CN110621683B - 环状缩醛磷脂酰乙醇胺 - Google Patents
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Abstract
本文公开了式A的环状缩醛磷脂酰乙醇胺和缩醛磷脂前体，其中R1和R2各自独立地是饱和烃基团、不饱和烃基团或多不饱和烃基团。还描述了其在治疗缩醛磷脂缺乏症中的方法和用途。本文描述的环状缩醛磷脂酰乙醇胺可以作为缩醛磷脂前体，其在施用后可以转化为至少一种缩醛磷脂种类，从而提升受试者中的缩醛磷脂水平。
Description
技术领域
本发明总体上涉及缩醛磷脂。更具体地，本发明涉及缩醛磷脂前体和环状缩醛磷脂酰乙醇胺。
背景技术
过氧化物酶体是几乎存在于身体的每个细胞中的胞内膜结合细胞器。几个关键的代谢反应只在过氧化物酶体中进行。过氧化物酶体中进行的最关键的反应之一是缩醛磷脂的生物合成。缩醛磷脂是一类甘油磷脂，其特征在于sn-1位的乙烯基醚链接的烷基链、sn-2位的酯链接的长链脂肪酸和通过磷酸二酯键链接而附接到sn-3位的头基。这些分子的通式由式(I)表示：
在人类中，sn-1位(其结合了R1基团)最常见地衍生自C16:0、C18:0或C18:1脂肪醇。sn-2(其结合了R2基团)位可以衍生自饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸或多不饱和脂肪酸，而sn-3是头基，最常见的是磷酸乙醇胺或磷酸胆碱。
缩醛磷脂存在于整个人体的组织中，约占细胞膜总磷脂含量的15％至20％。这一比例因组织类型而差别很大，其中大脑、心脏、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞具有最高水平。缩醛磷脂在许多不同的生理功能中发挥作用，包括：细胞膜的结构性组成部分、次级信使、膜融合、离子传输、胆固醇流出和作为抗氧化剂[1、2]。在不同的人类疾病中已经报道了改变的缩醛磷脂水平，包括过氧化物酶体生物发生障碍、齐薇格谱系障碍(Braverman,Raymond等.2016)、肢根性点状软骨发育异常[3、4]、阿尔茨海默症[5-7]、柏金森氏症[8、9]、唐氏综合征[10]和戈谢病[11]。
缩醛磷脂的生物合成是在过氧化物酶体中由一系列非冗余过氧化物酶体特异性酶启动的，这些酶在内质网内形成醚键，该醚键被还原成乙烯基醚。过氧化物酶体生物发生障碍(Peroxisomal biogenesis disorder，PBD)表示由过氧化物酶体功能缺陷引起的一组相关但异质性的遗传性医学病症。这些缺陷可能存在于与基于过氧化物酶体的功能相关的单一酶中，也存在于对过氧化物酶体的组装和生物发生很关键的基因之一中。这些病症的临床表现和严重程度依据潜在的遗传原因而广泛变化。下降的缩醛磷脂水平是大多数过氧化物酶体生物发生障碍的核心，并且被认为是发病的主要原因。一般而言，缩醛磷脂水平与症状的严重程度和预后直接相关。
肢近端型点状软骨发育不良(Rhizomelic chondrodysplasia punctata，RCDP)是过氧化物酶体生物发生障碍的一个亚组，其特征为骨缩短、智力残疾、显著发育迟缓、独特面部特征和/或呼吸道问题。由于白内障和其他临床特征的存在，诊断通常在出生后不久进行，但通过基因测试得到证实。存在5种报道的RCDP亚型，所有亚型具有不可区分的临床特征，但都是由不同基因中的突变引起的；Pex7(RCDP1)[12-14]、GNPAT(RCDP2)[15]、AGPS(RCDP3)[16]、FAR1(RCDP4)(Buchert,Tawamie等,2014,The American Journal of HumanGenetics,95,602-610)和Pex5(RCDP5)(Baroy,Koster等,2015,Human MolecularGenetics,24(20):5845-5854)。GNPAT和AGPS是与缩醛磷脂生物合成相关的酶，FAR1与缩醛磷脂合成的脂肪醇前体的生物合成相关，并且Pex7和Pex5与过氧化物酶体的生物合成相关。所有5种类型具有贫化的缩醛磷脂水平，同时预后与升高的缩醛磷脂水平正相关[3、4]。发病率估计为每100000名活产儿1名。在生命的最初几个月存活下来的患者中，只有50％存活到5岁，并且几乎所有人都会在青春期前死于该疾病。反复呼吸道感染很常见，其中据报道，存活超过6个月的患者中有80％的死亡继发于呼吸道问题[17]。在美国目前报告的病例有不到100例，尽管据信这种障碍报告很少。
目前RCDP没有疾病修正疗法。利用膳食缩醛磷脂前体提高缩醛磷脂水平的尝试已经显示出不太理想的效果，然而由于提升缩醛磷脂水平需要非常高的剂量和很长的时间过程，最终在临床上失败了[18-21]。
对其他缩醛磷脂前体(鲨肝醇和PPI-1011)的历史研究表明，带有PBD或RCDP的个体或动物不能有效地将这些前体代谢成所期望的缩醛磷脂种类。尚不清楚为什么这一过程不能有效地发挥作用，但在整个发育中严重降低或缺失的缩醛磷脂水平的影响可能导致这一受损的功能。
可替代的、附加的和/或改进的缩醛磷脂前体是期望的。
发明内容
本发明的目的是提供缩醛磷脂前体，用于提升细胞或有此需要的受试者内的至少一种缩醛磷脂的水平。
在一个实施方式中，提供了一种提升受试者中的至少一种缩醛磷脂水平的方法。该方法包括：
给受试者施用药学有效量的、至少一种具有式A的环状缩醛磷脂酰乙醇胺：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中R1和R2各自独立地是饱和烃基团、不饱和烃基团或多不饱和烃基团、任选取代的烃基团，
其中在施用后，该环状缩醛磷脂酰乙醇胺转化为至少一种缩醛磷脂种类，从而提升受试者中的缩醛磷脂水平。
在某些实施方式中，可以选择R1(在链长和饱和度方面)用于为sn-1位提供所期望的脂肪醇基团的烃链，并且可以选择R2(在链长和饱和度方面)用于为sn-2位提供所期望的脂肪酸基团的烃链。在某些实施方式中，脂肪酸、脂肪醇或两者可以是内源性脂肪酸和/或脂肪醇。
在某些实施方式中，R1、R2或两者可以是任选取代的C1-C28烃基团，其可以是烷烃、烯烃或炔烃基团。在某些实施方式中，R1、R2或两者都可以各自独立地具有多达6个双键。在某些实施方式中，R1、R2或两者可以是任选地羟基化的C1-C28烃基团(即，其特征在于一个或多个
取代基)，其包含一个或多个烯烃和/或炔烃官能团，其包含一个或多个酮官能团，其包含一个或多个低级烷基(C1-C6)烃基团，或它们的任意组合。
在某些实施方式中，R1、R2或两者可以是任选取代的C8-C26烃基团。
典型地，将选择R1(在链长和饱和度方面)用于为sn-1位提供所期望的脂肪醇基团的烃链，并且将选择R2(在链长和饱和度方面)用于为sn-2位提供所期望的脂肪酸基团的烃链。脂肪醇或脂肪酸可以是天然衍生的或合成产生的。
在所描述的方法的其他实施方式中，受试者可能患有缩醛磷脂缺乏、过氧化物酶体生物发生障碍或两者。例如，受试者可能患有肢近端型点状软骨发育不良(RCDP)、齐薇格谱系障碍或其他缩醛磷脂缺乏症障碍。在又一实施方式中，受试者可以是有阿尔茨海默病(AD)或帕金森病(PD)的受试者。
在特定实施方式中，环状缩醛磷脂酰乙醇胺可以是：
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；
或者它们的任意组合。
本文还描述了至少一种具有如上所述的式A的环状缩醛磷脂酰乙醇胺用于提升有此需要的受试者中的至少一种缩醛磷脂水平的用途，其中环状缩醛磷脂酰乙醇胺用于对受试者施用，随后转化为至少一种缩醛磷脂种类，从而提升受试者中的缩醛磷脂水平。如上所述，式A的环状缩醛磷脂酰乙醇胺也可以用于制备用于提升缩醛磷脂水平的药物。
在另外的实施方式中，还提供了具有式A的缩醛磷脂前体：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中R1和R2如上所述。
还提供了包含该缩醛磷脂前体和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。还描述了试剂盒，其包括所描述的缩醛磷脂前体，其中该试剂盒用于提升细胞中或有此需要的受试者中的缩醛磷脂水平。在某些实施方式中，这种试剂盒可以包括用于配制和/或向细胞或受试者施用缩醛磷脂前体的说明书，和/或可以包括缩醛磷脂前体的容器。
在另一实施方式中，本文提供了一种增加神经元之间的长时程增强(long termpotentiation，LTP)的方法，所述方法包括：
利用至少一种具有式A的环状缩醛磷脂酰乙醇胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗神经元：
其中R1和R2各自独立地是饱和烃基团、不饱和烃基团或多不饱和烃基团、任选取代的烃基团。
在另一实施方式中，本文提供了一种增加有此需要的受试者中的长时程增强(LTP)的方法，所述方法包括：
给所述受试者施用至少一种具有式A的环状缩醛磷脂酰乙醇胺：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中R1和R2各自独立地是饱和烃基团、不饱和烃基团或多不饱和烃基团、任选取代的烃基团。
在某些实施方式中，受试者可能有阿尔茨海默病或帕金森病。
在另一实施方式中，本文提供了一种治疗或预防有此需要的受试者中的阿尔茨海默病或帕金森病的方法，所述方法包括：
给所述受试者施用至少一种具有式A的环状缩醛磷脂酰乙醇胺：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中R1和R2各自独立地是饱和烃基团、不饱和烃基团或多不饱和烃基团、任选取代的烃基团。
在再一实施方式中，本文提供了一种治疗或预防有此需要的受试者中的缩醛磷脂缺乏性神经退行性疾病的方法，所述方法包括：
给所述受试者施用至少一种具有式A的环状缩醛磷脂酰乙醇胺：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中R1和R2各自独立地是饱和烃基团、不饱和烃基团或多不饱和烃基团、任选取代的烃基团。
在另一实施方式中，缩醛磷脂缺乏性神经退行性疾病可以是阿尔茨海默病或帕金森病。
在又一实施方式中，本文提供了一种提升有此需要的受试者中的至少一种缩醛磷脂水平的方法，所述方法包括：
给所述受试者施用至少一种式A’的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中R1是饱和烃基团、不饱和烃基团或多不饱和烃基团、任选取代的烃基团，
其中在施用后，所述化合物转化为至少一种缩醛磷脂种类，从而提升受试者中的缩醛磷脂水平。
在又一实施方式中，R1可以是任选取代的C1-C28烃基团。在又一实施方式中，R1可以包含多达6个双键。在另一实施方式中，R1可以是脂肪醇或脂肪酸的烃链。
