始原料为游离碱时)或加入乙酸钠(5当量，如果起始原料为TFA盐)将pH调节至约4。加入原甲酸三甲酯(0.5ml)，接着加入0.05ml甲醛(37％水溶液，约0.6mmol)。将混合物在室温搅拌5分钟，然后加入NaBH3CN(30mg，0.475mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。粗反应混合物通过使用阳离子交换树脂填充的柱(MCX，来源于Waters，或STRATA X-C，来源于Phenomenex)过滤，使用甲醇冲洗，使用2M氨的甲醇溶液洗脱，并蒸发。粗产物通过制备型HPLC(C-18反相柱，水/MeOH梯度液，使用0.1％TFA缓冲)纯化。或者可以使用水/乙腈梯度液，使用10mM NH4OAc缓冲。含有级份的产物通过使用阳离子交换树脂填充的柱(MCX，来源于Waters，或STRATA X-C，来源于Phenomenex)过滤，使用甲醇冲洗，使用2M氨的甲醇溶液洗脱，并蒸发。将残余物溶于甲醇中，加入1.0当量的1.00N HCl水溶液，并通过蒸发分离标题化合物，为单-HCl盐。LC/MS(M+H)+：617。保留时间：1.61分钟(条件L)；分析性HPLC保留时间：6.44分钟(条件H)。
实施例51
3-氟-N-((4-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨
基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
A.4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
按照实施例37中给出的酰胺键形成的步骤，使3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酸(实施例1的中间体B)和4-(氨基甲基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(胺中间体“P”)反应，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：653。保留时间：2.06分钟(条件L)。
B.3-氟-N-((4-(4-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺的合成
将4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯按照实施例45中描述的步骤脱保护，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：553。保留时间：1.49分钟(条件L)。
C.3-氟-N-((4-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺的合成
按照实施例50中给出的步骤，将3-氟-N-((4-(4-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺转化为标题化合物。LC/MS(M+H)+：567。保留时间：1.63分钟(条件M)；分析性HPLC保留时间：16.89分钟(条件N)。
实施例52
N-((4-(2，4-二氟苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基
氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
A.4-(2，4-二氟苯基)-4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
按照实施例37中给出的酰胺键形成的步骤，使3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酸(实施例1的中间体B)和4-(氨基甲基)-4-(2，4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(胺中间体“Q”)反应，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：671。保留时间：2.07分钟(条件L)。
B.N-((4-(2，4-二氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺的合成
将4-(2，4-二氟苯基)-4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯按照实施例45中描述的步骤脱保护，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：571。保留时间：1.51分钟(条件L)。
C.N-((4-(2，4-二氟苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺的合成
按照实施例50中给出的步骤，将N-((4-(2，4-二氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺转化为标题化合物。LC/MS(M+H)+：585。保留时间：1.63分钟(条件M)；分析性HPLC保留时间：16.96分钟(条件N)。
实施例53
N-((4-环己基-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)
噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
A.N-((4-环己基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺的合成
将4-环己基-4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例44的化合物)按照针对实施例45描述的步骤脱保护，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：541。保留时间：1.64分钟(条件L)。
B.N-((4-环己基-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺的合成
按照实施例50中给出的步骤，将N-((4-环己基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺转化为标题化合物。LC/MS(M+H)+：555。保留时间：1.92分钟(条件M)；分析性HPLC保留时间：17.64分钟(条件N)。
实施例54
3-氟-N-((1-甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡 啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
A.4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲基)-4-(5-甲基异噁唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
