CN101675337A - 用于缩醛磷脂缺乏介导的衰老疾病的诊断和危险评估的方法 - Google Patents

用于缩醛磷脂缺乏介导的衰老疾病的诊断和危险评估的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101675337A
CN101675337A CN200880011949A CN200880011949A CN101675337A CN 101675337 A CN101675337 A CN 101675337A CN 200880011949 A CN200880011949 A CN 200880011949A CN 200880011949 A CN200880011949 A CN 200880011949A CN 101675337 A CN101675337 A CN 101675337A
Authority
CN
China
Prior art keywords
plasmalogen
experimenter
cancer
metabolin
relevant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200880011949A
Other languages
English (en)
Inventor
达扬·古德诺
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Phenomenome Discoveries Inc
Original Assignee
Phenomenome Discoveries Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Phenomenome Discoveries Inc filed Critical Phenomenome Discoveries Inc
Publication of CN101675337A publication Critical patent/CN101675337A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/49—Blood
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/92—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving lipids, e.g. cholesterol, lipoproteins, or their receptors
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01J—ELECTRIC DISCHARGE TUBES OR DISCHARGE LAMPS
    • H01J49/00—Particle spectrometers or separator tubes
    • H01J49/0027—Methods for using particle spectrometers
    • H01J49/0031—Step by step routines describing the use of the apparatus
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01J—ELECTRIC DISCHARGE TUBES OR DISCHARGE LAMPS
    • H01J49/00—Particle spectrometers or separator tubes
    • H01J49/26—Mass spectrometers or separator tubes
    • H01J49/34—Dynamic spectrometers
    • H01J49/36—Radio frequency spectrometers, e.g. Bennett-type spectrometers, Redhead-type spectrometers
    • H01J49/38—Omegatrons ; using ion cyclotron resonance
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2560/00—Chemical aspects of mass spectrometric analysis of biological material
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/70—Mechanisms involved in disease identification
    • G01N2800/7042—Aging, e.g. cellular aging

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Ecology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明涉及用于缩醛磷脂缺乏介导的衰老疾病的诊断和危险评估的方法。本发明描述了在缩醛磷脂生物合成机能障碍和年龄相关的病症的生化和临床表现之间的关系。特别地，本发明描述了在患有成年发作型缩醛磷脂生物合成病症(AO－PBD)的受试者中结肠癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、认知损伤和痴呆症的升高的流行性。