在又一实施方式中，受试者可以是患有缩醛磷脂缺乏症的受试者。在另一实施方式中，受试者可以是有过氧化物酶体生物发生障碍的受试者。在又一实施方式中，受试者可以是有肢近端型点状软骨发育不良(RCDP)或齐薇格谱系障碍的受试者。在又一实施方式中，受试者可以是有阿尔茨海默病或帕金森病的受试者。
在另一实施方式中，本文提供了式A’的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于提升有此需要的受试者中的至少一种缩醛磷脂水平的用途，其中所述化合物用于对受试者施用，随后转化为至少一种缩醛磷脂种类，从而提升受试者中的缩醛磷脂水平。
在另一实施方式中，本文提供了至少一种式A’化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于提升有此需要的受试者中的至少一种缩醛磷脂水平的药物中的用途，其中所述化合物用于对受试者施用，随后转化为至少一种缩醛磷脂种类，从而提升受试者中的缩醛磷脂水平。
在又一实施方式中，本文提供了式A’的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中R1是饱和烃基团、不饱和烃基团或多不饱和烃基团、任选取代的烃基团，
用于在提升有此需要的受试者中的至少一种缩醛磷脂水平时使用，其中所述化合物用于对受试者施用，随后转化为至少一种缩醛磷脂种类，从而提升受试者中的缩醛磷脂水平。
在又一实施方式中，本文提供了具有式A’的缩醛磷脂前体：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中R1是饱和烃基团、不饱和烃基团或多不饱和烃基团、任选取代的烃基团。
在另一实施方式中，本文提供了一种药物组合物，其包含本文定义的至少一种化合物、环状缩醛磷脂酰乙醇胺或缩醛磷脂前体，以及任选的至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在另一实施方式中，本文提供了一种用于提升细胞中或有此需要的受试者中的缩醛磷脂水平的试剂盒，该试剂盒包括：
至少一种具有式A’的缩醛磷脂前体：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中R1是饱和烃基团、不饱和烃基团或多不饱和烃基团、任选取代的烃基团；以及
用于向细胞或受试者施用缩醛磷脂前体的说明书。
在又一实施方式中，本文提供了式A’的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中R1是饱和烃基团、不饱和烃基团或多不饱和烃基团、任选取代的烃基团。
在另一实施方式中，本文提供了一种增加神经元之间的长时程增强(LTP)的方法，所述方法包括：
利用至少一种式A’的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗神经元：
其中R1是饱和烃基团、不饱和烃基团或多不饱和烃基团、任选取代的烃基团。
在又一实施方式中，本文提供了一种增加有此需要的受试者中的长时程增强(LTP)的方法，所述方法包括：
给所述受试者施用至少一种式A’的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中R1是饱和烃基团、不饱和烃基团或多不饱和烃基团、任选取代的烃基团。
在另一实施方式中，受试者可以是有阿尔茨海默病或帕金森病的受试者。
在又一实施方式中，本文提供了一种治疗或预防有此需要的受试者中的阿尔茨海默病或帕金森病的方法，所述方法包括：
给所述受试者施用至少一种式A’的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中R1是饱和烃基团、不饱和烃基团或多不饱和烃基团、任选取代的烃基团。
在再一实施方式中，本文提供了一种治疗或预防有此需要的受试者中的缩醛磷脂缺乏性神经退行性疾病的方法，所述方法包括：
给所述受试者施用至少一种式A’的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中R1是饱和烃基团、不饱和烃基团或多不饱和烃基团、任选取代的烃基团。
在又一实施方式中，缩醛磷脂缺乏性神经退行性疾病可以是阿尔茨海默病或帕金森病。
在另一实施方式中，本文提供了一种药物组合物，包含选自以下项的两种或多种化合物：
如本文所述的式(A)；
如本文所述的式(A’)；和/或
如本文所述的式(B)，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
附图说明
从下面参考附图的描述中，这些和其他特征将变得更加明显，其中：
图1显示了乙醇胺缩醛磷脂生物合成途径，概述了相关的代谢步骤和细胞器。缩醛磷脂替代实例(包括PPI-1040)被列在右侧，以及箭头指示每个前体进入代谢途径的点；
图2显示了血浆中的缩醛磷脂提高，比较了对照组和利用PPI-1011(口服)或PPI-1040(腹膜内)治疗2周的Pex7亚效(HO)小鼠。两种疗法的目标缩醛磷脂是16:0/22:6乙醇胺缩醛磷脂(PlsEtn)。所有16:0缩醛磷脂种类的总和表示在总的16:0PlsEtn池中。数据表示为平均值±SEM n＝3-6，*p<0.05vs野生型对照组；
图3显示了在治疗2周的Pex7亚效(HO)小鼠的血浆中使用PPI-1040(腹膜内)进行缩醛磷脂(PlsEtn)提高后sn-2位处的重组。数据表示为平均值±SEM n＝3-6，*p<0.05vs野生型对照组；
图4显示了肝脏中的缩醛磷脂提高，比较了对照组和利用PPI-1011(口服)或PPI-1040(腹膜内)治疗2周的Pex7亚效(HO)小鼠。两种疗法的目标缩醛磷脂是16:0/22:6乙醇胺缩醛磷脂(PlsEtn)。所有16:0缩醛磷脂种类的总和表示在总的16:0PlsEtn池中。数据表示为平均值±SEM n＝4-6，*p<0.05vs野生型对照组；
图5显示了9周的腹膜内PPI-1040治疗(每周3剂)后血浆中的缩醛磷脂提高。PPI-1040治疗的目标缩醛磷脂是16:0/22:6乙醇胺缩醛磷脂(PlsEtn)。所有16:0缩醛磷脂种类的总和表示在总的16:0PlsEtn池中。数据表示为平均值±SEM n＝3-6，*p<0.05vs野生型对照组；
图6显示了9周的腹膜内PPI-1040治疗(每周3剂)后肝脏中的缩醛磷脂提高。PPI-1040治疗的目标缩醛磷脂是16:0/22:6乙醇胺缩醛磷脂(PlsEtn)。所有16:0缩醛磷脂种类的总和表示在总的16:0PlsEtn池中。数据表示为平均值±SEM n＝4-6，*p<0.05vs野生型对照组；
图7显示了9周的腹膜内PPI-1040治疗(每周3剂)后肺中的缩醛磷脂提高。PPI-1040治疗的目标缩醛磷脂是16:0/22:6乙醇胺缩醛磷脂(PlsEtn)。所有16:0缩醛磷脂种类的总和表示在总的16:0PlsEtn池中。数据表示为平均值±SEM n＝4-6，*p<0.05vs野生型对照组；
图8显示了被设计用于提高体内缩醛磷脂水平的缩醛磷脂前体的化学结构。星表示标记化合物中13C分子的位置；
图9显示了PPI-1040在用于测试乙烯基醚键的酸不稳定性的增加的酸性条件下的稳定性。A)在暴露于水或酸时容易发生环状乙醇胺基团的打开，从而导致观察到最少的完整PPI-1040。B)环打开后，所得到的16:0/22:6乙醇胺缩醛磷脂在高达pH为2的情况下保持稳定。c)从pH2开始观察到由乙烯基醚键的裂解导致的sn-1醚基团的损失，并且到pH1时，分子似乎大部分被降解。平均值±SD，n＝3；
图10显示了野生型动物单次口服治疗后血清中PPI-1050的掺入。A)目标16:0/22:6缩醛磷脂表示另外的完全完整PPI-1050的开环乙醇胺基团。B)在sn-2位进行重组后将乙烯基醚sn-1和甘油骨架结合到16:0缩醛磷脂池中。平均值±SD，n＝3；
图11显示了来自用媒介物或PPI-1040治疗的Pex7亚效/无效小鼠的血浆中的缩醛磷脂水平。所有缩醛磷脂种类都明显低于媒介物和PPI-1011中的基线。平均值±SD，n＝4-6*-p<0.05vs媒介物。在4个条的每个组中从左向右移动按以下顺序显示为野生型对照组、Pex7亚效+媒介物、Pex7亚效+PPI-1011、Pex7亚效+PPI-1040；
图12显示了来自用媒介物或PPI-1040治疗的Pex7亚效/无效小鼠的组织中的缩醛磷脂水平。A)肝、B)骨骼肌、C)小肠、D)肺、E)肾、F)皮质、G)小脑。所有缩醛磷脂种类都明显低于媒介物和PPI-1011中的基线。平均值±SD，n＝4-6*-p<0.05vs媒介物。在每组3个条中从左向右移动按以下顺序显示野生型对照组、Pex7亚效+媒介物、Pex7亚效+PPI-1040；比较野生型小鼠和利用媒介物或PPI-1040口服治疗4周(每周5剂)的Pex7亚效小鼠；
图13显示了旷场行为测试的结果。A)野生型对照组和利用媒介物或PPI-1040治疗的Pex7亚效/无效的测量距离和时间移动数据的条形图。B)代表性的旷场中动物运动的追踪数据。C)显示了血浆缩醛磷脂水平与旷场测试中利用载体、PPI-1040治疗的Pex7亚效/无效动物相对于对照组的活动水平之间的相关性。显示了血浆PlsEtn 16:0/22:6与行进距离(R2＝0.36、F＝7.93、p＝0.014)和活动时间(R2＝0.54、F＝16.37、p＝0.0012)的相关性图以及总16:0PlsEtn水平与行进距离(R2＝0.37、F＝8.37、p＝0.011)或活动时间(R2＝0.55、F＝17.28、p＝0.00096)的相关性图。显示了n＝4-6，*-p<0.05，**p<0.01；
图14显示了对利用媒介物或PPI-1040治疗的野生型小鼠的海马脑片进行长时程增强(LTP)的结果。蓝色(上部曲线)指示0.5μM PPI1040条件(4只小鼠、9个片、37个电极)；黑色(下部曲线)指示对照0.2％DMSO条件(4只小鼠、9个片、40个电极)；
图15显示了血浆中具有sn-1位的[13C3]-棕榈酸和[13C3]-甘油的目标16:0/22:6的掺入百分比依赖于时间的增加，其证实了口服PPI-1050(100mg/kg)之后乙烯基醚键保持完整，如图10所示的数据中突出显示的那样；
图16显示了血浆中具有sn-1位的[13C3]-棕榈酸和[13C3]-甘油的16:0缩醛磷脂的掺入百分比依赖于时间的增加，其证实了口服PPI-1050(100mg/kg)后乙烯基醚键保持完整同时sn-2很容易重塑，如显示图10的数据突出显示的那样。在每组3个条中从左向右移动按以下顺序显示为1HR、3HR和6HR；
图17显示了[13C6]-PPI-1050掺入到血浆具有[13C3]-棕榈酸sn-1或[13C3]-甘油的16:0缩醛磷脂物质中，表明在sn-2位置的再取代期间乙烯基醚键没有断裂。PPI-1050按照口服管饲法以100mg/kg给药。在每组3个条中从左向右移动按以下顺序显示为1HR、3HR和6HR；
