CN101646452A - 使用益生菌降低剖宫产婴儿的腹泻发作 - Google Patents

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Abstract

益生菌在制备用以预防或治疗剖宫产婴儿腹泻的药物或治疗性营养组合物中的用途。

Description

使用益生菌降低剖宫产婴儿的腹泻发作
发明领域
本发明涉及对剖宫产婴儿施用益生菌以降低婴儿期的腹泻发作。
发明背景
在婴儿即将出生时，其胃肠道可以认为是无菌的。在正常的出生过程中，婴儿胃肠道遇到了来自母亲消化道、皮肤和环境的细菌并开始建群。对于健康、顺产、母乳喂养的年龄在2-4周的婴儿，可以认为是此年龄组最佳微生物群的粪便微生物群以双歧杆菌菌种为主，还包括一些乳杆菌菌种和少量的类杆菌，如脆弱类杆菌(Bacteriodes fragilis)菌种，排斥着潜在的病原体如梭菌(Clostridia)。大约在2岁断奶后，开始建成类似成人模式的肠道微生物群模式。
应该注意的是，在健康、顺产、母乳喂养的婴儿中，形成微生物基础的双歧杆菌占婴儿肠道全部细菌的60-90％。母乳喂养也可以促进肠屏障发展，其与占主导的双歧杆菌一起使得所摄取营养的吸收增强，从而增强营养的利用。
Figure G2008800105237D00011
等人研究了剖宫产健康婴儿的粪便微生物群，并将其与顺产婴儿可比较的组进行对比。他们的结论是剖宫产婴儿的肠道菌群可能被扰乱至出生后的六个月。他们特别指出，剖宫产组中双歧杆菌和乳杆菌的建群速度分别要在一个月和十天后才能达到顺产组中的建群速度。(
Figure G2008800105237D00012
等人，“Fecal Microflora in Heathy Infants Born byDifferent Methods of Delivery：Permanent Changes in Intestinal FloraAfter Cesarean Delivery”，Journal of Pediatric Gastroenterology andNutrition，28：19-25)。
其他研究者认为，这种延迟的/异常的建群可能对婴儿后续的发展造成特定的后果，并且将这些后果与肠道菌群的差异联系起来。例如Laubereau等人发现剖宫产婴儿比顺产婴儿有更大的腹泻风险。
对于所有婴儿均推荐母乳喂养。但是，在一些情况下，由于医学原因或母亲选择不进行母乳喂养，母乳喂养是不够或不成功的。针对这些情况开发了婴儿配方。
近来，某些细菌菌株引起了人们很大的注意，因为已发现如果这些菌株被摄入就表现出对人类有价值的性质。特别是，已经发现乳杆菌属和双歧杆菌属的特定菌株能够在肠建群，能够减少病原菌附着肠上皮的能力，具有免疫调节效果并有助于维持健康。此类细菌有时被称为益生菌，并且人们已经提议在婴儿配方中加入适当的益生菌。
已经进行了广泛的研究以鉴定新的益生菌菌株。例如，EP 0199535，EP 0768375，WO 97/00078，EP 0577903和WO 00/53200公开了乳杆菌和双歧杆菌的特定菌株，以及它们有益的效果。
在一些国家中剖宫产比例持续增加，到达全部产婴的70％之多，因此，显然需要提供一种方法以降低风险，使剖宫产婴儿免受因其分娩方式而导致的不利健康后果的折磨。考虑到目前对选择剖宫产的孕妇常规给药预防剂量抗生素的做法，这样的需要尤为迫切。
发明概述
因此本发明提供了益生菌在制备用以预防或治疗剖宫产婴儿腹泻的药物或治疗性营养组合物中的用途。
本发明还扩展到降低剖宫产婴儿随后遭受腹泻发作的风险的方法，包括提供治疗量的益生菌给有此需要的剖宫产婴儿。
不希望受理论束缚，本发明人相信对剖宫产婴儿给药益生菌能够通过一些人们尚未完全了解的方式使婴儿胃肠道利于那些在健康、顺产婴儿中常见的双歧杆菌物种进行之后的建群，且这种有益的建群能够减少剖宫产婴儿腹泻发作(这样的发作使剖宫产婴儿备受折磨)的风险。应该指出，促进所施用益生菌本身的建群既不是这样的处理的目的，也不是其作用，而是为了促进与其他物种共同的建群，从而获得可与在健康、母乳喂养、顺产婴儿中所见的肠道微生物群相媲美的早期双歧杆菌肠道微生物群。
