TW200846339A - Amorphous solid solution containing a pyrazole-3-carboxamide derivative in amorphous form and stabilizing excipients - Google Patents

Amorphous solid solution containing a pyrazole-3-carboxamide derivative in amorphous form and stabilizing excipients Download PDF

Info

Publication number
TW200846339A
TW200846339A TW097106126A TW97106126A TW200846339A TW 200846339 A TW200846339 A TW 200846339A TW 097106126 A TW097106126 A TW 097106126A TW 97106126 A TW97106126 A TW 97106126A TW 200846339 A TW200846339 A TW 200846339A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
amorphous
solid solution
amorphous solid
derivative
pyrazole
Prior art date
Application number
TW097106126A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Alie
Jerome Menegotto
Michel Bauer
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of TW200846339A publication Critical patent/TW200846339A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

200846339 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種非晶型吡唑甲醯胺衍生物、一種 包含其之非晶型固溶體、及更一般地包含其之醫藥組合 物。術語"非晶型”亦意指非結晶型。 本發明亦係關於製備該非晶型、該非晶型固溶體及該醫 藥組合物之方法。 術叩η比唾-3 -甲酿胺衍生物"意指選自n-六氫σ比咬_5_(4_ 溴笨基）-1-(2,4-二氣苯基）_4-乙基吼嗤-3_曱醯胺與：^-六氫 比疋5-(4-氯笨基）_ι·(2,4-二氯苯基）·4_曱基η比嗤_3_曱醯胺 之化合物或一種其醫藥上可接受之鹽及/或其溶劑合物。 在本忒明書中’該等化合物稱為”本發明之活性成份，，。 【先前技術】 Ν-六氫吼啶-5_(4·溴苯基卜卜^^二氯苯基）_4_乙基吼唑-3-甲醯胺（以下稱為化合物A，其國際非專利名係surinabant) 闡述於歐洲專利第EP-1 150 961 B1號或申請案第w〇 00/46209號中。闡述於歐洲專利第EP-1 15〇 961 B1號實例 1及2或WO 00/45209中製備surinabant之方法可得到結晶產 物。在該等文獻中並未提及可製備非晶型產物。 N-六氫吼啶-5-(4-氯苯基）-1 -(2,4-二氯苯基）_4_甲基，比嗤_ 3 -曱醯胺（以下稱為化合物β ’其國際非專利名係利莫那班 (rimonobant))闡述於歐洲專利第ΕΡ 656 354 Β1號中。闊述 於歐洲專利第EP-656 354 B1號實例1及2中製備利莫那班之 方法可得到結晶產物。該文獻中並未提及可得到非晶型產 128942.doc -6 - 200846339 物。專利申請案第WO 2006/021652號係關於製備利莫那班 之方法；實例1可產生結晶產物。該專利申請案中並未提 及可得到非晶型產物。 化合物利莫那班及surinabant係大麻素CB1受體拮抗劑。 該等化合物係相對水不溶性分子；在pH=6.5時其水溶解 度分別為〇·1 pg/ml與1 pg/l。此外，該等化合物膜滲透係 數較高：如 M.C. Gres 等人在 Pharmaceutical Research， 1998，15(5)，726-733中所述，在Caco-2細胞模型中分別為 78xlCT7 cm/s與 96xl0-7 cm/s 〇 包含微米化形式吡唑-3-曱醯胺衍生物及表面活性潤濕 劑之醫藥組合物已闡述於歐洲專利第EP-B-969 832中。包 含化合物6並與泊洛沙姆127(?〇1〇\31!^1>127)及聚乙二醇 甘油酯組成混合物的醫藥組合物闡述於國際專利申請案第 WO 98/043 635號中。 專利申請案第WO 2004/009 057號闡述了在水性介質中 製備結晶納米粒子分散體之方法及低濃度表面活性劑用於 防止該納米粒子溶解之用途；及尤其關於化合物A與化合 物B之製備實例。 專利申請案第WO 2005/002 875號闡述了包含吡唑-3-甲 醯胺衍生物之自乳化或自微乳化醫藥形式，其可在人類中 改良化合物A與B及其衍生物之溶解性及生物利用率。該 等醫藥形式係液體或半固體。 專利申請案第WO 2006/087 732號闡述了非晶型利莫那 班鹽酸鹽。 128942.doc 200846339 【發明内容】 吾人現已發現包含本發明之非晶型吡唑-3-甲醯胺衍生 物的非晶型固溶體，其具有在應激條件下長時期保持物理 穩定性之優點。此外，該等非晶型固溶體具有易處理、易 使用及易對人類投與之優點。其他優點係可提高利莫那班 與surinabant之溶解度及可改良利莫那班與surinabant之溶 解速率。 術語"應激條件’’尤其意指溫度超過20-25°C(例如l〇〇°C)及/ 或相對濕度（RH)超過50%。術語”應激條件”亦可指由國際 協調會議(International Conference on Harmonization (ICH))提出之條件；例如·· 25°C/600/〇 RH、30°C/65% RH。 本發明係關於包含該非晶型固溶體之醫藥組合物。 本發明之非晶型固溶體包含一種非晶型活性成份與一或 多種非晶型賦形劑之非晶型均一混合物，其中該活性成份 之非晶型結構係藉由一或多種穩定賦形劑進行物理穩定。 因此本發明之非晶型固溶體在環境溫度下保持穩定。 措辭π非晶型活性成份”表示包含於非晶型固溶體中之活 性成份（亦即本發明之吡唑-3-曱醯胺衍生物）係呈非晶型狀 態，亦即在非晶型固溶體中具有至少80%呈非晶型狀態之 活性成份，較佳地90%且更佳地95%的活性成份、或甚至 100%呈非晶型狀態。術語”非晶型活性成份”亦意指非結晶 活性成份。 因此，本發明之對象係本發明之非晶型吡唑-3-曱醯胺 衍生物。更具體而言，本發明首先係關於非晶型surinabant 128942.doc 200846339 且其-人係關於非晶型利莫那班。 【實施方式】 那班及其鹽及/或其溶劑合物尤 熔融-淬火、低壓凍乾、研磨、 非晶型surinabant與利莫 其可藉由以下方法製備： 噴霧乾燥（霧化）、滾筒乾燥（鼓式乾燥）、添加反溶劑（非溶 劑）或藉由可獲得非晶型狀態之suHnabant與利莫那班及其 鹽及/或其溶劑合物的任何其他方法。 八