图18显示了[13C6]标记的(16:0(L):22:6VAG(L))或[13C3]标记的(16:0:22:6VAG(L))的水平，其在利用PPI-1050以100mg/kg口服治疗后未显示出增加。在每组3个条中从左向右移动按以下顺序显示为1HR、3HR和6HR；
图19显示了在口服PPI-1038(100mg/kg)之后，具有sn-1处的[13C3]-棕榈酸、sn-2处的[13C3]-DHA和[13C3]甘油的目标16:0/22:6缩醛磷脂以及标记组的其他构型的掺入百分比。在每组3个条中从左向右移动按以下顺序显示为完全完整的、骨架和sn-1完整的、骨架和sn-2完整的；
图20显示了比较用媒介物或PPI-1011口服治疗4周(每周5剂)的野生型和Pex7亚效小鼠的肝缩醛磷脂水平。在每组3个条中从左向右移动按以下顺序显示为野生型对照组、Pex 7亚效+媒介物和Pex7亚效+PPI-1011；和
图21显示了旷场测试中利用媒介物、PPI-1011或PPI-1040治疗的Pex7亚效/无效动物相对于对照组的活动水平(PPI-1040数据也显示在图13中)。
具体实施方式
本文描述了环状缩醛磷脂酰乙醇胺和缩醛磷脂前体。还描述了其在治疗缩醛磷脂缺乏症中的方法和用途。应当理解的是，提供实施方式和实例是为了旨在用于本领域技术人员的说明性目的，并不意图以任何方式进行限制。
已经通过实例描述了一个或多个当前优选的实施方式。对于本领域技术人员来说明显的是在不脱离权利要求中限定的本发明的范围的情况下，可以进行许多变化和修改。
如本文详细描述的那样，环状缩醛磷脂酰乙醇胺已经被开发为一类缩醛磷脂前体，其可以被转化为内源性缩醛磷脂种类或其模拟物。环状缩醛磷脂酰乙醇胺的特征在于sn-3位的环状乙醇胺官能团(见式A)，在某些实施方式中这可以提高乙烯基醚键的稳定性。
以下章节中提供的实验实施方式表明，环状缩醛磷脂酰乙醇胺提供了内源性可用的缩醛磷脂，并且能有利地与缩醛磷脂前体PPI-1011相比。此外，环状缩醛磷脂酰乙醇胺可以在非常晚的阶段进入乙醇胺缩醛磷脂生物合成途径，这与包括鲨肝醇和鲛肝醇(见图1)的烷基甘油(其与附加的酶处理相关)相比可能是期望的。
环状缩醛磷脂酰乙醇胺的合成已在加拿大专利号2,812,178中进行了描述，该专利通过引用整体并入本文。
在某些实施方式中，本文提供了一种提升有此需要的受试者中的至少一种缩醛磷脂水平的方法，所述方法包括：
给所述受试者施用至少一种具有式A的环状缩醛磷脂酰乙醇胺：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中R1和R2各自独立地是饱和烃基团、不饱和烃基团或多不饱和烃基团、任选取代的烃基团，
其中在施用后，所述环状缩醛磷脂酰乙醇胺转化为至少一种缩醛磷脂种类，从而提升受试者中的缩醛磷脂水平。
本文还提供了至少一种具有式A的环状缩醛磷脂酰乙醇胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于提升有此需要的受试者中的缩醛磷脂水平的用途：
其中R1和R2各自独立地是饱和烃基团、不饱和烃基团或多不饱和烃基团、任选取代的烃基团，
其中所述环状缩醛磷脂酰乙醇胺用于对受试者施用，随后转化为至少一种缩醛磷脂种类，从而提升受试者中的缩醛磷脂水平。
在某些实施方式中，可以选择R1(在链长和饱和度方面)用于为sn-1位提供所期望的脂肪醇基团的烃链，并且可以选择R2(在链长和饱和度方面)用于为sn-2位提供所期望的脂肪酸基团的烃链。在某些实施方式中，脂肪酸、脂肪醇或两者可以是内源性脂肪酸和/或脂肪醇。内源性和/或天然存在的脂肪酸/脂肪醇的实例可以在例如LipidWeb网站上找到：
·http://lipidhome.co.uk/lipids/fa-eic/fa-sat/index.htm,
·http://aocs.files.cms-plus.com/LipidsLibrary/images/Importe dfiles/lipidlibrary/Lipids/fa_mono/file.pdf,and
·http://www.lipidhome.co.uk/lipids/fa-eic/fa-poly/index.htm；
在The Lipid Handbook，第二版，甘斯顿等(1994)，Chapman&Hall中；
在Journal of Lipid Research，第19卷，1978年，第114至128页中发表的“TheNomenclature of Lipids”中；和
在O’Keefe撰写的Food Lipids:Chemistry,Nutrition,and Biotechnology，第二版，Marcel Dekker,Inc.,CRC，2002年，第1章中；
它们中的每一个都通过引用整体并入本文。
在某些实施方式中，R1、R2或两者可以是任选取代的C1-C28烃基团，其可以是烷烃、烯烃或炔烃基团。在某些实施方式中，R1、R2或两者都可以各自独立地具有多达6个双键。在某些实施方式中，R1、R2或两者可以是羟基化的C1-C28烃基团(即，其特征在于一个或多个
取代基)，其包含一个或多个烯烃和/或炔烃官能团，其包含一个或多个酮官能团，其包含一个或多个低级烷基(C1-C6)烃基团，或它们的任意组合。
在某些实施方式中，R1、R2或两者可以是任选取代的C8-C26烃基团。
在某些实施方式中，式(A)的环状缩醛磷脂酰乙醇胺可以包括其中R1、R2或两者是任选取代的C1-C28烃基团的那些环状缩醛磷脂酰乙醇胺。在某些实施方式中，R1、R2或两者都可以各自独立地包含多达6个双键。在某些实施方式中，R1、R2或两者都可以包含脂肪醇或脂肪酸(诸如内源性脂肪醇或脂肪酸)的烃链，如本文进一步详细描述的那样。
在本文所述方法和用途的另一实施方式中，受试者可以是患有缩醛磷脂缺乏症的受试者。作为实例，受试者可以患有过氧化物酶体生物发生障碍，诸如肢近端型点状软骨发育不良(RCDP)或齐薇格谱系障碍。
在某些实施方式中，环状缩醛磷脂酰乙醇胺可以是：
1-(((Z)-十六碳-1-烯-1-基)氧基)-3-((2-环氧-1,3,2-氧氮磷杂环戊-2-基)氧基)-2-基)丙-2-基(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸甲酯(PPI-1040)；
1-(((Z)-十八碳-1-烯-1-基)氧基)-3-((2-环氧-1,3,2-氧氮磷杂环戊-2-基)氧基)-2-基)丙-2-基(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸甲酯(PPI-1054)；
1-(((1Z,9Z)-十八碳-1,9-二烯-1-基)氧基)-3-((2-环氧-1,3,2-氧氮磷杂环戊-2-基)氧基)-2-基)丙-2-基(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸甲酯(PPI-1056)；
1-(((1Z,9Z)-十八碳-1,9-二烯-1-基)氧基)-3-((2-环氧-1,3,2-氧氮磷杂环戊-2-基)氧基)-2-基)丙-2-基棕榈酸酯(PPI-1063)；
1-(((Z)-十六碳-1-烯-1-基)氧基)-3-((2-环氧-1,3,2-氧氮磷杂环戊-2-基)氧基)-2-基)丙-2-基油酸酯(PPI-1045)；
1-(((Z)-十八碳-1-烯-1-基)氧基)-3-((2-环氧-1,3,2-氧氮磷杂环戊-2-基)氧基)-2-基)丙-2-基油酸酯(PPI-1046)，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
或者它们的任意组合。
如应理解的那样，在某些实施方式中，可以选择环状缩醛磷脂酰乙醇胺的R1和/或R2基团，以便有利于提升受试者中感兴趣的特定缩醛磷脂，例如内源性缩醛磷脂。例如，在感兴趣的缩醛磷脂是16:0/22:6乙醇胺缩醛磷脂(PlsEtn)时，R1和R2基团可以相应地选择为：
本领域的普通技术人员将会理解，式(A)表示的一般缩醛磷脂结构中存在的乙烯基醚双键包含在术语“缩醛磷脂”中，并且因此不包含在用于sn-1位处包括的取代基的术语中。一般命名惯例不包括这种双键。因此，例如，在上述PPI-1040实施方式中，sn-1位的16:0侧链包括总共16个碳，并且除了乙烯基醚部分中存在的双键之外，不包括另外的双键。
为R1和R2位选择的基团可以根据在受试者中进行提升最期望的情况进行选择。因此，这可以基于个体中哪种缩醛磷脂减少最严重，或个体需要什么功能效应来定制。例如，在本发明的一个实施方式中，可以选择在sn-1和sn-2处具有18:0/18:1的分子来增加髓磷脂的水平，因为髓磷脂是最常掺入髓磷脂结构中的内源性缩醛磷脂。在另外的实施方式中，另一方面，可以选择多不饱和sn-2取代基(DHA)，以改善囊泡融合和膜蛋白功能。
为R1和/或R2位选择的基团可以根据在受试者中进行提升期望的情况进行选择。在某些实施方式中，本文描述的组合物可以针对特定的受试者、受试者群体或疾病或病症，基于哪种缩醛磷脂被耗尽或期望升高和/或基于哪种缩醛磷脂可能有益于特定的应用进行定制。在某些实施方式中，本文所述的组合物可以包含本文所述的两种或更多种不同化合物，选择这些化合物以提供定制的治疗。在某些实施方式中，化合物可以选自式(A)、(A’)和(B)中的任何一种。在某些实施方式中，两种或更多种化合物可以一起或分开地用于施用。在某些实施方式中，两种或更多种化合物可以同时(或者作为组合混合物，或者作为基本上同时施用的分开的配制剂)用于施用，或者顺序地施用。
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物可以包含两种或更多种选自以下的化合物：式(A)；式(A’)；和/或式(B)；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
如应当理解的那样并且在不希望受理论限制的情况下，在暴露于水性或酸性环境时(包括但不限于在人体循环或消化道中发现的水性或酸性环境)，在式A的化合物中发现的环化乙醇胺环可以水解成开环磷酸乙醇胺头基(式B)。在某些实施方式中，这种开环磷酸乙醇胺可以是内源性开环磷酸乙醇胺。然后，例如，式B的化合物可以在体内或体外充当内源性缩醛磷脂种类。
如还应当理解的那样，本文中对式B的化合物的引用，以及对式(A)的环状缩醛磷脂酰乙醇胺或缩醛磷脂前体的引用，对式A’的化合物的引用，以及对诸如PPI-1040、PPI-1054、PPI-1056、PPI-1063、PPI-1045和PPI-1046的实例的引用，将被理解为也涵括其药学上可接受的盐和溶剂化物。在某些实施方式中，盐可以包括例如任何合适的碱金属盐，诸如钠盐或钾盐。在某些实施方式中，盐可以包括例如氯化物盐或其他合适的卤素盐。在某些实施方式中，溶剂化物可以包括油或乳液，例如Neobee媒介物。