Description

用于缩醛磷脂缺乏介导的衰老疾病的诊断和危险评估的方法
发明领域
[0001]本发明涉及用于缩醛磷脂缺乏介导的衰老疾病的诊断的方法。本发明描述了在缩醛磷脂生物合成机能障碍和年龄相关的病症的生化和临床表现之间的关系。特别地，本发明描述了在具有降低的缩醛磷脂水平的受试者中结肠癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、认知损伤和痴呆症的升高的流行性。
发明背景
[0002]因此，本申请描述了在人类中晚期或成年发作形式的过氧物酶体机能障碍的发现。该疾病在所有年龄的受试者中均有表现，但是在50岁后发病率随着年龄增长而增长，并且在60-69岁时达到峰值，此后降低。相对于没有年龄相关的缩醛磷脂缺乏的受试者，患有年龄相关的缩醛磷脂缺乏的受试者在他们的血清中具有异常低的循环缩醛磷脂水平，且具有升高的结肠癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、认知损伤和痴呆症的流行率。
[0003]近来已经详细地评论了缩醛磷脂的生物合成1。缩醛磷脂生物合成途径中的前两个步骤专门在过氧化物酶体中进行(关于全途径，参见图1和22)。二羟丙酮磷酸(DHAP)的游离羟基基团首先被DHAP酰基转移酶(DHAP-AT)乙酰化。然后，通过由烷基-DHAP合酶用脂肪醇替换sn-1酰基基团而产生醚键(醚磷脂酰(plasmanyl))。这两种酶的任一种经由点突变、削弱过氧化物酶体靶向或由于一般的过氧化物酶体机能障碍导致的功能丧失导致严重的缩醛磷脂缺乏。其余的重要合成过程发生在内质网(ER)中，其中sn-2位置被酰化，且磷酸乙醇胺被添加到sn-3位置，以产生plasmenyl甘油基磷酸乙醇胺(plasmenylglycerylphosphoethanolamines)(GPE)。最后的步骤包括醚磷脂酰-特异性酶，该酶使得1-O-烷基醚去饱和，形成乙烯醚(plasmenyl)GPE种类，其通常称为PlsEtn或plasmenyl乙醇胺(plasmenylethanolamine)，还通常称为乙醇胺缩醛磷脂。机体内的所有细胞都能合成这些分子。
[0004]过氧化物酶体最先由Duve2在20世纪60年代末期发现。从那时起，已经确定由过氧化物酶体进行五十多种不同的生化途径3。表1中列出了9种主要的生化系统。1964年，Bowen等4临床描述了人类的第一种过氧化物酶体病(泽尔韦格脑-肝-肾综合征)。在1973年，发现这些患者具有紊乱的线粒体功能且没有功能性过氧化物酶体5。最近，存在17种特征在于由过氧化物酶体导致的人疾病(由Wanders6综述，表2)。过氧化物酶体病症不是相同的。不同的病症表现出极大不同的生化异常性，这些异常性中的一些有重叠。因此，该疾病可能特征在于是其中存在一般的、整体的过氧化物酶体不足的过氧化物酶体生源说的病症、或是特定的过氧化物酶体蛋白或酶系统的病症(表3)。
[0005]在目前表征的过氧化物酶体病症中，仅有肢近端型点状软骨发育不良(Rhizomelic Chondrodysplasia Punctata)(RCDP)可以认为是仅由缩醛磷脂缺乏引起。RDCP病症进一步分组为I、II、或III型。所有三种RDCP型表现出血浆中降低的缩醛磷脂水平，和肝脏中降低的缩醛磷脂从头合成能力。另外，除了在I型RCDP中降低的植烷酸α-氧化之外，据信在这些受试者中的过氧化物酶体功能是正常的。
[0006]患有RCDP的受试者表现出严重的智力迟钝和骨发育不良，在其它异常性当中，骨发育不良导致发育迟缓的生长。患有RCDP的受试者表现出多种神经学异常性，其中最显著的是延迟的髓鞘形成7，8，据信其是减少的缩醛磷脂合成的直接结果。患有RCDP的大部分受试者从出生活不过两年。
[0007]发育不良是细胞表现的异常性，是指示向瘤形成转化的早期步骤。发育不良是细胞的肿瘤前状态。这种异常的生长局限于起源的系统或位置，例如，在上皮层的发育不良将不侵入更深入的组织，或仅在红血细胞系中的发育不良(难以治愈的贫血症)将停留在骨髓和心血管系统内。最公知的发育不良形式是对宫颈癌的先兆性损伤，称为宫颈上皮内瘤形成(CIN)。这种损伤通常由感染人乳头瘤病毒(HPV)引起。宫颈的发育不良几乎总是不被妇女怀疑。其通常通过筛查检测，即巴氏早期癌变探查涂片(pap smear)发现。该检测的目的是在其仍然处于发育不良阶段且易于治愈的早期诊断疾病。发育不良是最早的癌前损伤形式，其中细胞开始由其正常形式变化至异常、较少分化的形式。原位癌，意指‘在原位的癌症’，表示发育异常细胞向癌症的最终转化。尽管癌症保持在局部，并且尚未由起源位点移动。发育不良不是癌症。
[0008]癌症是这样一种状态，其中细胞已经失去它们的组织同一性，且已经回复到快速生长和无调控的原始细胞形式。侵入性癌症是这一顺序的最终步骤。正是癌症已经侵入超出最初的组织层，且还能够扩散到身体的其它部分(转移)，在那里起始癌症的生长，并且破坏感染的器官。它可以被治疗，但是不总是成功。然而，如果任由不进行治疗，它几乎总是致命性的。
[0009]总之，已知缩醛磷脂生物合成的选择性缺陷导致严重神经病学和细胞生长异常的临床表现。此外，减少的缩醛磷脂生物合成的生存劣势是严重的。
[0010]公知许多不同的人类疾病，诸如癌症、痴呆症、或降低的认知功能发病率随着年龄升高。从流行病学和统计学观点看来，这些疾病通常看起来非常相似。然而，从临床观点看来，所述癌症、痴呆症、和降低的认知功能中的每一种是非常不同的。目前，关于这些病症的最大的危险因素是受试者的年龄。此外，充分确定的是大部分癌症、痴呆症、和降低的认知功能具有长久的前驱症状期(5-15年)，在这期间所述疾病存在，但是以亚临床表现存在。存在很少，如果有一些的话，准确且精确鉴定具有明显的升高危险的受试者的实际可行的方法。因此，存在极大的需要，以便能够准确鉴定具有与慢性年龄-相关的病症的已知的生化病因学有因果联系的生化异常性的一般群体受试者的子集，所述慢性年龄-相关的病症诸如癌症、痴呆症和降低的认知功能；然后用安全且很好耐受的治疗法治疗这些受试者，所述治疗法能够纠正所述生化异常性且降低在这一亚群体中发生疾病的危险。
[0011]削弱的膜胆固醇调节、膜动力学、毒蕈碱性受体信号转导、和APP处理与痴呆症和降低的认知功能中观察到的各种程度和各种症状和病理学是有关联的。这些生化系统与痴呆症的关联是充分确定的。乙酰胆碱酯酶(ACE)抑制剂通过增加ACh受体在突触间隙中的保留时间起作用，并且因此增加毒蕈碱性受体转导9。斯特汀类通过降低胆固醇水平起作用10。降低淀粉状蛋白的药物目前正处于开发和临床试验中，用于去除累积或减少淀粉样蛋白斑的产生。因此，上述直接的发现，强烈的暗示痴呆症和认知损伤病因学中的缩醛磷脂生物合成削弱。在申请人的同时待审的申请PCT/CA2007/000313中，发现选自磷脂酰胆碱相关的化合物，乙醇胺缩醛磷脂、内源性脂肪酸、必需脂肪酸、脂质氧化副产物、和这些代谢种类的代谢物衍生物的代谢物在来自患有痴呆症的患者的样品中处于降低的水平。在本发明中，已经在患有其它年龄相关的疾病的患者中发现缩醛磷脂的减少。
[0012]关于癌细胞的一种定义特征为，与几乎完全依赖于呼吸作用获取能量的正常细胞不同，癌细胞可以利用呼吸作用和糖酵解作用获得能量。在癌症中，现在有大量的工作集中在开发抑制糖酵解途径的药物。癌症中的需氧糖酵解的一种定义特征是提高线粒体柠檬酸盐输出和利用细胞质柠檬酸盐形成乙酰-CoA。因此，上述直接发现，即，缩醛磷脂生物合成中的削弱导致升高的膜胆固醇水平和升高的细胞质乙酰-CoA利用，强烈暗示在癌症病因学中的缩醛磷脂生物合成削弱。
[0013]本申请描述了在他们的血清中具有异常低的缩醛磷脂水平的成年人(＞40岁)的子集。已经确定这种缺乏是由于降低的缩醛磷脂合成，且不是由于升高的氧化压力造成的。具有这种病症的受试者具有升高的认知损伤、痴呆症和癌症的流行率。在他们得这些疾病之前在受试者中早些诊断这些疾病、或评估危险将导致对这些受试者的长期生命质量的巨大改善以及对现有保健护理系统具有巨大的长期的成本节约。
发明概述
[0014]本发明涉及用于诊断缩醛磷脂缺乏介导的衰老疾病的方法。本发明描述了在缩醛磷脂生物合成机能障碍和年龄相关的病症的生化和临床表现之间的关系。特别地，本发明描述了在具有降低的缩醛磷脂水平的受试者中结肠癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、认知损伤和痴呆症的升高的流行性。
[0015]本发明公开了在一名或多于一名受试者中诊断存在年龄-相关的缩醛磷脂缺乏的新方法，该方法通过测量采自未知疾病状况的受试者的血清样品中存在的一种或多于一种plasmenyl或醚磷脂酰醚脂质的水平，并且将这些水平与“正常”或年龄-相关的缩醛磷脂缺乏参照水平进行比较，且通过该比较达成是年龄-相关的缩醛磷脂缺乏阳性还是年龄-相关的缩醛磷脂缺乏阴性的诊断。
[0016]本发明公开了诊断在一名或多于一名受试者中存在年龄-相关的缩醛磷脂缺乏的新方法，该方法通过比较经由对采自一名或多于一名未知疾病状况的受试者的血清样品中存在的一种或多于一种plasmenyl或醚磷脂酰醚脂质的测量算术确定的缩醛磷脂得分，并且比较该得分与“正常”或年龄相关的缩醛磷脂缺乏参照水平，且通过该比较达成是年龄-相关的缩醛磷脂缺乏阳性还是年龄-相关的缩醛磷脂缺乏阴性的诊断。
[0017]本发明公开了诊断在一名或多于一名受试者中存在年龄-相关的缩醛磷脂缺乏的新方法，该方法通过比较来自采自一名或多于一名未知疾病状况的受试者的血清样品的一种或多于一种plasmenyl或醚磷脂酰醚脂质与一种或多于一种未受或最低限度地受年龄-相关的缩醛磷脂缺乏影响的内源性分子的比例，并且比较这些比例与“正常”或年龄-相关的缩醛磷脂缺乏参照水平，且通过该比较达成是年龄-相关的缩醛磷脂缺乏阳性还是年龄-相关的缩醛磷脂缺乏阴性的诊断。
[0018]由于患有年龄-相关的缩醛磷脂缺乏的受试者具有升高的患癌症和痴呆症的危险，本发明公开了用于鉴定处于发展癌症或痴呆症的升高的危险中的受试者的新方法。因此，本发明公开了诊断在一名或多于一名受试者中的升高的患癌症或痴呆症的危险的新方法，所述方法通过测量采自未知疾病状况的受试者的血清样品中存在的一种或多于一种plasmenyl或醚磷脂酰醚脂质的水平，并且比较这些水平与“正常”或年龄-相关的缩醛磷脂缺乏参照水平，且通过该比较达成确定是否具有升高的危险。
[0019]由于患有年龄-相关的缩醛磷脂缺乏的受试者具有升高的患癌症和痴呆症的危险，本发明公开了用于鉴定处于发展癌症或痴呆症的升高的危险中的受试者的新方法。因此，本发明公开了诊断在一名或多于一名受试者中的升高的患癌症或痴呆症的危险的新方法，该方法通过比较经由对采自未知疾病状况的一名或多于一名受试者的血清样品中存在的一种或多于一种plasmenyl或醚磷脂酰醚脂质的测量算术确定的缩醛磷脂得分，并且比较该得分与“正常”或年龄相关的缩醛磷脂缺乏参照水平，且通过该比较达成确定是否具有升高的危险。