发明详述
在本说明书中，下列术语具有下列含意：
“早期双歧杆菌肠道菌群”是指对于年龄最高达12个月的婴儿，由双歧杆菌例如短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)和长双歧杆菌占优势的肠道菌群，其中排除了这些种类例如梭菌(Clostridia)和链球菌(Streptococci)的可观种群，这样的肠道菌群一般与在顺产、母乳喂养的同龄婴儿中所见的相当。
“婴儿”是指年龄在12个月以下的儿童。
“益生元(prebiotic)”是指一种不消化的食品成分，其通过选择性刺激结肠中一种或有限数量细菌的生长和/或活性，对宿主产生有利的影响，从而增加宿主健康。(Gibson and Roberfroid“Dietary Modulationof the Human Colonic Microbiota：Introducing the Concept ofPrebiotics”J.Nutr 125：1401-1412)。
“益生菌”是指对宿主的健康或良好状态具有有益作用的微生物细胞制剂或微生物细胞组分。(Salminen S，Ouwehand A.Benno Y.等″Probiotics：how should they be defined″Trends Food Sci.Technol.1999：10 107-10)。
除非另有说明，所有涉及的百分数都是重量百分数。
益生性细菌可以是任何具有确定的益生特性、并能够促进早期双歧杆菌肠道菌群发展的乳酸菌或双歧杆菌。合适的益生性乳酸菌包括鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)ATCC 53103，其与其它产品可以LGG商标从芬兰的Valio Oy获得，从Biogaia获得的鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)CGMCC 1.3724、路氏乳杆菌(Lactobacillusreuteri)ATCC 55730，发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)VRI 003和副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)CNCM I-2116。
适宜的益生菌双歧杆菌菌株还包括日本莫里塔乳公司(Morinaga MilkIndustry Co.Ltd)出售的商标为BB536的长双歧杆菌ATCC BAA-999，Danisco出售的商标为Bb-03的短双歧杆菌菌株，Morinaga出售的商标为M-16V的短双歧杆菌菌株，Institut Rosell(Lallemand)出售的商标为R0070的短双歧杆菌菌株。乳酸菌和双歧杆菌的混合物也可使用。
合适的益生性细菌的每日剂量是105至1011集落形成单位(cfu)，更优选的是107至1010cfu。
优选的同时施用益生菌和益生元。适合的益生元包括某些寡糖，例如寡聚果糖(FOS)和寡聚半乳糖(GOS)。可能使用益生元的组合，例如90％GOS和10％短链寡聚果糖(例如商标为Raftilose
Figure G2008800105237D00041
的产品)或10％菊粉(例如商标为Raftiline
Figure G2008800105237D00042
的产品)。