因此，根據熔融-淬火方法，在封閉室（例如烤爐）中於超 過145 C之溫度下將結晶型吡唑_3_甲醯胺衍生物加熱一段 介於1分鐘至30分鐘（例如1〇分鐘）之時間，且隨後（例如）藉 由在液氮中淬火快速冷卻。較佳地在介於145。〇至 (例如1 80 C )之溫度下加熱該產物。 非晶型利莫那班之特徵為玻璃轉變溫度介於“^至”它； 非晶型surinabant之特徵為玻璃轉變溫度介於6〇r與9〇t：之 間。 在無水狀態且不含溶劑時，非晶型利莫那班之特徵為玻 璃轉變溫度介於75°C與85°C之間。 在無水狀態且不含溶劑時，非晶型surinabant之特徵為 玻璃轉變溫度介於7(TC與80°C之間。 若存在痕量水及/或溶劑，則玻璃轉變溫度可低於2種不 含溶劑的無水化合物之彼等上述值。 右存在結構弛豫（通#稱為物理老化），則玻璃轉變溫度 可高於2種不含溶劑的無水化合物之彼等上述值。 可藉由多種技術測定玻璃轉變溫度。較佳地，藉由差示 128942.doc 200846339 里熱分析法（DSC)測定玻璃轉變溫度。在此情況下，玻璃 轉變溫度係藉由熱容量跳躍之中值定義。 根據所用技術，玻璃轉變溫度可能變化。其他技術有 (例如）動態介電光譜⑴DS)及動態力學分析（DMA)。 非晶型利莫那班之另一特徵係其射線繞射圖表明存在 一繞射暈且無繞射峰，該等特徵表示無結晶相存在。非晶 型利莫那班之該等特徵係展示於圖〗4之繞射圖中。 非晶型surinabant之另一特徵係其χ_射線繞射圖表明存 在一繞射晕且無繞射峰，該等特徵表示無結晶相存在。非 晶型SUrinabant之該等特徵係展示於圖i 7之繞射圖中。 非曰曰！利莫那班之另一特徵係Dsc自動記錄之熱容量中 存在跳躍。非晶型利莫那班之該特徵係展示於圖13中。 非日日surinabant之另一特徵係Dsc自動記錄之熱容量中 存在跳躍。非晶型利莫那班之該特徵係展示於圖！ 6中。 術語”固溶體”意指由單一相構成之固態系統且至少包含 兩種不同的化合物’其中一種化合物在分子層級上至少分 散於第二種化合物中。在本文情形下，術語”非晶型固溶 =應t包含非晶型活性成份及-或多種在非晶型調配 中自身壬非晶型之穩定賦形劑的固溶體。 因此，本發明亦係關於一種本發 醯胺衍生物與-或多種穩定賦形劑的非晶型固溶體。 更具體而言，本發日月& Μ μ 月係關於一種非晶型固溶體，其包含 利莫那班及/或一種直非曰刑_ a u ^ 非日日型鹽及/或溶劑合物與一或多種 自身呈非晶型的穩定賦形劑。 128942.doc 200846339 更具體而言，本發明係關於一種非晶型固溶體，其包含 surmabant及/或一種其非晶型鹽及/或溶劑合物與一或多種 自身呈非晶型的穩定賦形劑。 術語”穩定賦形劑，，意指任何在分子層級上易混合並與非 曰曰型活性成份一起存在於本發明非晶型固溶體中之賦形 劑0 較佳地，本發明之穩定賦形劑可為低分子量分子、聚合 物或其混合物。
根據本發明，可使用醫藥上可接受的酸、多元醇或選自 以下之聚合物賦形劑的穩定賦形劑： -甲基丙烯酸酯共聚物， -乙烯均聚物及共聚物， -聚葡萄糖， -纖維素聚合物， β化學修飾澱粉， -果膠， -甲殼質衍生物， -天然聚合物， -聚氧化稀烴， -聚乙二醇。 或多種上列穩定賦形劑的非 因此’本發明係關於含有一 晶型固溶體，例如： 一種聚合物賦形劑， 數種聚合物賦形劑， 128942.doc 200846339 -一種醫藥上可接受的酸， •數種醫藥上可接受的酸， _ 一種聚合物賦形劑及一種醫藥上可接受的酸， _數種聚合物賦形劑及一種醫藥上可接受的酸， _數種聚合物賦形劑及數種醫藥丨可接受的酸， -一或多種聚合物賦形劑及—或多種多元醇。 車乂仏地鉍定賦形劑之總莫耳數至少等於非晶型活性成 份之莫耳數。在穩定賦形劑為聚合物之特定情形下，本發 月非B日型固溶體中非晶型活性成份之量係使穩定聚合物賦 形劑之單元（單體）數等於非晶型活性成份之分子數。當穩 定賦形劑為醫藥上可接受的豸或包含—或多冑酸官能團之 醫藥上可接受的酸時，酸官能團之總數較佳地至少等於非 晶型活性成份的莫耳數。 術語”甲基丙烯酸酯共聚物"意指二甲胺基乙基甲基丙烯 酸酯與中性甲基丙烯酸酯之陽離子共聚物及甲基丙烯酸與 甲基丙烯酸酯之陰離子共聚物，例如：甲基丙烯酸/甲基 丙稀Ssl甲酯（1 : 1 )共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯 (1:2)共聚物、甲基丙烯酸/丙稀酸乙酯（1:1)共聚物或基於 甲基丙稀酸丁酯的共聚物。該等共聚物闡述於美國藥典 (US Pharmacopeia) NF21及歐洲藥典（European Pharmacopoeia) 2002，增刊4·4中；具體而言其以通用名Evidragit®由Rohm 公司出售。 術語"乙烯均聚物與共聚物”意指N-乙烯基咄咯啶酮之聚 合物，具體而言有帕維酮、共聚維酮及聚乙烯醇。 128942.doc -12- 200846339
術語”聚葡萄糖"意指藉由具有折射檢測器的凝膠滲透層 析法（或排除層析法）以已知方法量測的分子量不大於22 000 g/mol的聚葡萄糖，更具體而言平均分子量介於15〇 g/mol與5000 g/m〇i之間、具體而言介於丨呂/爪❶丨與⑼⑽ g/mol之間。在可用於本發明組合物之聚葡萄糖中，特別 應提及Pfizer公司所售名為"p〇lydextr〇se A”及”㈣丫如血⑽ κ"的聚葡萄糖，其平均分子量介於12〇〇與2〇〇〇之間及 Danisco公司所售名為"Litess，"的聚葡萄糖家族，例如