按照实施例37中给出的酰胺键形成的步骤，使3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酸(实施例1的中间体B)和4-(氨基甲基)-4-(5-甲基异噁唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(胺中间体“S”)反应，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：640。保留时间：1.89分钟。(条件L)。
B.3-氟-N-((4-(5-甲基异噁唑-3-基)哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺的合成
将4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲基)-4-(5-甲基异噁唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯按照针对实施例45描述的步骤脱保护，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：540。保留时间：1.31分钟(条件L)。
C.3-氟-N-((1-甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺的合成
按照实施例50中给出的步骤，将3-氟-N-((4-(5-甲基异噁唑-3-基)哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺转化为标题化合物。LC/MS(M+H)+：554。保留时间：1.30分钟(条件L)；分析性HPLC保留时间：16.09分钟(条件N)。
实施例55
N-((1-(氰基甲基)-4-(5-甲基异噁唑-3-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲 基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
按照实施例50中给出的还原胺化的步骤，但不加入乙酸钠，将3-氟-N-((4-(5-甲基异噁唑-3-基)哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺的TFA盐转化为标题化合物。LC/MS(M+H)+：579。保留时间：1.40分钟(条件L)；分析性HPLC保留时间：15.39分钟(条件N)。
实施例56
3-氟-N-((1-(2-羟基乙基)-4-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶
-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
将3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(实施例45的化合物，50mg，0.093mmol)溶于5ml MeOH+5ml THF中。通过加入0.25ml乙酸(如果起始原料为游离碱)或加入乙酸钠(5当量，如果起始原料为TFA盐)将pH调节至约4。加入原甲酸三甲酯(1.0ml)，接着加入91mg 2-羟基乙醛二聚体(0.75mmol)。将混合物在室温搅拌20分钟，然后加入NaBH3CN(190mg，3.8mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。粗反应混合物通过使用阳离子交换树脂填充的柱(MCX，来源于Waters，或STRATA X-C，来源于Phenomenex)过滤，使用甲醇冲洗，使用2M氨的甲醇溶液洗脱，并蒸发。粗产物通过制备型HPLC(C-18反相柱，水/MeOH梯度液，使用0.1％TFA缓冲)纯化。或者可以使用水/乙腈梯度液，使用10mM NH4OAc缓冲。含有级份的产物通过使用阳离子交换树脂填充的柱(MCX，来源于Waters，或STRATA X-C，来源于Phenomenex)过滤，使用甲醇冲洗，使用2M氨的甲醇溶液洗脱，并蒸发。将残余物溶于甲醇中，加入1.0当量的1.00N HCl水溶液，并通过蒸发分离标题化合物，为单-HCl盐。LC/MS(M+H)+：580。保留时间：1.03分钟(条件L)；分析性HPLC保留时间：4.89分钟(条件P)。
实施例57
N-((4-(3，4-二氯苯基)-1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基
吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
按照实施例56中给出的步骤，将N-((4-(3，4-二氯苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(实施例48的化合物)转化为标题化合物。LC/MS(M+H)+：647。保留时间：2.15分钟(条件J)；分析性HPLC保留时间：6.17分钟(条件H)。
实施例58
3-氟-N-((1-(2-羟基乙基)-4-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶
-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
按照实施例56中给出的步骤，将3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(实施例47的化合物)转化为标题化合物。LC/MS(M+H)+：580。保留时间：1.72分钟(条件J)；分析性HPLC保留时间：4.56分钟(条件H)。
实施例59
3-氟-N-((1-(2-羟基乙基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶
-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
按照实施例56中给出的步骤，将3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(实施例46的化合物)转化为标题化合物。LC/MS(M+H)+：580。保留时间：1.13分钟(条件G)；分析性HPLC保留时间：4.42分钟(条件H)。
实施例60
3-氟-N-((1-(2-甲氧基乙基)-4-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡
啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
A.2-甲氧基乙醛的合成
将1，1，2-三甲氧基乙烷(0.8ml，6mmol)和HCl水溶液(1.0N，6ml，6mmol)合并于微波小瓶中，密封，并加热至80℃，持续10分钟。该标题化合物的粗溶液原样使用。
B.3-氟-N-((1-(2-甲氧基乙基)-4-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺的合成
