CN101657188A - 固体药物和疫苗剂 - Google Patents
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Abstract
描述了用于从装置中低速胃肠外注射的伸长主体。主体具有至少一个尖端，并且包含至少一种活性材料。另外，主体具有高于或等于5牛顿的抗压强度和具有在10－50°之间的坡口角度的尖端。还公开了用于无针头胃肠外传输的固体疫苗制剂、制作主体地方法，主体的包装和主体的用途、包装和相配的递送装置。
Description
本发明涉及伸长的主体和用于可以使用无针头注射器从装置中低速胃肠外注射的固体制剂。该主体具有至少一个尖端，并且包含可以是疫苗的至少一种活性材料。另外，主体具有高于或等于5牛顿的抗压强度，并且所述尖端具有约10-50°的坡口角度。
疫苗是用于建立针对疾病的免疫的抗原制备物。疫苗可以是预防性的(例如预防或改善未来由任意自然的或“野生的”病原体感染的作用)，或者治疗性的(例如，针对癌症的疫苗)。
有4种类型的传统疫苗。包含有已被杀死的微生物的疫苗源自于先前已被化学药品或高温杀死的、有毒的微生物。例子有流感、霍乱、腹股沟鼠疫和甲型肝炎疫苗。包含有活着的、减毒的微生物的疫苗源自于在使它们的有毒属性丧失的条件下培养的活着的微生物。作为其特点，它们可以引起更持久的免疫应答，并且是健康成人的优选类型。例子包括黄热病、麻疹、风疹和流行性腮腺炎。类霉素是源自其导致疾病(而不是微生物本身)的情况中的微生物的、灭活的有毒成分。类霉素基疫苗的例子包括破伤风和白喉。微生物的片段可以创建免疫应答，取代引入灭活的或减毒的微生物给免疫系统。典型的例子包括抗HBV亚单位疫苗，其仅由病毒(在酵母中产生的)的表面蛋白组成以及仅由病毒主要壳体蛋白组成的抗人类乳头状瘤病毒属(HPV)的病毒样颗粒(VLP)疫苗。
许多新发明的疫苗同样在开发和应用中。某些细菌具有免疫原性较差的多糖外衣。通过将这些外衣和蛋白质(例如毒素)结合。免疫系统将会识别这些多糖，就好像它是蛋白质抗原一样。B型流感嗜血菌疫苗运用的就是这种方法。又或者，通过将一种微生物的生理特征和另一种的DNA组合，会产生针对有复杂感染过程的免疫反应。在最近几年中，从一种感染性制剂的DNA中创造出的被称作DNA免疫接种的新型疫苗发展开来。这一类型通过将病毒或细菌的DNA插入(并表达，触发免疫系统识别)人类或者动物的细胞发挥作用。免疫系统的识别已表达蛋白质的部分细胞将会发动针对这种蛋白质以及表达蛋白质的细胞的攻击。因为这种细胞会存活很长时间，如果免疫系统在这之后遇到了正常表达这种蛋白质的病原体，它们会立即向其发动攻击。DNA疫苗的一个优点是它们非常易于生产和贮藏。
疫苗的预防性效用已经被实践了几十年，用于多种疾病的防治。一些免疫接种活动是如此成功以至于很多疾病在当今世界的许多地方变得很稀少。许多或用于治疗或用于预防或兼而有之的新型疫苗正在研发中。
尽管有一部分疫苗被研制成通过口服或鼻腔黏膜式给药，但大多数疫苗还是通过注射给药。传统上用针头和装有液体形式的疫苗的注射器完成注射。这种方法有几个主要的缺点，尤其是针恐惧症(减少的依从性)，液体制剂(稳定性和低温冷藏保存成本)，和针头处理(交叉污染的潜在可能性)。一些疫苗在液体状态下很不稳定，即使它们已经被冷冻了，这样一来就必须以粉状保存。在注射之前，这些粉末必须经过重构，为注射过程增加了进一步的复杂性。
微针贴剂技术正在研发中，以用于免疫接种。这种技术具有极小的要么涂上一层抗原要么在其中具有可推入抗原的微型洞的微针状体。将这种微针插入皮肤的外层以增强皮肤的免疫原性。
鼻腔黏膜给药技术也发展起来，从向鼻腔黏膜的递送中获益。然而，这种系统的生产成本很高。少量的口服疫苗可购得和其他的给药途径也正处于研发阶段，但多年来这些途径即使不是彻底不能用，但也未能作为常规途径。
有许多不同的提供治疗性成分的途径。大体上，由于许多药物易于在胃肠道中吸收，口服给药是一种优选途径。它也是一种易于为病人所接受的导致很好的患者依从性的给药方式。然而，并不是所有的药物都可以配置成经口服递送，而且这样的一种给药途径并不总是能提供最佳的药物的生物利用性。
避开胃肠道的一种给药方式被称为胃肠外给药。它是当药物口服实施时效用减弱或不能规律或者稳定吸收时的一种常用的选择。
皮肤是一个胃肠外递送治疗性化合物的更有效率的途径之一。这种给药方式一般是用针头和装有液态治疗性化合物的注射器作为递送系统来实施的。这种针头和注射器系统有许多缺点，包括与针头相关的疼痛和害怕、对液态制剂的要求以及由于使用和销毁针头产生的明显的危害。
无针头药物递送系统可用于通过皮肤注射液体。这种递送方法的实施在典型情况下是通过制造一个非常纤细、高速的液体喷射来在皮肤上打出一个自己的孔。然而这种方法也是有许多问题的，包括回溅。
这两种形式的液体递送中，由于液体的不可压缩性，相当大量的液体被注射进入时，不得不撕裂组织。除此之外，并不是所有治疗性的化合物在水中均具有良好的可溶性，这就要求在溶液中增加潜在的有毒性的添加剂或者表面活性剂来增溶。另外，任何给定的治疗性的水溶液都会典型地在化学性质上比同样化合物的干燥制剂不稳定。水溶液更容易产生微生物污染，而且需要用高温、辐射、过滤或者化学方法灭菌。此外，水性制剂的保质期必须通过添加防腐剂的、稳定剂、抗氧化剂以及其他类似的物品或者通过在低温等特殊贮藏条件下来避免活性成分的化学或生物等分解来延长。
通过皮肤进行的药物注射并不一定在标准液态药物状态下进行。固态药物已经用以压缩气源将粉末状药物加速到足以穿入皮肤外层的粉末喷射机系统成功执行注射。这样的一个系统典型性地会运用直径小于100微米的粉状药物颗粒并且要求每秒钟几百米的速度去穿过皮肤。然而，这种系统有其内在的问题，例如受控的递送和精确的穿透深度。在胃肠外注射中，由于没有穿过皮肤表层的药物不能被身体吸收，一些药物必须达到肌肉组织或通过在精确预计的期限中通过皮下组织被血流吸收，传递治疗性的化合物进入适当的组织变得非常重要。用于注射粉末微粒的给予能量的方式可以包括压缩气体和爆炸物，例如丙烷、汽油和火药。这样的极易引起爆炸的方式为给药装置增添了自身内在的潜在的危险。
同时还显示一种治疗性化合物的固体棒状物或者尖状物都可以以相对低的速度并在不要求针头的情况下被推进入皮肤，尽管这些在传统上作为植入物被传递。
EP0139286(住友化工有限公司)披露以针状或棒状形式的载体缓释制剂，其包含活性成分和药学上可接受的生物上可降解。这种缓释制剂可以通过将它用一个空心针推入注射或者通过植入来给予身体。
US 5542920，US 6117443和US 6120786(Cherif Cheikh)披露了无针胃肠外引进设备和以有一个尖端和足够的结构整体性去穿透皮肤的固体针形式存在的药物制剂。所述针直径小于2mm，优选为0.2-0.8mm，长度为10-30mm。
US 6102896(Roser)主要涉及用于注射可控释放的水溶性玻璃针头的一次性注射装置。然而，这种直径约1mm，长10mm并含有药物的玻璃针头也可以被用作先锋弹丸去通过组织创造一个液态悬浮液(例如PFC液体悬浮药物)可流动的低阻通路。这个文件是首次出现也是唯一一个承认可溶性先锋弹丸可以被用来使药物引进成为可能的文件。然而，它没有认识到它可以作为一种普遍的技术以其它形式引进药物。
WO 03/23773(Caretek药物有限公司)涉及一种递送含有从一个装置中低速推入玻璃状弹丸的固体治疗性制剂的方法。这个弹丸在皮肤中创造出一个容纳在所述弹丸之后独立于弹丸的治疗性化合物的通道。
WO 94/22423(Bukh Meditec A/S)披露了一种以具有使穿透完整的皮肤时造成尽可能少的组织损伤成为可能的形状和力量的针状形式存在的固体药物组合物。为了达到这个目标，主体是一个带有通过对角切割造成的尖端的伸长的形状。强度是由包含白明胶作为基物质、晶状结构或者焦糖碳水化合物的组合物提供的。因为主体必须在没有事先推动的静止状态下被推入皮肤，主体必须有最少15000lbs/in2(大约100N/mm2)的抗压强度。对于一个典型地有0.85mm直径的棒状物来说，这就会导致大约56牛顿的压碎强度。
WO 94/22423也披露了制备制剂的过程，包括i)将聚合物和任选的填料与活性药物成分混合在一起，ii)通过模具挤出包含有活性药物的混合物以形成一个伸长的主体，iii)干燥主体，iv)切割主体以形成尖端。
WO 00/62759(Novo Nordisk)描述了一种用于胃肠外注射的固体药物组合物，其包含至少一种治疗剂和至少占0.5％重量的形成非结晶基质的碳水化合物粘合剂。任选添加非结晶作用剂。WO 00/62759的申请人已经发现非结晶基质的使用允许组合物具有较低的抗压强度，典型地至少5牛顿，优选10至40牛顿。然而，标准的组合物挤压趋向于使空气加入到组合物中，这就导致这种组合物达不到穿透组织的强度，从而必须用皮下注射器、套筒针或者类似的方式注射。因此，通过注射成型法赋予组合物强度。
