CN101658679B - 一种双扇形靶向核磁共振成像造影剂及其制备 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种双扇形靶向核磁共振成像造影剂及其制备，所述的造影剂是由双扇形化合物与金属氯化物反应制得；所述金属氯化物为GdCl₃、FeCl₃、FeCl₂或MnCl₂；所述双扇形化合物为在连接基团R上连接两个扇形树枝状分子，每个扇形树枝状分子均有2ⁿ个端基，n为自然数，其中一个扇形树枝状分子的端基为靶向基团X，另一个扇形树枝状分子的端基为羧基或小分子配体的残基Y；所述的双扇形化合物的结构如式(I)或式(II)所示。本发明所述的造影剂靶向性好、对癌细胞具有高度灵敏性。

Description

一种双扇形靶向核磁共振成像造影剂及其制备

(一)技术领域

本发明涉及一种双扇形靶向核磁共振成像造影剂及其制备方法

(二)背景技术

1973年Lauterbur首次将核磁共振成像(Magnetic ResonanceImaging，MRI)技术应用于人体诊断，使得这一技术在生物、医学等领域得到迅速发展和广泛应用。

MRI信号强度取决于组织特征参数和成像时间参数。通过选择适当的脉冲序列和时间参数或者改变MRI组织特征参数，可以提高磁共振影像对比度。MRI造影剂可以提高MRI的成像敏感性，可以克服普通成像序列的限制。通过改变组织的质子驰豫时间进而改变质子所产生的信号强度，从而提高正常组织和病变组织的对比度。作为应用于人体的MRI造影剂，除了满足生物适应性强、水溶性好和稳定性等基本要求外，还应具有较好的驰豫率、靶向性和适当的体内存留时间。

MRI造影剂可以分为两类，小分子造影剂和大分子造影剂。小分子量造影剂的主要缺点是它们扩散到细胞外基质的速度较快，因此在血液循环中停留的时间很短，这就要求相对高的注射剂量和注射频率。大分子造影剂有更高的弛豫率、更好的成像对比及更长的血液循环时间，作为磁共振成像造影剂具有十分乐观的应用前景。

尤其是近年来，随着生物体系内分子识别功能研究的不断深入，设计并合成具有靶向给药功能的水溶性顺磁性配合物成为MRI造影剂的研究热点。将靶向基团链接到造影剂上，可提高造影剂的主动靶向性。靶向性造影剂可以提高在靶器官或组织内的浓度并减少背景组织对造影剂的吸收量，从而提高成像的敏感度。

(三)发明内容

本发明要解决的首要技术问题在于提供一种靶向性好、对癌细胞高度灵敏性的MRI造影剂。

本发明涉及的双扇形靶向核磁共振成像造影剂，是由双扇形化合物与金属氯化物反应制得；所述金属氯化物为GdCl₃、FeCl₃、FeCl₂或MnCl₂，优选GdCl₃；所述的双扇形化合物为在连接基团R上连接两个扇形树枝状分子，每个扇形树枝状分子均有2ⁿ个端基，n为自然数，其中一个扇形树枝状分子的端基为靶向基团X，另一个扇形树枝状分子的端基为羧基或小分子配体的残基Y；所述的双扇形化合物的结构如式(I)或式(II)所示：

式(I)或式(II)中，A代表：

连接基团R代表下列基团：

其中m取4～6；X为靶向基团，所述靶向基团为下列一种靶向化合物的残基：叶酸、多肽、脂质体、半乳糖；Y为小分子配体的残基，所述小分子配体选自下列之一：二乙三胺五乙酸、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸、乙二胺四乙酸。

本发明中所述的n优选取2～10，更优选2～6。

本发明所述的“残基”是指小分子配体或靶向化合物分子中的羧基由于发生了反应，比如与胺基生成酰胺键，使得原来的小分子配体或靶向化合物分子失去了羟基而形成的基团。

当双扇形化合物与GdCl₃等金属氯化物反应时，双扇形化合物中的小分子配体残基或羧基与金属氯化物中的顺磁性金属离子配位形成结构对称的靶向造影剂。

本发明要解决的第二个技术问题在于提供一种所述的双扇形靶向核磁共振成像造影剂的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用下列技术方案制备由结构如式(I)或式(II)所示的双扇形化合物制成的双扇形靶向核磁共振成像造影剂，具体按照如下步骤进行：