Litesse II ，且更具體而言平均分子量介於182與5〇〇〇之 間之’’Litesse® Ultra™"。 術語"纖維素聚合物，，意指烷基纖維素（具體而言有甲基纖 維素）、羥烷基纖維素（具體而言有羥曱基纖維素、羥乙基 纖維素、㈣基纖維素、μ丁基纖維素及弱取錄丙基纖 維素）、毯烷基烷基纖維素（具體而言有羥乙基甲基纖維素 及經丙基甲基纖維素）、絲院基纖維素（具體而言有叛基 曱基纖維素）、羧基烧基纖維素鹽（具體而言有叛基甲基纖 維素鈉）、羧基烷基烷基纖維素（具體而言有羧基甲基乙基 纖維素）、纖維素衍生物的醋（具體而言有鄰苯二甲酸羥基 丙基甲基纖維素酯、醋酸琥輕經基丙基甲基纖維素 醋）、醋酸鄰苯二甲酸纖維素醋·羥丙基纖維素（例如由 Aqual〇n公司以名為Klucel⑧出售者）、經乙基_t 由Aqual〇n公司以名為Natrosol®出售者）及醋酸破拍酸經丙 基甲基纖維素（例如由Shin_Etsu公司以名為Aq〇af出售 者）。 128942.doc -13 - 200846339 術語"化學修飾澱粉"意指來源於玉米、馬鈴薯、稻米、 小麥或木薯的衍生澱粉或澱粉提取物。 術語π甲殼質衍生物”意指（例如）殼聚糖。 術語’’天然聚合物”意指磺蓍膠、明膠、藻酸鈉、支鏈澱 粉、阿拉伯樹膠、瓜爾豆膠、瓊脂及黃原膠。 術語”聚氧化烯烴"意指聚氧化乙烯、聚氧化丙烯及氧化 乙烯與氧化丙烯之共聚物。 術語’’聚乙二醇”較佳地意指分子量大於1500之彼等。 術浯多元醇”較佳地意指山梨醇、木糖醇、甘露糖醇、 赤蘚糖醇及聚乙二醇。 至於穩定賦形劑，可使用醫藥上可接受的具有一或甚至 更多個酸官能團的酸，例如鹽酸、硫酸、硫氰酸、L_天冬 胺酸、馬來酸、磷酸、麩胺酸、（+)-L_酒石酸、富馬酸、 黏酸（galactaric acid)、檸檬酸、〇·葡糖醛酸、葡庚糖酸、 (-)-L-蘋果酸、馬尿酸、D·葡萄糖酸、（+)丄·乳酸、（+_)_ DL乳自欠、抗壞金酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、癸二 酸、乙酸、癸酸、月桂酸、棕櫚酸及硬脂酸。根據本發 明，較佳的酸係檸檬酸與富馬酸。 較佳地，本發明之穩定賦形劑係玻璃轉變溫度高於75。〇 的聚合物。 在玻璃轉變溫度高於75°c之穩定賦形劑中，較佳為以下 聚合物： -共聚維酮，亦即”PVPVA”共聚物，即由BASF&司以名 為Kollidon VA 64®出售之N•乙烯基^比洛咬調與醋酸乙稀 128942.doc -14- 200846339 酉I之共聚物，且更詳細而言係聚（N-乙烯基吡略咬 酮）60%-醋酸乙烯酯40%。 -丙烯酸及甲基丙烯酸聚合物，例如由R5hm公司所隹名 為Eudragit®*於甲基丙烯酸丁酯的共聚物、甲基丙稀酸/ 曱基丙烯酸曱酯（1:1)共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙_ (1:1)共聚物、甲基丙烯酸/曱基丙烯酸甲酯（1:2)共聚物 (分別名為 Eudragit® E 100、Eudragit® L 1〇〇、Eudragit® L 100-55及Eudragit® S100);較佳者為曱基丙烯酸/甲基 丙稀酸甲酯（1:1)共聚物（Eudragif L 100)及甲基丙烯酸/ 丙細酸乙酉旨（1:1)共聚物（Eudragit® L 100-55)。 在本發明範圍内，可使用不同類型之方法製備非晶型固 /谷體。尤其突出者係第一種變化形式（其中σ比嗤—曱酸胺 衍生物係溶解於至少一種溶劑中）及第二種變化形式（其中 吼°坐-3·甲醯胺衍生物不溶於溶劑中）。 根據第一種變化形式，製備本發明非晶型固溶體之方法 具有如下特徵： a) 將本發明之非晶型或結晶型吡唑_3-甲醯胺衍生物及 穩定賦形劑溶解於一適宜溶劑中以形成液體溶液， b) 消除溶劑。 以此所得之非晶型固溶體係粉末狀。 術語”適宜溶劑”意指活性成份及穩定賦形劑可溶於其中 (亦即具有大於！ mg/ml的溶解度）之一種溶劑或數種溶劑之 此合物。若活性成份及穩定賦形劑需要不同溶劑以達成期 ^心解度’則較佳者為溶劑混合物。適宜溶劑之實例包括 128942.doc 200846339 一氧雜環己燒、二氣 物。較佳料_、〔醇與水、及其混合 1土 /奋劑係水與乙醇之混合物。 該方法步驟a中所得之溶液 珠乾、噴霧乾中猎由（例如）低壓 劑（反溶劑）等方以式乾知）或添加非溶 化且第^ 劑化。較佳係藉由滾筒乾燥去溶劑 化且弟:步所得溶液係稱為”滾筒乾燥溶液”。 根據苐一種變化形式， 明之非曰糾 了根據特徵如下之方法製備本發
之非曰曰型固溶體··藉由炼融並快速冷卻(熔融_淬火方 :、或贺射成型、或擠壓、或熟習此項技術者所知之任 可，、他方錢理結晶或非晶型W嗤_3 _ ^醯㈣ 賦形劑之混合物。 ^疋 曰根據第二種變化形式’可藉由另一方法製備本發明之非 晶型固溶體，該方法之特徵係將結晶或非晶型吼唾小甲醯 胺衍生物與穩定賦形劑―起研磨；後種方法係稱為 磨。 、 因此可研磨藉由本發明方法之-獲得之固溶體來獲得微 細粉末（粒徑<3〇〇 μη^。 本發明之非晶型固溶體係由一自身可與其他賦形劑結合 之均一相所組成，而該等組份不會改變該非晶型固溶體之 物理結構。為此，本發明亦係關於包含本發明之非晶型固 /合體的醫藥組合物，尤其係用於經口投與之醫藥組合物。 因此，根據本發明之另一態樣，一或多種醫藥上可接受 的賦形劑可與非晶型固溶體粉末結合以形成用於經口投與 之醫藥組合物。該等醫藥上可接受的賦形劑可包括一或多 128942.doc -16- 200846339 種稀釋劑（例如微晶纖維素、乳糖、 於芨笙％輪、·斗、々 甘路糖醇、預膠凝澱 為及#效物），一或多種崩解劑（例如 ^ , 工乙馱澱粉鈉、克洛 帕維酮（crospovidone)、克斯卡盖 ’ 夷羅斯鈉鹽（sodium croscarmellose)及等效物）；一或多 種/閏α劑（例如硬脂酸 鎂、硬月曰基畐馬酸鈉及等效物）；一夕 A夕種甜味劑（例如芦 糖、糖精及等效物）；一或多種増味 …、 个例如薄荷、水楊酸 曱酯、橙調味品、檸檬調味品及等 π双物），一或多種染
料；保存劑，一或多種緩衝劑；及/ 』及/或為視所用蓋倫氏形 式（galemcal form)而定之任何其他賦形劑。 本發明之醫藥組合物較佳地包含有效治療劑量之本發明 活性成份。本發明之醫藥組合物可以（例如）硬f或㈣明 膠膝囊、鍵劑、丸劑、顆粒劑或懸浮液形式較佳地經口投 與至患者（包括但不限於哺乳動物，例如人類）。 又 熟習此項技術者亦很清楚本發明之醫藥組合物可結合其 他治療劑及/或預防劑及/或彼此醫藥上相容之藥劑投與。 因此，本發明最具體而言係關於選自以 \外日日型〇比 唑-3-曱醯胺衍生物的用於經口投與之固態非晶型醫藥組人 物：N-六氫吼啶_5-(4-溴苯基卜^^‘二氯苯基）_4_乙基吡 唑-3-甲醯胺及N·六氫吼啶_5_(4_氣苯基卜^^^二氯苯基） 4-曱基吡唑-3-甲醯胺，或一種其鹽及/或溶劑合物，其中 該非晶型吡唑-3-甲醯胺衍生物由一或多種穩定賦形劑進疒 物理穩定。 β # 以下實例闡釋而非限制本發明。 本發明之非晶型固溶體及非晶型吡唑_3•甲醯 啤何生物 128942.doc 17 200846339 可藉由以下表徵： -動態介電光譜（DDS)， -粉末X-射線繞射法（PXRD) -及示差熱量分析法（DSC)。 動態介電光譜（DDS) 按照 J. Menegotto 等人，第 7 章題為 ’’Solid State Characterization of Pharmaceuticals” （Angeline 與 Marek Zakrzewski編輯，Pergamon，2006)使用動態介電光譜。 ® 在分析之前，將樣品置於兩電極之間形成電容器，其材 料屬於介電質。介電光譜之一般原理係基於測定電容器的 複合阻抗。基於該物理量，可根據以下關係測定複合電 容率^ : 1 p 墙=， _ ίωΟοΖ 其中C〇=s〇S/e表不厚度為e且表面積為S的空電容的電 容。 