申请人已经认识到一种用于无针胃肠外递送的改良固体组合物是必要的。尤其是，申请人已经认识到正是组合物的形状，特别是尖端的几何形状(其承受能使组合物在造成最小疼痛和损害而穿透皮肤所需的力量)具有影响。申请人也发现当组合物袭向皮肤时制剂的强度和速度为有效的穿透提供了优化的设计。确实，在组合物袭向皮肤前为它提供一些速度允许组合物拥有一个较低的固有强度。这和要求非常高的抗压强度(大约56牛顿)的WO 94/22423是相反的，因为在它袭向皮肤前传递给它的速度很小甚至为0。
疫苗的稳定性是疫苗产业内最大的问题之一。每年大量的疫苗因为在低温运输中的损坏而被浪费掉。这个问题在发展中国家中尤其严重。因此，不要求冷藏的疫苗的发展将会是对疫苗产业的一个重大推进。除此之外，许多疫苗是不稳定的并因此以比液态更稳定的固体形式贮藏，通常是冻干粉的形式储藏。然而，即使是固体形式在现有状况下仍然需要冷藏。目前，固体制剂的疫苗需要在用针头和注射器注射前进行重构。如果疫苗可以以固体剂型生产和贮藏，还可以以同样的形态给药，就会有更稳定的且免除了重构步骤的难题的制剂的好处。重构除了增加复杂性重构的难题外，还有不仅疫苗而且单独的小瓶的稀释液，例如水的需求都会增加成本。
同时，许多疫苗在单一给药和第一次给药后不能形成所要求的免疫应答，要求一次或两次加强注射以达到足够的免疫效果。不同的抗原拥有不同的处理方案，但是第一次加强注射一般情况下都会在第一次注射后两到四周内实施，而实施第二次加强注射则可能是再过一到六个月之后。一些疫苗(例如流感)不能提供持久保护，所以病人可能需要每年免疫接种疫苗。除此之外，一些疫苗(例如流感)需要定期改变(对流感来说是一年一换)来保证针对适当的病株的保护。
对一些抗原来说，免疫应答也可以通过向制剂中增添佐剂来增强。尽管其它的佐剂或正在研发中或已经上市了，但最普遍的佐剂仍是不溶性的明矾(氢氧化铝)。
皮肤非常容易产生免疫反应已经得到证实，因此如果可以进行皮内注射，那么就可以产生增强的免疫应答。这就为用低剂量的抗原来达到要求的免疫应答提供了潜在可能性。用针头和注射器实施一个真正的皮内注射是非常困难的，因此注射一般进入肌肉或者皮下组织。
液体射流喷射器已经为大规模免疫接种运动研发出来。这种技术具有涉及液体制剂的所有问题，而且它趋向于要求昂贵的或复杂的能源。过去发现因为免疫接种过程而出现疾病间的交叉感染时，对这种类型系统的信心就荡然无存了。
粉末喷射技术(现为Pfizer公司所有)向皮肤内射击或内含抗原或表面涂有抗原的粉末。这种系统在递送表面涂有金的载体颗粒的DNA疫苗时最成功。人们也相信金颗粒已经小到足以被递送进入真皮细胞，正是细胞内给药提供了免疫原性的增强。然而，这个系统有着其内在的问题，例如递送控制和在身体上不同的皮肤类型内精确的深度和定位点。用于注射粉末颗粒给予能量的方式包括压缩气体和爆炸性物质，例如氦、丙烷、汽油或火药。这种爆炸性的手段以它们自己固有潜在的危险性为给药器官带来风险。同时，这些装置是复杂的因此也是昂贵的。
疫苗产业可以被分为至少三个截然不同的领域：
——工业化国家
——发展中国家
——生物防御
这三个领域中的任一个如表1所示有着特殊需求和优势。表1表明疫苗产业的三个领域的不同特征的相对重要性。数字越高，该特征对于这个领域来说越重要。
| 关键特征 | 发展中国家 | 工业化国家 | 紧急应用(生物防御、流行性 |
| 便宜 | 5 | 2 | 3 |
| 稳定 | 4 | 2 | 4 |
| 容易使用 | 4 | 1 | 4 |
| “无痛”/针恐惧 | 1 | 5 | 1 |
| 无副作用 | 1 | 4 | 1 |
| 无交叉污染 | 5 | 4 | 4 |
| 分布迅速 | 2 | 3 | 5 |
表一：来自2007年3月22-23日伦敦无针和自动注射器管理论坛中Gideon Kersten的数据。
工业化国家：儿童免疫接种在工业化世界中是最普遍的免疫接种方式但是旅游疫苗也占据了很大的市场份额。在工业化国家免疫接种的主要难题是依从性。病人必须相信免疫接种是安全的并且，如果他们可以通过对病人更温和的态度注射，更多的人会免疫接种疫苗。1998年，英国有报道称在儿童中联合麻疹、流行性腮腺炎和风疹的免疫接种，有可能使一些孩子得自闭症。这些报道导致许多儿童不免疫接种疫苗，反过来增加了英国麻疹的发病率。许多新的疫苗正在研制中，而由于成本限制这些研发最初仅会在工业化国家中销售。这就包括抵制例如乳头状瘤病毒属(HPV)感染的疫苗。
发展中国家：在发展中国家免疫接种的主要难题是1)避免针头感染。针头往往会常规地被再利用，因而引起例如乙型肝炎和HIV等血液传染病；2)寻求更多不依赖冷藏的稳定的疫苗。在不需要像世界上那些环境温度很高并经常没有可靠的电力供应从而必须将材料冷藏的区域的情况下，工业化国家维持低温运输冷藏系统已具有足够的挑战性。报道显示高达50％的疫苗因为在低温运输冷藏过程中毁坏而不得不被扔掉。除了上述提到的两种主要难题以外，发展中国家中的免疫接种项目经常有慈善机构提供资金，所以仅有低成本的技术可以被使用来为尽可能多的人免疫接种疫苗。
紧急应用：紧接着2001年美国遭受的恐怖袭击，美国政府开始囤积疫苗来预防其它前潜在的袭击。其中包括疫苗例如炭疽病和天花。除了恐怖主义的威胁，也有大范围流行病例如流感的大规模爆发的威胁。目前，因为材料的有限有效期，即便当它们被冷藏的情况下，炭疽和天花疫苗的积存也必须每两年或三年更换一次。因此，用于囤积的理想的疫苗应该能在室温下多年保持稳定，并且在紧急状况下不需要训练有素的专业人员就能注射。理想的递送囤积的疫苗的技术应易于散播易于用于紧急状况，优选能被非医学或非卫生保健的人员操作。
正是在这种背景下，申请人已在当前技术条件下开始调查可选择的解决方案。此外，目前的技术普遍没有考虑到三个主要的疫苗市场的不同需求。因此，申请人已经开始寻求提供能在很大程度上克服现有技术的大部分难题的疫苗制剂和递送系统，同时提供一个在三个主要的商业区都能适用的解决措施。
因此，在最广泛的方面，本发明涉及用于从装置中低速胃肠外注射的伸长的主体上。这个主体有至少一个尖端，包含至少一种活性材料，该主体以拥有高于或等于5牛顿的抗压强度和有约10-500的坡口角度的尖端为特征。尖端可以有约10-400的坡口角度。
在另一个方面，发明涉及用于无针胃肠外递送的固体疫苗制剂、其包含一种或多种抗原性或免疫原性剂。用另一种方式阐述，该固体制剂是一个伸长的主体，能够用于从装置中低速胃肠外注射。活性剂本身可看做疫苗。在固体制剂包括疫苗的情况下，术语“伸长的主体”和“固体制剂”是可互换使用的。
抗原或者免疫原性剂是可以在动物体内诱导出免疫应答的试剂。另一个用于这样的试剂的术语是“抗原”，并且这两个术语在整个说明书中都是可以通用的。
术语“固体”用在一个国家的语言中说明坚固的、具有稳定的形状来保证自己的形态的物质。特别是，固体制剂有稳定的棒、刺、块或针的形状。
在一个优选实施方案中，固体制剂具有至少一个尖端和大于或等于5牛顿的抗压强度。尖端可以有一个在约10-50°内的坡口角度。在英国中请号0703507.4(Glide Pharmaceutical TechnologiesLimited)中描述了一种合适的制剂，其中的内容被纳入本文进行参考。
理想状况下，伸长的主体具有一个形状和内在的强度使它能穿透未损害的皮肤。
术语“抗压强度”指当纵向，从终端到终端而不是圆周方向压缩时主体的强度。申请人已经发现主体必须拥有足够穿透皮肤的强度，因此一般需要高于或至少相当于5牛顿。然而，在5到500牛顿内的抗压强度对实现穿透皮肤是合适的，优选5到50牛顿的强度。更优选5到20牛顿，还更优选约10牛顿。或者，优选20到50牛顿，甚至更优选大约30牛顿的抗压强度范围。
在另一实施方案中，制剂包含先锋弹丸，和包含一种或多种抗原的固体制剂的组合。在这种实施方案中，先锋单位在皮肤中创造一个可以容纳随后的、独立于先锋弹丸的固体制剂的通道。这种安排在WO03/023773(Glide Pharmaceutical Technologies Limited)中有所描述，其中的内容被纳入本文进行参考。
发明中的主体或者固体制剂由推动产生的惯性提供，因此，它可以以低速袭向皮肤。这种惯性使有较低抗压强度的材料的供应成为可能，并向希望的胃肠外位置提供了改良的主体递送。优选0.5至50m/s间的速度，更优选0.5到20m/s的速度，更佳的是0.5至10m/s的速度。