(1)含靶向基团的扇形树枝状化合物采用下列1-a或1-b所述的方法合成：

1-a：

在二氯甲烷中，乙二胺与氨基保护试剂二碳酸二叔丁酯在氮气保护下反应，分离提纯得到结构如式(III)所示的一端受保护的乙二胺，其中P-表示结构如式(VI)所示的氨基保护基团；一端受保护的乙二胺与丙烯酸甲酯在甲醇中发生michael加成反应，分离得到结构如式(IV)所示的含有两个端酯基的化合物；然后使式(IV)化合物与乙二胺在甲醇溶剂中发生酯的胺解反应，分离得到结构如式(V)所示的含有两个端胺基的化合物；然后以式(V)化合物为原料，重复交替进行michael加成反应和酯的胺解反应，直至得到含有2ⁿ个端胺基的树枝状化合物；然后使树枝状化合物的端胺基与靶向化合物中的羧基反应生成酰胺键，引入靶向基团，分离提纯得到带保护基团的含2ⁿ个靶向基团的扇形树枝状化合物；然后用强酸处理，脱去式(VI)所示的氨基保护基团，恢复胺基，分离提纯即得含靶向基团的扇形树枝状化合物；所述靶向化合物为叶酸、多肽、脂质体或半乳糖；

1-b：

1-b-1：在二氯甲烷中，乙二胺与氨基保护试剂二碳酸二叔丁酯在氮气保护下反应，分离提纯得到结构如式(III)所示的一端受保护的乙二胺，其中P-表示结构如式(VI)所示的氨基保护基团；一端受保护的乙二胺与丙烯酸甲酯在甲醇中发生michael加成反应，分离得到结构如式(IV)所示的含有两个端酯基的化合物；然后使式(IV)化合物与乙二胺在甲醇溶剂中发生酯的胺解反应，分离得到结构如式(V)所示的含有两个端胺基的树枝状化合物；使式(V)化合物含有的端胺基与靶向化合物的羧基进行反应生成酰胺键，引入靶向基团，分离提纯得到带保护基团的含靶向基团的化合物；然后用强酸处理，脱去式(VI)所示的氨基保护基团，恢复氨基，分离提纯得到含靶向基团的化合物；所述的靶向化合物为叶酸、多肽、脂质体或半乳糖；

1-b-2：在二氯甲烷中，乙二胺与氨基保护试剂二碳酸二叔丁酯在氮气保护下反应，分离提纯得到结构如式(III)所示的一端受保护的乙二胺，其中P-表示结构如式(VI)所示的氨基保护基团；一端受保护的乙二胺与丙烯酸甲酯在甲醇中发生michael加成反应，分离得到结构如式(IV)所示的含有两个端酯基的化合物；然后使式(IV)化合物与乙二胺在甲醇溶剂中发生酯的胺解反应，分离得到结构如式(V)所示的含有两个端胺基的化合物；然后以式(V)化合物为原料，重复交替进行上述michael加成反应和酯的胺解反应，直至得到含有2^n-1个端酯基的树枝状化合物；含有2^n-1个端酯基的树枝状化合物在碱性溶液中水解生成带保护基团的含有2^n-1个端羧基的树枝状化合物；

1-b-3：步骤1-b-1制得的产物和步骤1-b-2制得的产物发生酰胺化反应，得到带保护基团的含有2ⁿ个靶向基团的扇形树枝状化合物；然后用强酸处理，脱去式(VI)所示的氨基保护基团，恢复胺基，分离提纯即得所述的含靶向基团的扇形树枝状化合物；

(2)含小分子配体的扇形树枝状化合物的合成：

2-a：按照上述步骤1-a的方法制得含有2ⁿ个端胺基的树枝状化合物，再利用树枝状化合物的端胺基与小分子配体的羧基进行反应，引入小分子配体，分离提纯得到带保护基团的含2ⁿ个小分子配体的扇形树枝状化合物；然后用强酸处理，脱去式(VI)所示的氨基保护基团，恢复胺基，分离提纯即得含小分子配体的扇形树枝状化合物；所述小分子配体选自下列之一：二乙三胺五乙酸、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸、乙二胺四乙酸；