W 複合電容率ε滿足以下公式： ε* = ε’_ίε" - 其中8!及ε"分別表示複合電容率的實際及假想部分。 . 損耗因子ίαηδ=ε"/ε’可表示為溫度及頻率的函數，此使得 可確定所研究化合物的多種介電特徵。樣品固有之偶極弛 豫以峰的形式表示。其有兩種類型： -次要類型：記為β，與分子内運動相關， -主要類型：記為α，與對應於非晶型化合物動態玻璃 128942.doc -18* 200846339 轉變的分子群的運動相關。 使用Havriliak-Negami等式進行給定溫度下弛豫時間的 測定。 所用設備係由Novocontrol®所售之BDS 4000介電光譜， 其靈敏度以tan5表示大約係1(Γ4。可達到的頻率範圍介於 10 2 Hz與1〇9 Hz之間。藉由購自Novocontrol⑧的Quatro系 統將溫度控制於_160°(：與300°C之間。 根據Menegotto等人，很明顯存在單一的主要弛豫模 式，此證明存在單一的非晶相且因此表明非晶型組合物在 分子層級上具有均一性。 粉末X-射線繞射法（PXRD) 所用設備係購自Siemens®的Bragg-Brentano型DT 500繞 射儀。所用譜線為30 mA-40 kV加速電壓下所得銅的Κα1。 在介於2。至40。的角度間以I'min·1之速率以Bragg 2-Θ記錄 繞射圖。 示差熱量法（DSC) 所用設備係ΤΑ Instruments所提供之2920，使用非氣密 艙。在流速為50 ml/min的乾燥氮氣氣氛下以10°C/min的速 率記錄溫度自動記錄曲線。 所用設備係由TA Instruments提供之2920或由Perkin Elmer提供之Pyris，使用非氣密擒。在流速為50 的 乾燥氮氣氣氛下以10°C /min的速率記錄溫度自動記錄曲 線。 實例7(圖19)及9(圖13)之DSC溫度自動記錄曲線係以購 128942.doc -19- 200846339 自Perkin Elmer之Pyris記錄且實例10(圖16)之溫度自動記 錄曲線係以購自TA Instruments之2920記錄。 實例1 :藉由滾筒乾燥方法製備50質量％ siirinabant與 50質量❶/〇 Eudragit® L100之固溶艎 為製備用於滾筒乾燥的溶液，首先邊攪拌並加熱至4 〇。〇 (以防止再沈殿）邊將surinabant溶解於丙酮-水混合物中。 然後仍然邊擾拌並加熱邊添加賦形劑。立即使用鼓式乾燥 器（滾筒乾燥）加熱該溶液。 用於滾筒乾燥溶液的組成於表1中給出。 所用溶劑 surinabant 質量(g) 賦形劑質量 (g) 溶劑體積 (L) surinabant 濃度(g/L) 丙_-水 (95:5 V：V) 60.0 60.0 1.25 48.0 表1 :溶液組成 滾筒乾燥之操作參數於表2中給出。 輥輪轉速(rpm) 壓力(mbar) 溫度(°C) 進料速率(1/h) 1.6 150 80 7.50 表2:滚筒乾燥操作參數 rPm :轉/分鐘 Ι/h :公升/小時 將滾筒乾燥出口所回收之濕產物在烤爐中於60 °C及4 mbar壓力下乾燥24小時。 對以此所得之粉末進行分析。 表徵 所記錄之粉末XR繞射圖報告於圖1中。如圖所示無繞射 峰’因此實例1之固溶體為非晶型。此指示存在於非晶型 128942.doc -20- 200846339 固〉谷體中的2種組份為非晶型。 所得粉末固溶體之非晶型性質藉由DDS證實。實例工固 /合體之介電性能在圍繞多種化合物玻璃轉變溫度為中心之 範圍内記錄為頻率（介於1〇〇沿與1〇6 Hz之間）的函數。作 為溫度與頻率的函數對參數tan5進行推導揭示在玻璃轉變 區域内存在單一弛豫模式。 圖2表示與surinabant、穩定賦形劑及由混合此兩種化合 物形成的固溶體之動態玻璃轉變相關的弛豫時間的溫度相 依性。 與實例1固溶體相關的弛豫時間介於化合物之彼等與賦 形劑之彼等之間。此表明該系統之均一性：此兩種化i物 形成一種非晶型固溶體。 應激條件下之穩定性 在非叉控氣氛中於l〇〇°C下進行52天測定所得粉末固溶 體的物理化學穩定性。將數個樣品置於溫度調節至^⑽它 的烤爐中並藉由粉末χ_射線繞射法在不同時刻進行分析。 圖3之XR繞射圖表明實例1之固溶體在1 〇〇應激條件下 52天後仍為非晶型，而在相同條件下非晶型活性成份經μ匕 後完全變為結晶。 實例2 :藉由滾筒乾燥方法製備50重量％ suHnabant舆 50 重量 ％ EU(jragit® L100-55之固溶體 製備方法 為製備用於滾筒乾燥的溶液，首先藉由攪拌並加熱至4〇 C (以防止再沈澱）將surinabant溶解於丙酮-水混合物中。 128942.doc -21 - 200846339 然後邊攪拌並加熱邊添加賦形劑，並使用Duprat F50100鼓 式乾燥器在加熱條件下立即對該溶液進行滾筒加熱。 用於滚筒乾燥溶液的組成於表3中給出。 所用溶劑 surinabant 質量(g) EudragitL100-55 質量(g) 溶劑體積 (L) surinabant 濃度(g/L) 丙酮-水 (95:5 V:V) 50.0 50.0 1.25 40.0 表3 :溶液組成 滾筒乾燥之操作參數於表4中給出。 輥輪轉速(rpm) 壓力(mbar) 溫度(°C) 進料速率(1/h) 1.6 150 80 8.30 4 1: 4 :滾筒乾燥4 桑作參數 將滾筒乾燥出口處所回收之濕產物在烤爐中於與實例1 相同條件下進行乾燥。 對以此所得之粉末進行分析。 表徵 所得粉末固溶體之XR繞射圖報告於圖4中。如圖所示無 繞射峰，因此實例2之固溶體為非晶型。此指示存在於非 晶型固溶體中的2種組份為非晶型。 所得粉末固溶體之非晶型性質藉由DDS證實。 圖5表示與該化合物、賦形劑及由混合此兩種化合物形 成的固溶體之動態玻璃轉變相關的弛豫時間的溫度相依 性。 與實例2固溶體相關的弛豫時間介於化合物之彼等與賦 形劑之彼等之間。此表明該系統之均一性：此兩種化合物 128942.doc -22· 200846339 形成一種非晶型固溶體。 應激條件下之穩定性 在非受控氣氛中於100°C下進行28天測定實例2之固溶體 的物理化學穩定性。將數個樣品置於溫度調節至1〇〇〇c的 烤爐中，並藉由粉末X-射線繞射法在不同時刻進行分析。 圖6之XR繞射圖表明實例2之固溶體在l〇(TC應激條件下 2 8天後仍為非晶型’而在相同條件下非晶型活性成份經μ ^ 後完全結晶。
實例3 :藉由喷射成型及擠壓製備的surinabant與 Eudragit® L100-55之固溶體 製備方法 製備一包含50質量％ Eudragit® L1〇〇_55與5〇質量％ surinabant的物理混合物。在環境溫度（大約25。〇）下使用
Turbula®攪拌器實施物理混合30分鐘以得到均一物理混合 物。