特别优选的，益生元为包括5-70wt％至少一种N-乙酰化寡糖、20-90wt％至少一种中性寡糖、5-50wt％至少一种唾液酸化寡糖的寡糖混合物，其中所述N-乙酰化寡糖选自GalNAcα1，3Galβ1，4Glc和Galβ1，6GalNAcα1，3Galβ1，4Glc，所述中性寡糖选自Galβ1，6Gal、Galβ1，6Galβ1，4Glc、Galβ1，6Galβ1，6Glc、Galβ1，3Galβ1，3Glc、Galβ1，3Galβ1，4Glc、Galβ1，6Galβ1，6Galβ1，4Glc、Galβ1，6Galβ1，3Galβ1，4Glc、Galβ1，3Galβ1，6Galβ1，4Glc和Galβ1，3Galβ1，3Galβ1，4Glc，所述唾液酸化寡糖选自NeuAcα2，3Galβ1，4Glc和NeuAcα2，6Galβ1，4Glc。这种寡糖混合物在WO2007/090894中有更详细的描述，其内容通过引入纳入本文，并且以下简称为“上述寡糖混合物”。
优选的，上述寡糖混合物包括10-70wt％特定的N-乙酰化寡糖，20-80wt％特定的中性寡糖和10-50wt％特定的唾液酸化寡糖。更优选的，混合物包括15-40wt％N-乙酰化寡糖，40-60wt％所述中性寡糖和15-30wt％唾液酸化寡糖。特别优选的，混合物包括30wt％N-乙酰化寡糖，50wt％中性寡糖和20wt％唾液酸化寡糖。
可选的，上述寡糖混合物可以方便的包括5-20wt％特定的N-乙酰化寡糖，60-90wt％特定的中性寡糖和5-30wt％特定的唾液酸化寡糖。
上述寡糖混合物可以从一种或多种动物乳中制备。其中动物乳可以从任何哺乳动物中获得，特别是从奶牛、山羊、水牛、马、大象、骆驼或绵羊中获得。
可选的，上述寡糖混合物可以通过购买和混合单个成分制备。例如，合成的寡聚半乳糖，如商标为Vivinal和Elix’或Elix
Figure G2008800105237D00052
的Galβ1，6Galβ1，4Glc、Galβ1，6Galβ1，6Glc、Galβ1，3Galβ1，4Glc、Galβ1，6Galβ1，6Galβ1，4Glc、Galβ1，6Galβ1，3Galβ1，4Glc和Galβ1，3Galβ1，6Galβ1，4Glc及其混合物是可商购的。其他的寡糖供应商是德斯克实验室(Dextra Laboratories)、西格马-阿尔德里克化学公司Sigma-AldrichChemie GmbH)和可瓦哈克公司(Kyowa Hakko Kogyo Co.，Ltd)。可选的，可使用特定的糖基转移酶(glycoslytransferase)如半乳糖基转移酶来生产中性寡糖。
N-乙酰化寡糖可通过氨基葡萄糖苷酶和/或氨基半乳糖苷酶对N-乙酰基-葡萄糖和/或N-乙酰基半乳糖的作用来制备。相同的，N-乙酰基-半乳糖基转移酶和/或N-乙酰基-糖基转移酶也可以用于该目的。N-乙酰化寡糖还可以通过使用相应的酶(重组的或天然的)的发酵技术和/或微生物发酵来生产。在后一种情况下，微生物可以表达它们天然的酶和底物，或者可以被改造为生产相应的底物和酶。可以使用单个微生物培养物或混合培养物。从DP＝1起始的任何聚合度(DP)开始，可以通过受体底物开始N-乙酰化寡糖的形成。另一个选择是将游离或与寡糖(例如乳果糖)结合的己酮糖(例如果糖)化学转换为N-乙酰己糖胺或含有寡糖的N-乙酰己糖胺，如Wrodnigg，T.M.；Stutz，A.E.(1999)Angew.Chem.Int.Ed.38：827-828所描述的。
唾液酸化的寡糖3’唾液酸-乳糖和6’唾液酸-乳糖可以通过色谱或过滤技术从天然来源例如动物乳中分离。可选的，它们还可以通过使用特定唾液酸转移酶的生物技术来生产，所述生物技术是基于酶的发酵技术(重组或天然的酶)或微生物发酵技术。在后一种情况下，微生物可以表达它们天然的酶和底物，或者可以被改造为生产相应的底物和酶。可以使用单个微生物培养物或混合培养物。从DP＝1起始的任何聚合度(DP)开始，可以通过受体底物开始唾液酸-寡糖的形成。
益生菌优选在婴儿出生后立即给药，并在此后的婴儿生命中的至少头两个月里给药。更优选的，给药持续到婴儿达6个月大。