2-b：按照上述步骤1-b-2的方法先制备得到含有2ⁿ个端酯基的树枝状化合物，使其在碱性溶液中令酯基水解生成含有2ⁿ个端羧基的树枝状化合物，即得带保护基团的含2ⁿ个端羧基的扇形树枝状化合物；然后用强酸处理，脱去式(VI)所示的氨基保护基团，恢复胺基，分离提纯即得含2ⁿ个端羧基的扇形树枝状化合物；

(3)双扇形化合物的制备：

用含有双反应基团的连接化合物分子连接含靶向基团的扇形树枝状化合物分子与含小分子配体的扇形树枝状化合物分子或者含有2ⁿ个端羧基的扇形树枝状化合物分子，所述的连接化合物选自下列之一：己二酰氯、己二酸、戊二酸、丁二酸；具体方法如下：其中一种扇形树枝状化合物先与含有双反应基团的连接化合物充分反应，分离提纯得到保留连接化合物分子一端反应基团的产物(即连接化合物分子只有一端的反应基团与扇形树枝状化合物分子反应)；所得产物再与另一种扇形树枝状化合物反应，分离提纯得到最终产物双扇形化合物(I)或双扇形化合物(II)；

(4)造影剂的制备：

在水溶液中，式(I)或式(II)所示的双扇形化合物与金属氯化物反应，得到所述的双扇形靶向核磁共振成像造影剂；所述金属氯化物为GdCl₃、FeCl₃、FeCl₂或MnCl₂。

下面对上述技术方案的内容做进一步说明。

本发明中，乙二胺与氨基保护试剂二碳酸二叔丁酯进行反应，使乙二胺的一端胺基被保护，该反应一般在室温进行，反应时间推荐为12～20小时；反应结束后通过分离提纯得到只有一端被保护的乙二胺产物，所述的分离提纯方法可采用硅胶柱层析，推荐以二氯甲烷/甲烷体系为淋洗液，更推荐以体积比为3∶7的二氯甲烷/甲醇体系为淋洗液。

本发明中，根据需要，michael加成反应和酯的胺解反应可以重复交替进行。随着反应的进行，michael加成反应的其中一种反应物是在变化的，并且每一次michael加成反应，变化的反应物分子中含有的反应基团胺基数目都是前一次反应的反应物分子中含有的反应基团胺基数目的两倍；而另一种反应物丙烯酸甲酯则是不变的，反应一般在丙烯酸甲酯过量(过量4-8倍)的投料条件下进行。本发明中推荐所述michael加成反应的反应条件为：在0～20℃反应12～24小时。

随着反应的进行，酯的胺解反应的其中一种反应物也是在变化的，并且每一次反应，反应物分子中含有的反应基团酯基数目都是前一次反应的反应物分子中的反应基团酯基数目的两倍；而另一种反应物乙二胺则是不变的，反应一般在乙二胺过量(过量8-16倍)的投料条件下进行。本发明中推荐所述的酯的胺解反应的反应条件为：在室温反应12～24小时。

本发明中，引入靶向基团的反应，推荐以二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，并且通常在靶向化合物过量的情况下进行；该反应在室温进行，反应时间推荐为12～24小时；反应结束后可通过如下方法分离提纯以得到产物：透析除去未反应的靶向化合物，冻干后即得到含靶向基团的产物。

本发明中，引入小分子配体的反应，推荐以二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，并且通常在小分子配体过量的情况下进行；该反应在室温进行，反应时间推荐为12～24小时；反应结束后可通过如下方法分离提纯以得到产物：透析除去未反应的小分子配体，再用高效液相色谱(HPLC)分离副产物，冻干后得到含有小分子配体的产物。

本发明中，步骤1-b-3中所述的酰胺化反应，推荐以二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，该反应的反应温度推荐为0～20℃，反应时间推荐为12～24小时。

