CN101641333A - 包含无定形形式的吡唑-3-羧酰胺和稳定赋形剂的无定形固体组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及无定形形式的吡唑－3－羧酰胺的衍生物，涉及包含它的无定形固溶体，更一般地涉及包含它的药物组合物。

Description

包含无定形形式的吡唑-3-羧酰胺和稳定赋形剂的无定形固体组合物
本发明涉及无定形形式的吡唑-3-羧酰胺的衍生物，涉及包含它的无定形固溶体，更一般地涉及包含它的药物组合物。″无定形″还理解为表示非结晶形式。
本发明还涉及用于制备所述无定形形式、所述无定形固溶体和所述药物组合物的方法。
″吡唑-3-羧酰胺的衍生物″理解为选自N-哌啶子基-5-(4-溴代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-乙基吡唑-3-羧酰胺和N-哌啶子基-5-(4-氯代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酰胺的化合物或它们的可药用盐和/或它们的溶剂化物中的一种。在本说明书中，这些化合物被称为″根据本发明的活性成分″。
N-哌啶子基-5-(4-溴代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-乙基吡唑-3-羧酰胺，以下取名为化合物A，其国际通用名称为溴乙那班(Surinabant)，其描述在EP-1150961 B1或申请WO 00/46209中。在EP-1150961 B1或WO00/46209中的实施例1和2描述的用于制备溴乙那班的方法获得结晶产物。在这些文件中没有提及无定形产物。
N-哌啶子基-5-(4-氯代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酰胺，以下取名为化合物B，其国际通用名称为利莫那班(rimonobant)，被描述在EP656354 B1中。在EP-656354B1的实施例1和2中描述的用于制备利莫那班的方法获得结晶产物。在这些文件中没有提及制造无定形产物。申请WO2006/021652涉及制备利莫那班的方法；实施例1获得结晶产物。在该申请中没有提及无定形产物。
利莫那班和溴乙那班化合物为大麻素CB1受体拮抗体。
这些化合物是非常小地水溶性的分子，它们的水溶解度在pH＝6.5时分别地为0.1μg/ml和1μg/l。而且，这些化合物具有高的膜渗透性系数：在Caco-2细胞模型上分别地为78×10-7cm/s和96×10-7cm/s，如由M.C.Gres等人，在Pharmaceutical Research，1998，15(5)，726-733中所描述的那样。
包含呈微粒化形式的吡唑-3-羧酰胺的衍生物和表面活性的润湿剂的药物组合物已经被描述在欧洲专利EP-B-969832中。包含化合物B(以与Poloxamer 127的混合物形式)和聚乙二醇甘油酯(macrogolglyréride)的药物组合物被描述在国际申请WO98/043635中。
专利申请WO 2004/009057描述了用于制备结晶纳米颗粒在水性介质中的分散体的方法和使用低浓度表面活化剂以防止所述纳米颗粒的增溶作用；制备的实施例特别地涉及化合物A和化合物B。
专利申请WO 2005/002875描述了包含吡唑-3-羧酰胺的衍生物的可自乳化的或可自微乳化的药物形式，其可改善化合物A和B和它们的衍生物的增溶作用和在人中的生物利用率。这些药物形式是液体的或半固体的。
专利申请WO 2006/087732描述了利莫那班盐酸盐的无定形形式。
现在已经发现包含呈无定形形式的根据本发明的吡唑-3-羧酰胺的衍生物的无定形固溶体，其具有以下优点：在应力状态(conditionsstressantes)下在长时间段内是物理稳定的。而且，这些无定形固溶体具有易于处理、易于使用和易于向人类给药的优点。其它优点涉及到利莫那班和溴乙那班的溶解度的增大和利莫那班和溴乙那班的溶解速率的改善。
″应力状态″特别地理解为高于20-25℃的温度(如100℃)和/或高于50％的相对湿度(HR)。″应力状态″还可以涉及由国际协调会(ICH)提出的状态；例如：25℃/60％HR，30℃/65％HR。
本发明还涉及包含所述无定形固溶体的药物组合物。
根据本发明的无定形固溶体包含无定形活性成分和一种或多种无定形赋形剂的无定形均匀混合物，其中活性成分的无定形结构通过一种或多种稳定赋形剂进行物理稳定。因此，根据本发明的无定形固溶体在环境温度下是稳定的。
措辞″无定形活性成分″表示包含在无定形固溶体中的活性成分(即根据本发明的吡唑-3-羧酰胺的衍生物)为无定形状态，即在无定形固溶体中存在最少80％的无定形状态的活性成分，优选地90％，更优选地95％活性成分，甚至100％为无定形状态。″无定形活性成分″还理解为非结晶活性成分。
因此，本发明的目的是呈无定形形式的根据本发明的吡唑-3-羧酰胺的衍生物。更特别地，本发明一方面涉及溴乙那班的无定形形式，另一方面涉及利莫那班的无定形形式。
溴乙那班和利莫那班的无定形形式以及它们的盐和/或它们的溶剂化物的无定形形式特别地可以通过以下方法进行制备：熔化-淬火、冷冻干燥、研磨、喷雾-干燥(雾化)、滚筒干燥(转鼓式干燥)、加入反溶剂(非溶剂)或通过任何其它可获得具有无定形状态的溴乙那班和利莫那班以及它们的盐和/或它们的溶剂化物的方法。
因此，根据熔化-淬火方法，吡唑-3-羧酰胺的衍生物的结晶形式在密闭室(如烘箱)中在高于145℃的温度下被加热1分钟至30分钟的时间(例如10分钟)后，然后快速地冷却，例如通过在液氮中的淬火。优选地，产物在145℃-250℃的温度下(例如180℃)进行加热。
利莫那班的无定形形式的特征为65℃-95℃的玻璃化转变温度；溴乙那班的无定形形式的特征为60℃-90℃的玻璃化转变温度。
在无水状态中和没有溶剂时，利莫那班的无定形形式的特征为75℃-85℃的玻璃化转变温度。
在无水状态中和没有溶剂时，溴乙那班的无定形形式的特征为70℃-80℃的玻璃化转变温度。
如果存在微量水和/或溶剂，玻璃化转变温度可以低于在上面对于所述2种无水化合物(且没有溶剂时)所指出的玻璃化转变温度。
如果存在结构松弛(通常称为″物理老化″)，玻璃化转变温度可以高于在上面对于所述2种无水化合物(在没有溶剂时)所指出的玻璃化转变温度。
玻璃化转变温度可以通过各种技术进行测定。优选地，玻璃化转变温度通过差示热量分析(ACD)进行测定。在这种情况下，玻璃化转变温度通过比热(capacitécalorifique)突变的中值点进行定义。
根据所使用的技术，玻璃化转变温度可能改变。其它技术为例如动态介电谱(SDD)和动态力学分析(DMA)。
利莫那班的无定形形式的另一个特征为它的X-射线衍射图，其显示出存在晕影(halo)和不存在衍射峰，特征表明不存在结晶相。无定形利莫那班的这些特征显示在图14的衍射图上。
溴乙那班的无定形形式的另一个特征为它的X射线衍射图，其显示出存在晕影和不存在衍射峰，这些特征表明不存在结晶相。无定形溴乙那班的这些特征显示在图17的衍射图上。
利莫那班的无定形形式的另一个特征为存在通过ACD记录的比热突变。这种无定形利莫那班的特征显示在图13上。
