CN101669954A - 富马酸亚铁叶酸分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了富马酸亚铁叶酸分散片及其制备方法，该分散片按质量百分比计由富马酸亚铁与叶酸的组合物35％～45％及药学上可接受的载体组成；富马酸亚铁与叶酸的组合物中亚铁离子和叶酸的质量比为150∶1；药学上可接受的载体按质量百分比计包括填充剂30％～60％、粘合剂2％～10％、崩解剂3％～15％和润滑剂0.5％～5％；该分散片采用湿法制粒压片法制备，遇水即迅速崩解并均匀分散，起效快，生物利用度高，可减轻或避免因胃肠道局部药物浓度过高引起的不良反应，携带和服用方便；制备工艺简单，成本低廉，制剂稳定、安全、有效，适合工业化生产。

Description

富马酸亚铁叶酸分散片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，特别涉及一种富马酸亚铁叶酸分散片，还涉及该富马酸亚铁叶酸分散片的制备方法。

背景技术

孕妇是贫血高发的特殊人群。研究显示，妊娠期贫血的妇女在妊娠和分娩时死亡的危险性增加5倍，发生胎儿畸形、早产和体重偏低的可能性也会升高。妊娠期最常见的贫血主要有两种：缺铁性贫血和巨幼红细胞性贫血。缺铁性贫血是由于体内铁缺乏引起血红蛋白合成减少的低色素小细胞性贫血，是妊娠期最常见的贫血。孕妇在孕前因月经失血，造成孕后体内铁存贮量不足，而孕后对铁的需求量增加，加之胃酸减少影响了饮食中铁的吸收，如果孕后未能通过饮食摄取足量的铁，则容易发生缺铁性贫血。巨幼红细胞性贫血是由于体内缺乏维生素B12或/和叶酸所引起的一种大细胞性贫血。叶酸是人体必需的维生素，参与核酸、氨基酸、蛋白质和磷脂代谢，并与细胞分化、增殖及其功能密切相关。孕期母体对叶酸的需求量增加，却因为胃酸分泌减少，胃肠蠕动减弱而影响了体内对叶酸的摄入，加之妊娠期叶酸从尿中的排出量增加，如果孕后未能通过饮食摄取足量的叶酸，则容易引发巨幼红细胞性贫血。近年来研究发现，妊娠期母体游离叶酸水平与胎儿神经管缺陷呈负相关。神经管缺陷是包括无脑畸形、脑积水和脊柱裂的一组严重的出生缺陷，是造成围产儿死亡的主要原因之一，其发生率在人类各种出生缺陷中位居前列。妊娠早期补充叶酸能够有效地预防胎儿神经管畸形的发生。因此，同时补充铁剂和叶酸对预防妊娠期贫血和胎儿神经管畸形十分重要。

目前，国内市场上多见单一的铁制剂或叶酸制剂，有关二者的复方制剂较少，仅见国家药品食品监督局1999年批准的复方硫酸亚铁叶酸片(每片含铁18mg、叶酸1mg)和作为保健品使用的纽崔莱&reg铁质叶酸片(由富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、叶酸、菠菜浓缩素和维生素C组成，每片含铁10mg、叶酸0.2mg)、荷氏铁质叶酸片(由富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、刺梨提取物和叶酸组成，每片含铁35mg、叶酸0.3mg)等几种。国外市场上已见多种铁剂和叶酸的复方制剂销售，其中英国的Pregaday&reg片(含富马酸亚铁和叶酸，每片含铁100mg、叶酸0.35mg)，用于预防孕妇体内铁和叶酸的缺乏，成为畅销的OTC药物，并为英国药典所收载。但这些制剂多以片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液等形式存在，存在有效成分溶出慢，起效慢，生物利用度低，或携带不便等问题。

分散片是近几年发展起来的一种固体速释制剂，遇水可迅速崩解均匀分散，起效快，生物利用度高，携带和服用方便，可口服或加水分散后吞服，也可咀嚼或含吮服用，特别适合于老人、儿童和吞咽困难的患者，可提高病人用药依从性，确保药物治疗效果。此外，分散片的制备方法与普通非包衣片剂的制备方法相同，生产成本低。但迄今为止，尚未见有关铁剂和叶酸的复方分散片的研究报道。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种富马酸亚铁叶酸分散片，目的之二在于提供所述富马酸亚铁叶酸分散片的制备方法。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