[0020]由于患有年龄-相关的缩醛磷脂缺乏的受试者具有升高的患癌症和痴呆症的危险，本发明公开了诊断在一名或多于一名受试者中的升高的患癌症或痴呆症的危险的新方法，该方法通过比较来自采自一名或多于一名未知疾病状况的受试者的血清样品的一种或多于一种plasmenyl或醚磷脂酰醚脂质与一种或多于一种未受或最低限度地受年龄-相关的缩醛磷脂缺乏影响的内源性分子的比例，并且比较这些比例与“正常”或年龄-相关的缩醛磷脂缺乏参照水平，且通过该比较达成确定是否具有升高的危险。
[0021]由于在目前患有癌症或痴呆症的受试者中存在升高的年龄-相关的缩醛磷脂缺乏的流行性，本发明公开了用于鉴定具有未诊断的癌症或痴呆症的受试者的新方法。因此，本发明公开了鉴定一名或多于一名受试者中的未诊断的癌症或痴呆症的新方法，所述方法通过测量取自未知疾病状况的受试者的血清样品中存在的一种或多于一种plasmenyl或醚磷脂酰醚脂质的水平，并且将这些水平与“正常”或年龄-相关的缩醛磷脂缺乏参照水平相比较而进行。然后，通过常规的癌症和痴呆症诊断方法检测对年龄-相关的缩醛磷脂缺乏检测为阳性的受试者，以确定在所述受试者中存在的癌症的位置和/或痴呆症的严重性和类型。
[0022]由于在目前患有癌症或痴呆症的受试者中存在升高的年龄-相关的缩醛磷脂缺乏的流行性，本发明公开了用于鉴定患有未诊断的癌症或痴呆症的受试者的新方法。因此，本发明公开了在一名或多于一名受试者中鉴定未诊断的癌症或痴呆症的新方法，所述方法通过比较经由对采自一名或多于一名未知疾病状况的受试者的血清样品中存在的一种或多于一种plasmenyl或醚磷脂酰醚脂质的测量算术确定的缩醛磷脂得分，并且比较该得分与“正常”或年龄相关的缩醛磷脂缺乏参照水平而进行。然后，通过常规的癌症和痴呆症诊断方法检测对年龄-相关的缩醛磷脂缺乏检测为阳性的受试者，以确定在所述受试者中存在的癌症的位置和/或痴呆症的严重性和类型。
[0023]由于在目前患有癌症或痴呆症的受试者中存在升高的年龄-相关的缩醛磷脂缺乏的流行性，本发明公开了用于鉴定患有未诊断的癌症或痴呆症的受试者的新方法。因此，本发明公开了在一名或多于一名受试者中鉴定未诊断的癌症或痴呆症的新方法，该方法通过比较来自采自一名或多于一名未知疾病状况的受试者的血清样品的一种或多于一种plasmenyl或醚磷脂酰醚脂质与一种或多于一种未受或最低限度地受年龄-相关的缩醛磷脂缺乏影响的内源性分子的比例，并且比较这些比例与“正常”或年龄-相关的缩醛磷脂缺乏参照水平而进行。然后，通过常规的癌症和痴呆症诊断方法检测对年龄-相关的缩醛磷脂缺乏检测为阳性的受试者，以确定在所述受试者中存在的癌症的位置和/或痴呆症的严重性和类型。
[0024]本发明提供用于鉴定将受益于年龄-相关的缩醛磷脂缺乏-靶向治疗的个体的方法，所述方法包括：分析来自测试受试者的血液样品，以获得关于表5列出的所有代谢物或代谢物子集、或接近相关的实体的量化数据；将在所述测试受试者中获得的关于所述代谢物的数据与从对多个年龄-相关的缩醛磷脂缺乏的人、或对多个非年龄-相关的缩醛磷脂缺乏的人的分析中获得的参照数据进行比较；并且利用所述比较来确定所述测试受试者将受益于年龄-相关的缩醛磷脂缺乏-靶向治疗的可能性。
[0025]本发明提供用于监测年龄-相关的缩醛磷脂缺乏-靶向治疗的效果的方法，所述方法包括：在开始所述治疗、实施过程中、或实施所述治疗之后，分析来自测试受试者的多份血液样品，以获得关于表5列出的全部代谢物或代谢物子集、或接近相关的实体的量化数据；将在所述样品中获得的关于所述代谢物的数据彼此之间相互比较、或与从对多个年龄-相关的缩醛磷脂缺乏的人、或对多个非年龄-相关的缩醛磷脂缺乏的人的分析获得的参照数据进行比较；并且利用所述比较来确定所述测试受试者将从年龄-相关的缩醛磷脂缺乏-靶向的治疗的继续治疗中受益的可能性。
[0026]本发明对年龄-相关的缩醛磷脂缺乏和由年龄-相关的缩醛磷脂缺乏引起的疾病的诊断的影响将是巨大的，因为确实如此，每个人可以在他们的一生中纵向筛查以评估危险。
[0027]假定在年龄-相关的缩醛磷脂缺乏与癌症和痴呆症之间的因果关系比任何先前所述的关系更强烈，且本发明所述的方法的性能特征对于一般群体具有代表性，单独的这些方法可能优于目前可用于癌症、痴呆症和认知损伤筛查的任何其它方法，因为其可能具有在临床症状出现之前检测疾病进展的潜力，允许对患有这些疾病的受试者更早地进行干预和随后更好的预后。
[0028]本发明的概述不必要描述本发明的全部特征。
附图简述
[0029]本发明的这些和其它特征将通过下述描述而变得更清楚，在下述描述中参考附图，在附图中：
[0030]图1显示缩醛磷脂的生物合成途径。
[0031]图2显示在不同疾病中plasmenyl 16:0/22:6与二酰基16:0/18:0的平均比例。
[0032]图3显示在不同疾病中plasmenyl 16:0/18:2与二酰基16:0/18:0的平均比例。
[0033]图4显示二酰基16:0/18:0(M01)，醚磷脂酰16:0/18:2(M11)，plasmenyl 16:0/18:2(M16)，醚磷脂酰16:0/22:6(M09)，和plasmenyl16:0/22:6(M19)的平均值+/-SEM。
[0034]图5显示正常群体中缩醛磷脂浓度的分布。
[0035]图6显示在认知证实正常的人中的缩醛磷脂浓度的分布。
[0036]图7显示在可能的AD患者中缩醛磷脂浓度的分布。
[0037]图8显示肾癌患者中缩醛磷脂浓度的分布。
[0038]图9显示前列腺癌患者中缩醛磷脂浓度的分布。
[0039]图10显示卵巢癌患者中缩醛磷脂浓度的分布。
[0040]图11显示肺癌患者中缩醛磷脂浓度的分布。
[0041]图12显示结肠癌患者中缩醛磷脂浓度的分布。
[0042]图13显示乳腺癌患者中缩醛磷脂浓度的分布。
[0043]图14显示具有低于50％正常水平的血清缩醛磷脂水平的受试者的百分数。
[0044]图15显示痴呆症严重性和SDAT病理学对血清PlsEtn水平的影响。(图15A)单和二-不饱和PlsEtn。(图15B)多不饱和的PlsEtn和游离的DHA(22:6)。PlsEtn缩写：(脂肪酸碳:双键，不包括乙烯醚双键)和在甘油骨架上的位置(sn-1/sn-2)。22:6表示游离的DHA。数值表示为平均值±SEM(n＝19-112)。
[0045]图16显示对256名SDAT受试者中的疾病严重性和血清PlsEtn16:0/22:6水平的线性回归分析。X＝预测的AO-PBD发生时间。数值表示为平均值±SEM(n＝66-112)。临床进展假定为7.5 ADAS-cog点/年。
[0046]图17显示痴呆症的病因学。
[0047]图18显示在接下来的15年内预计患有癌症的健康受试者的百分数。
[0048]图19显示健康的50-59岁和患有年龄-相关的缩醛磷脂缺乏的60-69岁、预计在20年内患有痴呆症或在15年内患有癌症的百分数，和预计归因于年龄-相关的缩醛磷脂缺乏的那些病例的百分数。
[0049]图20显示在尸体解剖验证的非阿尔茨海默病受试者中plasmenyl 16:0/22:6的分布。
[0050]图21显示在尸体解剖验证的阿尔茨海默病受试者中plasmenyl16:0/22:6的分布。
[0051]图22显示哺乳动物中的缩醛磷脂生物合成途径。
[0052]图23显示健康人血清中PlsEtn 16:0/22:6的Q-Trap流动注射分析标准曲线。
详述
[0053]本发明涉及用于诊断缩醛磷脂缺乏介导的衰老疾病的方法。本发明描述了在缩醛磷脂生物合成机能障碍和年龄相关的病症的生化和临床表现之间的关系。特别地，本发明描述了在具有降低的缩醛磷脂水平的受试者中结肠癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、认知损伤和痴呆症的升高的流行性。
[0054]因此，本发明描述了在人类中晚期或成年发作型形式的过氧化物酶体机能障碍的发现。该疾病在所有年龄的受试者中均有表现，但是发病率在50岁后随着年龄增加，且在60-69岁达到峰值，且此后降低。相对于不具有年龄相关的缩醛磷脂缺乏的受试者，患有年龄相关的缩醛磷脂缺乏的受试者在他们的血清中具有异常低的循环缩醛磷脂水平，和升高的结肠癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、认知损伤和痴呆症的流行性。在整个本申请中使用术语年龄-相关的缩醛磷脂缺乏或成年发作型缩醛磷脂生物合成病症，或AO-PBD来描述这一病症。尽管本发明的实施方案已经例证了结肠癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、认知损伤或痴呆症的升高的流行性，但是按照本发明可以诊断其它年龄-相关的缩醛磷脂缺乏病症，或可以评估获得所述病症的危险。
[0055]本发明的诊断方法是最低程度侵入性的，且是AO-PBD的指征。将该方法转化为与目前临床化学实验室硬件相容的临床测定法是商业可接受的和有效的。此外，本发明的方法不需要高度训练的人员来实施和解释所述检测。
[0056]生物样品可以来源于体内的任何部位，例如但不限于，血液(血清/血浆)，脑脊液(CSF)，尿，大便，呼吸，唾液，或任何实体组织包括肿瘤、邻近正常的、平滑肌和骨骼肌、脂肪组织、肝脏、皮肤、毛发、脑、肾脏、胰腺、肺、结肠、胃、或其它的活组织切片。特别感兴趣的是作为血清或CSF的样品。尽管在本文中使用术语“血清”，但是本领域的技术人员应该认识到可以使用血浆或全血或全血的亚级分。
[0057]当从患者采取血液样品时，存在数种可以处理所述样品的方法。处理的范围可以几乎没有处理(即，冷冻全血)或如分离特定细胞型那样复杂。最常见的和常规方法包括从全血制备血清或血浆。所有的血液样品处理方法，包括将血液样品点样到固相支持物上，诸如滤纸或其它固定材料上，也在本发明的考虑内。
[0058]然后，进一步处理上述处理过的血液样品，以使其与在检测和测量包含在所述处理的血清样品中的生物化学物质中所用的方法分析技术相兼容。处理的类型可以在小到无进一步的处理——复杂到微分萃取和化学衍生作用的范围内。提取方法可以包括超声波降解法、索格利特萃取、微波辅助的提取(MAE)、超临界流体提取(SFE)、加速溶剂提取(ASE)、加压液体提取(PLE)、加压热水提取(PHWE)和/或在常用溶剂诸如甲醇、乙醇、醇水混合物或有机溶剂诸如乙酸乙酯或己烷中的表面活性剂辅助的提取(PHWE)。提取用于HTS分析的代谢物的优选方法是进行液体/液体提取，由此非极性代谢物溶解于有机溶剂中，极性代谢物溶解于水性溶剂中。
[0059]本发明的一个实施方案检测和测量这样一组代谢物，其中子集发现在AO-PBD和正常血清之间具有统计学显著差异性丰度。在一个实施方案中，所述组的代谢物是表5中列出的一种或多于一种的代谢物。
[0060]本发明提供用于诊断患者中AO-PBD或AO-PBD的危险的方法，所述方法包括下列步骤：
a)分析来自所述患者的样品，以获得关于一种或多于一种代谢物标记的量化数据；
b)将关于所述一种或多于一种代谢物标记的所述量化数据与由一种或多于一种参照样品获得的相对应的数据进行比较，其中所述比较可以用来诊断AO-PBD或AO-PBD的危险。
[0061]分析所述样品的步骤可以包括使用质谱仪(MS)分析所述样品。例如，且不希望受到限制，所述质谱仪可能是FTMS、轨道阱、飞行时间(TOF)或四极类型的。备选地，可以用另外的预检测器质量过滤器装备质谱仪。例如，且不希望受到限制，该仪器通常称为四极-FTMS(Q-FTMS)、四极-TOF(Q-TOF)或三联四极(TQ或QQQ)。另外，可以以母体离子检测模式(MS)或MSn模式操作质谱仪，其中n＞＝2。MSn指这样的情形，其中通过碰撞诱导的解离(CID)或其他碎裂程序，碎裂母体离子，从而产生碎片离子，并且然后通过质谱仪检测一种或多于一种所述碎片。可以再进一步碎裂所述碎片，从而产生进一步的碎片。备选地，可以利用液相或气相色谱系统或通过直接注射将样品引入到质谱仪中。
[0062]可以利用本领域中已知的任何合适的方法分析提取的样品。例如，且不希望以任何方式限制，通过直接注射或在色谱分离后，生物样品的提取物可以易于进行在基本上任何质谱分析平台上的分析。典型的质谱仪包括电离样品中分子的源和检测电离的分子或分子碎片的检测器。一般源的非限制性实例包括电子碰撞、电雾化电离(ESI)、大气压化学电离(APCI)、大气压光离子化(APPI)、基质协助的激光解吸附电离(MALDI)、表面增强的激光解吸附电离(SELDI)，以及它们的衍生物。一般的质量分离和检测系统可以包括四极、四极离子阱、线性离子阱、飞行时间(TOF)、扇形磁场、离子回旋(FTMS)、轨道阱，以及它们的衍生物和组合。FTMS超越其他基于MS的平台的优势是其高分辨能力，该能力容许分离仅以数百分之一道尔顿而不同的代谢物，这些中的许多通过较低分辨率的装置不会被察觉到。
[0063]术语“代谢物”，其意指特异性小分子，在样品中测量其水平或强度，并且能够将其用作诊断疾病状态的标记。这些小分子在本文中还可以被称为“代谢物标记”、“代谢物成分”、“生物标记”或“生物化学标记”。
[0064]通常用代谢物的精确质量表征代谢物，所述精确质量如通过上述方法中使用的质谱技术测量。精确质量还可以称为“精确中性质量”或“中性质量”。代谢物的精确质量在本文中以道尔顿(Da)，或与其基本等同的质量给出。所谓，“与其基本等同”，意指如本领域中技术人员应该意识到地，精确质量中+/-5ppm的区别应该表示相同的代谢物。以中性代谢物质量给出精确质量。如本领域技术人员应该承认地，在样品分析过程中发生代谢物电离，代谢物会导致一个或多个氢原子的损失或获取，以及电子的损失或获取。这将精确质量改变为“电离质量“，其与精确质量区别在电离过程中损失或获取的氢(或其他加合物，如钠、钾、氨、和本领域已知的其他)和电子的质量。除非另外指出，本文中引用的应该是精确中性质量。
[0065]类似地，当通过代谢物的分子式描述代谢物时，应该给出中性代谢物的分子式。自然地，电离代谢物的分子式应该与中性分子式区别在电离过程中损失或获取的氢(或其他加合物，如钠、钾、氨、和本领域已知的其他)的数量。
[0066]在分析过程中收集数据，并获得了关于一种或多于一种代谢物的量化数据。通过测量样品中存在的特异性代谢物的水平或强度获得“量化数据”。
[0067]将所述量化数据与来自一种或多于一种参照样品的相应数据进行比较。“参照样品”是关于特定疾病状态的任何合适的参照样品。例如，且不希望以任何方式限制，在本发明中参照样品可以是来自非-AO-PBD对照个体，即没患有任何年龄-相关的缩醛磷脂缺乏疾病的人的样品(在本文中也称为“‘正常’对应物”)。如本领域技术人员应该理解地，可以使用多于一种参照样品与所述量化数据进行比较。
[0068]在本发明的另一个实施方案中，提供了用于诊断患者中的AO-PBD或AO-PBD的危险的方法。所述方法包括下述步骤：
a)分析来自所述患者的样品，以获得关于一种或多于一种代谢物标记的量化数据；
b)获得关于所述一种或多于一种代谢物标记的每一种与内部对照代谢物的比例；
c)将所述一种或多于一种代谢物标记与所述内部对照代谢物的每一比例与由一种或多于一种参照样品获得的相对应的数据进行比较，其中所述比较可以用来诊断AO-PBD或AO-PBD的危险。
[0069]分析样品的步骤可以如上文所述。所述一种或多于一种参照样品可以是从非-AO-PBD对照个体获得的第一参照样品。“内部对照代谢物”指患者体内天然存在的内源代谢物。任何合适的不随疾病状态而改变的内源代谢物可以用作内部对照代谢物。例如，且不希望限制，如表5所示，内部对照代谢物可以是磷脂酰乙醇胺16:0/18:0(PtdEtn 16:0/18:0，M01)；该内部对照代谢物具有分子式C39H78NO8P，和表征为下述的结构：
Figure A20088001194900161
[0070]使用所述代谢物标记与所述内部对照代谢物的比例提供比对所述代谢物标记的绝对水平的测量更稳定和可重现的测量。因为，所述内部对照代谢物是天然存在于所有样品中的，且不随着疾病状态出现显著改变，样品-与-样品的可变性(由于处理、提取、等等)被最小化。
[0071]在表5中列出了本发明所述的分子。分子的这种选择代表二酰基、醚磷脂酰、和plasmenyl GPEs的代表性取样。然而，本领域的技术人员将认识到其他参与相似的生化途径的相似结构的分子可以用于如下述相似的目的。本文考虑了本发明所有这样的修改。
[0072]本发明还提供了用于诊断AO-PBD的高通量方法。本发明包括母体分子的碎裂；在非限制性实施例中，这可以通过Q-TrapTM系统实现。代谢物的检测可以使用多种测定平台中的一种进行，所述多种测定平台包括比色化学测定(UV、或其他波长)、基于抗体的酶联免疫吸附测定(ELISA)、用于核酸检测测定的基于芯片和聚合酶-链式反应、基于珠的核酸检测方法、浸量尺化学测定或其他化学反应、成像分析诸如磁共振成像(MRI)、正电子发射断层照相术(PET)扫描、计算机化断层显象(CT)扫描、核磁共振(NMR)，和多种基于质谱法的系统。优选的方法是高通量筛查测定法。
[0073]高通量筛查(HTS)使用偶联有安捷伦1100LC系统(Agilent 1100LC system)的线性离子阱质谱仪(Q-trap 4000，应用生物系统(AppliedBiosystem))进行。通过向每份样品的120uL乙酸乙酯级分中加入15uL内部标准物(在甲醇中的5μg/mL的(24-13C)-胆酸)而制备样品。通过流动注射分析(FIA)注射100ul样品，并且在阴极APCI模式下进行监测。该方法是基于关于每种代谢物和一种内部标准物的一个母体/子体转变的多式反应监测(MRM)扫描模式的。每种转变扫描70ms，总周期时间是2.475秒。以360μl/分钟的流速进行在MeOH洗脱液中的等度10％EtOAc 1分钟。源参数设置如下：CUR：10.0，CAD：8，NC：-4.0，TEM：400，GS1：30，GS2：50，界面加热器打开。化合物参数设置如下：DP：-120.0，EP：-10，NC：-4.0，CE：-40，CXP：-15。图23举例说明对于该方法关于PlsEtn 16:0/22:6的代表性标准曲线，该标准曲线通过稀释正常血清样品同时保持内部标准物(24-13C)-胆酸)的恒定浓度而产生。
[0074]按照本发明，在减少的缩醛磷脂和癌症和/或痴呆症之间存在诊断关系。因为具有年龄-相关的缩醛磷脂缺乏的受试者具有升高的发展癌症或痴呆症的危险，本发明还提供诊断在受试者中升高的患癌症或痴呆症的危险的方法，所述方法通过测量在取自未知疾病状态的受试者的血清样品中存在的一种或多于一种plasmenyl或醚磷脂酰醚脂质的水平，并且比较该水平与“正常”或年龄-相关的缺乏参照水平，并且通过该比较达到是否具有升高的危险的确定而进行。按照本发明这一方面的样品和诊断方法如上文详细所述。
[0075]由于在目前患有癌症或痴呆症的受试者中存在升高的年龄-相关的缩醛磷脂缺乏的流行性，本发明还公开了用于鉴定具有未诊断的癌症或痴呆症的受试者的新方法。因此，本发明公开了鉴定一名或多于一名受试者中的未诊断的癌症或痴呆症的新方法，所述方法通过测量取自未知疾病状况的受试者的血清样品中存在的一种或多于一种plasmenyl或醚磷脂酰醚脂质的水平，并且将这些水平与“正常”或年龄-相关的缩醛磷脂缺乏参照水平相比较而进行。按照本发明这一方面的样品和诊断方法如上文详细所述。然后，通过常规的癌症和痴呆症诊断方法检测对年龄-相关的缩醛磷脂缺乏检测为阳性的受试者，以确定在所述受试者中存在的癌症的位置和/或痴呆症的严重性和类型。
[0076]本发明的用途将使用下述实施例进一步举例说明。
实施例
实施例1：将AO-PBD表征为分离且独特的疾病状态
[0077]为了确定AO-PBD是否真是独立的疾病状态或仅是先前表征的人疾病的症状，我们进行了下述实验：
[0078]共-病(co-morbidity)分析
由于RCDP的症状暗示癌症和神经学疾病，我们研究了在肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌、和肾癌、三种类型的多发性硬化病(复发性减轻性，继发性进展性，和原发性进展性)、可能的阿尔茨海默型痴呆症、和在病理性确定的阿尔茨海默病中的各种GPEs水平。在1369名各年龄和疾病的受试者中分析4种二酰基、8种醚磷脂酰、和8种plasmenylGPEs和游离DHA和花生四烯酸(arachadonic acid)的血清水平(表4和5)。表6-11显示研究的每种分子的结果。图2和3显示两种主型plasmenyl GPEs(分别为16:0/18:2和16:0/22:6)的平均值和SEM。Plasmenyl16:0/18:2是在sn-2含有简单的二不饱和脂肪酸(亚油酸)的主型白质缩醛磷脂，plasmenyl 16:0/22:6是在sn-2含有多不饱和脂肪酸(DHA)的主型灰质缩醛磷脂。每种分子表示为与二酰基GPE 16:0/18:0的比例，且进一步针对平均对照群体比例进行标准化，以易于评论。在所有的癌症中和在可能的阿尔茨海默病中，Plasmenyl 16:0/18:2和16:0/22:6显著较低，但在任何一种多发性硬化病组中不是这样。实际上，在继发性进展性和原发性进展性MS中，plasmenyl 16:0/22:6实际是统计学升高的。来自这两图的其他重要的观察在于，在年龄为60-69岁的组相对于年龄50-59岁的组，在缩醛磷脂中存在显著的减少。
[0079]确定减少的水平是否是由于增加的缩醛磷脂的氧化降解导致
如在图1和22中所示，缩醛磷脂合成中的最后步骤在ER中发生，且包括1-O-醚去饱和为1-O-乙烯基醚。该1-O-乙烯基醚对缩醛磷脂的许多特性，特别是它们的抗氧化能力是重要的。导致氧化压力远离合成升高的任何情形将优先耗尽plasmenyl种类。为了研究此，测量关于16:0/18:2和16:0/22:6的醚磷脂酰/plasmenyl对(图4)。我们所观察到的是，在显示血清缩醛磷脂水平减少的所述疾病中，醚磷脂酰和plasmenyl种类均一起减少。这显示在癌症和痴呆症中的减少的缩醛磷脂水平不是由于在这些疾病中的升高的氧化压力导致。
[0080]确定AO-PBD在不同年龄组和疾病中的流行性
为了确定AO-PBD的流行性，对于所有受试者，我们首先计算了plasmenyl 16:0/18:2和plasmenyl 16:0/22:6对二酰基16:0/18:0的比例，然后，我们用正常群体平均值除以每名受试者，然后log2标准化每个数值。然后，使用关于每名受试者的两个log2数值中的最低值来生成图5-13中所示的群体柱状图。使用-1截断值，然而，可以使用产生需要的灵敏性和特异性的任何截断值。具有小于-1的log2数值的受试者具有小于群体平均值50％的血清缩醛磷脂水平。为了将此置于观察中，由Perichon11所用的RDCP细胞系具有约为对照的30％的缩醛磷脂水平。使用该截断值，观察到在癌症中的流行性，该流行性在前列腺癌中刚好低于50％到在乳腺癌中100％的范围内(图14)。在痴呆症受试者和认知确定的正常人之间的差异分别为39％相对于6％。
 [0081]由于在癌症和痴呆症之间存在的共病不是明显的12，且以前从未确定揭示在癌症和痴呆症之间的生化异常性的共同性。这些数据强烈表示AO-PBD不是癌症或痴呆症的症状，且因此必须具有其本身的病因学。
[0082]研究AO-PBD的病因学
由于痴呆症的病因学已经得到了充分的研究，我们利用324名年龄为56-95的受试者(176名女性，148名男性)确定痴呆症严重性的影响，所述受试者包括68名认知确实的非痴呆受试者(简易智能量表(MiniMental State Examination)(MMSE≥28))和256名受试者目前诊断为患有痴呆症(阿尔茨海默病评估得分，认知亚组(ADAS-cog)6-70，MMSE0-26))。基于他们的MMSE得分[≥28＝认知正常]或他们的ADAS-cog得分[5-19＝低认知损伤；20-39＝中度；40-70＝严重]，将受试者分组为四组痴呆症严重团体中的一组。对于每组确定8种PlsEtn和游离二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid)(DHA，22:6)的平均血清水平(图15)。观察到在所有痴呆症亚组中，相对于认知对照，所有8种PlsEtn显著减少(24对-两两比较，t-检验p-值2.6e-2到2.0e-10，中位值＝3.9e-5)。游离DHA仅在中度和严重痴呆受试者中显著减少(p＜0.05)。
[0083]图15中的数据表示减少的血清PlsEtn与增加的痴呆症相关。为了详细研究该观念，我们利用每一痴呆症团体的平均血清PlsEtn 16:0/22:6水平(对CN标准化)和关于这三个团体的每一个的平均ADAS-cog得分进行了线性回归分析(图16)。在所述平均血清PlsEtn 16:0/22:6水平和所述三个痴呆症团体的所述平均ADAS-cog得分之间观察到非常高的相关性(r2＝0.99)。然而，该线性减少不外推回到CN组(X相对于CN)。假定每年7.5ADAS-cog单位的临床痴呆症进展，该外推预示PlsEtn 16:0/22:6水平在临床认知损伤(ADAS-cog＝15)明显之前至少7年开始减少。这些数据与Amieva等13目前的发现相一致，其中观察到阿尔茨海默病类型的9年的痴呆症前兆症状期。考虑到生化改变的影响几乎不是线性的，而是更常见地反映指数影响，预测前兆症状的生化期将比前兆症状临床期更长久。这得到这样的事实的支持，即，淀粉状蛋白斑在40-49岁时开始积累14，但是阿尔茨海默病直到60-69岁的晚期70-79岁的早期才开始临床显现出来。基于这两个研究和我们自己的证据，即，血清缩醛磷脂在临床症状发生之前减少，痴呆症的病因学可以按照图17表示。
[0084]此外，预测大部分癌症具有10-15年的前兆症状期。假定关于癌症的15年的前兆症状期，可以计算在接下来的15年内将患癌症的无症状受试者的百分数(图18)。对于痴呆症可以进行相似的计算。基于加拿大人癌症和痴呆症统计学计算所有数值。图19显示年龄为50-59和60-69的无症状群体对照中AO-PBD的实际流行率。将这些数值与将在15年内患癌症或将在20年内患痴呆症的无症状受试者的百分数进行比较，然后与这两个群体的总和进行比较。最后一列显示，基于在这些疾病中的AO-PBD流行率(对于痴呆症40％和对于癌症70％)，这些受试者中有百分之多少预计将由于具有早已存在的AO-PBD疾病而患有既定的癌症或痴呆症。该分析所揭示的是在接下来的15-20年内，50-59岁的人中有20％预计将患有癌症或痴呆症，60-69岁的人中有40％预计将患有癌症或痴呆症。这些数据显著与在50-59(15％)和60-69岁(30％)的人中观察到的AO-PBD流行率接近。
[0085]为了确信，在痴呆症中，AO-PBD不仅是阿尔茨海默病(AD)病理学的结果，我们研究了从20名病理学证实患有AD的受试者(10名男性和10名女性)、和19名病理学证实不患有AD的受试者收集的血清样品。如由图20和21可以看出，AO-PBD存在于仅仅55％的AD病例和16％的对照中。这意味着在45％的AD受试者中，潜在的原因是除AO-PBD之外的某种原因。清楚地，AO-PBD和AD不是相同的疾病。
[0086]上述研究表明的是AO-PBD表现出与癌症和痴呆症均不同的独立而不同的病因学。而直到至少90岁，癌症和痴呆症的流行率继续随着年龄增长而增长，AO-PBD的流行率在60-69岁达到峰值，然后从70岁向上开始减少。此外，尽管AO-PBD表现出与RCDP相似的生化模式，它应该不与RCDP相混淆。三种形式的RCDP都是影响儿童的遗传病症。虽然AO-PBD的潜在原因在此时是未知的，但是确定它不是先天的代谢机制错误。RCDP和AO-PBD之间的关系与唐氏综合征(遗传确定的疾病)和阿尔茨海默病(未知原因的成年发作性疾病)之间的关系相似。唐氏综合征和阿尔茨海默病二者均表现出相似的生化特征(即，在脑中积累淀粉样蛋白斑)，但是临床表现是显著不同的。
实施例2：利用代谢物的血清水平鉴定患有AO-PBD的受试者
[0087]利用验证的分析法，诸如上述实施例1中所示的方法，对多名认知正常的、无癌症受试者测量表5列出的所有或所有代谢物的子集的平均值±SEM血清水平。这可以分别或组合地对男性和女性进行。这样测量的关于每种代谢物的平均值数值变为正常参照数值。
[0088]利用验证的分析法，诸如上述方法，对于测试受试者计算表5列出的每种代谢物或所有代谢物的子集的血清水平。
[0089]然后确定测试受试者的血清水平与正常群体的平均血清水平的比例，且将该比例与截断值(例如，但不意欲限制，在整个申请中使用0.5的数值)进行比较。具有小于0.5的比例的受试者视为患有AO-PBD。
实施例3：利用表5列出的代谢物的血清水平与内在参照代谢物的比例的算术确定的缩醛磷脂得分而鉴定患有AO-PBD的受试者
[0090]利用验证的分析法，诸如在上述实施例1中所示的方法，对多名认知正常的、无癌症受试者确定表5列出的所有或所有代谢物的子集的平均值±SEM血清水平。这可以分别或组合地对男性和女性进行。
[0091]确定这些代谢物与来自认知正常的或已知痴呆症团体的相对应的平均值的比例。将该数据转换为log2，如实施例1中所述。选择M16和M19的最低log2得分。然后，将该log2得分与截断值(在本申请中使用-1.0)进行比较，以确定受试者是否患有AO-PBD。
实施例4：通过将来自测试受试者的一种或多于一种代谢物与内在参照代谢物的比例与来自正常参照群体的平均所述比例进行比较而鉴定AO-PBD受试者
[0092]为了减小患者与患者的可变性，可以使用在检测变量之间不显著变化的内在代谢物。例如，可以使用M01，因为它在AO-PBD中不显著变化。利用验证的分析法，诸如上述方法，计算在表5列出的所有或所有代谢物的子集的比例。还对于多名正常受试者计算关于这些代谢物中的每一种的平均值±SEM血清比例水平。这可以分别或组合地对男性和女性进行。
[0093]还对未知AO-PBD状态的受试者确定了表5列出的一种或多于一种代谢物的血清比例水平。计算一种或多于一种这些代谢物与相对应的平均正常浓度的比例，且与截断值进行比较。该比较用来确定所述受试者是否患有AO-PBD。
[0094]所有的引用通过参考结合于此。
[0095]已经关于一个或多个实施方案描述了本发明。然而，对于本领域的技术人员应该清楚在不背离权利要求中限定的本发明的范围的条件下可以进行多种变化和改进。
Figure A20088001194900241
表1.由过氧化物酶体进行的生化功能
Figure A20088001194900242
使用的缩略词DHAPAT＝二羟基丙酮磷酸酰基转移酶；AGT＝丙氨酸乙醛酸氨基转移酶；PhyH＝植烷酰辅酶A羟化酶；ALDp＝肾上腺脑白质营养不良蛋白；RCDP＝肢根点状软骨发育不良(Rhizomelic ChondroDysplasia Punctata)。
表2.过氧化物酶体病症和它们的酶学基础
Figure A20088001194900251
*未明确确定
表3.过氧化物酶体病症的区分：生源论相对于单酶缺乏。
Figure A20088001194900261
表4.临床数据总结
  代谢物编号   代谢物名称   分子式   母体质量   M-H质量   诊断碎片质量   MS/MS转变
  M01M02   PtdEt16:0/18:0PtdEt16:0/18:1   C39H78N1O8P1C39H76N1O8P1   719.54648717.53083   718.5718.5   R1(C16H31O2)-255R1(C16H31O2)-255   718.0/255.0716.0/255.0
  M03M04   PtdEt18:0/18:0PtdEt18:0/18:1   C41H82N1O8P1C41H80N1O8P1   747.57777745.56213   746.5744.5   R1(C18H35O2)-283R1(C18H35O2)-283   746.0/283.0744.0/283.0
  M05M06M07M08M09   醚磷脂酰16:0/18:1醚磷脂酰16:0/18:2醚磷脂酰16:0/20:4醚磷脂酰16:0/22:4醚磷脂酰16:0/22:6   C39H78N1O7P1C39H76N1O7P1C41H76N1O7P1C43H80N1O7P1C43H76N1O7P1   703.55156701.53591725.53591753.56721749.53591   702.5700.5724.5752.5748.5   R2(C18H33O2)-281R2(C18H31O2)-279R2(C20H31O2)-303R2(C22H35O2)-331R2(C22H31O2)-327   702.0/281.0700.0/279.0724.0/303.0752.0/331.0748.0/327.0
  M10M11M12M13M14   醚磷脂酰18:0/18:1醚磷脂酰18:0/18:2醚磷脂酰18:0/20:4醚磷脂酰18:0/22:4醚磷脂酰18:0/22:8   C41H82N1O7P1C41H80N1O7P1C43H80N1O7P1C45H84N1O7P1C45H80N1O7P1   731.58286729.56721753.56721781.59851777.56721   730.5728.5752.5780.5776.5   R2(C18H33O2)-281R2(C18H31O2)-279R2(C20H31O2)-303R2(C22H35O2)-331R2(C22H31O2)-327   730.0/281.0728.0/279.0752.0/303.0780.0/331.0776.0/327.0
  M15M16M17M18M19   plasmenyl 16:0/18:1plasmenyl 16:0/18:2plasmenyl 16:0/20:4plasmenyl 16:0/22:4plasmenyl 18:0/22:6   C39H76N1O7P1C39H74N1O7P1C41H74N1O7P1C43H78N1O7P1C43H74N1O7P1   701.53591699.52026723.52026751.55156747.52026   700.5698.5722.5750.5746.5   R2(C18H33O2)-281R2(C18H31O2)-279R2(C20H31O2)-303R2(C22H35O2)-331R2(C22H31O2)-327   700.0/281.0698.0/279.0722.0/303.0750.0/331.0746.0/327.0
  M20M21M22M23M24   plasmenyl 18:0/18:1plasmenyl 18:0/18:2plasmenyl 18:0/20:4plasmenyl 18:0/22:4plasmenyl 18:0/22:6   C41H80N1O7P1C41H76N1O7P1C43H78N1O7P1C45H82N1O7P1C45H78N1O7P1   729.56721727.55156761.55156779.58286775.55156   728.5728.5750.5778.5774.5   R2(C18H33O2)-281R2(C18H31O2)-279R2(C20H31O2)-303R2(C22H35O2)-331R2(C22H31O2)-327   728.0/281.0726.0/279.0750.6/303.2778.0/331.0774.0/327.0
  M25M26   游离22:6游离20:4   C22H32O2C20H32O2   328.24022304.24022   327.2303.2   (C21H31)-283(C19H31)-259   327.2/283.0303.2/259.5
表5.在血清中测定的二酰基、醚磷脂酰、和Plasmenyl GPEs与游离脂肪酸的表格
Figure A20088001194900271
表6.关于二酰基GPEs的血清变化(相对于对照)的表格。
Figure A20088001194900281
表7.关于醚磷脂酰GPEs血清变化(相对于对照)的表格。
表8.关于plasmenyl GPEs血清变化(相对于对照)的表格。
Figure A20088001194900291
表9.使用二酰基16:0/18:0GPE作为内在标准物的二酰基GPEs、DHA和AA的血清变化(相对于对照)的表格。
Figure A20088001194900292
表10.使用二酰基16:0/18:0GPE作为内在标准物的醚磷脂酰GPEs的血清变化(相对于对照)的表格。
Figure A20088001194900301
表11.使用二酰基16:0/18:0GPE作为内在标准物的plasmenyl GPEs的血清变化(相对于对照)的表格。
参考文献：
1.Nagan N，Zoeller RA.缩醛磷脂：生物合成和功能(Plasmalogens：biosynthesis and functions).脂质研究进展(Prog Lipid Res)2001；40(3)：199-229.
2.de Duve D.过氧化物酶体：新的细胞质细胞器(The peroxisome：a newcytoplasmic organelle).伦敦皇家学会学报系列B，包含生物学特征的论文(Proceedings of the Royal Society of London Series B，Containing papersof a Biological character)1969；173(30)：71-83.
3.van den Bosch H，Schutgens RB，Wanders RJ，Tager JM.过氧化物酶体的生物化学(Biochemistry of peroxisomes).生物化学年度综述(Annu RevBiochem)1992；61：157-97.
4.Bowen P，Lee CS，Zellweger H，Lindenberg R.家族多发性认知缺陷综合征(A Familial Syndrome of Multiple Congenital Defects).约翰霍普金斯医院通报(Bulletin of the Johns Hopkins Hospital)1964；114：402-14.
5.Goldfischer S，Moore CL，Johnson AB，等.脑-肝-肾综合征中的过氧化物酶体和线粒体缺陷(Peroxisomal and mitochondrial defects in thecerebro-hepato-renal syndrome).科学(Science)1973；182(107)：62-4.
6.Wanders RJ.过氧化物酶体病症：临床、生化、和分子方面(Peroxisomaldisorders：clinical，biochemical，and molecular aspects).神经化学研究(Neurochem Res)1999；24(4)：565-80.
7.Alkan A，Kutlu R，Yakinci C，Sigirci A，Aslan M，Sarac K.肢根点状软骨发育不良病例中延迟的骨髓化：MR镜检发现(Delayed myelination in arhizomelic chondrodysplasia punctata case：MR spectroscopy findings).磁共振成像(Magnetic resonance imaging)2003；21(1)：77-80.
8.Sztriha L，Al-Gazali LI，Wanders RJ，Ofman R，Nork M，Lestringant GG.2型肢根点状软骨发育不良(DHAPAT-缺乏)中的异常髓鞘质形成(Abnormal myelin formation in rhizomelic chondrodysplasia punctata type 2(DHAPAT-deficency)).发育医学和儿童神经学(Developmental medicineand child neurology)2000；42(7)：492-5.
9.Behl P，Lanctot KL，Streiner DL，Guimont I，Black SE.在阿尔茨海默病中，胆碱酯酶抑制剂减缓执行功能的降低，而不是记忆力的降低：在Sunnybrook痴呆症团体中的1年的观察研究(Cholinesterase inhibitors slowdecline in executive functions，rather than memory，in Alzheimer′s disease：a1-year observational study in the Sunnybrook dementia cohort).现代阿尔茨海默病研究(Current Alzheimer research)2006；3(2)：147-56.10.Sparks DL，Sabbagh M，Connor D，等.阿尔茨海默病中的斯特汀治疗(Statin therapy in Alzheimer′s disease).Acta Neurol Scand Suppl 2006；185：78-86.
11.Perichon R，Moser AB，Wallace WC，Cunningham SC，Roth GS，MoserHW.具有细胞缩醛磷脂缺乏的过氧化物酶体疾病细胞系具有削弱的毒蕈碱胆碱能信号转导活性和淀粉状蛋白前体蛋白分泌(Peroxisomal diseasecell lines with cellular plasmalogen deficiency have impaired muscariniccholinergic signal transduction activity and amyloid precursor proteinsecretion).生物化学生物物理学研究通讯(Biochem Biophys ResCommun)1998；248(1)：57-61.
12.Artaz MA，Boddaert J，Heriche-Taillandier E，Dieudonne B，Verny M.[阿尔茨海默病的医学共发病率：REAL.FR团体的基线特征(Medicalcomorbidity in Alzheimer′s disease：baseline characteristics of the REAL.FRCohort)].La Revue de medecine interne/fondee 2006；27(2)：91-7.
13.Amieva H，Jacqmin-Gadda H，Orgogozo JM，等.在阿尔茨海默型痴呆症前的9年认知下降：基于预测群体的研究(The 9 year cognitive declinebefore dementia of the Alzheimer type：a prospective populaion-based study).脑(Brain)2005；128(Pt 5)：1093-101.
14.Esiri MM，Biddolph SC，Morris CS.在艾滋病中的阿尔茨海默斑的流行性(Prevalence of Alzheimer plaques in AIDS).神经学、神经手术和精神病学杂志(J Neurol Neurosurg Psychiatry)1998；65(1)：29-33.

Claims (7)

1.在受试者中诊断成年发作型缩醛磷脂生物合成病症的方法，所述方法包括下列步骤：
a)分析来自所述受试者的样品，以获得关于一种或多于一种代谢物标记的量化数据，所述代谢物标记选自由下列各项组成的组：二酰基、醚磷脂酰(plasmanyl)、plasmenyl甘油基磷酸乙醇胺(plasmenylglycerylphosphoethanolamines)、和游离脂肪酸；和
b)比较关于所述一种或多于一种代谢物标记的所述量化数据与由一种或多于一种的参照样品获得的相对应的数据，其中所述比较可以用来确定在所述受试者中存在成年发作型缩醛磷脂生物合成病症。
2.诊断受试者中缩醛磷脂缺乏相关的人健康病症、或缩醛磷脂缺乏相关的人健康病症的危险的方法，所述方法包括下列步骤：
a)分析来自所述受试者的样品，以获得关于一种或多于一种代谢物标记的量化数据，所述代谢物标记选自由下列各项组成的组：二酰基、醚磷脂酰、plasmenyl甘油基磷酸乙醇胺、和游离脂肪酸；和
b)比较关于所述一种或多于一种代谢物标记的所述量化数据与由一种或多于一种的参照样品获得的相对应的数据，其中所述比较可以用来确定在所述受试者中存在缩醛磷脂缺乏相关的病症或缩醛磷脂缺乏相关的病症的危险。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述缩醛磷脂缺乏相关的病症选自由下列各项组成的组：乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、肾癌、阿尔茨海默病、痴呆症、或认知损伤。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述受试者大于20岁。
5.诊断受试者中缩醛磷脂缺乏相关的人健康病症、或缩醛磷脂缺乏相关的人健康病症的危险的方法，所述方法包括下列步骤：
a)分析来自所述受试者的样品，以获得关于一种或多于一种代谢物标记的量化数据，所述代谢物标记选自由下列各项组成的组：二酰基、醚磷脂酰、plasmenyl甘油基磷酸乙醇胺、和游离脂肪酸；
b)获得关于所述一种或多于一种代谢物标记的每一种与内部对照代谢物的比例；和
c)将所述一种或多于一种代谢物标记与所述内部对照代谢物的每一种比例与由一种或多于一种参照样品获得的相对应的数据进行比较，其中所述比较可以用来确定在所述受试者中存在缩醛磷脂缺乏相关的病症或缩醛磷脂缺乏相关的病症的危险。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述缩醛磷脂缺乏相关的病症选自由下列各项组成的组：乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、肾癌、阿尔茨海默病、痴呆症、或认知损伤。
7.如权利要求5所述的方法，其中所述受试者大于20岁。
CN200880011949A 2007-04-13 2008-04-09 用于缩醛磷脂缺乏介导的衰老疾病的诊断和危险评估的方法 Pending CN101675337A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91154807P 2007-04-13 2007-04-13
US60/911,548 2007-04-13
PCT/CA2008/000659 WO2008124916A1 (en) 2007-04-13 2008-04-09 Methods for the diagnosis and risk assessment of plasmalogen deficiency mediated diseases of aging

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101675337A true CN101675337A (zh) 2010-03-17

Family

ID=39863191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880011949A Pending CN101675337A (zh) 2007-04-13 2008-04-09 用于缩醛磷脂缺乏介导的衰老疾病的诊断和危险评估的方法

Country Status (8)

Country Link
US (2) US20100105101A1 (zh)
EP (1) EP2145181B1 (zh)
JP (1) JP5220842B2 (zh)
CN (1) CN101675337A (zh)
AU (1) AU2008238553B2 (zh)
CA (1) CA2680748C (zh)
HK (1) HK1134136A1 (zh)
WO (1) WO2008124916A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103314291A (zh) * 2010-12-28 2013-09-18 藤野脑研究株式会社 通过血液样品判定痴呆症用的检验方法
CN110621683A (zh) * 2017-04-17 2019-12-27 医学生命探索有限公司 环状缩醛磷脂酰乙醇胺
CN113244246A (zh) * 2021-05-11 2021-08-13 江南大学 一种微生物源缩醛磷脂在治疗结肠癌中的应用
CN115515600A (zh) * 2020-04-28 2022-12-23 株式会社流变机能食品研究所 免疫功能兴奋用组合物

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI475989B (zh) 2008-12-22 2015-03-11 Phenomenome Discoveries Inc 縮醛磷脂類化合物，含彼之醫藥組成物以及治療老化疾病的方法
CA2747582A1 (en) * 2009-01-02 2010-07-08 Nestec S.A. Methods for increasing endogenous plasmalogen levels
WO2010100060A2 (en) 2009-03-04 2010-09-10 Nestec S.A. Method for increasing endogenous plasmalogen levels in mammals
CA2797960A1 (en) 2009-10-01 2011-04-07 Phenomenome Discoveries Inc. Serum-based biomarkers of pancreatic cancer and uses thereof for disease detection and diagnosis
US20140051105A1 (en) * 2011-01-17 2014-02-20 The Johns Hopkins University Mutant Proteins as Cancer-Specific Biomarkers

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994009371A1 (en) * 1992-10-09 1994-04-28 Massachusetts Institute Of Technology Antemortem diagnostic test for alzheimer's disease
US5731354A (en) * 1996-05-06 1998-03-24 Clarion Pharmaceuticals Inc. Treatment for the inhibition of neuro-degenerative disease states
DE19836617C2 (de) * 1998-08-12 2001-02-08 Ulrich Frei In vitro Verfahren zur Erkennung und Diagnostik akuter koronarer Syndrome
US6177476B1 (en) * 1998-08-27 2001-01-23 Clarion Pharmaceuticals Inc. Nutritional supplements for replenishing plasmalogens
KR20010102069A (ko) * 1999-02-11 2001-11-15 추후제출 고효율 질량 분석
CA2298181C (en) * 2000-02-02 2006-09-19 Dayan Burke Goodnough Non-targeted complex sample analysis
CA2299210A1 (en) * 2000-02-17 2001-08-17 Gregory R. Wade A method of assessing the biological status of cancer development
WO2005085838A2 (en) 2004-03-02 2005-09-15 Vanderbilt University Computational analysis of mass spectroscopic lipid data
JP4176749B2 (ja) * 2005-07-29 2008-11-05 学校法人帝京大学 疾病検査法
US7491504B2 (en) * 2005-11-22 2009-02-17 Frantz Biomarkers, Llc Method for detecting ovarian cancer
US20080020472A1 (en) * 2005-11-22 2008-01-24 Frantz Biomarkers, Llc Method for detecting an inflammatory disease or cancer
EP2322531A3 (en) * 2006-02-28 2011-09-07 Phenomenome Discoveries Inc. Methods for the diagnosis of dementia and other neurological disorders

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103314291A (zh) * 2010-12-28 2013-09-18 藤野脑研究株式会社 通过血液样品判定痴呆症用的检验方法
CN103314291B (zh) * 2010-12-28 2016-05-11 藤野脑研究株式会社 通过血液样品判定痴呆症用的检验方法
CN110621683A (zh) * 2017-04-17 2019-12-27 医学生命探索有限公司 环状缩醛磷脂酰乙醇胺
CN110621683B (zh) * 2017-04-17 2023-02-17 医学生命探索有限公司 环状缩醛磷脂酰乙醇胺
CN115515600A (zh) * 2020-04-28 2022-12-23 株式会社流变机能食品研究所 免疫功能兴奋用组合物
CN113244246A (zh) * 2021-05-11 2021-08-13 江南大学 一种微生物源缩醛磷脂在治疗结肠癌中的应用
CN113244246B (zh) * 2021-05-11 2022-05-06 江南大学 一种微生物源缩醛磷脂在治疗结肠癌中的应用
WO2022237632A1 (zh) * 2021-05-11 2022-11-17 江南大学 一种微生物源缩醛磷脂在治疗结肠癌中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008124916A1 (en) 2008-10-23
HK1134136A1 (en) 2010-04-16
EP2145181A4 (en) 2011-01-12
AU2008238553A1 (en) 2008-10-23
JP2010523986A (ja) 2010-07-15
EP2145181B1 (en) 2012-12-26
US20100105101A1 (en) 2010-04-29
AU2008238553B2 (en) 2014-06-19
JP5220842B2 (ja) 2013-06-26
CA2680748C (en) 2012-08-28
CA2680748A1 (en) 2008-10-23
EP2145181A1 (en) 2010-01-20
WO2008124916A8 (en) 2009-01-15
US10302624B2 (en) 2019-05-28
US20160320366A1 (en) 2016-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101675337A (zh) 用于缩醛磷脂缺乏介导的衰老疾病的诊断和危险评估的方法
Hu et al. Shotgun lipidomics in substantiating lipid peroxidation in redox biology: Methods and applications
JP6021187B2 (ja) 自閉症の代謝バイオマーカー
Adamyan et al. Direct mass spectrometry differentiation of ectopic and eutopic endometrium in patients with endometriosis
US8273575B2 (en) Methods for the diagnosis, risk assessment, and monitoring of autism spectrum disorders
Ghosh et al. Biofluid lipidome: a source for potential diagnostic biomarkers
US20160245786A1 (en) Lipid biomarkers of healthy ageing
Iriondo et al. Isopropanol extraction for cerebrospinal fluid lipidomic profiling analysis
EP2490028B1 (en) Method and marker for determination of degree of risk of onset of high-functioning autism
Alberici et al. Distinct hepatic lipid profile of hypertriglyceridemic mice determined by easy ambient sonic-spray ionization mass spectrometry
EP2756304A1 (en) Means and methods for assessing kidney toxicity
JP2024521217A (ja) アシルカルニチン代謝体を含む口腔癌診断用のバイオマーカー組成物
Wang et al. Risk factors and lipid metabolism characteristics of early‐onset male androgenetic alopecia: A pilot study
Han et al. Application of lipidomics in nutrition research
De Biase et al. Quantitative analysis of ethanolamine plasmalogen species in red blood cells using liquid chromatography tandem mass spectrometry for diagnosing peroxisome biogenesis disorders
Zhanxuan Mass spectrometry-based metabolomics as a tool for biomarker discovery and diagnosing metabolic health: a thesis presented in fulfilment of the requirements for the degree of Doctor of Philosophy in Nutritional Science, School of Health Science, Massey University, Palmerston North, New Zealand
WO2024198046A1 (zh) 预测会否进展为aclf或者aclf患者会否死亡的生物标志物、系统及其应用
Sarkar et al. Clinical advances in analytical profiling of signature lipids: implications for severe non-communicable and neurodegenerative diseases
Wang Rapid differentiation of the plasma samples from ischemic stroke patients and health control group and investigation of the effects of hypoxia on vesicular lipid trafficking
AU2015200060B2 (en) Methods for the diagnosis, risk assessment, and monitoring of autism spectrum disorders
Ferreira et al. 2.3 CHAPTER 2.3: LIPIDOMIC ANALYSIS IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS AND SYSTEMIC SCLEROSIS
KR20240154301A (ko) 자궁근종 증식 속도 예측용 지질 대사체 마커 및 이의 용도
CN115639356A (zh) 十二烷二酸或其盐在诊断或治疗老年衰弱相关疾病中的应用
Han et al. 1Sanford-Burnham Medical Research Institute, Orlando, FL, USA; 2Institute for Nutritional Sciences, Shanghai Institutes for Biological Sciences, PR China
AU2012310100A1 (en) Means and methods for assessing kidney toxicity

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20100317