益生菌可以直接对婴儿给药，或者，如果母亲进行哺乳，可以通过母亲给药。如果通过母亲给药，其可以作为一种补剂，例如可以是片剂、胶囊剂、锭剂、口香糖或液体形式。该补剂还可以包含保护性的水状胶体(如树胶、蛋白质、变性淀粉)、粘合剂、薄膜形成剂、成胶囊剂/成胶囊材料、(囊)壁材料(wall material)/壳体材料(shell material)、基质化合物、包衣、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油、脂肪、蜡、卵磷脂等)、吸附剂、载体、填料、复方(co-compound)、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动助剂(flowing agent)、掩味剂(taste masking agent)、增重剂、胶凝剂(jellifying agent)、凝胶形成剂(gel forming agent)、抗氧化剂和抗菌剂。该补剂也可以包含常规的药物添加剂和佐剂、赋形剂和稀释剂，包括但不限于水、任何来源的明胶、植物胶、木素磺酸盐、滑石、糖、淀粉、阿拉伯胶、植物油、聚亚烷基二醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲液、润滑剂、着色剂、湿润剂、填充剂等等。在所有情况下，会视其是否适合预期接受者选择像这样的其他组分。
可选的，益生菌可以以治疗性营养组合物的形式向母亲给药。该组合物可为全面营养配方。
本发明所述的向哺乳期妇女给药的全面营养配方可以包含蛋白质来源。可以使用任何合适的食用蛋白质，例如动物蛋白质(比如乳蛋白质、肉类蛋白质和卵蛋白质)；植物蛋白质(比如大豆蛋白质、小麦蛋白质、水稻蛋白质和豌豆蛋白质)；游离氨基酸混合物；或其组合。乳蛋白质比如酪蛋白和乳清，及大豆蛋白质是特别优选的。组合物还可以包含碳水化合物来源和脂肪来源。
如果配方还包括DHA以外的脂肪来源，则该脂肪来源优选提供该配方能量的5％至40％；例如该配方能量的20％至30％。使用低芥酸菜子油、玉米油和高油酸的葵花籽油的混合物，可以获得合适的脂肪谱(fatprofile)。
可将碳水化合物来源添加到该配方中。其优选提供该配方能量的40％至80％。可以使用任何合适的碳水化合物，例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体、麦芽糖糊精、及其混合物。如果期望也可以加入膳食纤维。未经酶消化的膳食纤维从小肠通过，并起天然膨胀剂和缓泻药的作用。膳食纤维可以是可溶或不溶的，一般优选两种类型的混合物。合适的膳食纤维来源包括大豆、豌豆、燕麦、果胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、寡聚果糖和寡聚半乳糖。优选地，如果存在纤维，则摄入的纤维含量是该配方的2至40g/l之间，更优选是4至10g/l之间。此外，配方也优选包含数量为每升重构配方0.2至5克的上述寡糖混合物，优选1至2g/l。
根据政府团体如USRDA的推荐，该配方还可以包含矿物质和微量营养素如微量元素和维生素。例如，每日剂量中该配方可以按所给出的范围包含一种或多种以下微量营养素：300至500mg钙，50至100mg镁，150至250mg磷，5至20mg铁，1至7mg锌，0.1至0.3mg铜，50至200μg碘，5至15μg硒，1000至3000μg β-胡萝卜素，10至80mg维生素C，1至2mg维生素B1，0.5至1.5mg维生素B6，0.5至2mg维生素B2，5至18mg烟酸，0.5至2.0μg维生素B12，100至800μg叶酸，30至70μg生物素，1至5μg维生素D，3至10IU维生素E。
如果期望，可以将一种或更多种食品级的乳化剂掺入到该配方中；例如双乙酰酒石酸单甘油酯和双乙酰酒石酸双甘油酯、卵磷脂以及单甘油酯和双甘油酯。同样可以包括合适的盐和稳定剂。
该配方优选可肠内给药；例如用于以乳或水重构的粉剂形式。
可选的，或是对于不使用母乳喂养的婴儿来说，益生菌可以作为补剂给药于婴儿，例如以日剂量1010 cfu溶解在水中用汤匙施用。
对于不使用母乳喂养的婴儿，益生菌可以在婴儿配方中很方便的给药。