溴乙那班的无定形形式的另一个特征为存在通过ACD记录的比热突变。这种无定形溴乙那班的特征显示在图16上。
″固溶体″理解为由单一相构成的并且包含至少两种不同化学化合物的固体体系，其中一种化合物在分子规模上被分散在至少一种第二种化合物中。在目前的情况下，″无定形固溶体″对应于在所述无定形配剂中包含无定形活性成分和一种或多种本身呈无定形形式的稳定赋形剂的固溶体。
因此，本发明还涉及呈无定形形式的根据本发明吡唑-3-羧酰胺的衍生物与一种或多种稳定赋形剂的无定形固溶体。
更特别地，本发明涉及包含呈无定形形式的利莫那班和/或它的盐和/或溶剂化物中的一种与一种或多种本身呈无定形形式的稳定赋形剂的无定形固溶体。
更特别地，本发明涉及包含呈无定形形式的溴乙那班和/或它的盐和/或溶剂化物中的一种与一种或多种本身呈无定形形式的稳定赋形剂的无定形固溶体。
″稳定赋形剂″理解为在本发明的无定形固溶体内任何在分子规模与无定形活性成分可混溶的赋形剂。
优选地，根据本发明，所述稳定赋形剂(excipient stabilisateur)是低分子量分子、聚合物或它们的混合物。
根据本发明，可以使用选自可药用的酸、多元醇的稳定赋形剂或选自以下的聚合物赋形剂：
-甲基丙烯酸酯共聚物，
-乙烯基均聚物和共聚物，
-聚葡萄糖(polydextroses)，
-纤维素聚合物，
-化学改性淀粉，
-果胶，
-壳多糖衍生物，
-天然来源的聚合物，
-聚环氧烷，
-聚乙二醇。
因此，本发明涉及包含一种或多种如上面列出的稳定赋形剂的无定形固溶体，例如：
-一种聚合物赋形剂，
-多种聚合物赋形剂，
-一种可药用的酸，
-多种可药用的酸，
-一种聚合物赋形剂和一种可药用的酸，
-多种聚合物赋形剂和一种可药用的酸，
-多种聚合物赋形剂和多种可药用的酸，
-一种或多种聚合物赋形剂和一种或多种多元醇。
优选地，稳定赋形剂的总摩尔数为至少等于无定形活性成分的摩尔数。在其中稳定赋形剂为聚合物的特定情况下，在根据本发明的无定形固溶体中的无定形活性成分的量为使得聚合物稳定赋形剂的单元(单体)的数目至少等于无定形活性成分的分子数。在其中所述一种或多种稳定赋形剂为一种或多种包含一个或多个酸官能的可药用的酸的情况下，所述酸官能的总数优选地至少等于无定形活性成分的摩尔数。
″甲基丙烯酸酯共聚物″理解为甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和中性的甲基丙烯酸酯的阳离子共聚物和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的阴离子共聚物，如，例如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(1∶1)共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(1∶2)共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯(1∶1)共聚物、碱性的甲基丙烯酸丁酯共聚物。这些共聚物被描述在US PharmacopéeNF21(美国药典NF21)和在Pharmacopée Européenne(欧洲药典)，2002，增刊4.4中；它们特别地由Rohm公司以商品名
Figure A20088000956200091
进行出售。
“乙烯基均聚物和共聚物”理解为N-乙烯基吡咯烷酮的聚合物，特别地聚乙烯基吡咯烷酮、共聚维酮(copovidone)和聚乙烯醇。
“聚葡萄糖”理解为分子量最高为22000g/mol的聚葡萄糖，其如已知地通过配备有折射检测器的凝胶渗透色谱法(或排阻色谱法)进行测量的，更特别地平均分子量为150g/mol-5000g/mol，特别地为1000g/mol-2000g/mol的聚葡萄糖。在可以用于本发明的组合物中的聚葡萄糖中，特别地可以提到由Pfizer公司以名称“polydextrose A”和“polydextrose K”销售的聚葡萄糖，其具有1200-2000的平均分子量，和由Danisco公司销售以名称
Figure A20088000956200092
如
Figure A20088000956200093
更特别地“
Figure A20088000956200094
UltraTM”进行销售的聚葡萄糖种类，其平均分子量为182-5000。
“纤维素聚合物”理解为烷基纤维素，特别地甲基纤维素，羟烷基纤维素，特别地羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素和弱取代的羟丙基纤维素，羟烷基烷基纤维素，特别地羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素，羧烷基纤维素，特别地羧甲基纤维素，羧烷基纤维素盐，特别地羧甲基纤维素钠，羧烷基烷基纤维素，特别地羧甲基乙基纤维素，纤维素衍生物的酯，特别地羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯-羟丙基纤维素，如由Aqualon公司以名称
Figure A20088000956200101
销售的那些，羟乙基纤维素，如由Aqualon公司以名称
Figure A20088000956200102
销售的那些，和羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，如由Shin-Etsu公司以名称
Figure A20088000956200103
销售的那些。
“化学改性淀粉”理解为衍生的淀粉，或从玉米、马铃薯、米、小麦或从木薯粉提取的淀粉。
“壳多糖衍生物”理解为例如脱乙酰壳多糖。
“天然来源的聚合物”理解为黄蓍胶、明胶、海藻酸钠、出芽短梗霉聚糖、阿拉伯树胶、瓜尔胶、琼脂和黄原胶。
“聚环氧乙烷”理解为聚环氧乙烷、聚环氧丙烷和环氧乙烷和氧化丙烯的共聚物。
“聚乙二醇”优选地理解为具有大于1500的分子量的那些。
“多元醇”优选地理解为山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、赤藻糖醇和聚乙二醇。
作为稳定赋形剂，可以使用可药用酸，其具有一个，甚至多个酸官能，如盐酸、硫酸、硫氰酸、L-天门冬氨酸、马来酸、磷酸、谷氨酸、(+)-L-酒石酸、富马酸、半乳糖二酸、柠檬酸、D-葡糖醛酸、葡庚糖酸、(-)-L-苹果酸、马尿酸、D-葡糖酸、(+)-L-乳酸、(+-)-DL-乳酸、抗坏血酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、癸二酸、乙酸、癸酸、月桂酸、棕榈酸和硬脂酸。根据本发明，优选的酸为柠檬酸和富马酸。
优选地，根据本发明的稳定赋形剂为具有高于75℃的玻璃化转变温度的聚合物。
在具有高于75℃的玻璃化转变温度的稳定赋形剂中，优选以下聚合物：
-共聚维酮，即称作为“PVPVA”的共聚物，即，N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物，更确切地聚(N-乙烯基吡咯烷酮)60％-醋酸乙烯酯40％，如由BASF公司以名称