朝購自Erinca公司之Sprinter® 給該混合物。操作參數如下： -弟一加熱區桶溫：125C -弟二加熱區桶溫· 13 0 C -噴嘴溫度：140°C -熱動輪溫度：160°C。 所用之模具應能獲得與0號凝 相同的模製錠劑。 11型注壓機（噴射成型）供 膠膠囊 之大小和形狀大體 將以此獲得之錠劑粉碎並進行分析 128942.doc -23- 200846339 表徵 記錄所得粉末之XR繞射圖並報告於圖7中。如圖所示無 繞射峰，因此實例3之固溶體為非晶型。此指示存在於非 晶型固溶體中的2種組份為非晶型。 • 粉末固溶體之非晶型性質藉由DDS證實。 圖8表示與該化合物、賦形劑及由混合此兩種化合物形 成的固溶體之動態玻璃轉變相關的弛豫時間的溫度相依 性。 _ 與實例3固溶體相關的弛豫時間介於化合物之彼等與賦 升> 劑之彼等之間。此表明該系統之均一性：此兩種化合物 形成一種非晶型固溶體。 實例4·藉由熔通―淬火方法製備％質量％ 舆 50質量％ Eudragit® L100之固溶體 製備方法 在瑪竭研缽中混合200 mg surinabant與200 mg Eudragit⑧ φ L100並輕微粉碎。將該粉末置於一密封容器中並在18〇°c 烤爐中放置10分鐘。隨後將該容器浸入液氮中。在研缽中 將容器底部所形成的薄膜輕微粉碎。所得粉末由非晶型固 溶體組成。 實例5:藉由熔融-淬火方法製備5〇質量。/〇 surinabant與 50 質量 σ/〇 Ewdragit® L100-55 之固溶體 製備方法 在瑪瑙研砵中混合200 mg surinabant 與 200 mg Eudragit® LI 00 55並輕微粉碎。將該粉末置於一密封容器中並在i8〇 128942.doc •24- 200846339 c烤爐中放置10分鐘。隨後將該容器浸入液氮中。在研绰 中將谷器底部所形成的薄膜輕微粉碎。所得粉末由非晶型 固溶體組成。 實例6 ··藉由熔融·淬火方法製備80質量％⑽㈠㈣“…舆 20質量％檸檬酸之固溶艘 製備方法
在研钵中混合i 60 mg4〇 mg.檬酸並輕微粉 碎。將該粉末置於一密封容器中並在154艺烤爐中放置1〇 分鐘。隨後將該容器浸入液氮中。在研缽中將容器底部所 形成的薄膜輕微粉碎。所得粉末由非晶型固溶體組成。 對以此所得之粉末進行分析。 表徵 記錄所得粉末iXR繞射圖並報告於圖9中。如圖所示無 繞射峰’因此實例6之粉末固溶體為非晶型。此指示存在 於非晶型固溶體中的2種組份係非晶型。 示差”、、里刀析表明特徵玻璃轉變溫度介於間， 且更準確而言大約係56°C。 粉末之非晶型固溶體性質藉由DDs證實。 圖10表示與該化合物、賦形劑及由混合此兩種化合物形 成的固溶體之動態玻璃轉變相關的他豫時㈣溫度相依 吳貝例6固溶體相關的弛參 他豫日守間介於化合物之彼等與賦 形劑之彼等之間。此表明 y 月該糸統之均一性··此兩種化合物 形成一種非晶型固溶體。 128942.doc -25- 200846339 surinabantll 實例7 ··藉由熔融·淬火方法製備％質量％ 30質量％ PVPVA之固溶髏 製備方法 在研缽中將140 mg⑽化❿加與6〇 mg以商品名 K〇md〇n VA64®出售的PVPVA〉i合並輕微粉碎。將該粉末 置於一密封容II中並在18代烤爐中放置1Q分鐘。隨後將
該容器浸人液氣中。在研绰中將容器底部所形成的薄膜輕 微粉碎。所得粉末由非晶型固溶體組成。 對以此所得之粉末進行分析。 表徵 在圖19中，不差·熱量分析表明特徵玻璃轉變溫度介於 68-98°C間，且更準確而言大約83<t。 所得粉末固溶體之非晶型性質藉由DDS證實。 圖η表示與該化合物、賦形劑及由混合此兩種化合物形 成的固溶體之動態玻璃轉變相關的弛豫時間的溫度相依 性。 ,與實例7固溶體相關的弛豫時間介於化合物之彼等與賦 v d之彼等之間。此表明該系統之均一性：此兩種化合物 形成一種非晶型固溶體。 實例8:藉由熔融·淬火方法製備質量％利莫那班與50 質量°/〇 Eudragit® L100之固溶體 製備方法 研缽中混合200 mg利莫那班與2〇〇 mg以心叫丨一 li⑻ 並輕微粉碎。將該粉末置於—密封容器中並在18代烤爐 128942.doc • 26 - 200846339 :放置分鐘。隨後將該容器浸入液氮中。 斋底部所形成的薄膜輕微 將各 組成。 、““碎。所得粉末由非晶型固溶體 對以此所得之粉末進行分析。 表徵 ;分承之非晶型固溶體性質藉由DDS證實。
成表示與該化合物、賦形劑及由混合此兩種化合物形 性。…谷體之動態玻璃轉變相關的他豫時間的溫度相依 與實例8固溶體相關的弛豫時間介於化 形劑之彼箄之門,, 心攸寻興賦 曰 、明該系統之均一性··此兩種化合物 形成一種非晶型固溶體。 實例9 :藉由溶融·浮火製備非晶型利莫那班 製備方法 將大約1 g利莫那班置於一密封容器中並在⑽。C烤爐中 0 _刀鐘皈後將該容器浸入液氮中。然後在研蛛中將 谷-底销形成的薄臈輕微粉碎。所得粉末由 那班組成。 关 對以此所得之粉末進行分析。 表徵 根據圖13，+ ^ /、是…、®为析表明非晶型利莫那班之玻璃轉變 ' 度；1於75 C _95°c之間，且更準確而言係大約81°C。 斤己錄之粉末XR繞射圖報告於圖14中。如圖所示無繞 射峰，因此實例10之利莫那班為非晶型。 128942.doc -27- 200846339 所得粉末之介電性能在介於-15〇U13(rc《溫度範圍 ^己錄為頻率(介於…Hz心Hz)的函數。參數t祕為 ，皿度與頻率的函數的推導揭示存在兩種㈣模式。 第種在低下（，己為，與分子内運動相關L式 弛料間之溫度相依性報告於圖15中。該溫度相依性係阿 累尼烏斯（Arrhenius)型且具有大約42 kJ m〇rl之活化能。 第二種在高溫範圍内（αι)，與非晶型利莫那班之玻璃轉
變相關。…模式弛豫時間之溫度相依性報告於圖15中。該 溫度相依性係 VTF型（Vogel_Tamman_Fulcher)。 實例10··藉由熔融-淬火製備非晶型surinabant 製備方法 將大約1 g surinabant置於一密封容器中並在180。(：烤爐 中放置1 0分鐘。隨後將該容器浸入液氮中。然後在研钵中 將容器底部所形成的薄膜輕微粉碎。以此所得之粉末由非 晶型surinabant組成。 對以此所得之粉末進行分析。 表徵 根據圖16 ’示差熱量分析表明非晶型surinabant之玻璃 轉變特徵溫度介於7〇。〇-90°C之間，且更準確而言係大約 77〇C。 所記錄之粉末XR繞射圖報告於圖丨7中。如圖所示無繞 射峰’因此非晶型粉末surinabant為非晶型。 非晶型粉末surinabant之介電性能在介於-160°C至2〇〇°C 之溫度範圍内記錄為頻率（介於iO-1 Hz至109 Hz)的函數。 128942.doc -28 - 200846339 參數taM為溫度與頻率的函數的推導揭示存在兩種弛豫模 式。 、 第種在低/皿下（冗為β2)，與分子内運動相關。^2模式 弛豫時間之溫度相依性報告於圖財。該溫度相依性係阿 累尼烏斯型且具有大約53 kJ.mor1之活化能。 %第二種在高溫範圍内（αι) ’與非晶型surinabana玻璃轉 變相關。…模式弛豫時間之溫度相依性報告於圖財。該 溫度相依性係VTF型。 固有溶解之比較測試 A ·以實例9中所獲之非晶型利莫那班與呈其結晶型之 利莫那班實施評估固有溶解速率之測試。 在以下條件下實施該等測試： -溶液··乙腈/H2〇 (60/40) -體積：5 0 0 m 1