主体一般会有一个尖端，而另一端并不尖。例如，一个主体可以会有一个平头和一个协助对目标组织的穿透的尖端。在另一实施方案中，主体两端都有尖端。申请人已经发现这样一个实施方案会使切割过程更容易，并因为对特殊的包装方向无要求而便于主体的包装。
申请人已经发现尖端的几何特性影响到穿透身体所要求的力量：终端的角度越尖锐，将主体推入身体的目标组织的力量要求越低。然而，如果角度过于尖锐，那重复性地生产好的尖端越困难。因此优选尖端的坡口角度是20-30°，最佳的角度是约23°。坡口角度是由尖端的相对交汇面，例如穿过圆锥的直径，或者方形断面或楔状物的相对交汇面所形成的角度。在终端拥有超过一对以上不同的相对面时，例如一个椭圆的横截面或者渐窄的矩形截面，就是由相对的面内含形成的最小的角度。尖端可以包含中心的“凿”尖。而这个凿尖可能会有10到50或10到40°的坡口角度。在一个实施方案中，对一个终端的斜面切割较好的角度是约23°，因此根据我们的定义，终端具有46°的坡口角度。
尖端有一端可以是平的、圆锥形的、部分球状的、球状的或断裂的。尽管在锐端的尖的终端是理想的，但在一些情况下对尖端的一些修整或钝些是部分生产过程想要的或者不可避免的。
依据活性材料的化学结构和制作主体的方法，主体可以是部分晶质的或者至少部分非晶质的或玻璃状的。
在主体中的活性材料可以选自肽类、蛋白质、DNA、RNA小分子、标记的分子、染料、抗原、疫苗和全部细胞疫苗的组中挑选。小分子可以是天然产生的可以是合成的，和可以是有机的或无机的。应当理解标记物分子可以为用任何适当的标记物包括放射性元素或化学标记物进行标记。这样的标记物分子，和染色体一样，可以被用于诊断目的。
在优选实施方案中，活性材料是药物活性化合物，可以是任意种类的药物或疫苗，或者是一种或多种药物或疫苗的组合物。在一些药物活性材料的情况下，例如疫苗，一种或多种抗原可以和佐剂联合或吸附在其上。
特别是，药物活性化合物可以用于内分泌、肿瘤学、心脏病学、感染学、皮肤病学、产科学、妇科学、呼吸、免疫学领域疾病的治疗，还有激素缺乏、中枢神经系统疾病、急诊医学、免疫接种的治疗、疼痛控制或糖尿病的治疗。这一治疗包括预先治疗以及预防性诊治。
每一种抗原都可以被吸附在主体的表面或含在主体内部或成为主体的一部分。
固体制剂可以进一步包含一种或多种佐剂。在这种实施方案中，该抗原或每种抗原都可以和佐剂联合或吸附在其上。合适的佐剂包括氢氧化铝和磷酸铝。其他的已经用于产品或正在研发中的佐剂包括三十碳六烯、MF59(Novartis专有)、聚合微球和油。
本发明的固体制剂可以以固体剂型被用来注射一次或同时注射多次。或者，发明允许一种制剂或多种制剂同时注射。这为一个立即释放制剂和慢溶解或脉冲制剂同时给药提供了机会。以这种方式，初级给药和加强给药也可以同时进行。制剂可以包括立即释放制剂和/或可控释放制剂。制剂可包括连续释放制剂和/或脉冲释放制剂。
如果抗原在组织里要保持多天或多周的活性，使以固体剂型存在的疫苗拥有加强的稳定性就很重要。这种使病人一次注射后完全免疫的稳定性不仅通过治疗病人一次节省了时间和金钱，还能保证病人被完全免疫。
通常认为佐剂在皮肤内引起局部的刺激因此引起了增强的免疫应答。固体剂型很容易引起皮肤局部刺激，除了包含任意佐剂形成最初剂型的一部分外，还可以利用这一影响。用另一种方式阐述，糖基制剂可能会有最初的佐剂效应。糖的立即释放性使得组织中其它佐剂颗粒产生了更长久的和第二波的刺激。因此，固体制剂可以引出充分的佐剂效应来避免将佐剂颗粒包含进制剂的需要。又或者，固体制剂可以引出充分的佐剂效应从而在制剂中加入的佐剂颗粒的剂量可以降低。如果佐剂颗粒降低后的水平在固体制剂中被应用，在佐剂上的成本便可以节省，更重要的是，这样的制剂在人体、动物体或鸟类内引入了更少通过注射进入的异物质。这很重要，因为像氢氧化铝这样的佐剂不能溶于组织。
固体剂型还提供了可控释放的制剂的选择。以这种方式，免疫接种的免疫原性可以增强，或通过抗原随时间缓慢持续的释放和/或在注射后一些抗原在预设时间脉冲释放。脉冲释放可以由组织内的制剂自动完成，例如慢溶外衣已包裹的立即释放性的包含抗原的核，这样一来当外衣溶解之后，抗原会像大药丸似的溶解。又或者，抗原的脉冲释放可以在抗原要释放时由外部刺激触发。
或者，固体制剂也可以迅立即释放解，提供抗原的浓缩量。这种高度的浓缩对免疫接种的免疫原性有一定影响。
以固体剂型生产疫苗意味着许多的抗原可被配制在一起。已经生产出来多价疫苗，但是它们要求显著性实验来保证在溶液中接触时，单个抗原之间不会发生反应。当以固体剂型存在时，这个难题不存在，因为抗原在固体状态时有很小的可能性去互相反应。
固体制剂的另一好处是最佳免疫应答可以不在被当做针头和注射器的靶子的标准组织区域内发现。因此固体制剂允许能向提供更高和更有效免疫应答的组织和区域，例如皮肤，给药抗原。因此在优选实施方案中，制剂适于真皮、皮内、经皮、皮下、肌肉内给药。
固体制剂的又一好处是与针头和注射器制剂相比，获得合适的免疫应答仅需要小剂量的抗原。换句话说，制剂可以产生增强的免疫应答。再换句话说，与通过针头和注射器注射的液体制剂相比，固体制剂的使用，能够看到免疫接种效用的增强。或者，除此之外，制剂对真皮、皮内、经皮、皮下、肌肉给药可以产生增强的免疫应答。这就意味着或者较高的抗体滴度可以在使用相同剂量的抗原的情况下实现或者可以使用较少剂量的抗原。这样，固体制剂为节省剂量提供了机会，反过来对疫苗材料的成本也有所影响。这同样意味着从同一批疫苗材料中可以获得更多的剂量。这对于例如大型性流感爆发对疫苗的需求远超过可供应的量时这样的情况尤其重要。
即便每次注射中10％的抗原缩减都将会使成本减少，但是与用针头和注射器注射标准液体相比，固体制剂的更大效力可以导致仅需75％、50％或者25％的抗原。然而，抗原的剂量并不能在人体和其它动物体内典型地显示线性剂量反应。因此，如果一种制剂或一种递送模式与用针头和注射器注射相比导致了加强的免疫应答，表示可以仅需要针头和注射器给药所要求的抗原剂量的10％或者1％甚至0.1％的量来产生同样的或加强的免疫应答。
如果抗原剂量可以被减少那么佐剂的剂量，如果有要求的话，也可以减少到与用针头和注射器注射标准液体相比的75％、50％或者25％的量。然而如果佐剂产生了非线性剂量应答，那么固体剂量制剂可以仅要求用针头和注射器时给出相同应答的佐剂剂量的10％或者1％甚至0.1％。
如果抗原可以以任何合适的形态被利用是优选的，例如已死的、减毒的、或者和组合的微生物、灭活的毒性化合物、蛋白质或多糖的全部或片段、DNA或RNA。抗原也可以是病毒颗粒、病毒样颗粒、络合或未络合的DNA、腺伴随病毒、甲病毒属、腺病毒载体或痘病毒。
疫苗可用于疾病尤其是肿瘤学、感染病学、免疫学、急诊病学和免疫接种领域的治疗。这种治疗包括病后治疗和预防性治疗。
虽然活性材料或抗原的数量由要求的剂量决定，但活性材料可以从重量上在主体中占从0.1％到99.9％的量，优选占0.1％到60％，最优选占0.1％到35％的重量。如果希望或者要求一种佐剂来提高疫苗的效力，那么其在重量上占主体中的0.5％到99.9％，优选占0.5％到60％，最优选占0.5％到35％的重量。
活性材料可以包括或者被包括进立即释放制剂和/或可控释放制剂。活性材料可以包括或者被包括进连续释放制剂和/或脉冲释放制剂。
在另一种实施方案中，主体可进一步包含一种或多种赋形剂。赋形剂一般用来填充活性材料，以及作为粘合剂以提供适于给药的牢固剂型。在一些情况下，活性材料也会发挥粘合剂和膨胀剂的作用，意味着主体可包含100％的活性材料。在一些情况下，抗原能够充当粘合剂和膨胀剂，意味着主体包含有100％的抗原。在需要小剂量的活性材料时，使用更高比例的赋形剂。理想状况下，任何的赋形剂是(通常被认为是安全的)经注册药用的，尤其是胃肠外给药。
可使用各种各样的赋形剂，但是不同赋形剂有不同的物理特性，以不同的方式充当着粘合剂。一般用于片剂剂型的赋形剂经常是优选的粘合剂，尽管，如果可能的话，赋形剂会从已用于胃肠外药品的赋形剂中选择。可选择赋形剂以使活性成分立即释放到循环系统中，也可选来提供持续或可控的释放。如果需要立即释放，可使用高度水溶性的一种或多种赋形剂，例如糖类、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)。相反，如果希望活性材料被持续地或者可控地释放，那么可使用诸如可生物降解聚合物之类的材料作为赋形剂。短语“可控的释放”是指其制剂中活性材料的释放包括慢速或者脉冲释放以及缓慢释放与快速释放的混合。这样的制剂可以是预防性的也可以是治疗性的。
如果需要的话，也可添加崩解剂来协助活性材料的崩解。例如，可以使用水溶性崩解剂(诸如纤维素)，包括羧甲基纤维素钠或者PVP或者交聚维酮(CPVP)。