Figure A20088000956200111
销售的。
-丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物，如，例如，甲基丙烯酸丁酯碱性共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(1∶1)共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯(1∶1)共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(1∶2)共聚物，它们由
Figure A20088000956200112
公司以名称
Figure A20088000956200113
销售，即，分别地E100、
Figure A20088000956200115
L100、
Figure A20088000956200116
L100-55和
Figure A20088000956200117
S100；甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(1∶1)共聚物(
Figure A20088000956200118
L100)和甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯(1∶1)共聚物(L100-55)为优选的。
在本发明的范围中，不同类型的方法用于制备无定形固溶体。尤其选出第一种变体，其中吡唑-3-羧酰胺的衍生物被溶于至少一种溶剂中，和第二种变体，其中吡唑-3-羧酰胺的衍生物不被溶于溶剂中。
根据第一种变体，本发明的无定形固溶体的制备方法的特征在于：
a)将呈无定形形式的或结晶形式的本发明的吡唑-3-羧酰胺的衍生物和稳定赋形剂溶于适当的溶剂中以形成液体溶液。
b)去除溶剂。
如此获得的无定形固溶体为粉未形式。
“合适的溶剂”理解为一种溶剂或多种溶剂的混合物，在所述溶剂中活性成分和稳定赋形剂是可溶解的，即它们具有大于1mg/ml的溶解度。如果活性成分和稳定赋形剂要求不同溶剂以获得期望的溶解度，溶剂的混合物是优选的。适当的溶剂的实例包含二噁烷、二氯甲烷、丙酮、乙醇、水，和其混合物。优选的溶剂是水和乙醇的混合物。
在该方法的步骤a中获得的溶液在步骤b中用如下的方法去溶剂化：冷冻干燥、喷雾干燥(雾化)、滚筒干燥(转鼓式干燥)或加入非溶剂(反溶剂)。通过滚筒干燥去溶剂化是优选的，并且在第一步骤中获得的溶液被称为“滚筒干燥溶液”。
根据第二种变体，本发明的无定形固溶体可以根据这样的方法进行制备，该方法的特征在于结晶形式或无定形的吡唑-3-羧酰胺的衍生物和一种或多种稳定赋形剂的混合物通过熔化并快速冷却(熔融淬火法)，或者通过注塑法，或者通过挤出，或者通过本领域的技术人员已知的任何其它方法进行处理。
根据第二种变体，本发明的无定形固溶体可以通过另一种可替换的方法进行制备，其特征在于将结晶形式的或无定形的吡唑-3-羧酰胺的衍生物和一种或多种稳定赋形剂一起进行研磨；后面这种方法被称为共研磨。
如此通过本发明的方法中的一种获得的固溶体可以被研磨以获得精细粉末(粒径＜300μm)。
根据本发明的无定形固溶体构成一个均匀相，其本身可以与其它赋形剂结合，然而除了那些改变无定形固溶体的物理结构的组分。因此，本发明还涉及药物组合物，其包含根据本发明的无定形固溶体，特别地用于口腔给药的药物组合物。
因此，根据本发明的另一个方面，一种或多种可药用赋形剂可以与无定形固溶体粉末相组合以形成用于口腔给药的药物组合物。这样的可药用赋形剂可以包含一种或多种稀释剂，如，例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶凝淀粉和等价物；一种或多种崩解剂，如，例如甘醇酸钠淀粉、聚乙烯聚吡咯烷酮、交联甲羧纤维素钠和等价物；一种或多种润滑剂，如，例如硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠和等价物；一种或多种甜味剂，如，例如蔗糖、糖精和等价物；一种或多种增香剂，如，例如薄荷、水杨酸甲酯、橙味香料、柠檬味香料和等价物；一种或多种染色剂；防腐剂，一种或多种缓冲剂；和/或任何其它根据所使用的盖伦剂型的赋形剂。
本发明的药物组合物优选地包含治疗有效量的本发明的活性成分。本发明的药物组合物可以优选地通过口腔途径向患者给药，患者包含但不限于哺乳动物(如人类)，例如以硬或软胶囊、片剂、丸剂、颗粒或悬浮液形式。
对于本领域的技术人员还清楚的是本发明的药物组合物可以与其它治疗剂和/或预防剂和/或药物组合进行给药，它们不是在医学上彼此不相容的。
因此，本发明最特别地涉及用于口腔给药无定形吡唑-3-羧酰胺的衍生物、它们的盐和/或溶剂化物中的一种的固体形式的无定形药物组合物，所述衍生物选自：N-哌啶子基-5-(4-溴代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-乙基吡唑-3-羧酰胺和N-哌啶子基-5-(4-氯代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酰胺，其中所述无定形吡唑-3-羧酰胺的衍生物通过一种或多种稳定赋形剂进行物理上稳定。
以下实施例举例说明本发明而不限制本发明。
根据本发明的无定形固溶体和无定形吡唑-3-羧酰胺的衍生物可以通过以下进行表征：
-动态介电谱(Spectroscopie Diélectrique Dynamique)(SDD)，
-X射线粉末衍射法(DRXP)
-和差示热量分析(ACD)
动态介电谱(SDD)
动态介电谱根据在J.Menegotto等，“Solid State Characterization ofPharmaceuticals”第7章，由Angeline and Marek Zakrzewski编辑，Pergamon，2006中进行使用。
在分析之前，样品被放置在形成电容器的两个电极之间，其材料构成电介质。电介质光谱的一般原理为基于测定电容器的复阻抗Z*。从这种物理量开始，复介质常数ε*根据以下关系式进行测定：
ϵ * = 1 i . ω . C 0 . Z *
其中C0＝ε0.S/e代表厚度为e和表面积为S的空电容器的电容。
复介质常数ε*满足以下方程式：
ε*＝ε’-i.ε”
其中ε’和ε”分别地代表复介质常数的实数和虚数部分。
作为温度和频率的函数的损耗因子表示式：tanδ＝ε”/ε’可以定位(localiser)所研究化合物的不同的介电特性。样品固有的偶极松弛(relaxations dipolaires)以峰形式进行表示。它们具有两种类型：
-次级的(secondaires)：标注为β，与分子内运动相关
-主要的(primaires)：标注为α，与对应于无定形化合物的动态玻璃化转变的分子基团的运动有关。
对于给定温度的松弛时间的测定使用Havriliak-Negami方程式来进行。
使用的装置是由
Figure A20088000956200132
销售的BDS 4000电介质分光计，其灵敏度为10-4等级(tanδ)。可达到的频率范围为10-2Hz-109Hz。通过来自