如应当理解的那样，在某些非限制性实施方式中，本文所述的化合物可以包含一个或多个手性中心。通常，此类化合物可以被制备为外消旋混合物。然而，如果期望的话，此类化合物可以被制备或分离为纯立体异构体，即制备或分离为单独的对映异构体或非对映异构体，或制备或分离为富含立体异构体的混合物。式A、A’和B的化合物的所有此类立体异构体(和富含性混合物)包括在本说明书的范围内。纯立体异构体(或富含性混合物)可以使用例如本领域已知的光学活性原料或立体选择性试剂来制备。可替换地，可以使用例如手性柱色谱、手性拆分剂等来分离这些化合物的外消旋混合物。本文描述的化学化合物可以包括(+)和(-)立体异构体两者，或者(+)或(-)立体异构体。在优选的实施方式(其不旨在以任何方式进行限制)中，所描述的化合物可以制备或分离为纯顺式或R立体异构体。
在某些实施方式中，式(A)、(A’)和/或(B)中甘油部分的中心碳可以是对映体纯R、对映体纯S，可以是对映体富含性R、对映体富含性S，或者可以是外消旋的。
如应该理解的那样，在某些实施方式中，式(A)的R1和R2基团中的一个或两个可以各自独立地是饱和烃基团、不饱和烃基团或多不饱和烃基团、基于任选取代烃的基团。当R1和R2基团包含一个或多个双键时，双键可以是全顺式、全反式或顺式和反式的混合。在某些实施方式中，例如，R1和R2基团中存在的所有双键可以是顺式的。本文所描述的环状缩醛磷脂酰乙醇胺或缩醛磷脂前体的制剂可以被提供为纯制剂、富含性制剂或其中制剂内的R1和R2基团的立体化学被改变的混合物。
应当进一步理解的是，在某些实施方式中，本文还提供了式(A)的环状缩醛磷脂酰乙醇胺或缩醛磷脂前体，诸如放射性标记、同位素标记或以其他方式标记的PPI-1040、PPI-1054、PPI-1056、PPI-1063、PPI-1045和PPI-1046，以及式(A’)和/或(B)化合物。此类标记化合物可以用于例如研究或追踪施药后分布。作为实例，在某些实施方式中，本文所述的式(A)的环状缩醛磷脂酰乙醇胺或缩醛前体可以包含一个或多个氘或氚标记。在某些实施方式中，例如，本文所述的式(A)的环状缩醛磷脂酰乙醇胺或缩醛前体或式(A’)或(B)的化合物可以包含一个或多个13C标记或14C标记。在某些实施方式中，标记可以包括在sn-3位处，例如32P标记。如应当理解的那样，在某些实施方式中，标记可以被定位成允许追踪环状缩醛磷脂酰乙醇胺或缩醛磷脂前体的各个部分，例如通过在sn-1和/或sn-2和/或甘油部分处掺入一个或多个标记。如应当理解的那样，在某些实施方式中，可以通过例如使用合适的商业标记的起始材料和/或试剂，在环状缩醛磷脂酰乙醇胺或缩醛磷脂前体的合成期间引入标记。
在本文中以下描述的实验中，已经确认可以在引入细胞和/或受试者后修饰式(A)的环状缩醛磷脂酰乙醇胺的sn-2处的取代基。因此，结果表明可以进行加工以在sn-2甘油羟基部分上安装不同的基团。由此，本文预期在某些实施方式中，式A’的化合物可以代替式A的化合物或与式A的化合物组合使用：
同样，在某些实施方式中，预期式A和/或式A’的化合物可以彼此结合使用，和/或与式(B)的一种或多种化合物结合使用。
也如本文所述，式(A)化合物的环状缩醛磷脂酰乙醇胺环可以打开，从而生成式(B)的化合物。在某些实施方式中，式(A)的化合物的制剂因此可以随着时间积累一定量的式(B)的化合物，并且因此在某些实施方式中，式(A)的化合物可以在本文所述的方法中与式(B)的化合物结合使用。
当描述烷基/酰基脂肪酸和脂肪醇以及生物活性化合物、药物组合物和方法时，除非另有说明，下列术语具有以下含义。
脂肪酸包括衍生于动物或植物脂肪油或蜡，或以酯化形式包含在动物或植物脂肪油或蜡中的脂肪族单羧酸。天然脂肪酸通常有4到28个碳的链(通常不分枝且为偶数个)，其可以是饱和的或不饱和的。这些脂肪酸被称为无环脂肪族羧酸。
在饱和脂肪酸的含义中，术语“饱和”是指碳含有尽可能多氢(除了最初的羧基[-COOH]基团)。换句话说，Omega(ω)端含有3个氢原子(CH3-)，并且链中的碳含有2个氢原子。
不饱和脂肪酸具有与饱和脂肪酸相似的形式，除了沿着链存在一个或多个烯基官能团，其中每个链烯利用双键-CH＝CH-部分(即碳与另一碳双键连接)取代链的单键-CH2-CH2-部分。它们被命名为顺式/反式和C:D式，其中C表示碳原子数以及D表示双键。
脂肪醇可能有4至28个碳原子，并且通常衍生于天然脂肪和油。精确的链长随着来源而不同。脂肪醇通常是高分子量的直链伯醇，但也可以分支。脂肪醇通常具有偶数个碳原子和附接在末端碳上的单个醇基团(-OH)。脂肪醇可以是饱和的或不饱和的，如本文进一步描述。一些商业上重要的脂肪醇是月桂醇、硬脂醇和油醇。它们是无色油状液体(对于较小的碳数)或蜡状固体，尽管不纯的样品可能呈黄色。
药物试剂或药物是指当适当地对受试者施用时能够诱导期望的治疗或预防效果的化学化合物或组合物。
术语“有效量”是指将引起组织、系统、动物或人的(例如)研究者或临床医生正在寻找的生物或医学反应的药物或药物试剂量。此外，术语治疗有效量是指与未接受此量的相对应的受试者相比，导致疾病、障碍或副作用的改进的治疗、愈合、预防或改善，或者导致疾病或障碍的进展速度的降低的任何量。该术语在其范围内还包括对增强正常生理功能有效的量。
本文中的其它化学术语根据本领域的常规用法使用，如McGraw-Hill Dictionaryof Chemical Terms(1985)和McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1985)举例说明的那样。
当用作药物时，本文所述的化合物通常以药物组合物的形式施用。此类组合物可以使用药学领域公知的方法制备，并且包含至少一种活性化合物。
通常，化合物可以以药学有效量施用。实际施用的化合物的量通常可以根据相关情况来确定，这些情况包括待治疗的病症、所选择的施用途径、实际施用的化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重性等。
本文所述的化合物和组合物可以通过任何合适的途径(作为说明，包括口服、局部、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌注、鼻内等)施用于受试者(优选地哺乳动物，更优选地人)以治疗和/或预防疾病。根据预期的递送途径，化合物可以优选地配制成口服、局部或可注射的组合物。
用于口服施用的药物组合物可以采用原料液体溶液或悬浮液或原料粉末的形式。然而，更常见的是，此类组合物可以以单位剂型存在，以便于精确服用。术语“单位剂型”是指适合作为人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理上分立的单位，每个单位含有被计算为产生所期望的治疗效果的预定量的活性物质以及合适的药物赋形剂。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充、预测量安瓿或注射器，或者固体组合物的情况下的丸剂、片剂、胶囊等。
适于口服施用的液体形式可以包括具有缓冲剂、悬浮剂或分配剂、着色剂、调味剂等的合适的水性或非水性媒介物。单一形式可以包括，例如，以下成分中的任何一个或具有类似性质的化合物：粘合剂，诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖；崩解剂，诸如海藻酸、primogel或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁；助流剂，诸如胶体二氧化硅；增甜剂，诸如蔗糖或糖精；和/或调味剂，诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味剂。
局部组合物典型地可以配制成含有(多个)活性成分的局部软膏或乳膏，通常按重量计以从约0.01％至约20％的量，优选地按重量计以从约0.1％至约10％，并且更优选地按重量计以从约0.5％至约15％。当配制成软膏时，(多个)活性成分典型地可以与石蜡基或水混溶性软膏基质结合。可替换地，(多个)活性成分可以配制成具有例如水包油乳膏基质的乳膏。这种局部配制剂通常可以包括附加的成分，以增强(多个)活性成分或配制剂的皮肤渗透性或稳定性。所有这些已知的局部配制剂和成分都包含在本文中。
化合物也可以通过透皮装置施用。因此，使用储库(reservoir)或多孔膜类型的贴剂或者固体基质种类的贴剂可以实现经局部施用。
可注射组合物通常可以基于可注射的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域已知的其他可注射的载体。
用于口服和局部施用的上述组成物或可注射组合物仅仅是代表性的。其他材料以及加工技术等在Remington’s Pharmaceutical Sciences第18版,1990,Mack PublishingCompany,宾夕法尼亚伊斯顿,18042的第八部分中进行了阐述，该部分通过引用结合与此。
本发明的化合物也可以以缓释形式施用或从缓释药物递送系统中施用。代表性缓释材料的描述可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences中的掺入的材料中找到。
如应该理解的那样，本文所述的药物组合物可以包括如例如在Remington’sPharmaceutical Sciences中所述的一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂，该文献通过引用结合与此。
药物组合物可以配制成片剂、胶囊、液体、可注射配制剂或软膏。然而，本主题不限于以下药物组合物。例如，但不希望以任何方式进行限制，式A的化合物可以溶解在缓冲无菌盐水可注射水性介质中，达到例如大约5mg/mL的适当浓度。
本文还提供了可以简化对动物施用药学活性剂的试剂盒。典型的试剂盒可以包含本文所述的药物组合物或化合物的单位剂型。在一个实施方式中，单位剂型可以是包含本文所述的药物组合物的容器(例如小瓶、小袋、管、注射器等)，其可以有利地是无菌的。该试剂盒可以进一步包括指示使用药学活性剂治疗或预防病症的标签或印刷说明书。在另一实施方式中，试剂盒可以包括本文所述的药物组合物的单位剂型和滴管、注射器或用于施用药物组合物的其他应用。典型地，试剂盒的组成部分(例如单位剂型和说明书)可以包含在合适的包装材料中。