根据本发明使用的婴儿配方可以包含含量不多于2.0g/100kcal的蛋白质来源，优选1.8至2.0g/100kcal。尽管优选超过50％(以重量计)的蛋白质来源是乳清，但只要满足必需氨基酸含量的最低要求且保证令人满意的生长，相信蛋白质的类型对于本发明并非关键。因此，可以使用基于乳清、酪蛋白及其混合物的蛋白质来源，也可以使用基于大豆的蛋白质来源。只要涉及乳清蛋白质，该蛋白质来源可以基于酸乳清或甜乳清或其混合物，且可以依期望包括任何比例的α-乳清蛋白和β-乳球蛋白。
蛋白质可以是完整的或水解的、或完整和水解蛋白质的混合物。可能期望提供部分水解的蛋白质(水解程度在2％至20％之间)，例如供给被认为有产生牛奶过敏风险的婴儿。如果需要水解的蛋白质，则水解过程可以按期望和按本领域所已知的进行。例如，乳清蛋白质水解物可以通过在一个或更多步骤中酶水解乳清组分而制备。如果用作起始材料的乳清组分实质上没有乳糖，则发现在水解过程中，蛋白质经受少得多的赖氨酸阻碍(lysine blockage)。这能使赖氨酸阻碍的程度从总赖氨酸重量的约15％减少到少于赖氨酸重量的约10％；例如赖氨酸重量的约7％，其大为改善蛋白质来源的营养质量。
婴儿配方可以包含碳水化合物来源。虽然优选的碳水化合物来源是乳糖，但是在婴儿配方中通常见到的任何碳水化合物来源如乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、淀粉及其混合物都可以使用。优选地，碳水化合物来源提供配方总能量的35％至65％。
婴儿配方可以包含脂质来源。脂质来源可以是任何适合用于婴儿配方的脂质或脂肪。优选的脂肪来源包括棕榈油酸甘油酯、高油酸葵花籽油和高油酸红花油。还可以添加必需脂肪酸亚油酸和α-亚麻酸，同样可以添加少量油类，所述油类包含大量预先形成的花生四烯酸和二十二碳六烯酸如鱼油或微生物油。总体上，脂肪含量优选比如提供配方总能量的30％至55％之间。脂肪来源优选具有n-6与n-3脂肪酸的比值为约5∶1至约15∶1；例如为约8∶1至约10∶1。
婴儿配方还可以包含人们认为是每日饮食中所必需的所有维生素和矿物质，且以营养上有效的量包含这些维生素和矿物质。对于某些维生素和矿物质已经确立了最低需求。任选地存在于婴儿配方中的矿物质、维生素和其它营养素的例子包括维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素E、维生素K、维生素C、维生素D、叶酸、肌醇、烟酸、生物素、泛酸、胆碱、钙、磷、碘、铁、镁、铜、锌、锰、氯化物、钾、钠、硒、铬、钼、牛磺酸和L-肉碱。矿物质通常以盐形式添加。特定矿物质和其它维生素的存在和含量将依据预期的婴儿群体而改变。
如果需要，婴儿配方可以包含乳化剂和稳定剂，比如大豆卵磷脂、柠檬酸单甘油酯和柠檬酸双甘油酯等。
优选的，婴儿配方中将包含上述寡糖混合物，数量为每升重构配方中0.2至5克，优选1至2克/升。
婴儿配方可以任选地包含其它可能具有有益作用的物质，比如乳铁蛋白、核苷酸、核苷等。
上述的婴儿配方和营养配方都可以用任何合适的方式制备。例如，它们可以通过将蛋白质、碳水化合物来源和脂肪来源以适当的比例混合在一起而制备。如果使用乳化剂，则在此时可以包括乳化剂。在此时可以加入维生素和矿物质，但通常之后加入以避免热降解。任何亲脂性维生素、乳化剂等可以在混合之前溶解在脂肪来源中。然后可将水(优选已经过反渗透的水)混合进去形成液体混合物。合宜的水温为约50℃至约80℃以帮助成分的分散。可以使用可商购的液化器形成液体混合物。然后将液体混合物均质化；例如分两个阶段进行。
然后，例如通过迅速地加热该液体混合物至温度范围为约80℃至约150℃约5秒钟至约5分钟，可将液体混合物热处理以减少细菌数量。这可以通过蒸汽注入、高压灭菌或通过热交换器例如板式热交换器进行。
然后，该液体混合物可以冷却(例如通过瞬时冷却)至约60℃至约85℃。然后可将液体混合物再次均质化；例如分两个阶段，第一个阶段中约为10MPa至约30MPa，第二个阶段中约为2MPa至约10MPa。然后可以将均质化的混合物进一步冷却以加入任何热敏感组分；比如维生素和矿物质。此时可方便地调整均质化的混合物的pH和固形物含量。