Figure A20088000956200133
的Quatro系统提供-160℃至300℃的温度控制。
根据Menegotto等人，明显的是单一的主要松弛模式(single primaryrelaxation mode)的存在证明单一的无定形相的存在，并因此在分子规模反映无定形组合物的均匀性。
-X射线粉末衍射法(DRXP)
使用的装置是来自
Figure A20088000956200141
的Bragg-Brentano型DT 500衍射计。使用的射线是在30mA-40kV的加速电压下获得的铜Kα1。衍射图在2-40°的角度以1°/分钟的速率以Bragg角2θ进行记录。
差示热量分析(ACD)
使用的装置是由TA Instruments提供的2920，其使用非气密的密封腔室(capsules)。热分析图以10℃/分钟的速率在干燥氮气氛下以50ml/分钟的流速进行记录。
使用的装置是由TA Instruments提供的2920或由PerkinElmer提供的Pyris，其使用不气密的密封舱。差示热分析图以10℃/分钟的速率在干燥氮气环境下以50ml/分钟的流速进行记录。
实施例7(图19)和9(图13)的DSC差示热分析图使用来自Perkin Elmer的Pyris和实施例10(图16)的差示热分析图使用来自TA Instruments的2920进行记录。
图1-18的说明
图1-18显示了根据本发明的无定形固溶体的某些特征和根据本发明的无定形吡唑-3-羧酰胺的衍生物的某些特征。
图1代表在实施例1中制备的固溶体的RX衍射图。
图2代表松弛时间的温度相关性(dépendance en température)，松弛时间与溴乙那班、稳定赋形剂和在实施例1中形成的固溶体的动态玻璃化转变有关。
图3代表在实施例1中制备的固溶体在100℃时52天后的RX衍射图。
图4代表在实施例2中制备的固溶体的RX衍射图。
图5代表松弛时间的温度相关性，松弛时间与溴乙那班、稳定赋形剂和在实施例2中形成的固溶体的动态玻璃化转变有关。
图6代表在实施例2中制备的固溶体在100℃时在52天后的RX衍射图。
图7代表在实施例3中制备的固溶体的RX衍射图。
图8代表松弛时间的温度相关性，松弛时间与溴乙那班、稳定赋形剂和在实施例3中形成的固溶体的动态玻璃化转变有关。
图9代表在实施例6中制备的固溶体的RX衍射图。
图10代表松弛时间的温度相关性，松弛时间与溴乙那班、稳定赋形剂和在实施例6中形成的固溶体的动态玻璃化转变有关。
图11代表松弛时间的温度相关性，松弛时间与溴乙那班、稳定赋形剂和在实施例7中形成的固溶体的动态玻璃化转变有关。
图12代表松弛时间的温度相关性，松弛时间与利莫那班、稳定赋形剂和在实施例8中形成的固溶体的动态玻璃化转变有关。
图13代表在实施例9中制备的无定形利莫那班的差示热分析图。
图14代表在实施例9中制备的无定形利莫那班的RX衍射图。
图15代表与在实施例9中制备的利莫那班的动态玻璃化转变和分子内运动有关的模式的松弛时间。
图16代表在实施例10中制备的无定形溴乙那班的差示热分析图。
图17代表在实施例10中制备的无定形利莫那班的RX衍射图。
图18代表与在实施例10中制备的溴乙那班的动态玻璃化转变和分子内运动有关的模式的松弛时间。
图19代表在实施例7中制备的溴乙那班和PVPPVA的无定形固溶体(70％/30％，质量)的差示热分析图。
实施例1：通过滚筒干燥方法制备50质量％溴乙那班和50质量
Figure A20088000956200151
L100
用于滚筒干燥的溶液的制备从在搅拌和在40℃加热下将溴乙那班溶解在丙酮-水混合物中以避免再沉淀开始。然后加入赋形剂，继续在搅拌和加热下。立即使用转鼓式干燥机(滚筒干燥)使溶液变热。
用于滚筒干燥的溶液的组成在表1中给出。
表1：溶液的组成
使用的溶剂   溴乙那班的质量(g)   赋形剂的质量(g)   溶剂体积(L)   溴乙那班的浓度(g/l)
  丙酮-水(95∶5V∶V) 60.0 60.0 1.25 48.0
滚筒干燥的操作参数在表2中给出。
表2：滚筒干燥的操作参数
  辊转速(tr/min)   压力(mbar)   温度(℃)   进料流速(l/h)
  1.6   150   80   7.50
tr/min：转/分
l/h：升/小时
在滚筒干燥出口处回收的潮湿产物的烘箱干燥在60℃在4毫巴下进行24小时。
分析如此获得的粉末。
表征
记录的粉末RX衍射图示于图1中。实施例1的固溶体是无定形的，其如通过不存在衍射峰所显示的那样。这表示存在于该无定形固溶体中的2种组分是无定形的。
该获得的粉末的固溶体的无定形特征通过SDD得到验证。实施例1的固溶体的介电性质在以不同化合物的玻璃化转变温度为中心围绕的温度范围内作为频率(10-1Hz-106Hz)的函数进行记录。参数tanδ的变化(作为温度和频率的函数)显示在玻璃化转变区中存在单一松弛模式。
图2代表松弛时间的温度相关性，松弛时间与溴乙那班、稳定赋形剂和通过混合所述两种化合物形成的固溶体的动态玻璃化转变有关。
与实施例1的固溶体有关的松弛时间处于化合物的松弛时间和赋形剂的松弛时间之间。这表明该体系是均匀的：所述两种化合物形成无定形固溶体。
在应力状态下的稳定性
获得的粉末的固溶体的物理化学稳定性在100℃在无受控气氛时进行测定达52天。将多个样品放置于被调节至100℃的温度的烘箱中并且在不同时间通过X射线粉末衍射法进行分析。
图3的RX衍射图表明实施例1的固溶体在100℃的应力状态下52天结束时仍然是无定形的，而在相同的状态下，该无定形活性成分在仅仅24小时内变得完全结晶的。
实施例2：通过滚筒干燥方法制备50质量％溴乙那班和50质量
Figure A20088000956200161
L100-55的固溶体
制备
用于滚筒干燥的溶液的制备从在搅拌和在40℃加热下将溴乙那班溶解在丙酮-水混合物中开始，以避免再沉淀。然后加入赋形剂，仍然在搅拌和加热下，该溶液立即在高温条件下使用Duprat F50100转鼓式干燥机进行圆筒干燥。
用于滚筒干燥的溶液的组成在表3中给出。
表3：溶液的组成
Figure A20088000956200171
滚筒干燥的操作参数在表4中给出。
表4：滚筒干燥的操作参数
  辊转速(tr/min)   压力(mbar)   温度(℃)   进料流速(l/h)
  1.6   150   80   8.30
在滚筒干燥出口回收的潮湿产物的烘箱干燥在与实施例1相同的条件下进行。
分析如此获得的粉末。
表征
获得的粉末的固溶体的RX衍射图示于图4中。实施例2的固溶体是无定形的，其如不存在衍射峰的显示的那样。这表示在该无定形固溶体中存在的2种组分是无定形的。
该获得的粉末的固溶体的无定形特征通过SDD得到验证。
图5代表松弛时间的温度相关性，松弛时间与化合物、赋形剂和通过混合所述两种化合物形成的固溶体的动态玻璃化转变有关。
与实施例2的固溶体有关的松弛时间处于化合物的松弛时间和赋形剂的松弛时间之间。这表明该体系是均匀的：这两种化合物形成无定形固溶体。
在应力状态下的稳定性