本发明中，脱去氨基保护基团使用的强酸优选三氟乙酸或盐酸，具体推荐按照如下方法脱去氨基保护基团：将带有保护基团的化合物溶解在二氯甲烷中，向溶液中加入三氟乙酸或盐酸，于35～35℃充分反应，TLC跟踪反应进程，反应结束后，经硅胶柱层析分离提纯，得到恢复胺基的化合物。

本发明步骤(3)所述的用含有双反应基团的连接化合物分子连接两个扇形树枝状化合物分子具体可按照如下步骤进行：在反应溶剂A中，其中一种扇形树枝状化合物先与连接化合物在室温反应24～30小时，然后除去溶剂，用截留分子量1000的透析膜于去离子水中透析36～48小时，透析后的产物经柱层析分离提纯，得到保留连接化合物分子一端反应基团的产物；所得产物在反应溶剂B中再与另一种扇形树枝状化合物室温反应24～30小时，反应混合物除去溶剂后于去离子水中用截留分子量1000的透析膜透析36～48小时，冻干，即得式(I)或式(II)所示的双扇形化合物；当含靶向基团的扇形树枝状化合物为反应物时，以三氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺为反应溶剂；当以含小分子配体的扇形树枝状化合物或者含有2ⁿ个端羧基的扇形化合物为反应物时，以二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为反应溶剂。

本发明步骤(4)中，利用顺磁性金属离子与双扇形化合物上的小分子配体残基或羧基配位形成结构对称的靶向造影剂，一般使得顺磁性金属离子过量两倍左右，溶液pH值控制在6.0左右，反应在室温下反应12～24小时，反应结束后超滤除去没有络合的顺磁性金属离子。

与现有技术相比，本发明具有以下优势：

1)本发明设计的造影剂，双扇形化合物的靶向基团和小分子配体(或羧基)结构对称性好，再利用顺磁性金属离子与小分子配体(或羧基)配位形成结构对称的靶向造影剂，其中小分子配体数量和靶向基团数量可控，分子量分布单一。

2)本发明制得的造影剂的弛豫率约为15mM^-1s^-1，比小分子造影剂(钆喷酸葡胺)高3倍左右，在临床使用中使成像更清晰，诊断更准确。

3)本发明的靶向性造影剂，可以通过接枝不同的靶向基团对不同的癌症肿瘤进行检测，在人类癌症的影像诊断中具有重要意义。

4)本发明所制备的造影剂水溶性好、毒性小、生物相容性好。

5)本发明所制备的造影剂可高效富集在肿瘤细胞上，对于癌症的早期诊断有着积极的作用。

(四)附图说明

图1为实施例9获得的没有注射造影剂的肝成像图；

图2为实施例9获得的注射造影剂后的肝成像图。

(五)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详述，但本发明的保护范围不限于此：

实施例1：

1)含小分子配体的扇形部分合成：

a：称取0.1mol乙二胺溶于50ml二氯甲烷中，加入到250ml三口瓶中，搅拌下缓慢滴加50ml溶解了0.1mol二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐)的二氯甲烷溶液，室温反应12小时。以二氯甲烷∶甲醇＝3∶7(V/V)为淋洗液，通过硅胶柱层析分离除去两端都受保护的乙二胺，保留一端受保护的乙二胺产物。

b：将0.05mol的上述产物溶于15ml甲醇中，加入到100ml三口瓶中，缓慢滴加25ml溶有0.4mol丙烯酸甲酯的甲醇溶液，搅拌下室温反应12小时，旋转蒸发除去溶剂甲醇和过量的丙烯酸甲酯，得到具有两个端酯基的产物。

c：将0.04mol的上述b产物溶于15ml甲醇中，加入到100ml三口瓶中，并缓慢滴加到25ml溶有0.32mol乙二胺的甲醇溶液中，经旋转蒸发除去溶剂甲醇和过量的乙二胺，得到含有两个端胺基的产物。

d：重复b、c步骤，直到得到含有8个端胺基的树枝状化合物。

e：将1mmol的上述d产物与10mmol二乙三胺五乙酸双酸酐分别溶于10ml二甲基亚砜(DMSO)中，将二乙三胺五乙酸双酸酐缓慢滴加到含8个端胺基的树状化合物中，室温反应12小时，用截留分子量500的透析袋于去离子水中透析24小时，再用高效液相色谱(HPLC)分离副产物，冻干后得到带保护基团的含有小分子配体的扇形树枝状化合物。

f：将e得到的产物1.0mmol溶解在10ml二氯甲烷溶剂中，向溶液中加入1M三氟乙酸1.0ml，于35℃反应24小时(TLC跟踪反应进程)脱去BOC保护基。反应结束后，经硅胶柱层析分离提纯。