为制剂提供物理强度的同时，也需要赋形剂提供活性材料或抗原需求的任何化学稳定性。这样的赋形剂可以使最终的剂型储藏在室温或更高的温度下而不需要低温冷藏运输系统。这些赋形剂可提供延长的保质期和/或在，例如电离辐射或者其它形式的杀菌来保证最后的给药是无菌的过程中保护活性材料或抗原。稳定剂的例子包括海藻糖、组氨酸、柠檬酸盐、乳酸盐、氨基酸类、聚醚类和依地酸二钠。药物和疫苗一般在以固体形态保存的时候更稳定，许多当前的药物和疫苗都以冻干粉的形式贮藏，并在用针头和注射器注射前进行重构。虽然抗原或者免疫剂在被制成固体前可能需要被冻干，但在实施时药物是以固体制剂形式出现的。不需要重构，固体制剂赋予疫苗更长的保质期。关于冻干粉和稳定性的进一步的考虑是粉末有很大的相对表面积。相反的，本发明的固体制剂与粉末相比向大气展现出较小的表面积因此它应该显示出增强的稳定性和保质期。
因此，赋形剂可以选自：膨胀剂、抗氧化剂例如维他命C和偏亚硫酸氢盐、崩解剂、粘合剂、可生物降解聚合物、盐类和缓冲剂、润湿剂例如泊洛沙姆和聚乙烯醇(PVA)、佐剂和稳定剂。
用作赋形剂的典型的材料包括糖类和碳水化合物例如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖、果糖、海藻糖、棉子糖(rafinose)、麦芽糖、葡萄糖、右旋糖、右旋糖苷、环糊精、麦芽糖糊精和海藻酸钠。这些材料中的一些可以根据活性材料充当粘合剂和/或膨胀剂和/或稳定剂。糖基配方一般产生立即释放制剂。山梨醇是同时充当粘合剂和填充剂/膨胀剂的优选赋形剂，也是获准用于胃肠外给药的。另一膨胀剂的选择可以是碱金属盐，包括钠和镁，乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐和葡萄糖酸盐。粘合剂的另一选择可以是PVP。海藻酸钠已被用作赋形剂来产出结实的配方。因此赋形剂也可以是海藻酸钠。
稳定剂被添加来增加产品的保质期和避免冷冻。同样的，稳定剂可被添加以在灭菌过程中来保护药物/疫苗免受电离辐射。主体可以包含履行这些职能的每一种的稳定性的赋形剂，也可以包含两种或以上的稳定赋形剂，每一个履行这些功能中的一项。
合适的盐类和缓冲剂包括柠檬酸和柠檬酸钠、酒石酸和酒石酸钠、乳酸和乳酸钠以及马来酸和马来酸钠。
其他可用的材料包括聚醚，例如聚乙二醇。聚醚对立即释放制剂尤其合适。如果聚醚有1000kDa以上的分子量会特别适合，因为在此分子量以下的化合物在室温下是液态。
如果要求活性材料在循环系统中的较缓慢释放，则可加入可生物降解高分子材料。聚合物，例如聚乳酸-共-乙醇酸(PLG)，聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)、聚己酸内酯、聚酸酐、聚原酸酯作为微球添加在可快立即释放解基质中。或者，聚合物可在配方中用作主要的膨胀剂或粘合剂。
还期望在立即释放制剂的表面包衣慢溶性材料，从而使在立即释放制剂中的活性材料在本发明的主体向目标组织给药后几小时、几天、几周或者几个月后才释放入循环系统。
优选的是该活性材料是均匀地分布在主体内。然而，主体可以有一个惰性尖端或末端，而活性材料分布在主体的伸长部分。在这样的实施方案中，可用任何适合的方式在主体内将活性材料与非活性材料分离开。
或者，抗原可以被喷涂在主体的外部从而使主体成为载体。优选抗原均匀地分布在主体内。然而，主体可以有一个惰性尖端或末端，而在主体伸长部分分布抗原。在这样的一个实施方案中，可用任何适合的方式在主体内将抗原与非活性材料分离开。
有利的情况是，伸长的主体拥有介于0.5mm-3mm之间的直径，尽管理想的直径应该是介于0.6mm-1.5mm之间。主体可以有达约15mm的长度，尽管2-8mm的长度是优选的。
有利的是，主体能做成任何适合的横截面形状，包括卵形、三角形、圆形、长圆形(obround)(封闭的图形有两个平行侧边和两个半圆末端)、矩形和多边形。
在另一方面，发明涉及制作本发明的伸长主体的方法。这个方法包括：i)将至少一种活性材料和任何的赋形剂作为干材料与流体混合制造出糊状物；ii)形成糊状物；iii)将糊状物切成有至少一个有约10-50°坡口角度的尖端的形状，这个方法的进一步操作包括或在切割之前或之后干燥糊状物。
尤其是，这个方法包括i)将至少一种活性材料和任何赋形剂作为干材料与液体混合制造出糊状物；ii)形成糊状物；iii)将糊状物干燥；iv)将糊状物切成有至少一个有约10-50°坡口角度的尖端的形状。
该方法可包括i)将至少一种活性材料和任何赋形剂作为干材料与液体混合制造出糊状物；ii)形成糊状物；iii)将糊状物切割成有至少一个有约10-50°坡口角度的尖端的形状；iv)干燥糊状物。
坡口角度也可以在约10-40°之间。
在一种实施方案中，在加入活性材料和流体之前任何赋形剂可以混合成干燥而均匀的混合物。或者，一些或者全部的活性材料和一些或所有的一种或多种赋形剂可以在与剩余的干燥材料混合前加入到流体中。向流体中加入活性材料的好处是，可以得到活性材料在制剂中的非常好的混合。在另一个选择中，部分或全部的一种或多种赋形剂在与活性材料和任何剩余的干燥材料混合前就加入流体中。
在进一步的实施方案中，如果活性材料不能溶解或掺入数量足够小的液体中，则在向流体中添加前，可制备活性材料和任何赋形剂的干混合。在这项实施方案中，活性材料是和约同等数量的赋形剂理想地混合在一起，并在加入另一种同等数量的赋形剂前彻底地混合，之后搅拌直到所有的赋形剂被用完。优选赋形剂少量添加来保证充分的混合。一旦制备出均匀的混合物，优选将液体加入该干材料，由此形成了混合物。
这个过程的另一个好处就是这个方法可以在室温甚至更低的温度下操作。高温，即使是很短一段时间，都可能引起蛋白质和多肽的降解。因此高于4℃的温度，优选是环境温度是有利的，而最佳温度应在18℃和22℃之间。
申请人已经发现向干材料中添加流体润滑了混合物，使形成过程更加容易且更加可靠，极大地增加了这一过程中的产出。本质上，流体是颗粒流体，由于它使干材料成颗粒状。尽管优选的颗粒流体是水，但任何其它流体不会对制剂造成损害，且会使制剂干燥(换言之，不油)的流体均可使用。这种颗粒流体优选是淤浆，也可以是醇类、溶剂或其它的缓冲溶液。在这种背景下，缓冲溶液是指包含盐类或者化学物质的溶液。这种盐类或化学物质一般会用来稳定活性材料。
这个过程的一个重要方面是向干材料中添加的来保证产生的材料不太干(有“鲨鱼皮”而不是光滑的外观)也不太湿(不能在自身重量的作用下保持形状)的颗粒流体的数量。因此，向干材料中添加的流体优选是在重量上小于或等于10％-30％体积，理想状况下是占干材料重量的约15％体积。
颗粒大小会对制剂的强度产生影响。至少一种活性材料和/或任何赋形剂可以为颗粒的形式。颗粒可以是标准的或统一的尺寸，例如标准或统一的直径，或最长的尺寸。这样标准化了的颗粒可以为本发明中的伸长主体提供优选的强度。
在另一实施方案中，该方法另外包括将干材料磨碎。
直径从0.1到1000微米的粒径是有利的，优选直径小于500微米的粒径，更优选直径小于300微米的粒径。
因此，该方法可包括要么以颗粒形式的活性物质/赋形剂开始或者将它们研磨成颗粒。
在一些情况下，高温用于主体的形成是理想的。因此，该方法可在糊状物形成前或之后进一步包括软化或者融化糊状物的步骤。糊状物的温度上升使得至少一种赋形剂或活性材料变软或融化。当它冷却的时候，它变得坚硬充当粘合剂。升高糊状物温度的缺点是活性材料必须被加热，这可能会引起活性材料的部分降解。此外，在部分熔融前，材料要么需要以固体形式彻底混合，这意味着更难达到均匀的混合物，或者以熔融或者部分熔融的形式混合，这要求材料在高温状况下保持更长的时间。
然而，申请人已经发现，在一些实施例中，升高温度来软化或融化混合物是需要的甚至应是优选的。软化或熔融后的材料保持糊状，用于进一步成形。因此，在另一实施方案中，本发明也涉及制备本发明的伸长的主体，方法包括i)将至少一种活性材料和任何赋形剂以干燥形式混合来产出干燥混合物；ii)软化或者融化混合物；iii)形成混合物；iv)冷却混合物；以及v)任选将混合物切割成形，其中混合物形成或者切割成至少有一个约10-50°坡口角度的尖端的形状。坡口角度也可以控制在10-40°之间。
该方法尤其对包含一种或多种碳水化合物或聚醚作为赋形剂的混合物适用。更优选的是，赋形剂是一种或多种聚醚。
优选的是该方法在30℃至150℃之间操作，更优选在40℃-100℃的范围内。由于温度的选择部分依赖于活性材料和赋形剂的自然特性，因此较低的温度来减少一种或多种活性材料的损害或降解是较理想的。