将均质化的混合物转移至合适的干燥装置比如喷雾干燥器或冷冻干燥器，并转化成粉末。该粉末的含湿量以重量计应该少于约5％。
选中的益生菌可以根据任何适宜的方法培养，并通过例如冻干或喷雾干燥制备以添加到营养配方或婴儿配方中。可选的，细菌制剂可以为从专门供应商Christian Hansen和Valio购买的产品，购得时已经制备成用于添加至食品(如营养配方和婴儿配方)的合适形式。益生菌可以以103至1012cfu/g粉末的数量加入到配方中，更优选的为107至1012cfu/g粉末。
本发明将通过参考下列实施例进一步举例说明：
实施例1
下面给出在本发明中使用的合适的婴儿配方的组成的例子：
Figure G2008800105237D00111

Claims (15)

1.益生菌在制备用以预防或治疗剖宫产婴儿腹泻的药物或治疗性营养组合物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中益生菌为乳酸菌。
3.根据权利要求2的用途，其中乳酸菌菌株为鼠李糖乳杆菌ATCC53103、鼠李糖乳杆菌CGMCC 1.3724、路氏乳杆菌ATCC 55730、发酵乳杆菌VRI 003或副干酪乳杆菌CNCM I-2116。
4.根据权利要求1的用途，其中益生菌为双歧杆菌。
5.根据权利要求4的用途，其中双歧杆菌菌株为长双歧杆菌ATCCBAA-999、短双歧杆菌Bb-03、短双歧杆菌M-16V或短双歧杆菌R0070。
6.根据前述权利要求任一项所述的用途，其中药物或治疗性营养组合物还包括寡糖混合物，所述寡糖混合物包括5-70wt％至少一种N-乙酰化寡糖、20-90wt％至少一种中性寡糖、5-50wt％至少一种唾液酸化寡糖，其中所述N-乙酰化寡糖选自GalNAcα1，3Galβ1，4Glc和Galβ1，6GalNAcα1，3Galβ1，4Glc，所述中性寡糖选自Galβ1，6Gal、Galβ1，6Galβ1，4Glc、Galβ1，6Galβ1，6Glc、Galβ1，3Galβ1，3Glc、Galβ1，3Galβ1，4Glc、Galβ1，6Galβ1，6Galβ1，4Glc、Galβ1，6Galβ1，3Galβ1，4Glc、Galβ1，3Galβ1，6Galβ1，4Glc和Galβ1，3Galβ1，3Galβ1，4Glc，所述唾液酸化寡糖选自NeuAcα2，3Galβ1，4Glc和NeuAcα2，6Galβ1，4Glc。
7.根据权利要求6所述的用途，其中寡糖混合物包括10-70wt％的N-乙酰化寡糖，20-80wt％的中性寡糖和10-50wt％的唾液酸化寡糖。
8.根据权利要求6或7所述的用途，其中寡糖混合物包括15-40wt％的N-乙酰化寡糖，40-60wt％的中性寡糖和15-30wt％的唾液酸化寡糖。
9.根据权利要求6或7所述的用途，其中寡糖混合物包括5-20wt％的N-乙酰化寡糖，60-90wt％的中性寡糖和5-30wt％的唾液酸化寡糖。
10.根据上述任一项权利要求中所述的用途，其中药物或治疗性营养组合物在婴儿出生后立即向婴儿给药，以及在此后的至少两个月里向婴儿给药。
11.根据上述任一项权利要求中所述的用途，其中药物或治疗性营养组合物在婴儿出生后的至少6个月中向婴儿给药。
12.根据上述任一项权利要求中所述的用途，其中益生菌通过母乳喂养的母亲向婴儿给药。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的用途，其中治疗性营养组合物是婴儿配方。
14.根据上述任一项权利要求中所述的用途，其中药物的每日剂量中包括105到1011cfu的益生菌。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的用途，其中治疗性营养组合物的每克组合物(干重)中包括103到1012cfu的益生菌。
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