1、富马酸亚铁叶酸分散片，按质量百分比计由富马酸亚铁与叶酸的组合物35％～45％及药学上可接受的载体组成；所述富马酸亚铁与叶酸的组合物中亚铁离子和叶酸的质量比为150∶1；所述药学上可接受的载体按质量百分比计包括填充剂30％～60％、粘合剂2％～10％、崩解剂3％～15％和润滑剂0.5％～5％。

进一步，所述药学上可接受的载体按质量百分比计包括填充剂35％～50％、粘合剂2％～4％、崩解剂4％～12％和润滑剂1％～4％；

进一步，所述填充剂为玉米淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种；所述粘合剂为羟丙甲基纤维素、聚维酮K30和淀粉浆中的一种或多种；所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶和二氧化硅中的一种或多种；

进一步，所述填充剂为预胶化淀粉、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种；所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述粘合剂为聚维酮K30；所述润滑剂为硬脂酸镁和/或微粉硅胶；

进一步，所述药学上可接受的载体按质量百分比计还包括表面活性剂1％～3％和/或矫味剂1％～2.5％；

进一步，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠或聚山梨酯80；所述矫味剂为阿司帕坦、甜菊素、甘草甜素和枸橼酸中的一种或多种；

进一步，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠；所述矫味剂为甜菊素。

2、所述富马酸亚铁叶酸分散片的制备方法，将处方量的富马酸亚铁、叶酸和药学上可接受的载体采用湿法制粒压片法制成分散片。

进一步，所述制备方法包括以下步骤：

a、粉碎：将处方量的富马酸亚铁和叶酸分别粉碎成细度在120目以上的微粉，将处方量的药学上可接受的载体分别粉碎成细度在100目以上的细粉；

b、制粒：将步骤a粉碎后的富马酸亚铁、叶酸、填充剂和内加崩解剂混匀，再加入粘合剂制成软材，18～24目筛制粒，45℃～55℃干燥，干颗粒过20～24目筛整粒；

c、压片：向步骤b整粒后的干颗粒中加入外加崩解剂和润滑剂，混匀，压片，即得富马酸亚铁叶酸分散片。

进一步，所述制备方法包括以下步骤：

a、粉碎：将处方量的富马酸亚铁和叶酸分别粉碎成细度在120目以上的微粉，将处方量的药学上可接受的载体分别粉碎成细度在100目以上的细粉；

b、制粒：将步骤a粉碎后的富马酸亚铁、叶酸、填充剂、内加崩解剂和表面活性剂混匀，再加入粘合剂制成软材，24目筛制粒，45℃～55℃干燥，干颗粒过24目筛整粒；

c、压片：向步骤b整粒后的干颗粒中加入外加崩解剂、润滑剂和矫味剂，混匀，压片，即得富马酸亚铁叶酸分散片。

本发明的有益效果在于：富马酸亚铁和叶酸均为难溶于水的药物，制成分散片后，遇水即迅速崩解成均匀分散并能通过2号筛的细小颗粒，使药物分布面积增大，吸收点增多，从而起效快，生物利用度高，并可减轻或避免因胃肠道局部药物浓度过高刺激胃肠黏膜产生炎症等不良反应；此外，携带和服用方便，可口服或加水分散后吞服，也可咀嚼或含吮服用，特别适合于老人、儿童和吞咽困难的患者；富马酸亚铁与叶酸的组合物中亚铁离子和叶酸的质量比为150∶1，与2005年世界卫生组织推荐的抗贫血基本药物(Fe²⁺60mg+叶酸0.4mg)的比例一致，具有科学性和先进性；采用湿法制粒压片法制备分散片，生产工艺简单，成本低廉，制剂稳定、安全、有效，适合工业化生产。本发明的富马酸亚铁叶酸分散片用于预防缺铁性贫血、巨幼红细胞性贫血以及胎儿神经管畸形，具有广阔的应用前景。