实施例2的固溶体的物理化学稳定性在100℃在无受控气氛时进行测定达28天。将多个样品放置于调节至100℃的温度的烘箱中，并在不同时间通过X射线粉末衍射法进行分析。
图6的RX衍射图表明实施例2的固溶体在10℃的应力状态下28天结束时仍然是无定形的，而在相同的状态下，该无定形活性成分在仅仅24h内变得完全结晶的。
实施例3：通过注射-塑模和挤出制备的溴乙那班和
Figure A20088000956200181
L100-55的固溶体
制备
制备包含50质量
Figure A20088000956200182
L100-55和50质量％溴乙那班的物理状态混合物。该物理混合在环境温度(大约25℃)通过使用
Figure A20088000956200183
混合器进行30分钟，以便获得均匀的物理状态混合物。
用这种混合物向Erinca公司的
Figure A20088000956200184
11型号的注射压机(press àinjecter)进行进料(注塑)。操作参数为如下：
-第一加热区的炉温度：125℃
-第二加热区的炉温度：130℃
-喷嘴温度：140℃
-热流道(canal chaud)温度：160℃
使用的模型使得可以获得具有与尺寸0的胶囊尺寸和形状基本相同的尺寸和形状的模制片。
对如此获得的片剂进行研磨并且进行分析。
表征
记录获得的粉末的RX衍射图并示于图7中。实施例3的固溶体是无定形的，其如不存在衍射峰的显示的那样。这表示在该无定形固溶体中存在的2种组分是无定形的。
该粉末的固溶体的无定形特征通过SDD得到验证。
图8表示松弛时间的温度相关性，松弛时间与该化合物、赋形剂和通过混合所述两种化合物形成的固溶体的动态玻璃化转变有关。
与实施例3的固溶体有关的松弛时间处于该化合物的松弛时间和赋形剂的松弛时间之间。这表明该体系是均匀的：这两种化合物形成无定形固溶体。
实施例4；通过熔融淬火法制备具有50质量％溴乙那班和50质量
Figure A20088000956200191
L100的固溶体
制备
使200mg溴乙那班和200mg
Figure A20088000956200192
L100在研钵中混合并且轻微地研磨。将这种粉末存放在密闭容器中并且放置在180℃的烘箱中10分钟。然后将容器浸于液氮中。在容器的底部形成的膜在研钵中被轻微地研磨。获得的粉末构成该无定形固溶体。
实施例5.通过熔融淬火法制备具有50质量％溴乙那班和50质量
Figure A20088000956200193
L100-55的固溶体
制备
将200mg溴乙那班和200mg
Figure A20088000956200194
L100-55在研钵中混合并且进行轻微地研磨。将这种粉末存放在密闭容器中并放置在180℃的烘箱中10分钟。然后将容器浸于液氮中。在容器的底部形成的膜在研钵中被轻微地研磨。获得的粉末构成该无定形固溶体。
实施例6：通过熔融淬火法制备具有80质量％溴乙那班和20质量％柠檬酸的固溶体
制备
将160mg溴乙那班和40mg柠檬酸在研钵中混合并且进行轻微地研磨。将这种粉末存放在密闭容器中并且放置在154℃的烘箱中10分钟。然后将容器浸于液氮中。在容器的底部形成的膜在研钵中被轻微地研磨。获得的粉末构成该无定形固溶体。
分析如此获得的粉末。
表征
记录获得的粉末的RX衍射图并示于图9中。实施例6的粉末的固溶体是无定形的，其如不存在衍射峰的显示的那样。这表示存在于该无定形固溶体中的2种组分是无定形的。
差示热量分析证明在40至70℃之间的特征玻璃化转变，更精确地在约56℃。
该粉末的无定形固溶体特征通过SDD得到验证。
图10表示松弛时间的温度相关性，松弛时间与该化合物、赋形剂和通过混合所述两种化合物形成的固溶体的动态玻璃化转变有关。
与实施例6的固溶体有关的松弛时间处于化合物的松弛时间和赋形剂的松弛时间之间。这表明该体系是均匀的：这两种化合物形成无定形固溶体。
实施例7：通过熔融淬火法制备具有70质量％溴乙那班和30质量％PVPVA的固溶体
制备
140mg溴乙那班和60mg PVPVA(以商标Kollidon
Figure A20088000956200201
进行销售)在研钵中混合并且被轻微地研磨。将这种粉末存放在密闭容器中并且放置在180℃的烘箱中10分钟。然后将容器浸于液氮中。在容器的底部形成的膜在研钵中被轻微地研磨。获得的粉末构成该无定形固溶体。
分析如此获得的粉末。
表征
差示热量分析证明了在68至98℃之间的特征玻璃化转变，更精确地约83℃(在图19中)。
该获得的粉末的固溶体的无定形特征通过SDD得到验证。
图11代表松弛时间的温度相关性，松弛时间与该化合物、赋形剂和通过混合所述两种化合物形成的固溶体的动态玻璃化转变有关。
与实施例7的固溶体有关的松弛时间处于化合物的松弛时间和赋形剂的松弛时间之间。这表明该体系是均匀的：两种化合物形成无定形固溶体。
实施例8：通过熔融淬火法制备具有50质量％利莫那班和50质量
Figure A20088000956200202
L100的固溶体
制备
将200mg利莫那班和200mg
Figure A20088000956200203
L100在研钵中混合并且进行轻微地研磨。将这种粉末存放在密闭容器中并且放置在180℃的烘箱中10分钟。然后将容器浸于液氮中。在容器的底部形成的膜在研钵中被轻微地研磨。获得的粉末构成该无定形固溶体。
分析如此获得的粉末。
表征
该粉末的无定形固溶体特征通过SDD得到验证。
图12代表松弛时间的温度相关性，其与该化合物、赋形剂和通过混合所述两种化合物形成的固溶体的动态玻璃化转变有关。
与实施例8的固溶体有关的松弛时间处于化合物的松弛时间和赋形剂的松弛时间之间。这表明该体系是均匀的：所述两种化合物形成无定形固溶体。
实施例9：通过熔融-淬火制备的利莫那班的无定形形式
制备
将大约1克利莫那班存放在密闭容器并且放置在180℃的烘箱中10分钟。然后将容器浸于液氮中。在容器的底部形成的膜然后在研钵中被轻微地研磨。获得的粉末构成无定形的利莫那班。
分析如此获得的粉末。
表征
根据图13，差示热量分析证明了在75℃-95℃的无定形利莫那班的特征玻璃化转变，更精确地约81℃。
记录的粉末RX衍射图示于图14中。实施例10的利莫那班是无定形的，其如通过不存在衍射峰所显示的那样。
在-150℃-130℃的温度范围内，获得的粉末的介电性质作为频率(10-1Hz-106Hz)的函数进行记录。参数tanδ的变化(作为温度和频率的函数)显示存在两种松弛模式。
第一种，在低温(标注为β1)，其与分子内运动有关。β1-模式松弛时间的温度相关性示于图15中。这种温度相关性是Arrhenius类型并且具有约42kJ.mol-1的活化能。
第二种，在高温区中(α1)，与无定形的利莫那班的玻璃化转变有关。α1-模式的松弛时间的温度相关性示于图15。这种温度相关性为VTF(Vogel-Tamman-Fulcher)类型。
实施例10：通过熔融-淬火制备的溴乙那班的无定形形式
制备
将大约1g溴乙那班存放在密闭容器中并且放置在180℃的烘箱中10分钟。然后将容器浸于液氮中。在容器的底部形成的膜然后在研钵中被轻微地研磨。获得的粉末构成无定形的溴乙那班。
分析如此获得的粉末。
表征
根据图16，差示热量分析显示在75℃-90℃的无定形利莫那班的特征玻璃化转变，更精确地约77℃。