2)含靶向基团的扇形部分合成方法：

按1)中a，b，c，d步骤反应，直到得到含有八个端胺基的树枝状化合物。将1mmol该树状化合物与10mmol的靶向化合物叶酸分别溶于5mlDMSO中，然后将含有靶向化合物溶液滴加到树状化合物溶液中，室温下反应24小时，用截留分子量为1000的透析袋在弱碱性溶液和去离子水中分别透析24小时，冻干后得到淡黄色绒状的带保护基团的含靶向基团的扇形树枝状化合物。

将得到的产物1.0mmol溶解在10ml二氯甲烷溶剂中，向溶液中加入1M三氟乙酸1.0ml，于35℃反应24小时(TLC跟踪反应进程)脱去BOC保护基。反应结束后，经硅胶柱层析分离提纯。

3)双扇形化合物的制备：

将由1)得到的产物0.8mmol溶解在5ml三氯甲烷溶液中，搅拌下缓慢滴加到含0.8mmol己二酰氯的三氯甲烷溶液中，室温反应12小时后除去溶剂。用截留分子量1000的透析膜于去离子水中透析12小时。透析后的产物经柱层析分离提纯，保留只有一端发生反应的己二酰氯产物。

将该产物0.5mmol溶于5mlDMSO中，搅拌下缓慢滴加2)得到的产物0.5mmol，室温反应12小时得到双扇形分子。反应混合物除去溶剂后于去离子水中透析24小时，冻干。

4)造影剂的制备

称取0.37gGdCl₆·6H₂O，配制成0.1M的水溶液。将3)得到的产物0.5mmol溶解于2ml超纯水中，搅拌下滴加氯化钆水溶液，37℃下反应12小时，产物经凝胶柱分离得到目标产物造影剂。

实施例2：

1)含小分子配体的扇形部分的合成

a：含有8个端酯基的化合物的合成。同实施例1中1)a、b、c，并重复b、c步骤直到合成含有8个端酯基的化合物。

b：取10mmol含有8个端酯基的化合物于10ml水中，加入0.1mmolNaOH，50℃反应12小时，用分子量500的透析膜透析24小时，冻干得到带保护基团的含8个端羧基的树状化合物。

c：将由步骤b得到的产物1.0mmol溶解在10ml二氯甲烷溶剂中，向溶液中加入1M盐酸1.0ml，于35℃反应12小时(TLC跟踪反应进程)脱去BOC保护基。反应结束后，将反应混合物经柱层析提纯。

2)含靶向基团的扇形部分合成：

a：含4个端羧基的树状化合物的合成：同实施例中a、b、c，并重复b、c步骤直到合成含有4个端酯基的树枝状化合物。取10mmol该化合物于10ml水中，加入0.1mmolNaOH，50℃反应12小时，旋转蒸发得到含4个端羧基的树状化合物。

b：按1)中a，b，c步骤反应得到含2个端胺基的化合物。

c：取0.04mol含2个端胺基的化合物和0.08mol靶向化合物叶酸分别溶于5mlDMSO中，将叶酸溶液缓慢滴加到含端胺基的化合物溶液中，室温反应24小时后用截留分子量500的透析膜于去离子水中透析24小时。产物冻干后取0.02mol于5ml二氯甲烷中，滴加0.03mol三氟乙酸，室温反应12小时左右(用TLC跟踪反应进程)脱去BOC保护基团。产物经硅胶柱分离提纯。

d：取4mmol a产物和30mmol c产物分别溶于5ml DMSO中，将c产物溶液缓慢滴加到a产物溶液中，室温反应24小时，得到含8个靶向基团的扇形部分化合物。

e：将由步骤d得到的产物1.0mmol溶解在10ml二氯甲烷溶剂中，向溶液中加入1M盐酸1.0ml，于35℃反应12小对(TLC跟踪反应进程)脱去BOC保护基。反应结束后，将反应混合物经柱层析提纯。