本发明为“重庆市兽药工程技术研究中心”研究项目。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。

优选实施例的富马酸亚铁叶酸分散片，按质量百分比计包括以下组分：

富马酸亚铁和叶酸的组合物(亚铁离子和叶酸的质量比为150∶1)∶35％～45％；

填充剂：优选30％～60％，更优选35％～50％；

粘合剂：优选2％～10％，更优选2％～4％；

崩解剂：优选3％～15％，更优选4％～12％；

润滑剂：优选0.5％～5％，更优选1％～4％。

所述填充剂优选玉米淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种，更优选预胶化淀粉、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种，最优选甘露醇和微晶纤维素。单独使用预胶化淀粉时，药片易成型且脆碎度较低，但崩解效果稍差；单独使用微晶纤维素时，崩解效果好，但服用时有沙砾感，口感稍差；联合应用甘露醇和微晶纤维素时，药片的硬度与脆碎度、崩解时限等均符合要求，且口感好。

所述粘合剂优选羟丙甲基纤维素、聚维酮K30和淀粉浆中的一种或多种，更优选聚维酮K30。

所述崩解剂优选交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，更优选交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮。当不加入崩解剂时，药片很难崩解分散，溶出效果差；单独使用交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素时，均可以达到分散片要求；联合应用交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠时，崩解效果最佳。

所述润滑剂优选硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶和二氧化硅中的一种或多种，更优选硬脂酸镁和/或微粉硅胶。

除了上述组分以外，本发明分散片中还可以加入表面活性剂1％～3％和/或矫味剂1％～2.5％。

所述表面活性剂优选十二烷基硫酸钠或聚山梨酯80，更优选十二烷基硫酸钠。表面活性剂能增加片剂的润湿性，使水份借毛细管作用迅速渗透到片芯起崩解作用。一般疏水性或不溶性药物对水缺乏亲和力，其孔隙中不易被水所透入，当加入适量表面活性剂时则能较好的解决。

所述矫味剂优选阿司帕坦、甜菊素、甘草甜素和枸橼酸中的一种或多种，更优选甜菊素。

优选实施例的富马酸亚铁叶酸分散片，其制备方法包括以下步骤：

a、粉碎：将富马酸亚铁和叶酸分别粉碎成细度在120目以上的微粉，将药学上可接受的载体粉碎成细度在100目以上的细粉；

b、制粒：将步骤a粉碎后的富马酸亚铁、叶酸、填充剂和内加崩解剂混匀(还可加入表面活性剂)，再加入粘合剂制成软材，18～24目筛制粒，45℃～55℃干燥，干颗粒过20～24目筛整粒；

c、压片：向步骤b整粒后的干颗粒中加入润滑剂和外加崩解剂(还可加入矫味剂)，混匀，压片，即得富马酸亚铁叶酸分散片。

本发明分散片因药物含量较高，粉末流动性较差，故以湿法制粒压片法为宜，不宜采用直接压片法。在湿法制粒压片时，(1)因富马酸亚铁的量为叶酸的455倍，相差悬殊，需要将两种药物分别进行微粉化处理，并采用等量递增法进行混合，以保证药片的含量均匀度。(2)崩解剂的加入方法有三种：①内加法：崩解剂与其它成分混合均匀后制粒，从而使崩解剂存在于颗粒内部，崩解虽较迟缓，但一经崩解便成细粒，有利于溶出；②外加法：崩解剂加在整粒后的干颗粒中，从而使崩解剂存在于颗粒之外和各颗粒之间，水份透入后，崩解迅速，但因颗粒内无崩解剂，不易崩解成细粒，溶出稍差；③内、外加法：将崩解剂分成两份，一份按内加法加入，另一份按外加法加入。通过单因素试验研究发现，当崩解剂按内加∶外加＝1.5～2∶3(质量比)加入时，更有利于分散片快速崩解，崩解后形成的细粒能全部通过2号筛。

根据上述方法制备的富马酸亚铁叶酸分散片，在20±1℃水中3分钟内即能完全崩解，均匀分散并通过2号筛，且溶出度在30分钟内能达到80％以上。

实施例1

处方

制法  将富马酸亚铁和叶酸分别粉碎成细度在120目以上的微粉，其余组分分别粉碎成细度在100目以上的细粉；将富马酸亚铁182g、叶酸0.4g、微晶纤维素190g和交联羧甲基纤维素钠18g混匀，加入质量分数为2％的聚维酮K30的水溶液制成软材，24目筛制粒，50℃干燥，干颗粒过24目筛整粒；在干颗粒中加入硬脂酸镁7g和微粉硅胶8g，混匀，压片，共制成富马酸亚铁叶酸分散片1000片，每片含铁60mg、叶酸0.4mg。