使用任一种方法，糊状物或者干混合物都可以通过挤压、压片法或注射成型法来形成。理想的是，经由挤压通过模具来形成糊状物或干混合物。
然而，挤压有它的困难和缺陷，并且模具的设计也很重要。对于小规模制剂工作或者批量生产强效药时，即使具有商业规模，也会是较小的。申请人已经发现用柱塞式压出机来取代螺旋挤压机会更有效。尤其是发现螺旋挤压机会造成大量材料浪费在螺杆中。因此，柱塞式压出机在产出更高的收益率方面是优选的。
为了协助挤出过程，模具本身会被加热来使得模具中的所有混合物在挤出之前处于同一物理状态。或者，加热元件可位于模具的出口，在不影响挤出物的内核的状况下在挤压过程中引起在混合物外层的材料融化或软化。
材料的挤出长度需要在它们通过药物递送系统给药前进行切割。切割可以通过不同的方法操作，包括刀片(热的或冷的)、超声波、激光或者水柱。因此糊状物可以使用选自如下的方式进行切割，包括：刀片、超声波、激光和水柱。切割方法可以是热或冷，例如，激光很有可能是热的。切割方法中可以被加热也可在室温或环境温度下进行。
糊状物可以在挤出物仍然软的时候被，例如用刀片切割。还可以在挤出物是干燥和固态的时候，糊状物被例如用加热的刀片切割。
所用的切割方法由挤出物的优选状态来决定。用刀片来切割挤出物是有利的。如果是尖锐的冷刀，那么挤出物优选在它还软的时候切割。刀片可以像铡刀或回转叶片。如果用加热的刀片，挤出物优选在材料干燥、固体形态的时候切割，但是也可以当是软的糊状物状态的时候进行切割。
再一次，不管是铡刀或回转刀片都可以使用，但是热的刀片在它切割时会引起沿切割面的材料的融化或软化。
超声刀一般用于软性材料，激光则用于软硬材料均可。
对挤压来说还有其他生产技术。其中第一种是标准的压片工艺。压片的主要缺陷是实现进入压片机的填充材料的一致性然后在不损害工具的前提下一贯地挤压材料。如果使用这一工艺，生产在终端有一个尖端的压片也证明是困难的，尖端的切割必须作为另一独立的工艺。
如果使用热熔工艺，那另一工艺选择就是用标准注射模制技术铸造想要的材料。这种状况下，可铸造带尖端的单个主体，或者可铸造更长的主体，然后将单个的主体切割成一定的尺寸和形状。
在另一方案中，该方法进一步包括向活性材料或干燥的混合物中添加一种或多种崩解剂或控释剂。
在另一种选择中，主体可有一个惰性尖端，主体的伸长部分包含有活性材料。因此，尖端先铸造，包含至少一种活性材料的主体的随后的部件分开铸造、压片、挤压、喷雾干燥或运用任何其它标准生产工艺制造。
用任何一种方法制造的本发明的制剂或主体时，优选提供包装，例如帽、药筒、传送带或盒。尽管可使用标准包装，但如果主体用WO2004/014468公开的包装袋包装会更有利，其全部内容纳入本文供参考。
尤其是，包装包括a)外罩，其具有穿过其中的通道，里面放置驱动针或者其他元件；b)本发明中的制剂或者主体。制剂或主体被放置在驱动针的远端。外罩包括i)允许包装的疫苗滑动安装到合适的递送装置中的区域；ii)适于皮肤的啮合并张紧的终端。
在下面的描述中，短语“包装的疫苗”可以被理解为“包装药物”，反之亦然。优选的是，包装的疫苗或药物采取一次性帽、药筒、传送带或盒带的形式，包含有一个或多个剂量的疫苗。
更有利的是，将包装的疫苗或药物以滑动的方式啮合到递送装置的区域还包括主动将其连锁到该装置、使外罩可以在装置内滑动但不因重力而滑出的元件。这种元件可以是施加抵靠装置或机构的摩擦力的弹簧插头或套管，以此将包装的疫苗或药物插入特别的方向并翻转，以阻止其被清除，除非它被翻转回原来的、允许进入的位置。
在一个实施方案中，驱动针或元件可以具有多个挠性的或易碎的、从其主体中延伸出的臂。这些臂当其骑跨在外罩的倾斜表面上时向外延伸(张开)，被从主体中强制分离，并且由于弯曲或脆弱性的原因，骑跨在外罩的缘上。臂易碎的情况下，作为在肩部形成弱点的区域的结果，臂将折断并且滑落到陡斜区附近的腔中。易碎的系统具有两个优点：第一，它确保发生完全注射，第二它将阻止包装的疫苗或药物被再使用。在设计中斜道优选为环形，采用截头圆锥表面的形状。这样具有优势，因为可以很容易地铸造，并且不要求臂确定方向以进行接触。
包装的疫苗或药物可以被金属薄片袋等等封住，以阻止例如，水汽、氧气、光、细菌或其他使疫苗或药物降解或污染的试剂进入。
适用于啮合并且拉伸皮肤的包装的末端优选地在通道出口附近有一个或多个突起，最优选地为环形，因为这样的安排可以最有效地拉伸皮肤。
可以有利地使用保持本发明制剂或主体的在通道内就位的固定系统。这可以通过例如以大量小型花键或其他在其外部表面的特征来压制或模制主体。这些花键或其他特征应当提供摩擦配合，而不阻止疫苗或药物的给药。可选择的，包装的通道可以有小特征，例如制动块或其他突起，在其上可以推进制剂或主体。
堵塞或使用证明封条或其它指示物元件可以也置于包装的疫苗或药物的顶端，所以对于用户来说，很明显，包装的疫苗或药物未被使用和/或干扰。
除此以外或可选择地，可以将封条放在包装的疫苗或药物的通道出口。优选地是在疫苗或药物的给药之前清除这个封条，但理想的状态是，应将封条设计为可以通过封条执行给药，以防止封条在给药时意外地留在了包装材料上。
合适的递送装置也在英国申请号0703507.4和WO 03/023773，以及WO 2004/014468and WO 2006/082439中有描述，其内容在此并入作为参考。以低速从无针装置(称为The Glide SDITM(固体剂型注射器))中推入合适的固体治疗性制剂。
The Glide SDITM通过皮肤注射固体剂形式的抗原或药物并且不需要针头。技术包括小的、单次使用的、一次性的、包含疫苗或药物的盒带以及可再利用的、弹簧动力促动器。
The Glide SDITM包括小的、低成本的、一次性的、携带使用一次而后废弃的疫苗或药物的盒带。促动器可以使用上百次并且是由弹簧提供动力的。用于The Glide SDITM的疫苗或药物可以以固体剂形式储存并且因此希望它能比标准液体疫苗或药物更稳定。这为更长的保存期限、或甚至避免低温运输储存提供可能。The Glide SDITM很容易使用，并且不需要经训练的卫生保健人员来使用。在大范围流行病或恐怖袭击时这可能尤其重要。在发展中国家，针头恐惧并不是主要争论点，并且也不太可能在大范围流行病时成为重点。很少有人喜欢针头并且因此无针系统将帮助在工业化国家中，特别是在孩子中的依从性比率。The Glide SDITM在皮肤上画定针点，如同于在针头和注射器之后留下的，所以不会导致副作用。The Glide SDITM不需要针头并且因此与针头插入伤害、针头再利用和交叉感染相关的威胁都不存在。TheGlide SDITM具有小的、轻的、一次性的、携带疫苗或药物制剂的盒带，这表示疫苗或药物运输比起在玻璃小瓶中的液体疫苗或药物更容易并且更轻便，所以可以更快地发放。这在紧急情况、恐怖袭击或大范围流行病爆发时尤其重要。
通过这种方式，本发明解决了所有关键的特征成本、稳定性、使用方便程度、针恐惧症、副作用、交叉污染和快速发放的问题。同样地，本发明提供了一种解决办法，它适用于疫苗产业的全部三种领域，还适用于在家庭环境或在卫生保健场所中的药物注射。
The Glide SDITM通过皮肤注射疫苗和药物。从而，可以将抗原或药物注射入肌肉或皮下组织中。作为选择，并且特别地在疫苗的情况下，一些抗原可以留在皮肤里，充分利用皮肤的免疫特性。这可以由平行于皮肤(通过注射前掐起皮肤)注射固体剂型，和/或通过在皮肤表面留下制剂残留液来进行。
The Glide SDITM注射固体形式的疫苗，使得利于在制剂中使用佐剂诸如明矾、金微粒或PLGA微粒。如果需要将佐剂微粒用针和注射器注射，这限制了微粒的大小，以避免针孔堵塞。
从而，在另一个方面，如前所述，本发明涉及包括包装的疫苗或药物的药物递送装置。虽然可以使用任何适合的药物递送装置，但它优选如在WO 2004/014468中描述的那种装置，其全部内容并入本文作为参考。装置包括i)外罩；ii)产生能够从包装中推动制剂进入人体、动物或鸟类身体的力；iii)传输能够从包装中推动制剂进入人体、动物或鸟类身体的力的元件；以及iv)触发装置的元件。
这样的装置可以是再利用装置，其还包括用于接收本发明的包装的疫苗或药物的元件以及用于填充装置的元件。
可选择的，装置可以单次使用的装置，在这种情况下，包装的疫苗或药物可以是装置的整合部分。这样的装置可以以预-填充形式提供，其仅需要触发、或以需要其填充的形式提供。
在优选实施方案中，装置可只由插入包装的疫苗或药物以及贴着固体对象推动包装的疫苗或药物的皮肤张紧端来促动。通过贴着皮肤推动装置的端部进行的装置的激发和促动保证了在疫苗或药物的递送中有可靠而一致的接触和皮肤的张力。另外，通过设置装置以使形成需要用来促动它的力，例如，为10-30牛顿，使得该力对于病人来说太高以致于在不通过稳固地贴着身体张紧的皮肤推动它的情况下偶然地促动装置的现象不可能发生，从而提供重要的安全特征。