在本文提供的实验实施方式中，显示了在具有肢近端型点状软骨发育不良的Pex7亚效(hypomorphic)动物模型中，在sn-1处取代棕榈酸(16:0)并且在sn-2处取代二十二碳六烯酸(22:6)的环状缩醛磷脂酰乙醇胺(即PPI-1040)是生物可利用的缩醛磷脂前体。因此，向具有肢近端型点状软骨发育不良的Pex7亚效动物模型施用本文所述的化合物增加了目标内源性乙醇胺缩醛磷脂的组织浓度。这些化合物被设计成绕过缩醛磷脂生物合成途径。已经测试了至少部分地绕过过氧化物酶体生物合成步骤(见图1)的其他缩醛磷脂前体，但具有有限的治疗成果。
不希望被理论所限制，据信本文所述的化合物能够绕过过氧化物酶体醚脂质生物合成途径，并且可以允许恢复缩醛磷脂缺乏的受试者中的缩醛磷脂水平。因此，本文所述的化合物可以用于治疗或预防与缩醛磷脂的降低的水平相关联的疾病，包括但不限于过氧化物酶体生物发生障碍，诸如肢近端型点状软骨发育不良或齐薇格谱系障碍。
本文还观察到sn-1处的乙烯基醚键可以在体内相对稳定；式A的化合物的环状乙醇胺头基可以在体内水解，从而产生内源性目标乙醇胺缩醛磷脂；并且sn-2处的脂肪酸取代基能够在体内经历脱酰化和再酰化变成其它脂肪酸。
本文所述的式A的化合物可以在具有受损的缩醛磷脂生物合成能力的动物模型中转化为乙醇胺缩醛磷脂种类。证据表明，此类化合物能够有效地将具有受损的缩醛磷脂生物合成能力的动物中的组织水平提升到在具有未受损的缩醛磷脂生物合成能力的动物中发现的水平或更高水平。
这些结果表示出相对于现有技术在缩醛磷脂前体方面的显著改进。已证明1-烷基,2-羟基甘油(鲛肝醇、鲨肝醇、鲨油醇(salachyl alcohol))和1-烷基,2-酰基甘油(即PPI-1011)在缩醛磷脂缺乏动物模型中不太理想地增加缩醛磷脂水平，但与长时间过程和高剂量相关；进一步，尽管增加时间和剂量，但缩醛磷脂缺乏的动物中组织中的水平仍然没有提高到对照水平。
如应该理解的那样，本文提供了用于提高在有此需要的受试者中的缩醛磷脂水平时使用的方法、化合物、组合物和试剂盒。在实例1至3中，用PPI-1040治疗小鼠模型，该小鼠模型是作为患有本文所述的缩醛磷脂缺乏症的受试者的实例的具有肢近端型点状软骨发育不良(RCDP)的模型。RCDP只是一个实例，并且应当进一步理解的是，在许多病症中已经报道了缩醛磷脂水平方面的降低，诸如神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病[59至62]、帕金森病[63、64]、精神分裂症[65]、唐氏综合征[66]和戈谢病[67]。这些疾病中的一种或多种中的缩醛磷脂缺乏可能与疾病的发作和进展直接相关。因此，假设提高缺乏的个体中的缩醛磷脂水平的治疗剂可用于治疗、预防和/或改善这些疾病。本文进行的研究(诸如实例4中描述的探究脑片中的长时程增强(LTP)和可塑性的研究)支持这种假设。
事实上，已经产生了许多阿尔茨海默氏病和帕金森氏病的模型，但是它们或者是使用神经毒素产生的(具有许多潜在的非目标效应)，或者基因诱导已知在疾病过程中积累的蛋白质的表达。这提出了重大挑战，因为可用于神经退行性疾病的动物模型不能概括缩醛磷脂缺乏症表型，这妨碍了它们成为测试缩醛磷脂增加的可行性的合适模型。这也妨碍了对缩醛磷脂前体治疗在中枢神经系统中的功能后果的清楚理解。为了解决这个问题，本文设想可以使用遗传性缩醛磷脂缺乏模型系统(Pex7亚效/无效模型)代替疾病特异性模型来估量使缩醛磷脂水平正常化的功能后果。因此，下面的实例1至3中描述的实验发现，虽然主要与RCDP有关，但可以扩展超出RCDP到与缩醛磷脂缺乏症有关的其他疾病或病症。作为实例，Pex7亚效/无效动物模型的过度活动表型支持缩醛磷脂在中枢神经系统的正常功能化中的重要性。如实例3所述，使用这种缩醛磷脂缺乏的动物模型，本文描述的研究不仅能够证明使用口服缩醛磷脂替代疗法(PPI-1040)可以使缩醛磷脂水平正常化，而且缩醛磷脂水平的正常化也使基于CNS的行为表型正常化。这些数据支持缩醛磷脂提高表示出表现为缩醛磷脂缺乏症的神经退行性疾病(例如(但不限于)阿尔茨海默病和/或帕金森病)的治疗选择。
在某些实施方式中，本文提供了增加神经元之间的长时程增强(LTP)的方法，所述方法包括：
利用药学有效量的、至少一种具有式A的环状缩醛磷脂酰乙醇胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗神经元：
其中R1和R2各自独立地是饱和烃基团、不饱和烃基团或多不饱和烃基团、任选取代的烃基团。
在又一实施方式中，本文提供了一种增加有此需要的受试者中的长时程增强(LTP)的方法，所述方法包括：
给所述受试者施用至少一种具有式A的环状缩醛磷脂酰乙醇胺：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中R1和R2各自独立地是饱和烃基团、不饱和烃基团或多不饱和烃基团、任选取代的烃基团。
在再一实施方式中，本文提供了一种治疗或预防有此需要的受试者中的阿尔茨海默病或帕金森病的方法，所述方法包括：
给所述受试者施用至少一种具有式A的环状缩醛磷脂酰乙醇胺：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中R1和R2各自独立地是饱和烃基团、不饱和烃基团或多不饱和烃基团、任选取代的烃基团。
在又一实施方式中，本文提供了一种治疗或预防有此需要的受试者中的缩醛磷脂缺乏性神经退行性疾病的方法，所述方法包括：
给所述受试者施用至少一种具有式A的环状缩醛磷脂酰乙醇胺：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中R1和R2各自独立地是饱和烃基团、不饱和烃基团或多不饱和烃基团、任选取代的烃基团。
在某些实施方式中，缩醛磷脂缺乏性神经退行性疾病可以是阿尔茨海默病或帕金森病。
提供以下实施例是为了旨在用于本领域的技术人员的说明性目的，并不旨在以任何方式进行限制。
实施例
动物研究
实施例1：缩醛磷脂前体的2周比较
Pex7纯合亚效动物(Pex7neo/neo)被用作具有肢近端型点状软骨发育不良(RCDP)的模型。小鼠分别以100mg/Kg和89.7mg/Kg等摩尔浓度服用PPI-1011或PPI-1040。PPI-1011以12.5mg/mL的浓度配制在Neobee M-5中，并在-20℃下保存至第一个治疗日，之后剩余的配制剂在4℃下保存。按照小鼠体重调整口服管饲量，以确保为100mg/kg的剂量。PPI-1040在氩气下利用二氯甲烷以溶液的方式保存在密封安瓿中，直到使用前。治疗时，打开安瓿，在氮气下蒸发掉二氯甲烷持续10分钟。然后添加Neobee M-5，并且涡旋溶液以生成22.4mg/mL的配制剂。动物通过腹膜内注射服用，其中剂量按重量调整，以对于每个动物剂量确保89.7mg/Kg的剂量。第九次治疗后24小时处死动物(第1周——星期一至星期五，以及第2周——星期一至星期四)。将血液样品采集在EDTA管中，并且然后在临床离心机中离心。血液样品保存在-80℃直到解冻进行分析。收集组织样品并将其速冻在液氮中，并且然后保存在-80℃。使用液氮将所有组织样品均质化，从而生成细粉。
分析20μL的血浆等分试样，同时在分析前利用抗静电聚丙烯一次性毫克勺等分组织。添加水(200μL)，并且在添加600μL乙酸乙酯之前，将样品冰浴超声处理持续30分钟。以2000rpm混合样品持续15分钟，之后以3500rpm进行10分钟的离心。将组织样品稀释到含有标记内标物[13C-PlsEtn(C37 13C6H74NO7P)和13C-PtdEtn(C24 13C19H74NO8P)]的乙酸乙酯(1:4)中。添加水(80μL)，并且再次以2000rpm搅拌样品持续15分钟，之后以3500rpm进行2分钟的离心。高通量分析法基于对离子对的一个亲体/碎片转换的多重反应监测，使用液相色谱-质谱进行。
如图2所示，用PPI-1040治疗将血浆中目标缩醛磷脂(16:0/22:6)的水平提高到对照组高2倍的水平。这种提高超过了从利用等摩尔剂量的PPI-1011治疗中观察到的增加。附加地，两种前体通过脱酰化/再酰化反应在sn-2经历了重塑，导致许多缩醛磷脂种类的提高同时在sn-1处进行棕榈酸取代(图3)，然而只有PPI-1040将总16:0缩醛磷脂提高到对照组水平(图2)。
肝组织的分析(图4)清楚地说明，PPI-1040治疗在2周的治疗内将缩醛磷脂缺乏的动物的目标缩醛磷脂水平提高到高于对照组的水平。与血浆结果相反，PPI-1011治疗不能将水平提高到对照组水平。进一步，PPI-1040将肝脏中16:0的缩醛磷脂池增加到对照组水平，而PPI-1011治疗后没有观察到这个池方面的增加。
这些结果表明，在所测试的条件下，PPI-1040在小鼠中是生物可利用的，并在体内被转化为内源性乙醇胺缩醛磷脂。它们还证明了PPI-1040在缩醛磷脂缺乏的动物的组织中提高缩醛磷脂水平的能力。
实施例2：亚慢性服用PPI-1040
在亚慢性服用后9周，将Pex7纯合亚动物(Pex7neo/neo)用作具有肢近端型点状软骨发育不良的模型，以进一步测试PPI-1040在缺乏性系统中提高缩醛磷脂水平的能力。PPI-1040在氩气下利用二氯甲烷以溶液的方式保存在密封安瓿中，直到使用前。治疗时，打开安瓿，在氮气下蒸发掉二氯甲烷持续10分钟。然后添加Neobee M-5，并且涡旋溶液以生成22.4mg/mL的配制剂。动物通过腹膜内注射服用，其中剂量按重量调整，以对于每个动物剂量确保89.7mg/Kg的剂量。在每周施用3剂(星期一、星期三和星期五)的情况下在9周的治疗后，处死动物。将血液样品采集在EDTA管中，并且然后在临床离心机中离心。血液样品保存在-80℃直到解冻进行分析。收集组织样品并将其速冻在液氮中，并且然后保存在-80℃。使用液氮将所有组织样品均质化，从而生成细粉。如上所述，进行通过LC-MS/MS的提取和缩醛磷脂分析。
结果证明PPI-1040在缩醛磷脂缺乏症的模型中提高组织和血浆缩醛磷脂水平的能力。血清中目标16:0/22:6乙醇胺缩醛磷脂的缩醛磷脂水平显著高于对照组(图5)。此外，将16:0缩醛磷脂池增加到明显高于对照组的水平。
在9周的PPI-1040治疗后，目标缩醛磷脂(16:0/22:6)和总缩醛磷脂(16:0)的肝脏水平两者被提高到对照组水平以上(图6)。
在9周的PPI-1040治疗后，目标缩醛磷脂(16:0/22:6)和总缩醛磷脂(16:0)的肺水平两者被提高到对照组水平(图7)。
这些结果表明了PPI-1040在所测试的条件下有效地提高肢近端型点状根茎软骨发育不良动物模型组织内缩醛磷脂水平的能力。
在某些实施方式中，在缩醛磷脂缺乏的动物模型中提高肺缩醛磷脂水平的能力可能是特别令人感兴趣的，因为观察到在有肢近端型点状根茎软骨发育不良的患者中肺功能受到频繁呼吸道感染或慢性反应性气道疾病的负面影响[17、22]。事实上，RCDP患者中的大多数死亡(80％)是继发于呼吸系统损害[1]。
使用MicrosoftTM Office Excel 2010对数据进行统计分析。学生t测试用于分析治疗和对照组之间的差异。