•温度：37°C -轉速：75轉/分鐘 -圓粒表面積：0.5 cm2 -圓粒所受壓縮力·· 2噸，2〇秒
**分析方法：246 nm下UV -設備·· Vankel "VK700” · Kontron "Uvikon 941 + ” 忒等條件下非晶型及結晶型利莫那班之固有溶解速率分 別為 1.3 mg.min-】.cm-2 及 〇 7 mg min-】 cm.2。 該等數據表明非晶型利莫那班相對於結晶形利莫那班在 溶解速率方面具有優勢。 128942.doc -29 - 200846339 乂灵例10中所獲之非晶型surinabant與呈其結晶型 之^⑽^實施測試。測試條件與用於sudnab_壓縮測 試所實施之彼等相同（參見前面部分A)。 /等條件下非晶型及結晶型固有溶解速率 刀別為0.85 mg.min-i cm_2(兩種測定之均值）及〇 2 mg.miri'cnT2、 A等數據表明非晶型咖—蝴對於結晶形，匕心加 在溶解速率方面具有優勢。 【圖式簡單說明】 圖1至18表明本發明之非晶型固溶體具有一定量的特徵 且本發明之非晶型吡唑」_甲醯胺冑生物具有_定量 徵。 圖1表示實例1中所製備固溶體的XR繞射圖。 、表示” surinabant、穩定賦形劑及實例1中所形成之 固溶體之動態玻璃轉變相關的弛豫時間的溫度相依性。 圖3表示實例！中所製備固溶體在1〇(Γ(：τ52天後之乂&繞 射圖。 圖4表示實例2中所製備固溶體的乂尺繞射圖。 圖表不與sunnabant、穩定賦形劑及實例2中所形成固 溶體之動態玻璃轉變相關的弛豫時間的溫度相依性。 圖6表示實例2中所製備固溶體在i⑼。〇下52天後之版繞 射圖0 圖7表示實例3中所製備固溶體的乂尺繞射圖。 圖8表示與、穩定賦形劑及實例3中所形成固 128942.doc -30- 200846339 溶體之動態玻璃轉變相關㈣豫時間的溫度相依性。 圖9表示實例6中所製備固溶體的版繞射圖。 圖1〇表示與·、穩定職形劑及實例6中所形成固 溶體之動態玻璃轉變相關_豫時間的溫度相依性。 圖11表示與SUHnabant、穩定賦形劑及實例7中所形成固 洛體之動悲玻璃轉變相關的弛豫時間的溫度相依性。 圖12表示與利莫那班、稃 穩疋賦形劑及實例8中所形成 溶體之動態玻璃轉變相關納邮游士 — 得夂相關的弛豫時間的溫度相依性。 圖13表示實例9中所製借 備之非日日型利莫那班的溫度自動 έ己錄曲線。 圖14表示實例9中所韻供 製備之非晶型利莫那班的XR繞射 圖。 圖15表示與實例9中戶斤制 及分子内運動相關模气―莫那班的動態玻璃轉變 關镇式的弛豫時間。 圖1 6表示實例1 〇中所 動記錄曲線。 Μ # M —t的溫度自 圖17表示實例10中 圖。 表備之非晶型利莫那班的XR繞射 圖18表示與實例1〇 及分子内運動相M ^ 衣備surinabant的動態玻璃轉變 9果式的弛豫時間。 圖19表示實例7中所製備 質量％)之非晶型固、、^的_—與PVPPVA (7〇%/3〇 奋 '的溫度自動記錄曲線。 128942.doc

Claims (1)

  1. 200846339 十、申請專利範圍： 1 · 一種非晶型吡唑_3-甲醯胺衍生物，其係選自N_六氯吼 咬_5-(4_溴苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-4-乙基吼唑-3-甲酿胺 與N-六氫吡啶(心氯苯基）_丨_(2,4_二氯苯基）_4_甲基吼 嗤-3 -甲酿胺。 2·如請求項1之非晶型吡唑-3-曱醯胺衍生物，其特徵係該 衍生物為六氫。比咬-5-(4-溴苯基）-1-(2，4-二氯苯基）_4_ 乙基吼唑_3_曱醯胺。 3. 如請求項1之非晶型吡唑-3-曱醯胺衍生物，其特徵係該 衍生物為N-六氫。比啶- 5-(4-氣苯基）-1-(2，4-二氯苯基）_4_ 甲基η比唑_3_甲醯胺。 4. 如請求項2之非晶型吡唑_3_曱醯胺衍生物，其特徵係其 玻璃轉變溫度介於60°C與9〇°C之間。 5·如請求項3之非晶型吡唑_3-甲醯胺衍生物，其特徵係其 玻璃轉變溫度介於65°C與95°C之間。 6·如請求項2及4中任一項之非晶型吡唑_3_曱醯胺衍生物， /、特徵係其X-射線繞射圖展示存在一繞射暈且無繞射 峰0 7·如喷求項3及5中任一項之非晶型吡唑_3_甲醯胺衍生物， 其特徵係其X-射線繞射圖展示存在一繞射暈且無繞射 峰0 8· 一種非晶型固溶體，其包含選自N-六氫吡啶-5-(4-溴笨 基）-1-(2,4-二氣笨基）_4_乙基吡唑-3-甲醯胺及]^_六氫吡 啶-5-(4-氯苯基氯苯基）-4_甲基吼唑-3_甲醯胺 128942.doc 200846339 9. 之tb坐甲醯胺何生物 '或一種其非晶型鹽及/或溶劑 合:，與一或多種自身呈非晶型的穩定賦形劑。 如明求項8之非晶型固溶體’其特徵係該吡唑_3_甲醯胺 衍生物為N-六氫吼咬_5_(4_漠苯基）小(^二氣苯基）_4_ 乙基吡唑甲醯胺、或-種其非晶型鹽及/或溶劑合 物」與-或多種自身呈非晶型的穩定滅形劑。
    10.::求項8之非晶型固溶體’其特徵係該吼嗤_3_甲醯胺 二物输六氫终5_(4_氣苯基)-H2,4-二氯苯基)-4- 二…-甲醯胺、或一種其非晶型鹽及/或溶劑合 物，:、-或多種自身呈非晶型的穩定 11 ·如請求項8至i 〇中杯 賦ηΓ 非晶型固溶體，其中該穩定 賦升/相選自醫藥上可接受 聚合物賦形劑： Μ醇或選自以下之 甲基丙稀酸酯共聚物， 乙烯均聚物及共聚物， 聚葡萄糖， -纖維素聚合物， -化學修飾澱粉， -果膠， -甲殼素衍生物， -天然聚合物， -聚氧化烯烴， ί^乙二醇。 其令該（等）穩定赋形刻之 12·如請求項Π之非晶型固溶體 128942.doc 200846339 量應使穩定賦形劑之總莫耳數至少等於非晶型活性成份 之莫耳數。 13. 如請求心之非晶裂固溶體，其中該（等）穩定賦形劑係 一種醫藥上可接受的酸或多種醫藥上可接受的酸。 14. 如請求項13之非晶型固溶體，其中該醫藥上可接受的酸 賦形劑之酸官能團總數至少等於非晶型活性成份之分子 數。 1 5 · 士明求項1 1之非晶型固溶體，其中一種穩定賦形劑係檸 檬酸或富馬酸。 16·如請求項〗丨之非晶型固溶體，其中該穩定賦形劑係多元 醇。 17. 如請求項丨丨之非晶型固溶體，其中該穩定賦形劑係聚合 物。 18. 如請求項17之非晶型固溶體，其中該（等）穩定聚合物赋 形劑之單元（單體）數至少等於非晶型活性成份之莫耳 數。 ' 19. 如請求項丨丨之非晶型固溶體，其中該（等）穩定賦形劑係 玻璃轉變溫度高於75°C的一或數種聚合物。 