设置弹簧和帽使得可通过改变弹簧上的压力来调整促动力。通过进一步拧帽到装置的上部桶内，弹簧被拉伸并且，通过旋松它，可以减小力。可选择的，装置可以加入任何其它类型的机械弹簧或气体弹簧，以取代用螺旋弹簧作为主要力量源。在可选的实施方案中，弹簧可以在制造期间预先拉伸，以避免在疫苗或药物给药期间不得不拉伸弹簧。这将导致在单次使用装置中，如上所述，包装的疫苗或药物可以是装置的整合部分。
制剂的给药期间在装置中的碰撞锤的速度小于50m/s，优选低于20m/s，仍更优选低于10m/s。本领域技术人员熟知，实际速度可以随着碰撞锤的质量而变化，从而将该撞击传递给制剂。结果，通过从包装的疫苗或药物的端部推动动作而不是通过激发动作递送主体(正如子弹离开枪膛那样)。
为确保当施加正确的力时，装置自动促动，锤可以包括成形的肩部，与将装置的上层桶和下层桶分开的壁中的相应成形表面啮合。这种装置将仅在大部分截头圆锥体部分充分啮合的时候促动。这也将在每次给药时在相同的主要弹簧张力下，并且如果在截头圆锥体部分啮合以前停止给药，包装的疫苗或药物可以安全地清除而不会给装置预填充。
在优选实施方案中，因为是包装的疫苗或药物抵靠装置中的活塞以使弹簧压缩的，所以在包装的疫苗或药物附加上之前，都不能填充装置。这使得装置特别安全。这也表示不可能促动装置，除非并且直到其被装满，这样操作者不能使用装置，并以为他们正在提供注射。
在可再利用装置的情况中，在每次给药结束时，可使用回转弹簧来返回碰撞锤到它的非轴向排列的位置。
此外，因为系统的可再利用成分(除那些包装的疫苗或药物以外的所有成分)不接触到用于疫苗给药的目标组织，因此它们只需要进行消毒。
除任何弹簧之外，优选模制所有成分，使装置制造便宜。有限数目的部件和它们的装配灵活度使制造成本达到最小。
从另一方面讲，本发明包括上述固体制剂在制备用于病原体或肿瘤细胞感染的治疗药物中的用途。
可选择地，本发明包括上述固体制剂在制备增强对一种或多种抗原的免疫应答的药物中的用途。
理想状态下，药物的使用是预防性的，以减小感染的可能性。可选择的，该用途可以是治疗的、感染后的。
在优选实施方案中，药物是用于真皮的、皮层内的、经皮的、皮下的或肌肉内的给药。
理想状态下，制剂增强一种或多种抗原的免疫原性。可选择的，真皮的、皮层内的、经皮的、皮下的或肌肉内的给药增强一种或多种抗原的免疫原性。
从仍另一个方面来说，本发明涉及脊椎动物例如哺乳动物或鸟类的、来自病原体或肿瘤细胞的感染的免疫接种的方法。该方法包括施用免疫原性的或产生抗原效果的量的、包含一种或多种抗原或免疫剂的固体制剂。
以另一种方式表达，本发明涉及用于在脊椎动物中引起抗原或免疫原性制剂的增强的免疫应答的方法。本方法包括固体疫苗组合物的真皮的、皮层内的、经皮的、皮下的或肌肉内的给药，其中所述固体疫苗组合物包括有效量的一种或多种抗原性或免疫原性剂。
如上所述，抗原性或免疫原性剂的有效量可以是通过针和注射器注射的液体制剂的所需剂量重量的75％、50％或25％。也就是说，抗原性或免疫原性剂的有效量可以是通过针和注射器注射的液体制剂的所需剂量的十分之一、百分之一或甚至是千分之一。
在固体制剂中的抗原性或免疫原性剂的量的减少也导致在制剂中所需的佐剂的量的相应减少。固体制剂本身可作为在皮肤中的佐剂使用，从而允许可以施加在固体制剂中的佐剂微粒的剂量的进一步减少。
从另一个角度说，该发明涉及在疫苗制剂中增强对一种或多种抗原的直接或之后的免疫应答的方法，该方法包括施用在固体制剂中的一种或多种抗原。
可选择的，本发明涉及增强一种或多种抗原的免疫原性的方式，该方式包括通过诸如哺乳动物或鸟类的脊椎动物的皮肤、皮下层或肌肉，施用有效量的固体制剂中的一种或多种抗原。
在另一个选择中，该方法包括在诸如哺乳动物或鸟类的脊椎动物中，促进高效抗原呈递的方法，包括将脊椎动物暴露给抗原的固体制剂。
有利地，在制剂中如上述配制固体组合物或制剂。
理想地，该制剂将施用于真皮、皮层内、经皮、皮下或肌肉内。申请人已发现在平行于皮肤表面的平面施用制剂是有效的。
如果通过无针头递送系统给药则它是有利的。优选递送系统使用低速推动力来施用该制剂。速度可以低于50m/s，优选低于20m/s并且更优选低于10m/s.
现在将通过非限制性实施例进一步描述本发明的各方面，其中：
图1示出在第一和第二非吸附的白喉类毒素加强给药后的抗白喉IgG滴度。比较皮下针和注射器给药、Glide SDITM给药和重构SDI(TM)固体制剂的皮下给药。空心的柱条表示第一次加强给药；灰色的柱条表示第二次加强给药。
图2示出在第一和第二非吸附白喉类毒素加强给药后的抗DTx中和抗体滴度。比较皮下针和注射器给药、Glide SDITM给药和重构SDI(TM)固体制剂的皮下给药。空心的框表示第一次加强给药而灰色框表示第二次加强给药。
图3示出由ELISA经14周的时间所测量出的抗白喉抗体滴度，在吸附白喉疫苗的初次给药之后四周进行加强给药。方形符号表示针和注射器皮下给药。三角形符号表示由Glide SDITM给药。
图4根据IU/ml单位的豚鼠血清校准参考，示出在吸附白喉疫苗给药后的IU/ml的抗白喉毒素中和抗体。方形符号表示针和注射器皮下给药。三角形标志表示由Glide SDITM给药。
图5示出通过针和注射器或Glide SDI(TM)注射的B型流感嗜血菌(Hib)疫苗在第一次加强给药(红柱)后两周和第二次加强给药(蓝柱)后两周抗PRP抗体的滴度。抗PRP IgG滴度是以对数表示的。皮下的10的滴度是化验检测的下限，指示无可测量的应答。
实施例1
下面提供的数据表明本发明的固体制剂比标准针和注射器注射产生更一致且可靠的免疫应答。
没有任何佐剂的标准白喉疫苗被配制成适于通过Glide SDITM递送的材料中。有大约每剂2Lf的用量的制剂用于豚鼠模型。用于这些固体制剂的赋形剂是山梨醇。比较下面的群组：
1.标准针和注射器
2.Glide SDITM；以及
3.用针和注射器注射的、重构的Glide SDITM制剂。
动物在初次注射后4和8周，进行加强注射。如图1中所示，两周后，每个加强给药后两周的血液样本产生抗白喉抗体滴度。以IU/ml单位的豚鼠血清校准为参考，对于抗白喉IgG ELISA的结果表示为按照国际单位每ml(IU/ml)的抗白喉IgG抗体。检测限度＝0.001IU/ml
功能性毒素中和抗体的测量是使用vero细胞化验进行的。在图2中示出了结果，其中抗白喉毒素中和抗体以IU/ml单位，是以IU/ml单位的豚鼠血清校准为参考来表示的。检测限度＝0.0075IU/ml。
虽然通常认为在此研究中，在动物模型中的应答有可以得到最大化，但以上3个群组在结果上没有显著的差异。可以在以下的实施例3中看到，当抗原剂量减小时，标准针和注射器给药与固体制剂形式相比，功效上的差异才得以显现。
实施例2
佐剂化的白喉疫苗被配制成适于通过Glide SDITM递送的材料中。佐剂是氢氧化铝(明矾)，赋形剂是山梨醇。有大约每剂2IU(约0.9Lf)的制剂用于豚鼠模型。比较下面的群组：
1.标准针和注射器；以及
2.Glide SDITM；
动物在初次注射后4周，有单次加强注射。初次注射两周后以及加强注射2、6和12周时采集血液样本。在图3中示出经测量的抗白喉抗体滴度。这些数据是以与实施例1相同的方式测量的。
如在实施例1中描述的一样，功能性毒素中和抗体的测量是使用vero细胞化验的。在图4中示出的结果表示为以IU/ml为单位，以IU/ml为单位的豚鼠血清校准为参考的抗白喉毒素中和抗体。
可以看出两种递送技术的平均结果之间没有显著性差异。然而，在以Glide SDITM进行免疫的群组中，免疫应答的可变性较低。应注意，加强给药后抗体应答动力学在总抗体滴度和功能性中和抗体滴度之间有不同。在加强给药后的数周内总抗体水平保持恒定或缓慢降落，而加强给药后12周的功能抗体水平较加强给药后2周所测量的更高。
实施例3
标准B型流感嗜血菌(Hib)疫苗(不含佐剂)被配制到适于通过Glide SDITM递送的材料。有大约标准人体剂量的1/40的制剂用于豚鼠模型。赋形剂是山梨醇。比较下面的群组：
1.标准针和注射器；以及
2.Glide SDITM；
动物在初次注射后4和8周，有加强注射。第一次加强给药后两周以及第二次加强给药后两周，血液样本产生如图5中示出的抗PRP抗体滴度。
可以看出Glide SDITM在第一次加强给药后两周产生低但可测量的免疫应答，并且这由第二次加强给药进一步加强。在豚鼠中这样剂量的Hib标准针和注射器注射不产生免疫应答。这些数据指示相比于标准针和注射器注射的剂量节省效力，以及更一致和可靠的应答。