质量  所得分散片外观光滑、有光泽；在20±1℃水中2.1分钟内完全崩解，分散均匀并能通过2号筛；硬度为30～40牛顿；30分钟内富马酸亚铁的溶出度为90％，叶酸的溶出度为92％。

实施例2

处方

制法  将富马酸亚铁和叶酸分别粉碎成细度在120目以上的微粉，其余组分分别粉碎成细度在100目以上的细粉；将富马酸亚铁182g、叶酸0.4g、微晶纤维素63g、甘露醇147g和交联聚维酮30g混匀，加入质量分数为2％的聚维酮K30的水溶液制成软材，24目筛制粒，50℃干燥，干颗粒过24目筛整粒；在干颗粒中加入硬脂酸镁8g和微粉硅胶6g，混匀，压片，共制成富马酸亚铁叶酸分散片1000片，每片含铁60mg、叶酸0.4mg。

质量  所得分散片外观光滑、有光泽；在20±1℃水中1.5分钟内完全崩解，分散均匀并能通过2号筛；硬度为30～40牛顿；30分钟内富马酸亚铁的溶出度为93％，叶酸的溶出度为92％。

实施例3

处方

制法  将富马酸亚铁和叶酸分别粉碎成细度在120目以上的微粉，其余组分分别粉碎成细度在100目以上的细粉；将富马酸亚铁182g、叶酸0.4g、甘露醇160g、低取代羟丙基纤维素50g和十二烷基硫酸钠11g混匀，加入质量分数为2％的聚维酮K30的水溶液制成软材，24目筛制粒，50℃干燥，干颗粒过24目筛整粒；在干颗粒中加入微粉硅胶6g，混匀，压片，共制成富马酸亚铁叶酸分散片1000片，每片含铁60mg、叶酸0.4mg。

质量  所得分散片外观光滑、有光泽；在20±1℃水中2.4分钟内完全崩解，分散均匀并能通过2号筛；硬度为30～40牛顿；30分钟内富马酸亚铁的溶出度为87％，叶酸的溶出度为89％。

实施例4

处方

制法  将富马酸亚铁和叶酸分别粉碎成细度在120目以上的微粉，其余组分分别粉碎成细度在100目以上的细粉；将富马酸亚铁182g、叶酸0.4g、预胶化淀粉50g、微晶纤维175g和交联聚维酮12g混匀，加入质量分数为2％的聚维酮K30的水溶液制成软材，24目筛制粒，50℃干燥，干颗粒过24目筛整粒；在干颗粒中加入交联聚维酮20g和硬脂酸镁9g，混匀，压片，共制成富马酸亚铁叶酸分散片1000片，每片含铁60mg、叶酸0.4mg。

质量  所得分散片外观光滑、有光泽；在20±1℃水中0.7分钟内完全崩解，分散均匀并能通过2号筛；硬度为30～40牛顿；30分钟内富马酸亚铁的溶出度为95％，叶酸的溶出度为95％。

实施例5

处方

制法  将富马酸亚铁和叶酸分别粉碎成细度在120目以上的微粉，其余组分分别粉碎成细度在100目以上的细粉；将富马酸亚铁182g、叶酸0.4g、微晶纤维素66g、甘露醇154g、交联羧甲基纤维素钠6g、交联聚维酮6g和十二烷基硫酸钠8g混匀，加入质量分数为2％的聚维酮K30的水溶液制成软材，24目筛制粒，50℃干燥，干颗粒过24目筛整粒；在干颗粒中加入交联羧甲基纤维素钠10g、交联聚维酮10g、硬脂酸镁7g和甜菊素8g，混匀，压片，共制成富马酸亚铁叶酸分散片1000片，每片含铁60mg、叶酸0.4mg。

质量  所得分散片外观光滑、有光泽；在20±1℃水中0.6分钟内完全崩解，分散均匀并能通过2号筛；硬度为30～40牛顿；30分钟内富马酸亚铁的溶出度为99％，叶酸的溶出度为99％。