3)双扇形化合物的制备

将由1)得到的产物0.8mmol溶解在5ml三氯甲烷溶液中，搅拌下缓慢滴加到含0.8mmol己二酰氯的三氯甲烷溶液中，室温反应12小时后除去溶剂。用截留分子量1000的透析膜于去离子水中透析12小时。透析后的产物经柱层析分离提纯，保留只有一端发生反应的己二酰氯产物。

将该产物0.6mmol溶于5mlDMSO中，搅拌下缓慢滴加2)产物0.6mmol，室温反应12小时得到双扇形树状分子。反应混合物于去离子水中透析24小时，冻干。

4)造影剂的制备

称取0.37gGdCl₆·6H₂O，配制成0.1M的水溶液10ml。将3)所得产物0.5mmol溶解于2ml超纯水中，搅拌下滴加氯化钆水溶液，37℃下反应12小时，产物经凝胶柱分离得到目标产物造影剂。

实施例3：

1)含小分子配体的扇形部分合成：

同实施例1。

2)含靶向基团的扇形部分合成：

同实施例1。

3)双扇形化合物的制备

将由1)得到的产物0.8mmol溶解在5mlDMSO中，搅拌下缓慢滴加0.8mmol己二酰氯，室温反应2小时后用截留分子量500的透析袋于去离子水中透析12小时。透析后的产物经柱层析提纯，保留只有一端发生反应的己二酰氯产物。

将该产物0.6mmol溶于5mlDMSO中，搅拌下缓慢滴加2)产物0.5mmol，室温反应2小时得到双扇形树状分子。反应混合物于去离子水中透析24小时，冻干。

4)造影剂的制备

称取0.37gGdCl₆·6H₂O，配制成0.1M的水溶液10ml。将b产物0.5mmol溶解于2ml超纯水中，搅拌下滴加氯化钆水溶液，37℃下反应12小时，产物经凝胶柱分离得到目标产物造影剂。

实施例4：

1)含小分子配体的扇形部分合成：

同实施例2

2)含靶向基团的扇形部分合成：

同实施例2。

3)双扇形化合物的制备

将由2)得到的产物0.8mmol溶解在5ml三氯甲烷溶液中，搅拌下缓慢滴加到含0.8mmol己二酰氯的三氯甲烷溶液中，室温反应12小时后除去溶剂。用截留分子量1000的透析膜于去离子水中透析12小时。透析后的产物经柱层析分离提纯，保留只有一端发生反应的己二酰氯产物。

将该产物0.6mmol溶于5mlDMSO中，搅拌下缓慢滴加1)产物0.6mmol，室温反应12小时得到双扇形树状分子。反应混合物于去离子水中透析24小时，冻干。

4)造影剂的制备

同实施例2。

实施例5：

同实施例1或实施例2的试验方法，用半乳糖作为靶向基团代替叶酸制备肝癌靶向双扇形造影剂。

实施例6：

同实施例1或实施例2的试验方法，分别用FeCl₃、FeCl₂、MnCl₂代替GdCl₃，制备MRI靶向造影剂。

实施例7：

同实施例3或实施例4的试验方法，分别用FeCl₃、FeCl₂、MnCl₂代替GdCl₃，制备MRI靶向造影剂。

实施例8：

上述树枝状化合物除了8个端基之外，还可以是16、32、64

……2ⁿ个端基，n一般≤10

上述实施例仅用以说明本发明但并不局限于此，应该理解在不脱离本发明的范围内还可有多种变通或替换方案。

实施例9：

选取6周雄性品系为ICR的小白鼠(约30g)，在注射造影剂后15min内进行磁共振成像实验。实验选用戊巴比妥钠作为小白鼠的麻醉剂，腹腔注射，剂量为50μg/g。由实施例1制得的造影剂的钆浓度为0.015mol/L，每只小白鼠注射量为1mmol/kg，每只约注射200μL。所有扫描均在GE Signa TwinSpeed 1.5T磁共振成像仪上完成。所呈现的对于肝脏的成像明亮度很明显强于没有注射该造影剂的明亮度。