记录的粉末RX衍射图示于图17中。实施例10的溴乙那班是无定形的，其如通过不存在衍射峰所显示的那样。
在-160℃-200℃的温度范围内，溴乙那班的无定形粉末的介电性质作为频率(10-1Hz-109Hz)的函数进行记录。参数tanδ的变化(作为温度和频率的函数)显示存在两种松弛模式。
第一种，在低温(标注为β2)，与分子内运动有关。β2-模式的松弛时间的温度相关性示于图18中。这种温度相关性是Arrhenius类型的并具有约为53kJ.mol-1的活化能。
第二种，在高温区中(α1)，与无定形的溴乙那班的玻璃化转变有关。α1-模式的松弛时间的温度相关性示于图18中。这种温度相关性为VTF类型。
固有溶解(dissolution intrinsèque)的对比试验
A.使用在实施例9中获得的无定形利莫那班和结晶形式的利莫那班进行用于评价固有溶解速率的测试。
这些测试在以下状态下进行：
-溶液：乙腈/H2O(60/40)
-体积：500ml
-温度；37℃
-转速：75转/分钟
-丸剂的表面积：0.5cm2
-对小丸的压缩力：2吨，20秒
-测定法：246nm的UV
-设备：Vankel“VK700”-Kontron“Uvikon941+”
在上述条件下的利莫那班的无定形和结晶形式的固有溶解速率分别地为1.3mg.min-1.cm-2和0.7mg.min-1.cm-2。
这些数据显示在利莫那班的无定形形式的溶解速度方面相对于利莫那班的结晶形式的优点。
B.使用在实施例10中获得的无定形溴乙那班和其结晶形式的溴乙那班进行测试。测试条件与对溴乙那班进行的对比测试(参看前述段落A)的试验条件是相同的。
在上述条件下的溴乙那班的无定形和结晶形式的固有溶解速率分别地为0.85mg.min-1.cm-2(两次测定的平均值)和0.2mg.min-1.cm-2。
这些数据显示在溴乙那班的无定形形式的溶解速度方面相对于溴乙那班的结晶形式的优点。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.无定形形式的吡唑-3-羧酰胺的衍生物，其选自N-哌啶子基-5-(4-溴代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-乙基吡唑-3-羧酰胺，特征在于它具有60℃-90℃的玻璃化转变温度，和在于它的X射线衍射图显示存在晕影和不存在衍射峰，和N-哌啶子基-5-(4-氯代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酰胺，特征在于它具有65℃-95℃的玻璃化转变温度，和在于它的X射线衍射图显示存在晕影和不存在衍射峰。
2.根据权利要求1的吡唑-3-羧酰胺的衍生物的无定形形式，特征在于所述衍生物为N-哌啶子基-5-(4-溴代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-乙基吡唑-3-羧酰胺，特征在于它具有60℃-90℃的玻璃化转变温度，和在于它的X射线衍射图显示存在晕影和不存在衍射峰。
3.根据权利要求1的吡唑-3-羧酰胺的衍生物的无定形形式，特征在于所述衍生物为N-哌啶子基-5-(4-氯代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酰胺，特征在于它具有65℃-95℃的玻璃化转变温度，和在于它的X射线衍射图显示存在晕影和不存在衍射峰。
4.无定形固溶体，其包含吡唑-3-羧酰胺的衍生物与一种或多种本身呈无定形形式的稳定赋形剂，所述衍生物选自N-哌啶子基-5-(4-溴代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-乙基吡唑-3-羧酰胺和N-哌啶子基-5-(4-氯代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酰胺，或它的无定形形式的盐和/或溶剂化物中的一种。
5.根据权利要求4的无定形固溶体，特征在于吡唑-3-羧酰胺的衍生物为N-哌啶子基-5-(4-溴代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-乙基吡唑-3-羧酰胺或它的无定形形式的盐和/或溶剂化物中的一种，与一种或多种本身呈无定形形式的稳定赋形剂。
6.根据权利要求4的无定形固溶体，特征在于吡唑-3-羧酰胺的衍生物为N-哌啶子基-5-(4-氯代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酰胺或它的无定形形式的盐和/或溶剂化物中的一种，与一种或多种本身呈无定形形式的稳定赋形剂。
7.根据权利要求4-6中任一项的无定形固溶体，其中所述一种或多种稳定赋形剂选自可药用酸、多元醇或聚合物赋形剂，该聚合物赋形剂选自：
-甲基丙烯酸酯共聚物，
-乙烯基均聚物和共聚物，
-聚葡萄糖，
-纤维素聚合物，
-化学改性淀粉，
-果胶，
-壳多糖衍生物，
-天然来源的聚合物，
-聚环氧烷，
-聚乙二醇。
4.根据权利要求7的无定形固溶体，其中所述一种或多种稳定赋形剂的量为使得稳定赋形剂的总摩尔数至少等于无定形活性成分的摩尔数的量。
5.根据权利要求7的无定形固溶体，其中所述一种或多种稳定赋形剂为可药用酸。
6.根据权利要求9的无定形固溶体，其中可药用酸赋形剂的酸官能总数至少等于无定形活性成分的分子数。
7.根据权利要求7、9和10中任一项的无定形固溶体，其中稳定赋形剂是柠檬酸或富马酸。
8.根据权利要求7的无定形固溶体，其中所述稳定赋形剂是多元醇。
9.根据权利要求7的无定形固溶体，其中所述稳定赋形剂是聚合物。
10.根据权利要求13的无定形固溶体，其中所述一种或多种聚合物稳定赋形剂的单元(单体)数至少等于无定形活性成分的摩尔数。
11.根据权利要求7、13和14中任一项的无定形固溶体，其中所述一种或多种稳定赋形剂是具有高于75℃的玻璃化转变温度的聚合物。
12.根据权利要求7、13和14中任一项的无定形固溶体，其中稳定赋形剂是甲基丙烯酸酯共聚物或乙烯基均聚物或共聚物。
13.根据权利要求7和15中任一项的无定形固溶体，其中稳定赋形剂是选自以下的稳定赋形剂：碱性甲基丙烯酸丁酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(1∶1)共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(1∶2)共聚物或甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯(1∶1)共聚物。
14.根据权利要求7和15中任一项的无定形固溶体，其中稳定赋形剂是甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(1∶1)共聚物或甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯(1∶1)共聚物。
15.制备根据权利要求4-18中任一项的无定形固溶体的方法，特征在于：
a)将无定形形式的或结晶形式的本发明的吡唑-3-羧酰胺的衍生物和稳定赋形剂溶于适当的溶剂中以形成液体溶液。