除抗体滴度测量之外，还进行了功能性保护测试。第一天，向幼鼠(3-5日龄)i.p.注射100μl的混合免疫血清(用盐水按1∶1稀释)。24小时后(第二天)，用1x104CFU的Hib(Eagan strain)攻击动物。在另一个24小时后(第三天)，抽取动物的血并且将10μl的血液的一式三份进行培养，以观察巧克力琼脂血液上培养24小时后的Hib细菌的存在。
结果显示，在由Glide SDI Hib剂型诱导的免疫血清在幼鼠细菌模型中诱导出100％保护(10/10动物不具有细菌)。来自皮下针和注射器Hib群组中的血清仅诱导50％保护(5/10动物不具有细菌)。
这些数据证明相比较于在这项研究中的针和注射器群组GlideSDI产生保护性抗体。
实施例4
将10g山梨醇粉末与1.5ml的水混合，以产生光滑的干燥糊状物。将糊状物加入柱塞式压出机的桶中，并且将混合物从具有0.9mm直径的出口的模具中挤出。所得挤出物是光滑的材料棒，使其在干燥室内过夜变干。当干燥时，将材料用热刀片切割，并且在一个末端有平直末端，而另一末端为尖端来形成剂型。尖端具有大约23度的坡口角度和大约4mm的长度。将有大约6mm长的相同材料的短棒切割成在两端都为平直末端。用测力计测试这些棒的纵向压碎强度为大约10N。把具有尖端的剂型，使用如在WO 03/023773和WO 2004/014468(由GlidePharma，Abingdon，UK研发)中所述的Glide技术成功地注射到猪皮，活体外(ex vivo)，其证明这个安慰制剂可以按需要输送到人体组织当中。
实施例5
称出1.8g山梨醇粉末。将200mg的枸橼酸芬太尼加入到大约300μl的水中并使之溶解。将溶液加入山梨醇粉末中，并且产生光滑的干燥糊状物。糊状物已经过处理并且以在实施例1中描述的相同方式测试，在任何结果中没有发现差异。加入到制剂中的芬太尼量是终剂型的典型成人剂量。化验许多单独的剂型来测定芬太尼的含量并且通过混合获得非常好的均一性。
实施例6
将2g的琥珀酸舒马曲坦与2g聚乙二醇混合。加热混合物到大约70℃，并且将其从具有直径大约1.0mm的出口的模具中挤出为光滑的棒。在冷却时，挤出物固化并且此时可以将之切割为单独的长度并且实施例1进行测试。使用Glide技术，将剂型成功地送入猪皮肤，活体外。
实施例7
将500mg的藻酸钠与500mg琥珀酸舒马曲坦相混合。将450微升的水加入其中，挤出光滑的、当其干燥时直径为大约0.77mm的材料。这种材料的短长度有约42N的纵向压碎强度。可以较低浓度的藻酸钠作为制剂中的赋形剂，该制剂仍然具有足够的强度，可使用Glide技术穿透猪皮肤，活体外。
Claims (120)
1.从装置中胃肠外低速注射的伸长主体，该主体具有至少一个尖端并且包括至少一种活性材料，其特征在于该主体具有大于或等于5牛顿的抗压强度，并且该尖端具有在约10-50°之间的坡口角度。
2.如权利要求1所述主体，其中所述抗压强度在5到500牛顿之间，或者在5到50牛顿之间，或在5到20牛顿之间，或在20到50牛顿之间。
3.如权利要求2所述主体，其中所述抗压强度大约是10牛顿，或者大约30牛顿。
4.如权利要求1到3中任一项所述主体，其中所述速度在0.5-50m/s之间，或在0.5-20m/s之间，或在0.5-10m/s之间。
5.如权利要求1到4中任一项所述主体，其中所述主体具有一个尖端并且另一端不是尖的。
6.如权利要求1到5中任一项所述主体，其中所述主体的两端都是尖的。
7.如权利要求1到6中任一项所述主体，其中所述尖端具有在大约20-30°之间的坡口角度。
8.如权利要求7所述主体，其中所述尖端具有大约23°的坡口角度。
9.如权利要求1到8中任一项所述主体，其中所述尖端具有扁平的、圆锥形的、部分类球体的、类球体的、或断裂的尖端。
10.如权利要求1到9中任一项所述主体，其中所述主体至少是部分晶质的、或至少部分非晶质的或玻璃状的。
11.如权利要求1到10中任一项所述主体，其中所述活性材料选自肽、蛋白质、DNA和RNA小分子、标记的分子、染料、抗原、疫苗和全细胞疫苗。
12.如权利要求1到11中任一项所述主体，其中所述活性材料以0.1％-99.9％重量、或0.1-60％重量、或0.1-35％重量的量存在。
13.如权利要求1到12中任一项所述主体，其中所述活性材料是药学活性化合物。
14.如权利要求13所要求的主体，其中所述药学活性化合物用于内分泌学，肿瘤学，心脏病学，感染，皮肤科，产科，妇科，呼吸，免疫，激素缺乏的治疗，中枢神经系统疾病，急救药物，免疫接种，疼痛控制或糖尿病领域的疾病的治疗。
15.如权利要求1到12中任一项所述主体，其中所述主体是用于无针头胃肠外递送的固体疫苗制剂，所述制剂包括一种或多种抗原性或免疫原性剂。
16.如权利要求15所要求的主体，其中在制剂的表面上吸附了该种或每种抗原性或免疫原性剂。
17.如权利要求15或16所述主体，其中所述在整个制剂中均匀地分布该种或每种抗原性或免疫原性剂。
18.如权利要求15到17中任一项所述主体，其中所述主体具有惰性尖端，而该种或每种抗原性或免疫原性剂散布在主体的伸长部分中。
19.如权利要求15到18中任一项所述主体，其中所述制剂还包括一种或多种佐剂。
20.如权利要求19所述主体，其中所述佐剂是氢氧化铝。
21.如权利要求15到20中任一项所述主体，其中所述制剂包括该种或每种抗原性或免疫原性剂的一个以上剂量。
22.如权利要求21所述主体，其中所述制剂包括该种或每种抗原的初级和至少一个加强给药剂量。
23.如权利要求22所述主体，其中所述制剂包括该种或每种抗原性或免疫原性剂的一个以上剂量。
24.如权利要求15到23中任一项所述主体，其中所述制剂包括该种或每种抗原性或免疫原性剂的一个以上制剂。
25.如权利要求1到24中任一项所述主体，其中所述活性材料包括或被包括在立即释放制剂和/或控释制剂中。
26.如权利要求1到24中任一项所述主体，其中所述活性材料包括或被包括在连续释放制剂和/或脉冲释放制剂中。
27.如权利要求15到26中任一项所述主体，其中该种或每种抗原性或免疫原性剂选自杀死的、减毒的或组合的微生物、灭活的有毒化合物、蛋白质或多糖、DNA和RNA的全部或片段。
28.如权利要求15到27中任一项所述主体，其中制剂中所述抗原性或免疫原性剂的含量在0.01％-100％重量、或0.01％-60％重量，或0.01％-35％重量，或0.5％-99.9％重量，或0.5％-60％重量，或0.5％-35％重量。
29.如权利要求15到28中任一项所述主体，其中所述抗原性或免疫原性剂是白喉。
30.如权利要求15到28中任一项所述主体，其中所述抗原性或免疫原性剂是B型流感嗜血菌(Hib)。
31.如权利要求15到28中任一项所述主体，其中所述抗原性或免疫原性剂是肿瘤特异性抗原。
32.如权利要求1到31中任一项所述主体，其中所述主体还包括一种或多种赋形剂。
33.如权利要求32所述主体，其中所述赋形剂选自膨胀剂，抗氧化剂，崩解剂，粘合剂，可生物降解的聚合物，盐和缓冲剂，润湿剂，佐剂，稳定剂，粘合剂和填料。
34.如权利要求32或33所述主体，其中所述一种或多种赋形剂是化学稳定剂。
35.如权利要求32到34中任一项所述主体，其中所述一种或多种赋形剂是膨胀剂。
36.如权利要求32或33所述主体，其中所述赋形剂包括多种糖中的一种。
37.如权利要求36所述主体，其中所述糖是山梨醇或藻酸钠。
38.如权利要求32到37中任一项所述主体，其中所述赋形剂包括多种聚醚中的一种。
39.如权利要求38所述主体，其中所述聚醚是聚乙二醇。
40.如权利要求15到39中任一项所述主体，其中所述制剂还包括一种或多种崩解剂。
41.如权利要求15到40中任一项所述主体，其中所述制剂还包括一种或多种控释剂。
42.如权利要求15到41中任一项所述主体，其中所述制剂适用于真皮、皮内、经皮、皮下或肌肉内给药。
43.如权利要求1到14中任一项所述主体，其中所述活性材料均匀分布在整个主体中。
44.如权利要求1到43中任一项所述主体，其中所述主体的尖端包括非活性材料。
45.如权利要求44所述主体，其中所述活性材料是与主体内的非活性材料分离的。
46.如权利要求1到45中任一项所述主体，其中所述主体具有大约在0.5mm-3mm之间、或0.6mm-1.5mm之间的直径。
47.如权利要求1到46中任一项所述主体，其中所述主体具有在1mm-15mm之间、或约2-8mm之间的长度。
48.如权利要求1到47中任一项所述主体，其中所述主体具有选自如下的截面形状：卵圆形，三角形，圆形，长圆形，长方形和多边形。