将3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(实施例45的化合物，50mg，0.093mmol)溶于3ml MeOH和3ml THF以及1ml的上述制备的2-甲氧基乙醛(约0.9mmol)的溶液。通过加入KOAc(250mg，2.85mmol)将pH调节至约5。加入原甲酸三甲酯(3.0ml)。将混合物在室温搅拌5分钟，然后加入NaBH3CN(50mg，1.0mmol)，并将该混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物倾倒至NaHCO3水溶液中，并用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。粗产物通过制备型HPLC(C-18反相柱，水/MeOH梯度液，使用0.1％TFA缓冲)纯化。或者可以使用水/乙腈梯度液，使用10mM NH4OAc缓冲。含有级份的产物通过使用阳离子交换树脂填充的柱(MCX，来源于Waters，或STRATAX-C，来源于Phenomenex)过滤，使用甲醇冲洗，使用2M氨的甲醇溶液洗脱，并蒸发。将残余物溶于甲醇中，加入1.0当量的1.00N HCl水溶液，并通过蒸发分离标题化合物，为单-HCl盐。LC/MS(M+H)+：594。保留时间：1.04分钟(条件L)；分析性HPLC保留时间：9.94分钟(条件N)。
实施例61
N-((4-(3，4-二氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲
基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
按照实施例60中给出的步骤，将N-((4-(3，4-二氯苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(实施例48的化合物)转化为标题化合物。LC/MS(M+H)+：661。保留时间：2.37分钟(条件J)；分析性HPLC保留时间：6.52分钟(条件H)。
实施例62
3-氟-N-((1-(2-甲氧基乙基)-4-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡
啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
按照实施例60中给出的步骤，将3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(实施例47的化合物)转化为标题化合物。LC/MS(M+H)+：594。保留时间：1.88分钟(条件J)；分析性HPLC保留时间：4.78分钟(条件H)。
实施例63
N-((4-(3，4-二氯苯基)-1-(3-氟丙基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡
啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
按照实施例28中给出的步骤，将N-((4-(3，4-二氯苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(实施例48的化合物)转化为标题化合物。L C/MS(M+H)+：663。保留时间：1.64分钟(条件G)；分析性HPLC保留时间：7.24分钟(条件H)。
实施例64
3-氟-N-((1-(3-氟丙基)-4-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶
-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
按照实施例28中给出的步骤，将3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(实施例47的化合物)转化为标题化合物。LC/MS(M+H)+：596。保留时间：1.32分钟(条件G)；分析性HPLC保留时间：5.25分钟(条件H)。
实施例65
3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((1-丙基-4-(吡啶-2-
基)哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺
在上述的实施例64的化合物的形成期间，标题化合物作为副产物分离(约5％产率)。LC/MS(M+H)+：578。保留时间：1.34分钟(条件G)；分析性HPLC保留时间：5.27分钟(条件H)。
实施例66
N-((4-(2，4-二氟苯基)-1-(1，3-二羟基丙-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟
-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
将N-((4-(2，4-二氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(实施例52中合成的中间体B，88mg，粗TFA盐，约0.07mmol)溶于3ml MeOH+3ml THF中。通过加入乙酸钠(43mg，0.52mmol)(或者，如果起始原料为游离碱，加入0.01ml乙酸)将pH调节至约4。加入原甲酸三甲酯(0.25ml)，接着加入二羟基丙酮(38mg，为其二聚体，0.42mmol(针对单体计算))。将混合物在室温搅拌50分钟，然后加入NaBH3CN(25mg，0.5mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将粗反应混合物过滤，使用甲醇冲洗，使用2M氨的甲醇溶液洗脱，并蒸发。粗产物通过制备型HPLC(C-18反相柱，水/MeOH梯度液，使用0.1％TFA缓冲)纯化。或者可以使用水/乙腈梯度液，使用10mM NH4OAc缓冲。含有级份的产物通过使用阳离子交换树脂填充的柱(MCX，来源于Waters，或STRATA X-C，来源于Phenomenex)过滤，使用甲醇冲洗，使用2M氨的甲醇溶液洗脱，并蒸发。将残余物溶于甲醇中，加入1.0当量的1.00N HCl水溶液，并通过蒸发分离标题化合物，为单-HCl盐。LC/MS(M+H)+：645。保留时间：1.46分钟(条件L)；分析性HPLC保留时间：16.09分钟(条件N)。
实施例67
N-((4-环己基-1-(1，3-二羟基丙-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡
啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
按照实施例66中描述的步骤，将N-((4-环己基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(实施例53中合成的中间体A)转化为标题化合物。LC/MS(M+H)+：615。保留时间：1.62分钟(条件L)；分析性HPLC保留时间：17.14分钟(条件N)。
实施例68
N-((1-(1，3-二羟基丙-2-基)-4-(5-甲基异噁唑-3-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟 -4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