b)去除溶剂。
16.制备根据权利要求4-18中任一项的无定形固溶体的方法，特征在于结晶形式或无定形形式的吡唑-3-羧酰胺的衍生物和一种或多种稳定赋形剂的混合物通过熔融并且快速冷却进行处理，或通过注塑法或者通过挤出进行处理。
17.制备根据权利要求4-18中任一项的无定形固溶体的方法，特征在于将结晶形式或无定形形式的吡唑-3-羧酰胺的衍生物和一种或多种稳定赋形剂一起进行研磨。
18.药物组合物，其包含根据权利要求4-18中任一项的无定形固溶体。
19.用于口腔给药的药物组合物，其包含根据权利要求22的无定形固溶体。
1.无定形形式的吡唑-3-羧酰胺的衍生物，其选自N-哌啶子基-5-(4-溴代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-乙基吡唑-3-羧酰胺
Figure A20088000956200371
Figure A20088000956200372
Figure A20088000956200373
和N-哌啶子基-5-(4-氯代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酰胺
Figure A20088000956200374
Figure A20088000956200375
2.根据权利要求1的吡唑-3-羧酰胺的衍生物的无定形形式，特征在于所述衍生物为N-哌啶子基-5-(4-溴代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-乙基吡唑-3-羧酰胺
Figure A20088000956200376
Figure A20088000956200377
3.根据权利要求1的吡唑-3-羧酰胺的衍生物的无定形形式，特征在于所述衍生物为N-哌啶子基-5-(4-氯代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酰胺
Figure A20088000956200378
Figure A20088000956200379
Figure A200880009562003710
Figure A200880009562003711
无定形固溶体，其包含吡唑-3-羧酰胺的衍生物与一种或多种本身呈无定形形式的稳定赋形剂，所述衍生物选自N-哌啶子基-5-(4-溴代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-乙基吡唑-3-羧酰胺和N-哌啶子基-5-(4-氯代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酰胺，或它的无定形形式的盐和/或溶剂化物中的一种。
Figure A200880009562003712
根据权利要求
Figure A200880009562003713
的无定形固溶体，特征在于吡唑-3-羧酰胺的衍生物为N-哌啶子基-5-(4-溴代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-乙基吡唑-3-羧酰胺或它的无定形形式的盐和/或溶剂化物中的一种，与一种或多种本身呈无定形形式的稳定赋形剂。
Figure A20088000956200381
根据权利要求
Figure A20088000956200382
的无定形固溶体，特征在于吡唑-3-羧酰胺的衍生物为N-哌啶子基-5-(4-氯代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酰胺或它的无定形形式的盐和/或溶剂化物中的一种，与一种或多种本身呈无定形形式的稳定赋形剂。
Figure A20088000956200383
根据权利要求
Figure A20088000956200384
任一项的无定形固溶体，其中所述一种或多种稳定赋形剂选自可药用酸、多元醇或聚合物赋形剂，该聚合物赋形剂选自：
-甲基丙烯酸酯共聚物，
-乙烯基均聚物和共聚物，
-聚葡萄糖，
-纤维素聚合物，
-化学改性淀粉，
-果胶，
-壳多糖衍生物，
-天然来源的聚合物，
-聚环氧烷，
-聚乙二醇。
Figure A20088000956200385
根据权利要求的无定形固溶体，其中所述一种或多种稳定赋形剂的量为使得稳定赋形剂的总摩尔数至少等于无定形活性成分的摩尔数的量。
Figure A20088000956200387
根据权利要求
Figure A20088000956200388
的无定形固溶体，其中所述一种或多种稳定赋形剂为可药用酸。
根据权利要求
Figure A200880009562003810
的无定形固溶体，其中可药用酸赋形剂的酸官能总数至少等于无定形活性成分的分子数。
Figure A200880009562003811
根据权利要求
Figure A200880009562003812
任一项的无定形固溶体，其中稳定赋形剂是柠檬酸或富马酸。
Figure A200880009562003813
根据权利要求
Figure A200880009562003814
的无定形固溶体，其中所述稳定赋形剂是多元醇。
Figure A20088000956200391
根据权利要求
Figure A20088000956200392
的无定形固溶体，其中所述稳定赋形剂是聚合物。
Figure A20088000956200393
根据权利要求
Figure A20088000956200394
的无定形固溶体，其中所述一种或多种聚合物稳定赋形剂的单元(单体)数至少等于无定形活性成分的摩尔数。
根据权利要求
Figure A20088000956200396
中任一项的无定形固溶体，其中所述一种或多种稳定赋形剂是具有高于75℃的玻璃化转变温度的聚合物。
Figure A20088000956200397
根据权利要求
Figure A20088000956200398
任一项的无定形固溶体，其中稳定赋形剂是甲基丙烯酸酯共聚物或乙烯基均聚物或共聚物。
Figure A20088000956200399
根据权利要求中任一项的无定形固溶体，其中稳定赋形剂是选自以下的稳定赋形剂：碱性甲基丙烯酸丁酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(1∶1)共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(1∶2)共聚物或甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯(1∶1)共聚物。
Figure A200880009562003911
根据权利要求中任一项的无定形固溶体，其中稳定赋形剂是甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(1∶1)共聚物或甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯(1∶1)共聚物。
制备根据权利要求
Figure A200880009562003914