实施例3：PPI-1040的口服生物利用度，以及在RCDP1的Pex7亚效小鼠模型中缩醛
磷脂水平的恢复和过度活动方面的减轻
如本文所述，肢近端型点状软骨发育不良(RCDP)是一种毁灭性的罕见遗传性疾病，由缩醛磷脂生物合成所必需的过氧化物酶体基因突变引起。缩醛磷脂是一类甘油磷脂，其特征在于sn-1位的乙烯基醚连接脂肪醇。乙烯基醚键赋予缩醛磷脂独特的理化性质，使得其专有正常的膜介导功能，诸如囊泡运输、膜蛋白功能和自由基清除。在以下研究中，研究了环状磷酸乙醇胺乙烯基醚缩醛磷脂前体中间体PPI-1040的口服生物利用度，以探究其在具有RCDP1的Pex7亚效模型中提高缩醛磷脂水平和使行为表型正常化的能力。
如下文详细讨论的那样，在利用C13标记版本的分子治疗对照组动物后，证实了PPI-1040的口服生物利用度。此外，PPI-1040使血浆中的缩醛磷脂水平正常化，并不同程度地增加了Pex7亚形小鼠的外周器官(包括肝脏、小肠和骨骼肌)中的目标缩醛磷脂水平。虽然在皮质脑组织中没有观察到提高，但是PPI-1040治疗的小鼠在模型典型的过度活动表型中显示出显著的改善(p<0.05)，并且观察到行为和血浆缩醛磷脂水平之间的强相关性(R2＝0.37)。
目前的研究表明，PPI-1040可以表示出用于提高包括有RCDP的那些缺乏性个体的缺乏性个体中的缩醛磷脂水平的有趣的治疗选择。治疗后观察到的行为正常化支持在这些研究中正常化缩醛磷脂水平可以引起体内的功能改善。
RCDP是一类遗传性疾病，具有估计为每十万分之一以下的患病率[23]。RCDP的临床特征在于骨骼发育异常、先天性白内障以及严重的生长和发育迟缓。骨骼发育不良与长骨的近端缩短(肢近端)和生长板处的异常、过早或延迟矿化(点状软骨发育不良)有关，这导致关节活动受限。对于RCDP患者来说是共同的是大大降低的寿命预期；然而，存活率随症状的严重程度而变化很大。在生命的第一个月后存活的个体中，只有50％可以存活超过5岁，并且几乎所有患者在青春期之前就死于该疾病。据报道，这些死亡中的绝大多数(80％)是继发于呼吸系统疾病[24]。缺乏或严重下降的乙醇胺缩醛磷脂(PlsEtn)水平是所有RCDP病例的标志。存在5种报道的RCDP亚型，所有亚型具有不可区分的临床特征，但都是由不同基因中的突变引起的；Pex7(RCDP1)[12-14]、GNPAT(RCDP2)[15]、AGPS(RCDP3)[16]、FAR1(RCDP4)(Buchert,Tawamie等,2014,The American Journal of Human Genetics,95,602-610)和Pex5(RCDP5)(Baroy,Koster等,2015,Human Molecular Genetics,24(20):5845-5854)。GNPAT和AGPS是与缩醛磷脂生物合成相关的酶，FAR1与缩醛磷脂合成的脂肪醇前体的生物合成相关，并且Pex7和Pex5与过氧化物酶体的生物合成相关。5种类型的RCDP具有不可区分的表型，并且在所有情况下，表型严重程度与残留缩醛磷脂水平存在直接的相关性[30、31]。
缩醛磷脂是一类甘油磷脂，其特征在于sn-1位的乙烯基醚键。生物合成是在过氧化物酶体中由一系列非冗余过氧化物酶体特异性酶开始，这些酶在内质网(ER)内形成醚键，该醚键被还原成乙烯基醚。缩醛磷脂是脂质膜的基本成分，已经证明在脂质膜中缩醛磷脂在囊泡运输、膜蛋白活性方面发挥作用并且具有抗氧化特性(查阅[32])。在其他神经退行性疾病中也已经报道了缩醛磷脂水平方面的降低，包括阿尔茨海默病[33至36]、帕金森病[37、38]、精神分裂症[39]、唐氏综合征[40]和戈谢病[41]。
已经开发了许多Pex7突变小鼠模型来表征缩醛磷脂缺乏症的影响，并测试RCDP的潜在治疗剂[42至45]。利用最近产生的Pex7亚效/缺乏性小鼠，其显示出缩醛磷脂合成的严重损伤，这导致生长下降和活动增加。
缩醛磷脂前体(包括鲨肝醇和烷基-甘油PPI-1011)已经在其他Pex7突变动物中进行了测试，具有不太理想的结果。鲨肝醇(1-O-十八烷基-rac甘油)是C18:0烷基甘油，醚键的存在允许其能够绕过缩醛磷脂合成所需的过氧化物酶体特异性代谢反应。以50mg/kg/天治疗Pex7亚效动物持续2个月导致血红细胞中缩醛磷脂含量方面的部分增加，但与临床改善无关[43]。分离的研究利用非常高剂量的鲨肝醇(超过3000mg/kg)补充Pex7无效动物，并且发现红细胞和外周组织中缩醛磷脂水平的提高，但在大脑和神经系统组织中增加非常有限[44]。这些研究证明了治疗干预提升缩醛磷脂水平的能力，但由于诱导这些变化需要高剂量和长疗程因此面临困难。
如上所讨论的那样，PPI-1011是烷基二酰基缩醛磷脂前体，分别由sn-1处、sn-2处和sn-3处的棕榈酸、DHA和硫辛酸组成(图8)。已经证明它是口服生物可利用的，并且能够提高健康动物的血浆和组织PlsEtn水平[45、46]。用13C标记版本的PPI-1011治疗的Pex7亚效小鼠证明，标记缩醛磷脂掺入到外周组织，以及新皮层和眼睛[45]。到神经系统组织中的掺入率较低，表明缩醛磷脂的转换率比外周组织中更低。虽然这些结果令人鼓舞，但掺入率低于所期望的。这个数据与历史鲨肝醇结果一起表明，RCDP动物将这些口服前体有效代谢成完整缩醛磷脂种类的能力存在潜在问题。报道了严重缩醛磷脂缺乏症对ER的结构和功能的影响[47、48]，这是将这些前体转化为最终缩醛磷脂种类所必需。
另一方面，PPI-1040是被设计来消除体内酶促代谢的需求的直接缩醛缩醛前体。PPI-1040包含sn-1处的乙烯基醚基团和作为sn-3组分的环状磷酸乙醇胺基团(图8)。在暴露于水性环境(诸如在循环中或在胃中)中时，环结构打开，导致完全完整的16:0/22:6乙醇胺缩醛磷脂，与内源性种类不可区分。以下研究证明了利用PPI-1040治疗的稳定性、口服生物利用度和功能效应。
方法
药物：
PPI-1011、PPI-1040和PPI-1050是以10mg/mL或25mg/mL(PPI-1050)的浓度配制在具有0.1％硫代甘油(99％，Sigma)的Neobee M-5(Stepan液体营养)中。由于降低的稳定性，PPI-1011保存在-4℃，而PPI-1040和PPI-1050保存在-80℃。PPI-1050是PPI-1040的13C标记版本，其中13C标记在图8中用“*”指示的位置。治疗前允许药物配制剂平衡至室温。按照小鼠体重调整口服管饲量，以确保所指示的mg/kg剂量。
体外酸稳定性：
为了测试PPI-1040中的乙烯基醚抵抗胃酸性的能力，将该化合物暴露于一系列酸强度(pH 1至5)。乙烯基键的稳定性通过将PPI-1040(如上所述配制)暴露于范围为1至5的pH来测试。将1M HCL在HPLC级水中连续稀释10倍，直至达到pH 4，制成pH溶液。纯HPLC级水用作对照组溶液。通过向200μl的PPI-1040配制剂添加20μl等分试样来完成最终稀释，从而得到范围从1至5的pH(每个条件测试一式三份)。混合物在室温下涡旋持续一小时。一小时的培养后，将每种溶液重新悬浮在乙酸乙酯中，以获得10μl/ml的溶液，该溶液在与Agilent1100HPLC泵和自动进样器耦合的API4000TM质谱仪(Applied Biosystems)上使用流动注射串联质谱(FI-MS/MS)进行分析。
口服生物利用度研究：
生成了13C标记版本的PPI-1040(称为PPI-1050)以评估完整化合物穿过肠道边界并完整进入血流的能力。PPI-1050包含在三个甘油碳上的碳-13标记和sn-1棕榈酸的三个碳。野生型C57/Bl6小鼠通过单次口服剂量的100mg/kg PPI-1050(配制在具有0.1％硫代甘油的Neobee-M5中)或媒介物来治疗。然后处死动物，并在治疗后1、3和6小时通过心脏穿刺收集血液(n＝3)。然后分析血清以获得标记到甘油脂质中的掺入的存在。血清提取在1.4mlThermo matrix管中的20μL等分试样上进行。通过向每个血清样品中加入HPLC级水(50μl)和乙酸乙酯(500μl)，然后以1750rpm混合持续1小时，之后以3500rpm进行2分钟的离心以获得相分离，来提取脂质。在与Agilent 1100HPLC泵和自动进样器耦合的API4000TM质谱仪(Applied Biosystems)上使用FI-MS/MS分析乙酸乙酯层的100μL等分试样。扫描每个转换持续50ms，其中每个样品的总采集时间为2分钟。流速为600μL/min的、比例为80:15:5的乙酸乙酯:甲醇:水用作移动相。通过将所预测的亲体中完整数量的13C标记与相对应的子离子(sn2脂肪酸损失)一起掺入以获得定量的MS/MS转换对，来确定亲体PlsEtn质量。为了证实乙醇胺基团在吸收后保持完整，我们还在阳性模式下使用FI-MS/MS分析来分析血清以获得标记的烷基酰基和乙烯基酰基甘油的存在。所有测量到的转换见下表1。
表1：所测量的标记甘油脂质列表。
Pex7亚效/无效动物的治疗：
Pex7亚效/无效模型是混合背景(C57BL/6NCrl和129S6/SvEvTac)上的亚效(B6；129S6-Pex7tm2.3Brav/s9)小鼠模型。通过将反向neo盒插入内含子2和外显子3周围的lox P位点来生成Pex7亚效/无效中的亚效等位基因。使用(B6.C-Tg(cmv-cre)1Cgn/J)小鼠生成Pex7无效等位基因。Pex7亚效/无效小鼠模型具有90％的存活率，对于Pex7亚效/无效小鼠来说野生型Pex7mRNA水平为0.016％至0.257％并且缩醛磷脂水平为20％至30％(3至4个月)；以及治疗和行为测试中包括的野生型动物(雄性和雌性)。在进行基线旷场测试后，Pex7亚效/无效小鼠随机分为3个治疗组：PPI-1040、PPI-1011、和媒介物对照组，每组n＝6只小鼠)。每周5天(星期一至星期五)通过管饲法给予50mg/kg的PPI-1011或PPI-1040，持续4周。在治疗时段期间，每周对动物称重并观察不适迹象。在治疗结束时进行旷场测试。为避免选择偏倚，仅在研究结束时进行数据分析。最后一剂后24小时后处死动物。采集组织用于LC/MSMS分析。
旷场测试：
旷场测试是用于评估小鼠对新环境的反应的总体运动活性、探索性和类似焦虑的行为的行为测试。动物被放置在测量为40×40×40cm的定制方形灰色丙烯酸盒子内，并允许其自由运动持续5分钟，同时被头顶上的摄像机(相机模型)记录。自动追踪系统(Any-maze视频追踪软件，Stoelting Co.，美国伊利诺伊州伍德代尔)分析了录像以获得行进的总距离(米)和活动(以秒为单位的移动性)时间。行进的总距离是动物在测试期间行进的总距离，并且活动测量了动物在测试期间活动的时间量。
Pex7亚效组织和缩醛磷脂样品中缩醛磷脂和代谢物的定量：