49.如权利要求15到48中任一项所述主体，还包括包装。
50.如权利要求49所述主体，其中所述包装是帽、药筒、传送带或盒带。
51.如权利要求49或50所述主体，其中所述包装是一次性的。
52.如权利要求49到51中任一项所述主体，其中所述包装包括单或多剂的制剂。
53.如权利要求52所述主体，其中所述多剂具有相同或不同的制剂。
54.如权利要求49到53中任一项所述主体，其中所述包装还包括塞子或使用证明封条。
55.如权利要求15到54中任一项所述主体，其中所述制剂产生增强的免疫应答。
56.如权利要求15到55中任一项所述主体，其中所述真皮、皮内、经皮、皮下或肌肉内给药产生增强的免疫应答。
57.用于制备权利要求1到56中任一项所述伸长主体的方法，该方法包括：i)将作为干燥材料的至少一种活性材料和任何赋形剂与流体混合，以产生糊状物；ii)形成糊状物；iii)切割该糊状物以形成具有至少一个具有大约10-50°之坡口角度的尖端的形状，该方法还包括在切割步骤前或后干燥糊状物。
58.根据权利要求57的方法，其中在加入到活性材料和流体前，将任何赋形剂混合成干燥的均匀混合物。
59.根据权利要求58的方法，其中所述在与剩余干燥材料混合前，将一些或全部活性材料和一种或多种赋形剂的一些或全部加入到流体中。
60.根据权利要求58的方法，其中所述在同活性材料和任何剩余干燥材料混合前，将一种或多种赋形剂的一些或全部将加入到流体中。
61.根据权利要求57到60中任一项的方法，其中所述方法包括混合活性材料与约等量的一种或多种赋形剂的干燥混合物，以及在进一步添加等量赋形剂之前，混合该混合物以获得均匀的混合物。
62.根据权利要求57到61中任一项的方法，其中所述方法在高于4℃的温度下进行。
63.根据权利要求62的方法，其中所述方法在环境温度下进行。
64.根据权利要求62的方法，其中所述方法在18℃到22℃的温度下进行。
65.根据权利要求57到64中任一项的方法，其中所述流体是淤浆。
66.根据权利要求65的方法，其中所述流体是水性液体。
67.根据权利要求66的方法，其中所述水性液体是水、醇类和/或缓冲液。
68.根据权利要求57到67中任一项的方法，其中所述流体加入到干燥材料中，其按重量算小于或等于10-30％体积。
69.根据权利要求68的方法，其中所述流体是按照按干燥材料的重量算约15％体积的量加入的。
70.根据权利要求57到69中任一项的方法，其中所述糊状物是通过挤压、压片或注射模制形成的。
71.根据权利要求70的方法，其中所述糊状物是经由通过模具的挤压形成的。
72.根据权利要求70的方法，其中所述糊状物是使用柱塞式压出机压出的。
73.根据权利要求71或72的方法，其中所述糊状物在挤压期间变软或融化。
74.根据权利要求71到73中任一项的方法，其中所述挤压模具被加热。
75.根据权利要求71到73中任一项的方法，其中所述模具的出口被加热。
76.根据权利要求57到75中任一项的方法，其中所述糊状物使用选自如下的切割元件进行切割：刀片，超声波，激光和水柱。
77.根据权利要求76的方法，其中在挤出物仍柔软时切割糊状物。
78.根据权利要求76的方法，其中所述在挤出物干燥和固结时切割糊状物。
79.根据权利要求57到78中任一项的方法，其中所述至少一种活性材料和/或任何赋形剂均为颗粒形式。
80.根据权利要求79的方法，其中所述颗粒都具有标准或统一的大小。
81.根据权利要求57到78中任一项的方法，其中所述方法还包括研磨干燥材料。
82.根据权利要求81的方法，其中所述干燥材料被研磨成直径为0.1-1000微米的粒径。
83.根据权利要求82的方法，其中所述颗粒大小低于直径为500微米，或低于直径为300微米。
84.根据权利要求57到83中任一项的方法，其中所述方法还包括加入一种或多种崩解剂或控释剂到活性材料中。
85.用于制造权利要求1到56中任一项的伸长主体的方法，该方法包括：i)混合干燥形式的至少一种活性材料和任何赋形剂来产生干燥混合物；ii)软化或融化该混合物；iii)形成混合物；iv)冷却该混合物；并且v)任选地切割混合物成型，其中所述混合物被形成或被切割成具有至少一个有10-50°之坡口角度的尖端的形状。
86.根据权利要求85的方法，其中所述混合物包括一种或多种碳水化合物或聚醚作为赋形剂。
87.根据权利要求85或86的方法，其中所述方法在30°-150℃之间、或40-100℃之间的温度进行。
88.根据权利要求85到87中任一项的方法，其中所述主体是由挤压、压片或注射模制形成的。
89.根据权利要求88的方法，其中所述混合物经由挤压通过模具而形成。
90.根据权利要求89的方法，其中所述混合物是使用柱塞式压出机挤出的。
91.根据权利要求89或90的方法，其中所述挤压模具被加热。
92.根据权利要求89或90的方法，其中所述模具的出口被加热。
93.根据权利要求85到92中任一项的方法，其中所述混合物是使用选自如下的切割元件切割的：刀片，超声波，激光，和水柱。
94.根据权利要求93的方法，其中在所述挤出物仍柔软时切割所述混合物。
95.根据权利要求93的方法，其中在所述挤出物干燥和固结时切割所述混合物。
96.根据权利要求85到95中任一项的方法，其中所述方法还包括加入一种或多种崩解剂或控释剂到干燥混合物中。
97.根据权利要求85到96中任一项的方法，其中所述至少一种活性材料和/或任何赋形剂均为颗粒形式。
98.根据权利要求97的方法，其中所述颗粒都具有标准或统一的大小。
99.无针头注射器装置，该装置包括如权利要求1到56中任何一项所述的主体。
100.如权利要求1到56中任一项所述主体制备用于治疗病原体或肿瘤细胞感染的药物的用途。
101.如权利要求15到56中任一项所述主体制备增强对一种或多种抗原性或免疫原性剂的免疫应答的药物的用途。
102.根据权利要求100或101的用途，其中所述用途是预防性的。
103.根据权利要求100到102中任一项的用途，其中所述药物是用于真皮、皮内、经皮、皮下或肌肉内给药。
104.根据权利要求100到103中任一项的用途，其中所述制剂增强一种或多种抗原性或免疫原性剂的免疫原性。
105.根据权利要求103或104的用途，其中所述真皮、皮内、经皮、皮下或肌肉内给药增强一种或多种抗原性或免疫原性剂的免疫原性。
106.对感染病原体或肿瘤细胞的脊椎动物进行免疫接种的方法，该方法包括给药包括一种或多种抗原性或免疫原性剂的固体制剂的免疫原性的或抗原性的有效量。
107.用于在脊椎动物中引起增强的抗原性或免疫原性组合物的免疫应答的方法，该方法包括固体疫苗组合物在真皮、皮内、经皮、皮下或肌肉内的给药，其中所述固体疫苗组合物包括一种或多种有效量的抗原性或免疫原性剂。
108.增强疫苗制剂中对一种或多种抗原性或免疫原性剂的直接或之后的免疫应答的方法，方法包括施用在固体制剂中的一种或多种抗原性或免疫原性剂。
109.用于增强一种或多种抗原性或免疫原性剂的免疫原性的方法，该方法包括施用在固体制剂中的一种或多种抗原性或免疫原性剂的有效量到脊椎动物的皮肤、皮下层或肌肉内。
110.在脊椎动物中增强高效抗原呈递的方法，包括将脊椎动物暴露于抗原的固体制剂。
111.如权利要求106到108中任一项所述方法，其中所述固体组合物或制剂配制在如权利要求15到56中任一项所述中的伸长主体中。
112.如权利要求106、107和109到111中任一项所述方法，其中所述脊椎动物是哺乳动物或鸟类。
113.如权利要求106或108到112中任一项所述方法，其中所述制剂用于真皮，皮内，经皮，皮下或肌肉内。
114.如权利要求107到113中任一项所述方法，其中使用所述无针头递送系统给药制剂。
115.如权利要求114所述方法，其中所述递送系统使用低速推力来给药制剂。
116.如权利要求115所述方法，其中所述速度低于50m/s、或低于20m/s或低于10m/s。
117.如权利要求106到116中任一项所述方法，其中所述制剂以平行于皮肤表面的平面给药。
118.与药物递送装置一同使用的包装药物，包括如权利要求1到56中任一项所述、或57到84或85到98的方法产生的主体以及包装。
119.药物递送装置，包括如权利要求118所述包装药物，装置包括i)外罩；ii)用于产生能够从包装中推动主体进入人体或动物体的力的元件；iii)用于传输从包装中推动药物进入人体或动物体的力的元件；以及iv)用于触发所述装置的元件。
120.如权利要求119所述药物递送装置，其中所述装置被预填充用于单一使用。
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