按照实施例66中描述的步骤，将3-氟-N-((4-(5-甲基异噁唑-3-基)哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(实施例54合成的中间体B)转化为标题化合物。LC/MS(M+H)+：614。保留时间：1.30分钟(条件L)；分析性HPLC保留时间：15.04分钟(条件N)。
实施例69
(S)-N-((1-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-4-(吡啶-3-基)哌啶
-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
将3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(实施例48的化合物，50mg，粗游离碱，约0.09mmol)溶于3ml MeOH+3ml DMF中。通过加入乙酸(1滴)(或者，如果起始原料为TFA盐时，加入乙酸钠)将pH调节至约4。加入原甲酸三甲酯(0.25ml)，接着加入(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醛(65mg，0.5mmol)。将混合物在室温搅拌5分钟，然后加入NaBH3CN(35mg，0.7mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。将粗反应混合物过滤，使用甲醇冲洗，使用2M氨的甲醇溶液洗脱，并蒸发。粗产物通过制备型HPLC(C-18反相柱，水/乙腈梯度液，使用10mM NH4OAc缓冲)纯化。含有级份的产物通过使用阳离子交换树脂填充的柱(MCX，来源于Waters，或STRATA X-C，来源于henomenex)过滤，使用甲醇冲洗，使用2M氨的甲醇溶液洗脱，并蒸发。将残余物溶于甲醇中，加入1.0当量的1.00N HCl水溶液，标题化合物通过蒸发分离为单-HCl盐。LC/MS(M+H)+：650。保留时间：1.17分钟(条件G)；分析性HPLC保留时间：5.26分钟(条件H)。
实施例70
(S)-N-((1-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-4-(吡啶-2-基)哌啶
-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
按照实施例69中描述的步骤，将3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(实施例47的化合物)转化为标题化合物。LC/MS(M+H)+：650。保留时间：1.25分钟(条件G)；分析性HPLC保留时间：5.40分钟(条件H)。
实施例71
(S)-N-((1-(2，3-二羟基丙基)-4-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-
甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
将(S)-N-((1-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-4-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(实施例70的化合物)溶于3ml甲醇和1ml的1N HCl水溶液中。将溶液在室温搅拌过夜，然后通过使用强离子交换树脂填充的柱过滤，使用甲醇冲洗，使用2M氨的甲醇溶液洗脱，并蒸发。粗产物通过制备型HPLC(C-18反相柱，水/乙腈梯度液，使用10mM NH4OAc缓冲，或水/甲醇梯度液，使用0.1％TFA缓冲)纯化。含有级份的产物通过使用阳离子交换树脂填充的柱过滤，使用甲醇冲洗，使用2M氨的甲醇溶液洗脱，并蒸发。将残余物溶于甲醇中，加入1.0当量的1.00N HCl水溶液，标题化合物通过蒸发分离为单-HCl盐。LC/MS(M+H)+：610。保留时间：1.21分钟(条件G)；分析性HPLC保留时间：4.65分钟(条件H)。
实施例72
(S)-N-((1-(2，3-二羟基丙基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-
甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
按照实施例71中描述的步骤，将(S)-N-((1-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(实施例70的化合物)转化为标题化合物。LC/MS(M+H)+：610。保留时间：1.13分钟(条件G)；分析性HPLC保留时间：4.27分钟(条件H)。
实施例73
(S)-N-((1-(2，3-二羟基丙基)-4-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-
甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
将3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(实施例45的化合物，50mg，0.093mmol)溶于5ml MeOH+5ml THF中。通过加入乙酸(5μl)(或者，如果起始原料为TFA盐时，加入乙酸钠)将pH调节至约4。加入原甲酸三甲酯(1ml)，接着加入(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醛(65mg，0.5mmol)。将混合物在室温搅拌5分钟，然后加入NaBH3CN(35mg，0.7mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。将粗反应混合物过滤，使用甲醇冲洗，使用2M氨的甲醇溶液洗脱，并蒸发。将粗产物(二醇标题化合物和其丙酮化合物的混合物)溶于5ml甲醇和1ml 1.0N HCl水溶液中，并在室温搅拌18小时，然后通过使用强离子交换树脂填充的柱过滤，使用甲醇冲洗，使用2M氨的甲醇溶液洗脱，并蒸发。粗产物通过制备型HPLC(C-18反相柱，水/乙腈梯度液，使用10mMNH4OAc缓冲，或水/甲醇梯度液，使用0.1％TFA缓冲)纯化。含有级份的产物通过使用阳离子交换树脂填充的柱过滤，使用甲醇冲洗，使用2M氨的甲醇溶液洗脱，并蒸发。将残余物溶于甲醇中，加入1.0当量的1.00N HCl水溶液，标题化合物通过蒸发分离为其单-HCl盐。LC/MS(M+H)+：610。保留时间：1.18分钟(条件M)；分析性HPLC保留时间：8.43分钟(条件N)。
实施例74
(S)-N-((4-环己基-1-(2，3-二羟基丙基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基
吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
按照实施例73中描述的步骤，将N-((4-环己基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(中间体A，来源于实施例53)转化为标题化合物。LC/MS(M+H)+：615。保留时间：1.59分钟(条件L)；分析性HPLC保留时间：13.57分钟(条件N)。
实施例75
(S)-N-((1-(2，3-二羟基丙基)-4-(5-甲基异噁唑-3-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟 -4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
按照实施例73中描述的步骤，将3-氟-N-((4-(5-甲基异噁唑-3-基)哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(中间体B，来源于实施例54)转化为标题化合物。LC/MS(M+H)+：614。保留时间：1.31分钟(条件L)；分析性HPLC保留时间：14.91分钟(条件N)。
实施例76
(S)-N-((1-(2，3-二羟基丙基)-4-(4-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲
基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
按照实施例73中描述的步骤，将3-氟-N-((4-(4-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(中间体B，来源于实施例51)转化为标题化合物。LC/MS(M+H)+：627。保留时间：1.43分钟(条件L)；分析性HPLC保留时间：16.43分钟(条件N)。
实施例77
(S)-N-((4-(2，4-二氟苯基)-1-(2，3-二羟基丙基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟
-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
按照实施例73中描述的步骤，将N-((4-(2，4-二氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(中间体B，来源于实施例52)转化为标题化合物。LC/MS(M+H)+：645。保留时间：1.44分钟(条件L)；分析性HPLC保留时间：15.98分钟(条件N)。
实施例78
(S)-N-((1-(2，3-二羟基丙基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡
啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
按照实施例73中描述的步骤，将3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(实施例11的化合物)转化为标题化合物。LC/MS(M+H)+：609。保留时间：1.37分钟(条件M)；分析性HPLC保留时间：10.73分钟(条件N)。
实施例79
N-((4-环己基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基
吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
按照实施例35中描述的步骤，将N-((4-环己基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(中间体A，来源于实施例53)转化为标题化合物。LC/MS(M+H)+：613。保留时间：1.62分钟(条件L)；分析性HPLC保留时间：19.25分钟(条件N)。
实施例80
N-((4-(2，4-二氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟
-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
按照实施例35中描述的步骤，将N-((4-(2，4-二氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(中间体B，来自于实施例52)转化为标题化合物。LC/MS(M+H)+：643。保留时间：1.48分钟(条件L)；分析性HPLC保留时间：17.59分钟(条件N)。
实施例81
4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲
基)-4-苯基哌啶-1-羧酸甲酯
将3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(实施例11的化合物，50mg)溶于1ml甲醇和0.05ml二异丙基乙基胺中。缓慢加入0.05ml氯甲酸甲酯，并将混合物在室温搅拌过夜。挥发物在氮气流下蒸发，粗产物通过制备型HPLC(C-18反相柱，水/乙腈梯度液，使用10mM NH4OAc缓冲，或水/甲醇梯度液，使用0.1％TFA缓冲)纯化。含有级份的产物通过使用阳离子交换树脂填充的柱(MCX，来源于Waters，或STRATA X-C，来源于Phenomenex)过滤，使用甲醇冲洗，使用2M氨的甲醇溶液洗脱，并蒸发。将残余物溶于甲醇中，加入1.0当量1.00NHCl水溶液，标题化合物通过蒸发分离为其单-HCl盐。(14.5mg，25％)。LC/MS(M+H)+：593。保留时间：1.95分钟(条件I)；分析性HPLC保留时间：8.95分钟(条件H)。
实施例82
4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲
基)-4-苯基哌啶-1-羧酸2-甲氧基乙基酯
按照实施例81中给出的步骤，使3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(实施例11的化合物)与氯甲酸2-甲氧基乙基酯反应，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：637。保留时间：1.91分钟(条件I)；分析性HPLC保留时间：8.66分钟(条件H)。
实施例83
4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲
基)-4-(吡啶-4-基)哌啶-1-羧酸甲酯
按照实施例81中给出的步骤，使3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(实施例45的化合物)与氯甲酸甲酯反应，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：594。保留时间：1.32分钟(条件I)；分析性HPLC保留时间：5.23分钟(条件H)。
实施例84
4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲
基)-4-(吡啶-4-基)哌啶-1-羧酸2-甲氧基乙基酯
按照实施例81中给出的步骤，使3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(实施例45的化合物)与氯甲酸2-甲氧基乙基酯反应，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：638。保留时间：1.31分钟(条件I)；分析性HPLC保留时间：5.30分钟(条件H)。
实施例85
4-(3，4-二氯苯基)-4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡
啶-2-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯
按照实施例81中给出的步骤，N-((4-(3，4-二氯苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(实施例48的化合物)与氯甲酸甲酯反应，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：661。保留时间：2.09分钟(条件I)；分析性HPLC保留时间：10.35分钟(条件H)。
实施例86
4-(3，4-二氯苯基)-4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡
啶-2-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸2-甲氧基乙基酯
按照实施例81中给出的步骤，使N-((4-(3，4-二氯苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(实施例48的化合物)与氯甲酸2-甲氧基乙基酯反应，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：705。保留时间：2.06分钟(条件I)；分析性HPLC保留时间：9.77分钟(条件H)。
实施例87
4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲
基)-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸甲酯
按照实施例81中给出的步骤，使3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(实施例47的化合物)与氯甲酸甲酯反应，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：594。保留时间：1.41分钟(条件I)；分析性HPLC保留时间：5.73分钟(条件H)。
实施例88
4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲
基)-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸2-甲氧基乙基酯
按照实施例81中给出的步骤，使3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(实施例47的化合物)与氯甲酸2-甲氧基乙基酯反应，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：638。保留时间：1.42分钟(条件I)；分析性HPLC保留时间：5.63分钟(条件H)。
实施例89
N-((1-(二甲基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡
啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
按照实施例81中给出的步骤，使3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(实施例11的化合物)与二甲基氨基甲酰氯反应，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：606。保留时间：1.53分钟(条件G)；分析性HPLC保留时间：7.53分钟(条件H)。
实施例90
3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((1-(吗啉-4-羰基)-4-
苯基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺
按照实施例81中给出的步骤，使3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(实施例11的化合物)与吗啉-4-甲酰氯反应，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：648。保留时间：1.48分钟(条件G)；分析性HPLC保留时间：7.35分钟(条件H)。
实施例91
3-氟-N-((1-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡
啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
按照实施例81中给出的步骤，使3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(实施例11的化合物)与4-甲基哌嗪-1-甲酰氯反应，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：661。保留时间：1.46分钟(条件G)；分析性HPLC保留时间：6.16分钟(条件H)。
实施例92
N-((1-(4-氯-3-氨磺酰基苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-
甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
将50mg的3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(实施例11的化合物)与0.05ml二异丙基乙基胺和1ml DMF混合。加入24mg的4-氯-3-氨磺酰基苯甲酸和40mg HATU，并将混合物在室温搅拌过夜。LC/MS显示化合物11消耗完全。挥发物在氮气流下蒸发，并将粗产物再溶于2ml 5％TFA/MeOH中，并通过制备型HPLC(C-18反相柱，水/MeOH梯度液，使用0.1％TFA缓冲)纯化。或者可以使用水/乙腈梯度液，使用10mM NH4OAc缓冲。含有级份的产物通过使用阳离子交换树脂填充的柱过滤，使用甲醇冲洗，使用2M氨的甲醇溶液洗脱，并蒸发。将残余物溶于甲醇中，加入1.0当量的1.00N HCl水溶液，标题化合物通过蒸发分离为单-HCl盐。LC/MS(M+H)+：752。保留时间：2.12分钟(条件J)；分析性HPLC保留时间：13.29分钟(条件K)。
实施例93
N-((1-(2-氯-4-氟-5-氨磺酰基苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-3-氟
-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
按照实施例92中给出的步骤，使3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(实施例11的化合物)与2-氯-4-氟-5-氨磺酰基苯甲酸反应，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：770。保留时间：2.17分钟(条件J)；分析性HPLC保留时间：12.91分钟(条件K).
实施例94
N-((1-(1-氨基环丙烷羰基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡
啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
将40mg的3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(实施例11的化合物)与0.05ml二异丙基乙基胺和1ml DMF混合。加入25mg的1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷羧酸，接着加入40mg O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸盐。混合物然后在室温搅拌过夜。LC/MS显示转化完全。挥发物在氮气流下蒸发，并将粗产物再溶于2ml 5％TFA/MeOH中，并通过制备型HPLC(C-18反相柱，水/MeOH梯度液，使用0.1％TFA缓冲)纯化。或者可以使用水/乙腈梯度液，使用10mM NH4OAc缓冲。含有级份的产物通过Speedvac浓缩，再溶于2ml二氯甲烷+0.5ml TFA中，并搅拌1小时以除去Boc保护基团。挥发物在氮气流下蒸发。将产物溶于甲醇中，并通过MCX柱(Waters，强离子交换树脂，20cm3，1g)过滤，将其用MeOH洗涤，然后使用2N氨的MeOH溶液洗脱，并在氮气流下浓缩。不含盐的产物用1当量的1N HCl处理，得到标题化合物的单-HCl盐。(9.9mg，20％)。LC/MS(M+H)+：618。保留时间：1.35分钟。(条件G)；分析性HPLC保留时间：6.58分钟(条件Q)。
实施例95
N-((1-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基
吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
按照实施例94中给出的步骤，使3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(实施例11的化合物)与2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酸反应，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：620。保留时间：1.35分钟(条件G)；分析性HPLC保留时间：6.55分钟(条件Q)。
实施例96
(S)-3-氨基-4-(4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶
-2-甲酰氨基)甲基)-4-苯基哌啶-1-基)-4-氧代丁酸
按照实施例94中给出的步骤，使3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(实施例11的化合物)与(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)琥珀酸反应，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：650。保留时间：1.12分钟(条件G)；分析性HPLC保留时间：6.33分钟(条件Q)。
实施例97
(S)-N-((1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲
基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺
按照实施例94中给出的步骤，使3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(实施例11的化合物)与(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸反应，得到标题化合物。LC/MS(M+H)+：634。保留时间：1.42分钟(条件G)；分析性HPLC保留时间：6.58分钟(条件Q)。
Claims (14)
1.式I化合物或其可药用盐或其立体异构体
其中：
HET为杂芳基或杂环基；
A为环烷基或杂环基；
R1、R2和R3独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷酰基、取代的烷酰基、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺基团、取代的酰胺基团、氨基甲酸酯基、脲基、氰基、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、硝基、巯基、硫酮基烷基、烷基硫基、二取代的氨基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基和烷基羰基，或
R1和R2或R2和R3任选地一起形成任选取代的碳环或杂环；
R4为氢、烷基、取代的烷基、羟基、氰基或卤素；
R6和R7独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、亚烷基、取代的亚烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰基氧基、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羟基烷基、二取代的氨基、酰胺基团、取代的酰胺基团、氨基甲酸酯基、取代的氨基甲酸酯基、脲基、氰基、氰基烷基、氨磺酰基、取代的氨磺酰基、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、硝基、巯基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、杂环基、取代的杂环基、烷基羰基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基、烷基氨基羰基、-COO烷基、氨基烷基CO-、-CO烷基、-CO环烷基、-CO杂芳基和取代的杂芳基-CO-；
或其可药用盐或其立体异构体。
2.权利要求1所述的化合物，其为式II化合物或其可药用盐或其立体异构体
其中：
A为环烷基或杂环基；
R1、R2和R3独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷酰基、取代的烷酰基、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺基团、取代的酰胺基团、氨基甲酸酯基、脲基、氰基、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、烷基砜基、硝基、巯基、硫酮基烷基、烷基硫基、二取代的氨基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基和烷基羰基，或