通过浸没在液氮中冷冻的组织样品使用Covaris Cryoprep均质化，从而得到细粉。然后使用抗静电聚丙烯一次性毫克勺(TWD Tradewinds)等分粉末，从而得到每1.4mlThermo matrix管的4至6mg的组织。记录重量，并对每mg组织的代谢物水平进行标准化。向每个管中加入HPLC级水(50μl)，在液氮中将样品快速冷冻，然后保存在-80℃，直至提取。在提取那天，组织样品解冻至室温，并且在冰浴中超声处理持续15分钟，然后以2000rpm混合持续5分钟，并且然后添加600μL的乙酸乙酯。通过以1750rpm混合持续1小时，之后以3500rpm进行10分钟的离心，来将脂质提取到乙酸乙酯中，以获得透明的乙酸乙酯层。将组织脂质提取物稀释成含有标记的内标物[13C-PlsEtn(C37 13C6H74NO7P)的乙酸乙酯原液(大脑区域稀释为1:10，外周组织稀释为1:5)。向稀释的提取物中加入水(40μL)，并且以1500rpm搅拌样品持续1小时，之后以3500rpm进行2分钟的离心。
血浆提取在1.4ml Thermo matrix管中的20μL等分试样上进行。通过向每个血浆样品添加0.2g/mL(500μL)的HPLC级水(50μl)和含有标记的内标物[13C-PlsEtn(13C-PlsEtn(C37 13C6H74NO7P)的乙酸乙酯来提取脂质，并且然后以1750rpm混合1持续小时，之后以3500rpm进行2分钟的离心以获得相分离。
在与Agilent 1100HPLC泵和自动进样器耦合的API4000TM质谱仪(AppliedBiosystems)上使用FI-MS/MS分析乙酸乙酯层的100μL等分试样。扫描每个转换持续50ms，其中每个样品的总采集时间为2分钟。流速为600μL/min的、比例为80:15:5的乙酸乙酯:甲醇:水用作移动相。使用的所有标准和稳定同位素为>95％的纯度，并且由Med-LifeDiscoveries LP制造。上面使用的所有溶剂都是HPLC级的。所有样品分析一式三份，以对照由仪器可变性引起的任何变化。针对所有组织和血浆样品计算每种分析物的稳定同位素比率(表2)。
表2：所测量的磷酸乙醇胺分析物列表。
统计分析：
数据表示为平均值±SD。使用Tukey post-hoc测试的单向方差分析(ANOVA)用于分析缩醛磷脂水平和行为数据。基本线性回归用于比较缩醛磷脂水平和行为评分。p值小于0.05具有显著性差异。
结果
PPI-1040的酸稳定性：
为了进一步探究PPI-1040作为提高缩醛磷脂水平的口服疗法，研究了乙烯基醚键在酸性条件下的酸稳定性。PPI-1040暴露于水性(对照组)和酸性条件(pH 1至5)持续一小时，以模拟胃的环境。显示PPI-1040的sn-3位的环化乙醇胺基团在暴露于水性或酸性环境中时很容易打开，培养后在所有样品中几乎检测不到环化形式的水平(图9A)。PPI-1040的开环版本与内源PlsEtn 16:0/22:6相同，并且在高达pH 3的情况下是稳定的，其中在pH 2时观察到轻微的降低，并且在pH 1时检测很少，表明在低pH时乙烯键降解(图9B)。通过分析经历sn-1乙烯基醚键的裂解的开环PPI-1040的水平，证实在对照组条件和pH 3至5下sn-1基团的损失最小。然而，乙烯基团的裂解从pH 2处开始普遍存在，并且到pH 1，似乎出现分子的整体降解(图9C)。
13C-标记的PPI-1040的摄取:
口服生物利用度通过给野生型小鼠服用13C标记版本的PPI-1040(称为PPI-1050)并评估血清以获得完整标记的化合物来研究。此外，通过测量具有取代的sn-2组分的PlsEtn来追踪药物的代谢。在任何样品中都检测不到具有完整的闭合环的PPI-1040(数据未显示)，表明摄入后环自发地打开。在目标13C6标记的PlsEtn 16:0/22:6中观察到明显的依赖于时间的增加(图9A)。已经报道sn-2成分的重塑很容易发生，并且因此测量了sn-1处具有16:0的13C6标记的PlsEtn和五种最常出现的sn-2组分(图9B)。所有种类都反映了目标PlsEtn可见的依赖于时间的增加。为了验证乙烯基醚键没有水解或经受sn-1的重新排列，测量了相同PlsEtn种类的水平，但是具有13C3标记，如果乙烯基醚断裂并且只有sn-1棕榈酸酯或甘油保持被标记，而不是两者被标记，则这是可以预期的。相对于媒介物对照组，在任何时间点，没有观察到任何种类方面的增加，证实了乙烯基醚键保持完整。最后，为了证实sn-3磷酸乙醇胺基团在吸收前没有被去除，测试了乙烯基酰基和烷基酰基16:0/22:6的存在，其中两者没有相对于对照组提升。这些数据一起说明PPI-1040是口服生物可利用的，并且完整地穿过肠壁，同时只发生预期的sn-2重新排列。
经PPI-1040治疗的Pex7亚效/无效小鼠的缩醛磷脂水平的提高：
口服施用媒介物、PPI-1011或PPI-1040 4周后，测试血浆和组织水平以获得缩醛磷脂水平。Pex7亚效/无效动物具有显著降低的所有测量的缩醛磷脂的水平，平均约为野生型对照组水平的25％。以50mg/kg的PPI-1011进行治疗并未导致任何被测缩醛磷脂种类的显著提高。然而PPI-1040治疗能够提高缩醛磷脂水平。除了标准化目标16:0/22:6缩醛磷脂的水平之外，sn-2位的重组随着所有测量的16:0缩醛磷脂的增加而发生，除了16:0/22:4(其代表总的16:0缩醛磷脂池中的一小部分)(图10)。对sn-1处含有18:0和18:1的缩醛磷脂也进行了测量，但正如预期的那样，在这些种类中的任何一个中没有观察到提高。此外，分析了样品以获得乙烯基酰基和烷基酰基甘油的水平，如果磷酸乙醇胺基团去除，则预计这些水平会增加。在经治疗的动物中，烷基酰基或乙烯基酰基甘油种类中的任何一个都没有增加。
还分析了各种外周组织以及脑组织以获得缩醛磷脂水平。如在血浆中所见，PPI-1011不会增加测试的任何组织中任何缩醛磷脂种类的水平(数据未显示)。PPI-1040能够在周围组织中不同程度地增强组织，同时在肝脏、骨骼肌和小肠中观察到提高。在肝脏中，所有缩醛缩醛种类的水平(16:0/22:4除外)显示出朝向水平增加的趋势，其中16:0/18:1、16:0/18:2和16:0/22:6种类方面的增加达到统计学显著性(图10A)。在骨骼肌中也观察到提高，其中16:0/20:5、16:0/22:6和总16:0缩醛磷脂池水平在统计学上增加(图10B)。小肠样本显示出高度的动物间差异，使得难以解释。16:0/20:5种类的水平低于定量水平，并且因此未呈现出。许多种类的水平似乎趋向提高，其中16:0/18:1和16:0/18:2种类达到统计学上的显著的增加(图10C)。如针对缩醛磷脂所报道的，sn-1处具有18:0和18:1的缩醛缩醛素未提高。相反，在治疗后，肺和肾脏未显示出任何缩醛磷脂种类方面的明显增加(图10D、图10E)。最后，对皮质和小脑组织进行了测试，并且它们在经PPI-1040治疗的动物中未显示出提高(图10F、图10G)。
Pex7亚效/无效小鼠的行为估量：
追踪旷场内的Pex7亚效/无效小鼠，以估量活动水平，其通过行进的总距离(米)和活动时间(秒)来测量。媒介物治疗的动物相对于野生型对照组显示出显著水平的过度活动，这通过任一测量来估量。利用PPI-1040进行治疗导致过度活动表型的正常化，这通过活动时间和行进的距离来估量(图11A)。呈现每个治疗组的代表性追踪图像。此外，显示血浆缩醛磷脂水平与行为表型强相关。目标16:0/22:6缩醛磷脂的血浆水平与行进距离(R2＝0.36、F＝7.93、p＝0.014)和活动时间(R2＝0.54、F＝16.37、p＝0.0012)两者相关(图11C)。血浆中总的16:0缩醛磷脂水平允许估量治疗后提高的总的缩醛磷脂池，并且还与行进距离(R2＝0.37、F＝8.37、p＝0.011)和活动时间(R2＝0.55、F＝17.28、p＝0.00096)相关。
讨论：
基于酸稳定性研究和C13标记的PPI-1050口服治疗研究，很明显乙烯基醚键在胃的酸性环境中是稳定的，并且口服施用后容易从GI道吸收。此外，C13标记的PPI-1050数据证明，除了环状磷酸乙醇胺环的所期望的打开之外，分子结构被完整地吸收。血浆中缩醛磷脂水平的正常化和外周器官(包括Pex7亚效/无效小鼠的肝脏、小肠和骨骼肌)中不同程度的增加的缩醛磷脂水平，支持了利用PPI-1040治疗可能提高缺乏性个体的缩醛磷脂水平的假设。尽管不能在皮质脑组织中检测到缩醛磷脂的提高，但是PPI-1040治疗的小鼠在模型的典型的多动表型中显示出显著的改善(p<0.05)，并且观察到行为和血浆缩醛磷脂水平之间强相关性。
实施例4：小鼠海马脑片的长时程增强(LTP)研究
假设大脑缩醛磷脂水平影响神经传递。因此，在此研究中，野生型小鼠海马脑片在含有媒介物或PPI-1040的人工脑脊液中培养。切片在电极间隔开100μm的多电极阵列(MEA)上培养。选择单个电极刺激Schaffer侧支细胞，这触发辐射层的场兴奋性突触后电位。在对照记录10分钟后，在PPI-1040或媒介物存在的情况下，通过10个脉冲串的单个序列诱导长时程增强(LTP)，每个脉冲串由处于100Hz的4个刺激组成，其间具有200毫秒的间隔。然后监测诱发反应的电位持续60分钟。在60分钟的时段内，与媒介物处理的对照组相比，利用PPI-1040(0.5μM)处理的切片增加了LTP，这表明增加的缩醛磷脂水平增加了神经可塑性，并支持缩醛磷脂在神经功能中的重要性。结果显示在图14中。
已知长时程增强在有阿尔茨海默病(AD)[49]的人和动物以及帕金森病(PD)的动物模型的大脑(特别地海马体)中受到损害(Costa等，2012,Brain,135:1884-1899)。PPI-1040改善小鼠大脑中的基线LTP的能力以及报道的在AD[50至54]和PD大脑[55至58]中缩醛磷脂缺乏，表明了缩醛磷脂提高在缩醛磷脂缺乏性神经退行性疾病的治疗中的作用。
实施例5：PPI-1011和PPI-1040的比较
PPI-1011和PPI-1040两者是被涉及为转化为内源性16:0/22:6乙醇胺缩醛磷脂种类的缩醛磷脂前体。两个分子都由甘油骨架和sn-1位的棕榈醇(16:0)和sn-2位的DHA(22:6)脂肪酸组成。
PPI-1011在连接甘油骨架和16:0脂肪醇的sn-1位有醚键。在体内，这必须在内质网中酶促转化为缩醛磷脂特有的乙烯基醚键。PPI-1040被设计为在sn-1位具有已经完整的乙烯基醚键，完全去除了体内代谢的要求。此外，PPI-1011在sn-3位具有硫辛酸。这是为了稳定分子并防止sn-1和sn-2部分的迁移而存在的。已经显示出，硫辛酸在肠内裂解，同时只有烷基酰基甘油分子穿过肠壁。在体内，烷基酰基甘油必须经历添加磷酸乙醇胺基团，这也是由内质网中的酶引起的。作为比较，PPI-1040在sn-3位置具有环化的磷酸乙醇胺基团。这个基团已经被环化，以保护乙烯基醚键免于裂解，从而允许更长期的稳定性。在PPI-1040药物产品暴露于水性或酸性环境(诸如胃)时，环状磷酸乙醇胺基团经历水解反应，以打开成乙醇胺缩醛磷脂上发现的天然存在的磷酸乙醇胺基团。这些差异导致缩醛磷脂前体在非常不同的点处进入代谢途径。PPI-1011在2次过氧化物酶体特异性酶促反应后早期进入该途径。PPI-1040在途径的末端进入，其中末端缩醛磷脂产物是通过肠壁吸收的分子，之后进行环状磷酸乙醇胺基团的自发水解。