2〇·如請求項非晶型固溶體，其中一種穩定賦形劑係甲 基丙烯酸酯共聚物或乙烯均聚物或共聚物。 21·如請求項丨〗之非晶型固溶體，其中一種穩定賦形劑係選 自以下之穩定賦形劑：基於甲基丙烯酸丁酯之共聚物、 甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯（1:1)共聚物、甲基丙稀酸/ 甲基丙烯酸甲酯（1:2)共聚物或甲基丙烯酸/丙稀酸乙酯 128942.doc 200846339 (1:1)共聚物。 22·如明求項11之非晶型固溶體，其中該穩定賦形劑係曱基 丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物或甲基丙烯酸/丙烯 酸乙酯（1:1)共聚物。 23 種製備明求項8至22中任一項之非晶型固溶體的方 法’其特徵在於： a) 將本發明之非晶型或結晶型吼唑_甲醯胺衍生物及 定賦形劑係溶解於一適宜溶劑中以开》成液體溶液， b) 消除溶劑。 24·種製備請求項8至22中任一項之非晶型固溶體的方 法，其特徵係藉由融熔及快速冷卻、或藉由喷射成型、 或藉由擠壓處理結晶型或非晶型吡唑甲醯胺衍生物與 該（等）穩定賦形劑之混合物。 25.種製備凊求項8至22中任一項之非晶型固溶體的方法， 其特徵係將結晶型或非晶型吼嗤_3甲醯胺，生物與該 (專）％定賦形劑一起研磨。 26· -種醫藥組合物，其含有如請求項8至22中任一項之非 晶型固溶體。 27.如請求項26之醫藥組合物，其係用於經口投與。 128942.doc
TW097106126A 2007-02-23 2008-02-21 Amorphous solid solution containing a pyrazole-3-carboxamide derivative in amorphous form and stabilizing excipients TW200846339A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0701377A FR2913018A1 (fr) 2007-02-23 2007-02-23 Solution solide amorphe contenant un derive de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe et des excipients stabilisateurs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200846339A true TW200846339A (en) 2008-12-01

Family

ID=38561793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097106126A TW200846339A (en) 2007-02-23 2008-02-21 Amorphous solid solution containing a pyrazole-3-carboxamide derivative in amorphous form and stabilizing excipients

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20100076023A1 (zh)
EP (1) EP2132182A2 (zh)
JP (1) JP2010519246A (zh)
KR (1) KR20090113305A (zh)
CN (1) CN101641333A (zh)
AR (1) AR065410A1 (zh)
AU (1) AU2008240507A1 (zh)
BR (1) BRPI0807575A2 (zh)
CA (1) CA2678801A1 (zh)
CL (1) CL2008000550A1 (zh)
CO (1) CO6210812A2 (zh)
EA (1) EA200970792A1 (zh)
FR (1) FR2913018A1 (zh)
IL (1) IL200370A0 (zh)
MA (1) MA31244B1 (zh)
MX (1) MX2009008991A (zh)
PE (1) PE20081778A1 (zh)
TW (1) TW200846339A (zh)
UY (1) UY30937A1 (zh)
WO (1) WO2008129157A2 (zh)

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2713225B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2761266B1 (fr) * 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
GB0216700D0 (en) * 2002-07-18 2002-08-28 Astrazeneca Ab Process
FR2873372B1 (fr) * 2004-07-22 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Procede de preparation de derives n-piperidino-1,5- diphenylpyrazole-3-carboxamide
EP1844017A1 (en) * 2005-01-06 2007-10-17 Cadila Healthcare Ltd. An amorphous and three crystalline forms of rimonabant hydrochloride
AR052660A1 (es) * 2005-01-21 2007-03-28 Astex Therapeutics Ltd Derivados de pirazol para inhibir la cdk's y gsk's
KR100678824B1 (ko) * 2005-02-04 2007-02-05 한미약품 주식회사 용해성이 증가된 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 이를포함하는 약제학적 조성물
DE102005026755A1 (de) * 2005-06-09 2006-12-14 Basf Ag Herstellung von festen Lösungen schwerlöslicher Wirkstoffe durch Kurzzeitüberhitzung und schnelle Trocknung