任一项的无定形固溶体的方法，特征在于：
a)将无定形形式的或结晶形式的本发明的吡唑-3-羧酰胺的衍生物和稳定赋形剂溶于适当的溶剂中以形成液体溶液。
b)去除溶剂。
Figure A200880009562003915
制备根据权利要求
Figure A200880009562003916
任一项的无定形固溶体的方法，特征在于结晶形式或无定形形式的吡唑-3-羧酰胺的衍生物和一种或多种稳定赋形剂的混合物通过熔融并且快速冷却进行处理，或通过注塑法或者通过挤出进行处理。
Figure A200880009562003917
制备根据权利要求
Figure A200880009562003918
任一项的无定形固溶体的方法，特征在于将结晶形式或无定形形式的吡唑-3-羧酰胺的衍生物和一种或多种稳定赋形剂一起进行研磨。
Figure A20088000956200401
药物组合物，其包含根据权利要求
Figure A20088000956200402
任一项的无定形固溶体。
Figure A20088000956200403
用于口腔给药的药物组合物，其包含根据权利要求
Figure A20088000956200404
的无定形固溶体。

Claims (27)

1.无定形形式的吡唑-3-羧酰胺的衍生物，其选自N-哌啶子基-5-(4-溴代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-乙基吡唑-3-羧酰胺和N-哌啶子基-5-(4-氯代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酰胺。
2.根据权利要求1的吡唑-3-羧酰胺的衍生物的无定形形式，特征在于所述衍生物为N-哌啶子基-5-(4-溴代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-乙基吡唑-3-羧酰胺。
3.根据权利要求1的吡唑-3-羧酰胺的衍生物的无定形形式，特征在于所述衍生物为N-哌啶子基-5-(4-氯代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酰胺。
4.根据权利要求2的无定形形式，特征在于它具有60℃-90℃的玻璃化转变温度。
5.根据权利要求3的无定形形式，特征在于它具有65℃-95℃的玻璃化转变温度。
6.根据权利要求2或4中任一项的无定形形式，特征在于它的X射线衍射图显示存在晕影和不存在衍射峰。
7.根据权利要求3或5中任一项的无定形形式，特征在于它的X射线衍射图显示存在晕影和不存在衍射峰。
8.无定形固溶体，其包含吡唑-3-羧酰胺的衍生物与一种或多种本身呈无定形形式的稳定赋形剂，所述衍生物选自N-哌啶子基-5-(4-溴代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-乙基吡唑-3-羧酰胺和N-哌啶子基-5-(4-氯代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酰胺，或它的无定形形式的盐和/或溶剂化物中的一种。
9.根据权利要求8的无定形固溶体，特征在于吡唑-3-羧酰胺的衍生物为N-哌啶子基-5-(4-溴代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-乙基吡唑-3-羧酰胺或它的无定形形式的盐和/或溶剂化物中的一种，与一种或多种本身呈无定形形式的稳定赋形剂。
10.根据权利要求8的无定形固溶体，特征在于吡唑-3-羧酰胺的衍生物为N-哌啶子基-5-(4-氯代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酰胺或它的无定形形式的盐和/或溶剂化物中的一种，与一种或多种本身呈无定形形式的稳定赋形剂。
11.根据权利要求7-10任一项的无定形固溶体，其中所述一种或多种稳定赋形剂选自可药用酸、多元醇或聚合物赋形剂，该聚合物赋形剂选自：
-甲基丙烯酸酯共聚物，
-乙烯基均聚物和共聚物，
-聚葡萄糖，
-纤维素聚合物，
-化学改性淀粉，
-果胶，
-壳多糖衍生物，
-天然来源的聚合物，
-聚环氧烷，
-聚乙二醇。
12.根据权利要求11的无定形固溶体，其中所述一种或多种稳定赋形剂的量为使得稳定赋形剂的总摩尔数至少等于无定形活性成分的摩尔数的量。
13.根据权利要求11的无定形固溶体，其中所述一种或多种稳定赋形剂为可药用酸。
14.根据权利要求13的无定形固溶体，其中可药用酸赋形剂的酸官能总数至少等于无定形活性成分的分子数。
15.根据权利要求11、13和14任一项的无定形固溶体，其中稳定赋形剂是柠檬酸或富马酸。
16.根据权利要求11的无定形固溶体，其中所述稳定赋形剂是多元醇。
17.根据权利要求11的无定形固溶体，其中所述稳定赋形剂是聚合物。
18.根据权利要求17的无定形固溶体，其中所述一种或多种聚合物稳定赋形剂的单元(单体)数至少等于无定形活性成分的摩尔数。
19.根据权利要求11、17和18中任一项的无定形固溶体，其中所述一种或多种稳定赋形剂是具有高于75℃的玻璃化转变温度的聚合物。
20.根据权利要求11、17、18和19任一项的无定形固溶体，其中稳定赋形剂是甲基丙烯酸酯共聚物或乙烯基均聚物或共聚物。
21.根据权利要求11和19中任一项的无定形固溶体，其中稳定赋形剂是选自以下的稳定赋形剂：碱性甲基丙烯酸丁酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(1∶1)共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(1∶2)共聚物或甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯(1∶1)共聚物。
22.根据权利要求11和19中任一项的无定形固溶体，其中稳定赋形剂是甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(1∶1)共聚物或甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯(1∶1)共聚物。
23.制备根据权利要求8-22任一项的无定形固溶体的方法，特征在于：
a)将无定形形式的或结晶形式的本发明的吡唑-3-羧酰胺的衍生物和稳定赋形剂溶于适当的溶剂中以形成液体溶液。
b)去除溶剂。
24.制备根据权利要求8-22任一项的无定形固溶体的方法，特征在于结晶形式或无定形形式的吡唑-3-羧酰胺的衍生物和一种或多种稳定赋形剂的混合物通过熔融并且快速冷却进行处理，或通过注塑法或者通过挤出进行处理。
25.制备根据权利要求8-22任一项的无定形固溶体的方法，特征在于将结晶形式或无定形形式的吡唑-3-羧酰胺的衍生物和一种或多种稳定赋形剂一起进行研磨。
26.药物组合物，其包含根据权利要求8-22任一项的无定形固溶体。
27.用于口腔给药的药物组合物，其包含根据权利要求26的无定形固溶体。
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