实施例6

处方

制法  将富马酸亚铁和叶酸分别粉碎成细度在120目以上的微粉，其余组分分别粉碎成细度在100目以上的细粉；将富马酸亚铁182g、叶酸0.4g、甘露醇200g和十二烷基硫酸钠11g混匀，加入质量分数为2％的聚维酮K30的水溶液制成软材，24目筛制粒，50℃干燥，干颗粒过24目筛整粒；在干颗粒中加入交联聚维酮15g、低取代羟丙基纤维素15g和硬脂酸镁7g，混匀，压片，共制成富马酸亚铁叶酸分散片1000片，每片含铁60mg、叶酸0.4mg。

质量  所得分散片外观光滑、有光泽；在20±1℃水中1分钟内完全崩解，分散均匀并能通过2号筛；硬度为30～40牛顿；30分钟内富马酸亚铁的溶出度为97％，叶酸的溶出度为96％。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

Claims (10)

1、富马酸亚铁叶酸分散片，其特征在于：按质量百分比计由富马酸亚铁与叶酸的组合物35％～45％及药学上可接受的载体组成；所述富马酸亚铁与叶酸的组合物中亚铁离子和叶酸的质量比为150∶1；所述药学上可接受的载体按质量百分比计包括填充剂30％～60％、粘合剂2％～10％、崩解剂3％～15％和润滑剂0.5％～5％。

2、根据权利要求1所述的富马酸亚铁叶酸分散片，其特征在于：所述药学上可接受的载体按质量百分比计包括填充剂35％～50％、粘合剂2％～4％、崩解剂4％～12％和润滑剂1％～4％。

3、根据权利要求1或2所述的富马酸亚铁叶酸分散片，其特征在于：所述填充剂为玉米淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种；所述粘合剂为羟丙甲基纤维素、聚维酮K30和淀粉浆中的一种或多种；所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶和二氧化硅中的一种或多种。

4、根据权利要求3所述的富马酸亚铁叶酸分散片，其特征在于：所述填充剂为预胶化淀粉、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种；所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述粘合剂为聚维酮K30；所述润滑剂为硬脂酸镁和/或微粉硅胶。

5、根据权利要求1或2所述的富马酸亚铁叶酸分散片，其特征在于：所述药学上可接受的载体按质量百分比计还包括表面活性剂1％～3％和/或矫味剂1％～2.5％。

6、根据权利要求5所述的富马酸亚铁叶酸分散片，其特征在于：所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠或聚山梨酯80；所述矫味剂为阿司帕坦、甜菊素、甘草甜素和枸橼酸中的一种或多种。

7、根据权利要求6所述的富马酸亚铁叶酸分散片，其特征在于：所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠；所述矫味剂为甜菊素。

8、权利要求1所述的富马酸亚铁叶酸分散片的制备方法，其特征在于：将处方量的富马酸亚铁、叶酸和药学上可接受的载体采用湿法制粒压片法制成分散片。

9、根据权利要求8所述的富马酸亚铁叶酸分散片的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

a、粉碎：将处方量的富马酸亚铁和叶酸分别粉碎成细度在120目以上的微粉，将处方量的药学上可接受的载体分别粉碎成细度在100目以上的细粉；

b、制粒：将步骤a粉碎后的富马酸亚铁、叶酸、填充剂和内加崩解剂混匀，再加入粘合剂制成软材，18～24目筛制粒，45℃～55℃干燥，干颗粒过20～24目筛整粒；

c、压片：向步骤b整粒后的干颗粒中加入外加崩解剂和润滑剂，混匀，压片，即得富马酸亚铁叶酸分散片。

10、根据权利要求8或9所述的富马酸亚铁叶酸分散片的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

a、粉碎：将处方量的富马酸亚铁和叶酸分别粉碎成细度在120目以上的微粉，将处方量的药学上可接受的载体分别粉碎成细度在100目以上的细粉；

b、制粒：将步骤a粉碎后的富马酸亚铁、叶酸、填充剂、内加崩解剂和表面活性剂混匀，再加入粘合剂制成软材，24目筛制粒，45℃～55℃干燥，干颗粒过24目筛整粒；

c、压片：向步骤b整粒后的干颗粒中加入外加崩解剂、润滑剂和矫味剂，混匀，压片，即得富马酸亚铁叶酸分散片。