一旦PPI-1011或者PPI-1040转化为16:0/22:6乙醇胺缩醛磷脂种类，它就进入人体的自然代谢途径。已知磷脂酶2酶可去除在sn-2位的脂肪酸，该脂肪酸可被体内任何其他脂肪酸分子替代，最常见的是18:1、18:2、20:4、205:5、22:4。因此，除了提高目标缩醛磷脂(16:0/22:6)之外，已知利用PPI-1011和PPI-1040进行处理可以增加在sn-1具有棕榈基团的乙醇胺缩醛磷脂的家族。
PPI-1040PK数据
为了探究PPI-1040在体内的转化并证实在血清中可以检测到所生成的PlsEtn，设计了13C标记版本的PPI-1040，命名为PPI-1050。PPI-1050用[13C3]棕榈酸和[13C3]甘油标记。
给予C57Bl/6小鼠口服单次剂量的100mg/kg的媒介物(具有0.1％硫代甘油的Neobee-M5)或PPI-1050。动物被安乐死，1、3或6小时后收集血清(n＝3)。由于存在这样的风险，即以口服的方式提供完整的缩醛磷脂有可能导致肠内存在乙烯基醚键在低pH下裂解，从而导致sn-1脂肪醇损失，因此进行了研究以证实口服施用的可行性。甘油骨架上13C标记和sn-1上16:0脂肪醇的存在允许证实乙烯基醚键在胃肠道中保持完整。使用流动注射串联质谱，在所治疗的动物的血清中检测到标记有[13C3]棕榈酸和[13C3]甘油(亲体/子转换——752.5/327.2)的目标16:0/22:6缩醛磷脂，其水平以依赖于时间的方式增加(图15)。在经治疗的任何动物的血清中均未检测到具有闭合的磷酸乙醇胺环的完整PPI-1050分子(亲体/子转换–736.5/613.5)，证实口服施用后环容易打开。
测量在sn-2上具有[13C3]棕榈酸和[13C3]甘油的缩醛磷脂与各种常见脂肪酸的水平证实，尽管乙烯基醚键保持完整，sn-2位很容易被重塑，同时所有其它16:0缩醛磷脂的水平以依赖于时间的方式增加(图16)。
通过仅添加[13C3]来测量缩醛磷脂种类，允许进一步证实乙烯基醚键保持完整。无法区分仅用甘油标记的种类和仅用棕榈酰标记的种类，因为两者导致质量方面的相同的增加。然而，很明显，具有标记的甘油或棕榈酸的16:0缩醛磷脂种类中不存在增加(图17)。不希望被理论所限制，观察到的低水平很可能主要是干扰代谢物的结果。此外，没有观察到治疗后未标记的内源性16:0缩醛磷脂水平方面的增加(数据未显示)。
为了证实口服施用后磷酸乙醇胺基团没有从sn-3位丢失，还测量了乙烯基酰基甘油的水平。没有观察到双标记([13C3]棕榈酸和[13C3]甘油)或单标记([13C3]棕榈酸或[13C3]甘油)的16:0/22:6乙烯基酰基甘油方面的增加(图18)。此外，测试了[13C3]棕榈酸和[13C3]甘油烷基酰基甘油种类，但未检测到(数据未显示)。
追踪PPI-1050的代谢产物证实缩醛磷脂前体在小鼠中是口服生物可利用的。检测不到PPI-1050的闭环形式表明摄入后该环很容易打开。具有棕榈酸和甘油标记(但不是单独标记的版本)的16:0缩醛磷脂方面的依赖于时间的增加，证实了乙烯基醚键保持完整。未能显示在乙烯基酰基或烷基酰基甘油中的掺入支持口服施用后乙醇胺基团保持完整的假设。总之，这个数据为口服施用的PPI-1040作为缩醛磷脂缺乏症的治疗剂提供了支持。
PPI-1011PK数据
为了验证PPI-1011在体内的转化，设计了13C标记版本的PPI-1011，命名为PPI-1038。PPI-1038利用[13C3]棕榈酸和[13C3]甘油标记(与PPI-1050相同)，但附加地[13C3]标记在sn-2DHA上。这种添加允许在施用后对sn-2基团进行追踪，而在经PPI-1050治疗的动物中没有这样做。
C57Bl/6小鼠口服以100mg/kg的浓度配制在Neobee-M5中的PPI-1038，每天一次，持续3天。然后对动物实施安乐死并收集组织(n＝6)。使用串联质谱，在经治疗的动物的各种组织中检测到标记有[13C3]棕榈酸、[13C3]甘油和[13C3]DHA(亲体/子转换-768.5/330.2)的目标16:0/22:6缩醛磷脂，但是水平非常低(图19中的完整组)。当去除sn-2基团并且甘油骨架和sn-1基团保持完整时，看到16:0/22:6目标缩醛磷脂的更高程度的掺入。还存在将目标缩醛磷脂掺入到具有甘油骨架和sn-2含有的标记的组织中。不希望受理论束缚，这可能是由sn-1位的直接重塑导致的，尽管这可能与其他研究相反，但这些研究表明sn-1重塑不容易发生。更有可能的是标记的DHA和甘油基团再循环而合成de novo缩醛磷脂的结果。
PPI-1011不被设计成完全完整地结合到组织中。sn-3处的脂族基团被设计成在肠道中裂解，导致烷基酰基甘油的吸收。然后，这需要内源酶通过将磷酸乙醇胺基团添加到sn-3位并在sn-1处形成乙烯基醚键来代谢前体。
缺乏性动物的缩醛磷脂提高
除了如上所述在PPI-1040和PPI-1011的PK分布中看到的差异外，两种分子在缺乏性动物模型中显示出提高缩醛磷脂水平的不同能力。对缺乏性小鼠口服施用媒介物、PPI-1011或PPI-1040 4周后，测试血浆和组织水平以获得缩醛磷脂水平。利用媒介物处理的Pex7亚效/无效动物具有显著降低的所有测量的缩醛磷脂的水平，平均约为野生型对照组水平的25％。尽管在过去的研究中，PPI-1011已经证明了不太理想的提高动物中缩醛磷脂水平的能力，但是在Pex7亚效/无效小鼠中，利用50mg/kg的PPI-1011进行的治疗在提高缩醛磷脂水平方面是无效的，而目标缩醛磷脂或所测试的任何其它16:0缩醛磷脂种类没有变化。然而PPI-1040治疗确实有效地提高了缩醛磷脂水平。除了标准化目标16:0/22:6缩醛磷脂的水平之外，sn-2位的重组随着所有测量的16:0缩醛磷脂的增加而发生，除了16:0/22:4(其代表总的16:0缩醛磷脂池中的一小部分)(图20)。还测量了在sn-1处含有18:0和18:1的缩醛磷脂，但怀疑这些种类中没有观察到提高。最后，分析了样品以获得乙烯基酰基和烷基酰基甘油的水平，如果在sn-3的磷酸乙醇胺基团被去除，则预计这些水平会增加。在经治疗的动物中，所测量的烷基酰基或乙烯基酰基甘油种类中的任何一个都没有增加，与以上呈现的PPI-1040的PK数据相匹配。
还分析了各种外周组织以及脑组织以获得缩醛磷脂水平。如在血浆中所见，PPI-1011不会增加肝脏(图20)或者测试的任何组织中任何缩醛磷脂种类的水平(数据未显示)。PPI-1040能够在周围组织中不同程度地增强组织，同时在肝脏、骨骼肌和小肠中观察到提高。在肝脏中，所有缩醛缩醛种类的水平(16:0/22:4除外)显示出朝向水平增加的趋势，其中16:0/18:1、16:0/18:2和16:0/22:6种类达到统计学显著性(图12A)。在骨骼肌中也可检测到提高，其中16:0/20:5、16:0/22:6和总16:0缩醛磷脂池水平在统计学上增加(图12B)。小肠样本显示出高度的动物间差异，使得更难以解释。16:0/20:5种类的水平低于定量水平，并且因此未呈现出。在这个研究中，许多种类的水平似乎趋向提高，但只有16:0/18:1和16:0/18:2达到了显著性(图12C)。如针对缩醛磷脂所报道的，sn-1处具有18:0和18:1的缩醛缩醛素未提高。相反，在治疗后，外周组织肺和肾脏未显示出任何缩醛磷脂种类方面的显著水平的提高(图12D、图12E)。最后，对皮质和小脑组织进行了测试，并且它们在经PPI-1040治疗的动物中也未显示出提高(图12F、图12G)。
对治疗后的血浆和组织缩醛磷脂水平的分析清楚地说明，与同等剂量的PPI-1011相比，PPI-1040是用于提高缺乏性个体中的缩醛磷脂的优良的缩醛磷脂前体。
Pex7亚效/无效小鼠的行为估量：
追踪旷场内的Pex7亚效/无效小鼠，以估量活动水平，其通过行进的总距离(米)和活动时间(秒)来测量。媒介物治疗的动物相对于对照组显示出显著水平的过度活动，这通过时间或者距离来估量。利用PPI-1011进行治疗并没有导致活动水平方面的下降，这通过任一测量来估量。相反，利用PPI-1040进行治疗导致活动方面的显著下降和过度活动表型的正常化，这通过活动时间和行进的距离来估量(图21)。
比较对照组、媒介物和PPI-1040动物，血浆缩醛磷脂水平与行为表型相关。目标16:0/22:6缩醛磷脂的血浆水平与行进距离(R2＝0.36、F＝7.93、p＝0.014)和活动时间(R2＝0.54、F＝16.37、p＝0.0012)两者相关(图13C)。血浆中总的16:0池用于评估缩醛磷脂提高的总效果，并且还显示与行进距离(R2＝0.37、F＝8.37、p＝0.011)和活动时间(R2＝0.55、F＝17.28、p＝0.00096)两者强相关(图21)。缩醛磷脂水平与行为表型的相关性支持了缩醛磷脂提高可能是可行的治疗目标的假设。从治疗角度来看，所观察到的PPI-1040提高缩醛磷脂水平的卓越能力可能特别显著。
已经通过实施例描述了一个或多个说明性实施方式。本领域技术人员将理解，在不脱离权利要求中限定的本发明的范围的情况下，可以进行许多变化和修改。
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本节和本说明书其他地方引用的所有参考文献通过引用整体结合于此。
Claims (6)
1.一种具有式A的环状缩醛磷脂酰乙醇胺或其药学上可接受的盐在制造用于提升有此需要的受试者中的至少一种缩醛磷脂水平的药物中的用途：
其中R1和R2选自C8-C26的烃基团，
其中所述环状缩醛磷脂酰乙醇胺用于对所述受试者施用，随后转化为至少一种缩醛磷脂种类，从而提升所述受试者中的所述缩醛磷脂水平。
2.根据权利要求1所述的用途，其中R1、R2或两者各自独立地包含多达6个双键。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述受试者患有缩醛磷脂缺乏症。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述受试者患有过氧化物酶体生物发生障碍。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述受试者有肢近端型点状软骨发育不良(RCDP)或齐薇格谱系障碍。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述环状缩醛磷脂酰乙醇胺包括以下一种或多种：
或其药学上可接受的盐。
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