R1和R2或R2和R3任选地一起形成任选取代的碳环或杂环；
R4为氢、烷基、取代的烷基、羟基、氰基或卤素；
R6和R7独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、亚烷基、取代的亚烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰基氧基、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羟基烷基、二取代的氨基、酰胺基团、取代的酰胺基团、氨基甲酸酯基、取代的氨基甲酸酯基、脲基、氰基、氰基烷基、氨磺酰基、取代的氨磺酰基、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、硝基、巯基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、杂环基、取代的杂环基、烷基羰基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基、烷基氨基羰基、-COO烷基、氨基烷基CO-、-CO烷基、-CO环烷基、-CO杂芳基和取代的杂芳基-CO-。
3.权利要求1所述的化合物，其为式III化合物或其可药用盐或其立体异构体
其中：
R1、R2和R3独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷酰基、取代的烷酰基、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺基团、取代的酰胺基团、氨基甲酸酯基、脲基、氰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基和烷基羰基，或
R1和R2或R2和R3任选地一起形成任选取代的碳环或杂环；
R4为氢、烷基、取代的烷基、羟基、氰基或卤素；
R6和R7独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、亚烷基、取代的亚烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰基氧基、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羟基烷基、二取代的氨基、酰胺基团、取代的酰胺基团、氨基甲酸酯基、取代的氨基甲酸酯基、脲基、氰基、氰基烷基、氨磺酰基、取代的氨磺酰基、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、硝基、巯基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、杂环基、取代的杂环基、烷基羰基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基、烷基氨基羰基、-COO烷基、氨基烷基CO-、-CO烷基、-CO环烷基、-CO杂芳基和取代的杂芳基-CO-。
4.权利要求1所述的化合物，其为式IV化合物或其可药用盐或其立体异构体
其中：
R6和R7独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、亚烷基、取代的亚烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰基氧基、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羟基烷基、二取代的氨基、酰胺基团、取代的酰胺基团、氨基甲酸酯基、取代的氨基甲酸酯基、脲基、氰基、氰基烷基、氨磺酰基、取代的氨磺酰基、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、硝基、巯基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、杂环基、取代的杂环基、烷基羰基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基、烷基氨基羰基、-COO烷基、氨基烷基CO-、-CO烷基、-CO环烷基、-CO杂芳基和取代的杂芳基-CO-。
5.药物组合物，其包含可药用载体和一种或多种权利要求1-4中任一项所述的化合物或其可药用盐或立体异构体。
6.药物组合物，其包含可药用载体和一种或多种权利要求1-4中任一项所述的化合物或其可药用盐或立体异构体，以及一种或多种其它抗癌药物或细胞毒性药物。
7.权利要求1-4中任一项所述的化合物或其可药用盐或立体异构体，其用于治疗。
8.权利要求1-4中任一项所述的化合物或其可药用盐或立体异构体在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
9.权利要求8的化合物的用途，其中所述增殖性疾病为癌症。
10.权利要求9的化合物的用途，其中所述癌症为前列腺癌、胰管肾上腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和甲状腺癌、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤和黑色素瘤、多发性骨髓瘤，或急性骨髓性白血病(AML)。
11.权利要求1的一种或多种化合物，其在治疗哺乳动物的增殖性疾病中用作活性剂。
12.权利要求11的一种或多种在治疗增殖性疾病中用作活性剂的化合物，其中所述增殖性疾病为癌症。
13.权利要求12的一种或多种在治疗癌症中用作活性剂的化合物，其中所述癌症为前列腺癌、胰管肾上腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和甲状腺癌、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤和黑色素瘤、多发性骨髓瘤或急性骨髓性白血病(AML)。
14.权利要求13的一种或多种在治疗癌症中用作活性剂的化合物，其与一种或多种其它抗癌药物或细胞毒性药物一起使用，其中权利要求1的一种或多种化合物和所述其它抗癌药物或细胞毒性药物以固定剂量在组合产品中一起配制，或者单独配制成用于同时或依次给药。
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