Claims (2)

1.一种双扇形靶向核磁共振成像造影剂，所述的造影剂是由双扇形化合物与金属氯化物反应制得；所述金属氯化物为GdCl₃、FeCl₃、FeCl₂或MnCl₂；所述双扇形化合物为在连接基团R上连接两个扇形树枝状分子，每个扇形树枝状分子均有2ⁿ个端基，n为自然数，n取2～10，其中一个扇形树枝状分子的端基为靶向基团X，另一个扇形树枝状分子的端基为羧基或小分子配体的残基Y；所述的双扇形化合物的结构如式(I)或式(II)所示：

式(I)或式(II)中，A代表：

连接基团R代表下列基团：

其中m取4～6；X为靶向基团，所述靶向基团为下列一种靶向化合物的残基：叶酸、半乳糖；Y为小分子配体的残基，所述小分子配体选自下列之一：二乙三胺五乙酸、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸、乙二胺四乙酸。

2.一种如权利要求1所述的双扇形靶向核磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于所述的双扇形靶向核磁共振成像造影剂按照如下步骤制备：

(1)含靶向基团的扇形树枝状化合物采用下列1-a或1-b所述的方法合成：

1-a：

在二氯甲烷中，乙二胺与氨基保护试剂二碳酸二叔丁酯在氮气保护下反应，分离提纯得到结构如式(III)所示的一端受保护的乙二胺，其中P-表示结构如式(VI)所示的氨基保护基团；一端受保护的乙二胺与丙烯酸甲酯在甲醇中发生michael加成反应，所述michael加成反应的反应条件为：在0～20℃反应12～24小时，分离得到结构如式(IV)所示的含有两个端酯基的化合物；然后使式(IV)化合物与乙二胺在甲醇溶剂中发生酯的胺解反应，所述的酯的胺解反应的反应条件为：在室温反应12～24小时，分离得到结构如式(V)所示的含有两个端胺基的化合物；然后以式(V)化合物为原料，重复交替进行michael加成反应和酯的胺解反应，直至得到含有2ⁿ个端胺基的树枝状化合物；然后使树枝状化合物的端胺基与靶向化合物中的羧基反应生成酰胺键，引入靶向基团，引入靶向基团的反应以二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，该反应在室温下进行12～24小时，分离提纯得到带保护基团的含2ⁿ个靶向基团的扇形树枝状化合物；然后用强酸处理，所述的强酸为三氟乙酸或盐酸，脱去式(VI)所示的氨基保护基团，恢复胺基，分离提纯得含靶向基团的扇形树枝状化合物；所述靶向化合物为叶酸或半乳糖；

1-b-1：在二氯甲烷中，乙二胺与氨基保护试剂二碳酸二叔丁酯在氮气保护下反应，分离提纯得到结构如式(III)所示的一端受保护的乙二胺，其中P-表示结构如式(VI)所示的氨基保护基团；一端受保护的乙二胺与丙烯酸甲酯在甲醇中发生michael加成反应，所述michael加成反应的反应条件为：在0～20℃反应12～24小时，分离得到结构如式(IV)所示的含有两个端酯基的化合物；然后使式(IV)化合物与乙二胺在甲醇溶剂中发生酯的胺解反应，所述的酯的胺解反应的反应条件为：在室温反应12～24小时，分离得到结构如式(V)所示的含有两个端胺基的树枝状化合物；使式(V)化合物含有的端胺基与靶向化合物的羧基进行反应生成酰胺键，引入靶向基团，引入靶向基团的反应以二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，该反应在室温下进行12～24小时，分离提纯得到带保护基团的含有靶向基团的化合物；然后用强酸处理，所述的强酸为三氟乙酸或盐酸，脱去式(VI)所示的氨基保护基团，恢复胺基，分离提纯得到含有靶向基团的化合物；所述的靶向化合物为叶酸或半乳糖；

1-b-2：在二氯甲烷中，乙二胺与氨基保护试剂二碳酸二叔丁酯在氮气保护下反应，分离提纯得到结构如式(III)所示的一端受保护的乙二胺，其中P-表示结构如式(VI)所示的氨基保护基团；一端受保护的乙二胺与丙烯酸甲酯在甲醇中发生michael加成反应，所述michael加成反应的反应条件为：在0～20℃反应12～24小时，分离得到结构如式(IV)所示的含有两个端酯基的化合物；然后使式(IV)化合物与乙二胺在甲醇溶剂中发生酯的胺解反应，所述的酯的胺解反应的反应条件为：在室温反应12～24小时，分离得到结构如式(V)所示的含有两个端胺基的化合物；然后以式(V)化合物为原料，重复交替进行michael加成反应和酯的胺解反应，直至得到含有2^n-1个端酯基的树枝状化合物；含有2^n-1个端酯基的树枝状化合物在碱性溶液中水解生成带保护基团的含有2^n-1个端羧基的树枝状化合物；

1-b-3：步骤1-b-1制得的产物和步骤1-b-2制得的产物发生酰胺化反应，所述的酰胺化反应以二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，该反应在0～20℃进行12～24小时，得到带保护基团的含有2ⁿ个靶向基团的扇形树枝状化合物；然后用强酸处理，所述的强酸为三氟乙酸或盐酸，脱去式(VI)所示的氨基保护基团，恢复胺基，即得含靶向基团的扇形树枝状化合物；

(2)含小分子配体或含2ⁿ个端羧基的扇形树枝状化合物的合成：

2-a：按照上述步骤1-a的方法制得含有2ⁿ个端胺基的树枝状化合物，再利用树枝状化合物的端胺基与小分子配体的羧基进行反应，引入小分子配体，引入小分子配体的反应以二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，该反应在室温下进行12～24小时，即得到带保护基团的含2ⁿ个小分子配体的扇形树枝状化合物；然后用强酸处理，所述的强酸为三氟乙酸或盐酸，脱去式(VI)所示的氨基保护基团，恢复胺基，即得含小分子配体的扇形树枝状化合物；所述小分子配体选自下列之一：二乙三胺五乙酸、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸、乙二胺四乙酸；

2-b：按照上述步骤1-b-2的方法先制备得到含有2ⁿ个端酯基的树枝状化合物，使其在碱性溶液中令酯基水解生成含有2ⁿ个端羧基的树枝状化合物；然后用强酸处理，所述的强酸为三氟乙酸或盐酸，脱去式(VI)所示的氨基保护基团，恢复胺基，即得含2ⁿ个端羧基的扇形树枝状化合物；

(3)双扇形化合物的制备：

用含有双反应基团的连接化合物分子连接含靶向基团的扇形树枝状化合物分子与含小分子配体的扇形树枝状化合物分子或者含有2ⁿ个端羧基的扇形化合物分子，所述的连接化合物选自下列之一：己二酰氯、己二酸、戊二酸、丁二酸；具体方法为：其中一种扇形树枝状化合物先与含有双反应基团的连接化合物充分反应，分离提纯得到保留连接化合物分子一端反应基团的产物；所得产物再与另一种扇形树枝状化合物反应，分离提纯得到双扇形化合物(I)或双扇形化合物(II)；所述的用含有双反应基团的连接化合物分子连接两个扇形树枝状化合物分子具体按照如下步骤进行：在反应溶剂A中，其中一种扇形树枝状化合物先与连接化合物在室温反应24～30小时，然后除去溶剂，用截留分子量1000的透析膜于去离子水中透析36～48小时，透析后的产物经柱层析分离提纯，得到保留连接化合物分子一端反应基团的产物；所得产物在反应溶剂B中再与另一种扇形树枝状化合物室温反应24～30小时，反应混合物除去溶剂后于去离子水中用截留分子量1000的透析膜透析36～48小时，冻干，即得式(I)或式(II)所示的双扇形化合物；当含靶向基团的扇形树枝状化合物为反应物时，以三氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺为反应溶剂；当以含小分子配体的扇形树枝状化合物或者含有2ⁿ个端羧基的扇形化合物为反应物时，以二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为反应溶剂；

(4)造影剂的制备：

在水溶液中，式(I)或式(II)所示的双扇形化合物与金属氯化物反应，得到所述的双扇形靶向核磁共振成像造影剂；所述金属氯化物为GdCl₃、FeCl₃、FeCl₂或MnCl₂。

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