EP1816125A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-08 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Novel crystalline forms of an antagonist of CB1 cannabinoid receptor and preparation method thereof
WO2007103711A2 (en) * 2006-03-01 2007-09-13 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Polymorphic forms of rimonabant
US8431609B2 (en) * 2007-02-19 2013-04-30 Darmesh Mahendrabhai Shah Process for preparation of pyrazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0807575A2 (pt) 2014-07-01
MA31244B1 (fr) 2010-03-01
IL200370A0 (en) 2010-04-29
JP2010519246A (ja) 2010-06-03
WO2008129157A2 (fr) 2008-10-30
AU2008240507A1 (en) 2008-10-30
AR065410A1 (es) 2009-06-03
PE20081778A1 (es) 2009-01-01
FR2913018A1 (fr) 2008-08-29
CA2678801A1 (fr) 2008-10-30
CN101641333A (zh) 2010-02-03
UY30937A1 (es) 2008-09-30
EA200970792A1 (ru) 2010-04-30
CO6210812A2 (es) 2010-10-20
MX2009008991A (es) 2009-09-03
KR20090113305A (ko) 2009-10-29
CL2008000550A1 (es) 2008-07-04
EP2132182A2 (fr) 2009-12-16
US20100076023A1 (en) 2010-03-25
WO2008129157A3 (fr) 2008-12-31
WO2008129157A4 (fr) 2009-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Cao et al. Enhanced oral bioavailability of novel mucoadhesive pellets containing valsartan prepared by a dry powder-coating technique
JP2020143069A (ja) 抗癌性組成物
JP6830892B2 (ja) 抗癌性組成物
JPH11509238A (ja) 向上した生物学的利用性を有する抗菌性組成物
JP2001515029A (ja) 粒状分散形態の固形医薬剤形
TW200418463A (en) New solid pharmaceutical formulations comprising telmisartan and preparation thereof
CN105073783B (zh) 具有增强的性能和改善的加工性的药物组合物
TW200927124A (en) Revaprazan-containing solid dispersion and process for the preparation thereof
JP6235584B2 (ja) 高置換ヒドロキシアルキルメチルセルロースを含む固体分散体
Jadhav et al. Solid dispersion: Solubility enhancement for poorly water soluble drug
SK5972000A3 (en) Compositions of lipid lowering agents
JP6914916B2 (ja) Ｎ−ビニルピロリドン及びアクリル酸をベースとした水溶性ポリマーの医薬助剤としての使用
JP6231613B2 (ja) 有機液体希釈剤および粘度の非常に低いセルロースエーテルを含む組成物
TW200846339A (en) Amorphous solid solution containing a pyrazole-3-carboxamide derivative in amorphous form and stabilizing excipients
JP2008528568A (ja) Ｉｖ型結晶のセレコキシブ
Poluri et al. Formulation development and evaluation of novel oral soluble films of Ziprasidone hydrochloride in the treatment of schizophrenia
WO2005080383A1 (fr) Chlorhydrate d'itraconazole, sa preparation et composition orale solide associee
WO2005117834A1 (en) Solid dispersions of a basic drug compound and a polymer containing acidic groups
BR112019020269B1 (pt) Dispersão sólida, composição farmacêutica, seus usos e seus métodos de preparação
EA040494B1 (ru) Противораковые композиции
BR112019020269A2 (pt) formulação farmacêutica
Price et al. Improving the Bioavailability of Challenging APIs Using Hot Melt Extrusion with Polyvinyl Alcohol
Thangamuthu Enhancement of limepiride dissolution profile by solid dispersion technique
Verma et al. Available Online Through Review Article www. ijptonline. com
AU2013228033A1 (en) Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor