CN101641092A - 磺酰基氨基脲、羰基氨基脲、氨基脲和脲、其药物组合物和治疗出血热病毒的方法，包括治疗与沙粒病毒相关的感染 - Google Patents

磺酰基氨基脲、羰基氨基脲、氨基脲和脲、其药物组合物和治疗出血热病毒的方法，包括治疗与沙粒病毒相关的感染 Download PDF

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Abstract

公开了通过给予治疗有效量的某些新的磺酰基氨基脲、羰基氨基脲、氨基脲、脲和相关化合物治疗病毒感染的化合物、方法和药物组合物。还公开了制备该化合物的方法和使用该化合物的方法和其药物组合物。尤其是，公开了例如由出血热病毒所引起的病毒感染的治疗和预防，出血热病毒包括但不局限于：沙粒病毒Arenaviridae(Junin、Machupo、Guanarito、Sabia、Lassa、Tacaribe、Pinchinde和VSV)，丝状病毒Filoviridae(埃博拉和马尔堡病毒)，黄热病毒Flaviviridae(黄热病，鄂木斯克出血热和贾萨努尔森林热病毒)，和布尼亚科病毒Bunyaviridae(流行性肝炎)。

Description

磺酰基氨基脲、羰基氨基脲、氨基脲和脲、其药物组合物和治疗出血热病毒的方法，包括治疗与沙粒病毒相关的感染
本申请是国际专利申请系列号PCT/US2005/043931(2005年12月6日申请)的部分继续申请，并要求以其为优先权，后者要求以美国临时专利申请系列No.60/632,990(2004年12月6日申请)为优先权。将两个优先申请整体引入本文作为参考，用于所有目的。
与联邦资助的研究或开发有关的陈述
本发明部分地由美国政府(National Institutes of Health SBIR GrantNos.1R43 AI056525-01，R43 AI056525-02和R44 AI056525-04)提供资金支持，美国政府可因此具有本发明的某些权利。
领域
磺酰基氨基脲、羰基氨基脲、氨基脲和脲以及其衍生物和类似物、包含它们的药物组合物用于治疗或预防病毒感染和与此相关的疾病的用途。尤其是，可以治疗由出血热病毒例如沙粒病毒所引起的那些病毒感染和相关疾病。
背景
在科学文献中已经讨论了出血热病毒。在本申请中按上标数字引用下列出版物、专利和专利申请：
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将本申请中引用的所有出版物、专利和专利申请以其整体引入本文作为参考，其程度如同每个单一的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地注明以其整体引入作为参考那样。
过敏性和传染病国家学会(NIAID)和疾病控制和预防中心(CDC)已经将许多病毒归类为生物恐怖的潜在药剂(www.bt.cdc.gov/agent/agentlist-category.asp)。最具有威胁的药剂(A类病原体)，如果以恶意的方式使用，将最大可能地造成不利的公众健康影响和大量伤亡。在A类病原体之内，有许多可以引起具有高疾病死亡率的病毒性出血热的病毒。A类出血热病毒作为潜在的生物武器可造成严重的威胁，因为：1)它们可以通过气溶胶散布；2)小剂量(1-10个噬斑形成单位(pfu))可以引起疾病；3)它们可引起严重的发病和死亡(疾病死亡率15-30％)；4)它们可以在公众中引起恐惧和恐慌；5)没有美国批准的有效疫苗或具体可利用的抗病毒药；6)这些病原体容易获得，并且可以容易地大量生产；和7)已经进行了对各种出血热病毒武器化的研究。1
沙粒病毒是包膜病毒，其具有由两个单链RNA片段组成的基因组，两个片段称为小(S，3.5Kb)和大(L，7.5Kb)，两个都具有双义编码配置36。S RNA片段编码主要结构蛋白，核壳蛋白(NP)和前体包膜蛋白(GPC)(其编码两个包膜糖蛋白(外部GP1和横跨膜GP2))18，24，30，31，L RNA片段编码RNA聚合酶蛋白L和11KDa蛋白，Z蛋白，具有假定的调节功能19。GP1和GP2(其形成四聚体表面糖蛋白刺突)可导致病毒进入到靶向宿主细胞中。
沙粒病毒科由单属(沙粒病毒)组成，其包括一些可在人中导致严重的出血热疾病2的病毒(目前辨别23个病毒1)。按照基于序列的种系发生，沙粒病毒科分为两类。“旧世界”类，来源于非洲，包括人病原体淋巴细胞性脉络丛脑膜炎(LCM)病毒和拉沙病毒。“新世界”类，来源于拉丁美洲，被分成3个进化枝。除了Tacaribe和Amapari病毒之外，进化枝B还包括：A类致人生病的病毒Junín(阿根廷出血热)，Machupo(波利维亚出血热)，Guanarito(委内瑞拉出血热)，和Sabiá(巴西出血热)。这些A类病毒能够在人中导致严重的和常常致命的出血热疾病。
啮齿类是沙粒病毒的天然寄主，虽然Tacaribe病毒可在蝙蝠中找到。沙粒病毒特异性地在它们的天然寄主中产生慢性病毒血症感染15，随后在它们的尿和排泄物中释出病毒，最终通过气雾剂或直接与表面擦伤或割口接触而将与这些感染物质紧密接触的人感染。通过病毒的致病性、它的地域分配、啮齿类储存寄主的栖息地和嗜好和人-啮齿类动物相互作用的性质来确定人疾病的自然史。21
一些沙粒病毒与人类的严重出血性疾病有关。在人中，拉沙病毒(来源于旧世界组)可导致拉沙出血热，而新世界组的4种病毒(所有的都源于进化枝B)可在人中引起严重的出血热。那些病毒是：引起阿根廷出血热的Junin病毒，引起波利维亚出血热的Machupo病毒，和引起委内瑞拉出血热的Guanarito病毒。从巴西出血热的致命病例中分离出Sabia病毒。据估计，拉沙病毒每年可导致100,000-300,000例感染和大约5,000例死亡。5迄今为止，已经证明了评估的30,000例Junin感染的确定病例，大约2,000例的Machupo，200例的Guanarito和仅仅2例Sabia。1
最近对于使用沙粒病毒作为生物武器的担心，着重强调需要开发靶向这些病毒的小分子治疗剂。1利用直接针对这些病毒的抗病毒药物可提供治疗，并且针对这些病毒用作生物战药剂可提供强烈的威慑。由于抗病毒药物容易给予(口服、丸剂或液体)，并且在给药几小时之内就可产生抗病毒效果，它们可用来有效地治疗患病的患者，对怀疑接触病原体的那些人提供保护(接触后预防)，和帮助及时抑制蔓延。
目前，还没有批准针对沙粒病毒出血热所使用的病毒特异疗法。这种疾病控制通常包括支持性的护理：监控和校正流体、电解质和渗透不平衡，用凝血因子或血小板替代品治疗出血。恢复健康的病人的免疫血清治疗可以有效治疗Junin和Machupo病毒病，但这种血清的利用受到严格限制。
在Lassa发热患者中，使用利巴韦林(核苷类似物)获得一定的成功。在小试验中，在发热之后的头6天之内静脉内给予患者利巴韦林可将致死率从76％降低至9％7-9。与未治疗的患者40％致死率相比较，在治疗患者中，18个患有阿根廷出血热的患者的对照试验产生13％致死率10。利巴韦林治疗与不利影响有关，包括剂量相关的可逆性溶血性贫血，并且在一些动物品种中出现了致畸性和胚胎致死性。因此将其归类为妊娠类型X药物，在妊娠期间禁忌使用。静脉内给药的利巴韦林可在美国在受限的供应下提供，用于在FND应用条件下照顾性使用。在Lassa发热的情况下，已经使用的利巴韦林治疗的给药方案包括：初始30mg/kg静脉内(IV)负荷剂量，而后每6小时给予16mg/kgIV，持续4天；然后每8小时给予8mg/kg IV，持续6天(全部治疗时间10天)。成年男子的治疗成本是大约$800。利巴韦林的特性使得其用于治疗沙粒病毒出血热不太理想。
文献中已经报道了沙粒病毒复制的许多体外抑制剂，包括吩噻嗪，三氟甲哌丙嗪和氯丙嗪1，金刚烷胺12，13，芸苔类固醇(brassinosteroids)14和放线菌素D15。这些化合物的抗沙粒病毒活性通常是弱的和非特异性的。
已经进行研究以便开发针对性疫苗的唯一的沙粒病毒出血热是由Junin病毒所引起的阿根廷出血热(AHF)。在AHF地方病地区，在农业工作人员之中进行的对照试验中，已经评价了活性减毒疫苗(称为Candid 1)，看起来其可以降低所报道的AHF病例的数目，没有严重的副作用16。还不知道是否Candid 1疫苗可针对其它沙粒病毒出血热，且这种疫苗在美国不可以获得。
Tacaribe病毒是生物安全水平2(BSL 2)的新世界沙粒病毒(NWA)，其可在进化枝B中找到，并且与A类NWA(Junín，Machupo，Guanarito和Sabiá)系统发生学相关。对于所有四个病毒蛋白的氨基酸水平，Tacaribe病毒与Junín病毒相同67％至78％。为了筛选NWA的抑制剂，使用Tacaribe病毒作为A类NWA的替代品，开发了病毒复制的高通过量筛选(HTS)试验。使用这种HTS试验，筛选了400,000个小分子库。基于药物性能选择导向系列，并通过迭代化学将这种系列最佳化，产生高活性的特性和Tacaribe病毒的特定小分子抑制剂，针对人类致病的NWA(Junín，Machupo，Guanarito和Sabiá)具有选择性的活性。这种分子显示了有利的药效性能，在仔鼠模型中表明了体内抗沙粒病毒的活性。
导致出血热的所有的人类病原体沙粒病毒(得自于新世界组)来自于进化枝B。这些人类病原体病毒需要在高水平容量(BSL-4)的条件下操作。然而，使同样得自于进化枝B的Amapari和Tacaribe病毒在BSL-2(低水平的)容量的条件下在组织培养物中生长。对于这些病毒，在低水平的容量条件下工作使得实验更容易和更安全。同时，Amapari病毒产生低的细胞病变效果，Tacaribe病毒可以容易地生长在细胞培养物中，并且在4至6天内产生实用的CPE。由于这种CPE与病毒复制直接相关，在细胞培养物中抑制病毒复制的化合物在赋予对病毒诱导的CPE的保护的情况下可以被容易地鉴别(尽管抑制CPE而不抑制病毒复制仅仅是理论上可能的)。此外，如果在这些病毒之间具有高度同源性(相比于Junin病毒(具有理想的同一性的长段蛋白)，Tacaribe病毒的所有4个蛋白具有大约70％同一性)，对Tacaribe病毒具有确定活性的化合物，对可导致出血热的沙粒病毒人病原体(Junin，Machupo，Guanarito和Sabia)也可能具有活性。
本领域需要的是对于病毒感染和相关疾病(例如由出血热病毒例如沙粒病毒所引起的疾病)的治疗的新疗法和预防法。
概述
提供了在有生命的宿主中治疗和预防病毒感染以及与病毒感染相关的疾病的化合物和组合物和/或方法。尤其是，提供了治疗和预防出血热病毒例如沙粒病毒的化合物和组合物和/或方法。
在一个实施方案中，提供了治疗或预防病毒感染或与此相关疾病的方法，包括：给予需要其的哺乳动物治疗有效量的式I化合物或其可药用盐。在另一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含药学有效量的该化合物或其可药用盐和可药用载体。另外，提供了式I的化合物以及其可药用盐。
式I的化合物包括
Figure G2008800082979D00081
其中
n是0-6的整数；
m是0-1的整数；
p是0-1的整数；
R1选自H和烷基；
R2选自取代或未取代的苯基，取代和未取代的芳基，取代和未取代的杂芳基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的支链烷基，和取代或未取代的不饱和环杂烷基；
或其中R1和R2结合在一起形成取代或未取代的C4-10环状饱和杂烷基；
R3选自H和烷基；
或其可药用盐。
其它的式I化合物包括：
其中
R2选自取代或未取代的苯基，取代和未取代的芳基，取代和未取代的杂芳基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的支链烷基，和取代或未取代的不饱和环杂烷基；
或其可药用盐。
进一步的式I化合物包括：
Figure G2008800082979D00092
其中
R1选自H和烷基；
R2选自取代或未取代的苯基，取代和未取代的芳基，取代和未取代的杂芳基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的支链烷基，和取代或未取代的不饱和环杂烷基；
或其中R1和R2结合在一起形成取代或未取代的C4-10环状饱和杂烷基；
或其可药用盐。
在其它实施方案中，在式I的化合物中，n是0或1。同样，在其它实施方案中，在式I的化合物中，m是1，和p是1，或者，m是0，和p是0。
在进一步的实施方案中，在式I中，其中R1和R2结合在一起形成取代或未取代的C4-10环状饱和杂烷基，选自
Figure G2008800082979D00101
在更进一步实施方案中，在式I中，R2选自：
Figure G2008800082979D00111
其中R5、R6、R7、R8和R9中的每一个独立地选自：氢，乙酰基，甲氧基，三氟甲基，氟，氯，溴，碘，酰氨基，甲基，磺酰胺，三氟甲氧基，羧基，氰基和1，1，2，2-四氟乙氧基。
尤其是，某些实施方案涉及选自下列的式I的化合物：
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(4-(苯基)-苯磺酰]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(4-(2-甲基-2-丙基)-苯磺酰]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[7-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[5-(1-二甲基氨基-萘基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(3-氯-6-甲氧基苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(3，6-二甲氧基苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(4-(4-[1，2，3]噻二唑基)苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(3-溴苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(4-溴苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(4-二氟甲氧基苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(3-氟-4-氯-苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，33-六氟-2-甲基丙基)-2-[(4-三氟甲氧基苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(4-氟-苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(2-甲基苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(3-三氟甲基苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[2-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(3-甲基苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(4-三氟甲基苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(2-三氟甲基苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)苯磺酰]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(2-氯苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[2-(5-吗啉-4-基)吡啶基磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(2-三氟甲氧基苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(2，4-二氯苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[苯磺酰]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(3-二氟甲氧基苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(3-氰基苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(4-氰基苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[5-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英基(dioxinyl))磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-甲基肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(3-氟苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(2，4-二甲基噻唑-5-基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(4-乙酰基苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(2，6-二氟苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(2-氟苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-甲基肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(2，6-二(三氟甲基)苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]肼-1-甲基甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(3，5-二甲基异噁唑-5-基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(4-硝基苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(1-甲基咪唑-4-基)磺酰基]肼-1-甲酰胺；
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[甲基磺酰基]肼-1-甲酰胺；
4-苯基哌嗪-1-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-甲酰胺；
4-吗啉基-1-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-甲酰胺；
1-(2-乙酰基苯基)-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
1-哌啶子基-1-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-甲酰胺；
1-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-脲；
1-(4-三氟甲基苯基)-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
4-甲基哌嗪-1-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-甲酰胺；
1-萘-1-基-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
1-(4-氯苯基)-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
4-苯基哌啶-1-基-1-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-甲酰胺；
1-(2-苯基(苯基))-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
1-(2，6-二氟苯基)-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
2-[3-(1，1-二-三氟甲基乙基)-脲基]苯甲酰胺；
1-(2-氯-6-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
1-(3-三氟甲基苯基)-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
2-[3-(1，1-二-三氟甲基乙基)-脲基]苯磺酰胺；
1-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-5-基)-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
1-(3-三氟甲氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
1-(4-三氟甲氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
4-甲基-1-哌啶-1-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-甲酰胺；
1-萘-2-基-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
1-(2-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
1-(2，6-二甲氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
3-三氟甲氧基-4-[3-(1，1-二-三氟甲基乙基)-脲基]苯甲酸；
1-苯基-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
1-(3-氰基苯基)-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
1-(3-甲氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
1-(2-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
3-[3-(1，1-二-三氟甲基乙基)-脲基]苯磺酰胺；
1-(3-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
1-(4-溴苯基)-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
1-(2-氰基苯基)-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
1-(4-氰基苯基)-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
1-(2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
1-(4-氯苯基)-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
1-(3-甲基苯基)-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
4-[3-(1，1-二-三氟甲基乙基)-脲基]苯磺酰胺；
1-(2，6-二溴苯基)-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
1-(2-甲基苯基)-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
1-(4-甲基苯基)-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
1-吡咯烷基-1-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
1-(2，4-二溴苯基)-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
氮杂环庚烷-1-羧酸(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-酰胺；
1-(4-溴-2-三氟甲氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
1-(2-三氟甲氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
1-(2-三氟甲基苯基)-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；
1-(2-甲氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-脲；和
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-1-甲基丙基)-2-[(4-二氟甲氧基苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺。
在另一个实施方案中，提供了治疗或预防病毒感染或与此相关疾病的方法，包括：给予需要其的哺乳动物治疗有效量的式II化合物或其可药用盐。在另一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含药学有效量的该化合物或其可药用盐和可药用载体。另外，提供了式II的化合物以及其可药用盐。
式II的化合物包括：
Figure G2008800082979D00161
其中
n是0-6的整数；
m是0-1的整数；
R1选自H和烷基；
R2选自取代或未取代的苯基，取代和未取代的芳基，取代和未取代的杂芳基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的支链烷基，和取代或未取代的不饱和环杂烷基；
或其中R1和R2结合在一起形成取代或未取代的C4-10环状饱和杂烷基；
R3和R4独立地选自H和烷基；
或其可药用盐。
尤其是，某些实施方案涉及选自下列的式II的化合物：
2-[2，5-二(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰基]-N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(4-叔丁基苯甲酰基)肼甲酰胺；
2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(1-萘酰)肼甲酰胺；
2-(1，1′-联苯-2-基羰基)-N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(4-甲基苯甲酰基)肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(2-萘酰)肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(2，5-二甲氧基苯甲酰)肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(3，4-二氯苯甲酰基)肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(4-溴苯甲酰基)肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(4-异丙基苯甲酰基)肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(3，5-二甲基苯甲酰基)肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(
Figure G2008800082979D00171
基(mesityl)羰基)肼甲酰胺；和
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰)肼甲酰胺。
在实施方案中，所治疗的哺乳动物是人。在具体实施方案中，所治疗的病毒感染是出血热病毒，例如沙粒病毒。沙粒病毒可以选自Junin，Machupo，Guanarito，Sabia，Lassa，Tacaribe，Pinchinde和VSV。
在下面更充分地描述方法和制剂的详细内容。
附图的若干视图的简要说明
图1提供了ST-336的化学结构、化学式和分子量。
图2显示了加入ST-336的时间对Tacaribe病毒产率和噬斑形成的效果。在图2A中，Vero细胞感染了Tacaribe病毒，MOI＝0.01。在Tacaribe感染之前或在Tacaribe感染期间(感染后-1、3、6、9、12、15、18或21小时)加入ST-336。感染后24小时，通过噬菌斑法确定病毒产率。在图2B中，Vero细胞感染了400pfu Tacaribe病毒。在感染之前1小时(-1)、在吸收期间1小时(0)和在感染之后1小时，加入ST-336。用PBS洗涤感染的单层，并用包含琼胶糖的介质覆盖。感染后五天，将细胞用戊二醛固定并用龙胆紫染色，而后进行噬斑计数。
图3表明，在没有细胞的情况下，ST-336与完好的Tacaribe病毒体结合，具有缓慢的Koff。在图3A中，提供了在涂覆之前病毒稀释流程图。病毒与ST-336混合、稀释(左侧)，或病毒稀释和稀释之后加入ST-336(右侧)。在图3B中，提供了斑块的照片，斑块是在给Vero细胞涂覆每个稀释物(示于图3A)之后得到的。
图4显示了ST-336耐药变体(“DRVs”)的标记图。在图4A中，提供了糖蛋白前体(“GPC”)的线性图，其显示了信号肽(“SP”)、跨膜结构域(“TM”)、GP1和GP2之间切割位点(K261-A262)的位置、四个ST-336抗性突变体(“DR#1-4”)的位置和各自的氨基酸变化。在图4B中，显示了得自于自然型NWA和ST 336DRVs的GP2的氨基酸序列排列。显示的是包含跨膜结构域(由垂直线标明)的GP2的C端部分(氨基酸397至457)的氨基酸序列、DR#1-4的突变位置(下划线)和Amapari中的氨基酸差别(粗体)。
图5提供了ST-294的化学结构、化学式和分子量。
图6显示了ST-294在仔鼠中抵御Tacaribe病毒的效果。用30xLD50Tacarbide病毒使四天大的BALB/c小鼠感染IP，用赋形剂(对照物)、利巴韦林(25mg/kg)、ST-294(每天两次(BID)，50mg/kg，或一天一次(SID)，100mg/kg)每天治疗，持续10天。示于图6中的是在感染之后的第9天和第10天每个试验组中的存活百分比。
详细说明
本发明提供了：可有效用于治疗和预防有生命宿主的病毒感染以及与病毒感染相关的疾病的化合物。尤其是，提供了治疗和预防出血热病毒例如沙粒病毒的化合物和组合物和/或方法。然而，在提供进一步的详细内容之前，首先定义下列术语。
定义
按照该详细说明，应用下列缩写和定义。必须指出，本文中使用的单数形式“一种”、“一个”和“此”包括它们的相应的复数形式，除非上下文另外清楚地规定。
本文讨论的出版物仅仅以它们的公开形式提供。本文中的任何记载均不被理解为承认有早于本发明的出版物。进一步的，所提供的出版日期可以不同于实际出版日期，其可能需要独立地确定。
在提供了值的范围的地方，应理解为包含了每个介于其间的值。这些较小的范围的上下限可能被独立地包括在较小的范围内，以在所宣称的范围内存在任何具体排除限制为条件。如果所宣称的范围包括一个或两个限制，排除所包括限制的二者之一的范围也包括在本发明中。还包括的是落入所引用范围中的任何值。
除非另外限定，本文使用的所有技术和科学名词具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同含义。与本文所描述那些相似的任何方法和物质或等效物，也可以在本发明的实践或试验中使用。本文引入本文提及的所有出版物作为参考，以便结合出版物所引用的方法和/或物质来公开和描述方法和/或物质。
“患者”或“受试者”包括任何哺乳动物。对治疗来说，“哺乳动物”是指可归类为哺乳动物的任何动物，包括但不局限于：人，家畜和农畜，和动物园、运动或玩赏动物，例如狗，马，猫，牛，等等。
在长期剂量方式的背景下，本文使用的术语“效果”是指具体治疗方式的效果。效果可以基于疾病的病程对药剂的响应变化来测定。
在长期剂量方式的背景下，本文使用的术语“成功”是指具体治疗方式的效果。这包括效果、毒性(例如制剂或剂量单位的副作用和患者耐受性)、患者依从性等等的平衡。对于认为是“成功”的长期给药方式，必须平衡病人监护和效果的不同方面，以产生对患者有利的结果。
本文使用的术语“治疗”、“医治”等等指的是获得所需要的药理学和生理效应。就预防或部分地预防疾病、症状或其病症而言，效果可以是预防性的，和/或就部分或完全治愈疾病、病症、症状或疾病所造成的不良影响而言，效果可以是治疗性的。本文使用的术语“治疗”包括哺乳动物例如人的疾病的任何治疗，并且包括：(a)预防患者中可能存在的疾病，该患者可能倾向于患有疾病、但还没有诊断为患有疾病，即在患者中引起疾病的临床症状但还没有形成疾病，该患者可能倾向于患有疾病、但还没有经历或显示疾病的症状；(b)抑制疾病，即延滞或降低疾病或其临床症状的发展；和(c)减轻疾病，即引起疾病和/或其症状或病症的衰退。包括治疗患有疾病(与病理炎症相关)的患者。还包括的是：预防、抑制或减轻病理炎症长时间造成的和/或由对存在于生物系统中的不适当炎症的长时间生理学应答所引起的不良影响。
本文使用的“酰基”是指基团H-C(O)-，烷基-C(O)-，取代的烷基-C(O)-，烯基-C(O)-，取代的烯基-C(O)-，炔基-C(O)-，取代的炔基-C(0)-环烷基-C(O)-，取代的环烷基-C(O)-，芳基-C(O)-，取代的芳基-C(O)-，杂芳基-C(O)-，取代的杂芳基-C(O)，杂环-C(O)-和取代的杂环-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“酰氨基”是指基团-C(O)NRR，其中每个R独立地选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，且其中每个R与氮原子一起相连形成杂环或取代的杂环，其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环是如本文所定义。
“烯基”是指优选具有2至10个碳原子、且更优选2至6个碳原子、并且具有至少1个、优选1-2个烯基不饱和位点的烯基。
“低级烯基”是指优选具有2至6个碳原子和具有至少1个、优选只有1个烯基不饱和位点的烯基(即＞C＝C＜)。可以由基团例如烯丙基、乙烯基、丙烯基、丁烯基等等来举例说明该术语。
“取代的烯基”是指具有1至5个独立选自下列的取代基的烯基：烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰氨基，硫基羰基氨基，酰氧基，氨基，脒基，烷基脒基，硫基脒基，氨酰基，氨基羰基氨基，氨基硫基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，芳氧基芳基，取代的芳氧基芳基，卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，羧基烷基，羧基-取代的烷基，羧基-环烷基，羧基-取代的环烷基，羧基芳基，羧基-取代的芳基，羧基杂芳基，羧基-取代的杂芳基，羧基杂环，羧基-取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，胍基，胍基砜，硫醇，烷硫基，取代的烷硫基，硫基芳基，取代的硫基芳基，硫基环烷基，取代的硫基环烷基，硫基杂芳基，取代的硫基杂芳基，硫基杂环，取代的硫基杂环，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷氧基，取代的环烷氧基，杂芳氧基，取代的杂芳氧基，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，氧基羰基氨基，氧基硫基羰基氨基，环烷基氧基，取代的环烷基氧基，杂芳氧基，取代的杂芳氧基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环，-OS(O)2-取代的杂环；-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基；-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-杂芳基，-NRS(O)2-取代的杂芳基，-NRS(O)2-杂环，-NRS(O)2-取代的杂环，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-杂芳基，-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基，-NRS(O)2-NR-杂环，-NRS(O)2-NR-取代的杂环，其中R是氢或烷基；单和二-烷基氨基，单和二-(取代的烷基)氨基，单和二-芳氨基，单和二-取代的芳氨基，单和二-杂芳基氨基，单和二-取代的杂芳基氨基，单和二-杂环氨基，单和二-取代的杂环氨基；不对称的二-取代的胺，其具有独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和取代的烯基的不同取代基，具有由常规封端基团例如Boc、Cbz、甲酰基等等封端的氨基；或烯基/被下列取代基取代的烯基：-SO2-烷基，-SO2-取代的烷基，-SO2-烯基，-SO2-取代的烯基，-SO2-环烷基，-SO2-取代的环烷基，-SO2-芳基，-SO2-取代的芳基，-SO2-杂芳基，-SO2-取代的杂芳基，-SO2-杂环，-SO2-取代的杂环和-SO2NRR，其中R是氢或烷基。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”，其包括例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基，正己氧基，1，2-二甲基丁氧基，等等。
“取代的烷氧基”是指基团“取代的烷基-O-”。
“烷基”是指具有1至10个碳原子或者1至6个碳原子的直链或支链烷基。可以由基团例如甲基、叔丁基、正庚基、辛基等等来举例说明该术语。
“低级烷基”是指具有1至5个碳原子的单价烷基，包括直链和支链烷基。可以由基团例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等等来举例说明该术语。“低级烷基”可以任选被卤素例如氯、氟、溴等等取代。
“取代的烷基”是指具有1至5个独立地选自下列取代基的1至10个碳原子的烷基：烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰氨基，硫基羰基氨基，酰氧基，氨基，脒基，烷基脒基，硫基脒基，氨酰基，氨基羰基氨基，氨基硫基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，芳氧基芳基，取代的芳氧基芳基，氰基，卤素，羟基，硝基，羧基，羧基烷基，羧基-取代的烷基，羧基-环烷基，羧基-取代的环烷基，羧基芳基，羧基-取代的芳基，羧基杂芳基，羧基-取代的杂芳基，羧基杂环，羧基-取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，胍基，胍基砜，硫醇，烷硫基，取代的烷硫基，硫基芳基，取代的硫基芳基，硫基环烷基，取代的硫基环烷基，硫基杂芳基，取代的硫基杂芳基，硫基杂环，取代的硫基杂环，杂芳基，取代的芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷氧基，取代的环烷氧基，杂芳氧基，取代的杂芳氧基，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，氧基羰基氨基，氧基硫基羰基氨基，环烷基氧基，取代的环烷基氧基，杂芳氧基，取代的杂芳氧基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环，-OS(O)2-取代的杂环，-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基；-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-杂芳基，-NRS(O)2-取代的杂芳基，-NRS(O)2-杂环，-NRS(O)2-取代的杂环，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-杂芳基，-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基，-NRS(O)2-NR-杂环，-NRS(O)2-NR-取代的杂环，其中R是氢或烷基；单和二-烷基氨基，单和二-(取代的烷基)氨基，单和二-芳氨基，单和二-取代的芳氨基，单和二-杂芳基氨基，单和二-取代的杂芳基氨基，单和二-杂环氨基，单和二-取代的杂环氨基，不对称的二-取代的胺，其具有独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环和取代的烷基的不同取代基，具有由常规封端基团例如Boc、Cbz、甲酰基等等封端的氨基；或烷基/被下列取代基取代的烷基：-SO2-烷基，-SO2-取代的烷基，-SO2-烯基，-SO2-取代的烯基，-SO2-环烷基，-SO2-取代的环烷基，-SO2-芳基，-SO2-取代的芳基，-SO2-杂芳基，-SO2-取代的杂芳基，-SO2-杂环，-SO2-取代的杂环和-SO2NRR，其中R是氢或烷基。
“脒基”是指基团H2NC(＝NH)-，术语“烷基脒基”是指具有1至3个烷基的化合物(例如，烷基HNC(＝NH)-)。
“氨基”是指基团-NH2。
“取代的氨基”是指基团-NRR，其中每个R基团独立地选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，-SO2-烷基，-SO2-取代的烷基，-SO2-烯基，-SO2-取代的烯基，-SO2-环烷基，-SO2-取代的环烷基，-SO2-芳基，-SO2-取代的芳基，-SO2-杂芳基，-SO2-取代的杂芳基，-SO2-杂环，-SO2-取代的杂环，条件是，两个R基团都不是氢；或R基团可以与氮原子连接在一起形成杂环或取代的杂环。
“氨酰基”是指基团-NRC(O)烷基，-NRC(O)取代的烷基，-NRC(O)环烷基，-NRC(O)取代的环烷基，-NRC(O)烯基，-NRC(O)取代的烯基，-NRC(O)炔基，-NRC(O)取代的炔基，-NRC(O)芳基，-NRC(O)取代的芳基，-NRC(O)杂芳基，-NRC(O)取代的杂芳基，-NRC(O)杂环，和-NRC(O)取代的杂环，其中R是氢或烷基，其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文所定义。
“芳基”或“Ar”是指6至14个碳原子的不饱和芳族碳环基团，具有单环(例如苯基)或多个稠合环(例如萘基或蒽基)，该稠合环可以是或可以不是芳香烃(例如，2-苯并噁唑啉酮，2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基，等等)，条件是，连结点通过芳香环原子。
“取代的芳基”是指被1至3个选自下列的取代基取代的芳基：羟基，酰基，酰氨基，硫基羰基氨基，酰氧基，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，脒基，烷基脒基，硫基脒基，氨基，氨酰基，氨基羰基氧基，氨基羰基氨基，氨基硫基羰基氨基，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，环烷氧基，取代的环烷氧基，杂芳氧基，取代的杂芳氧基，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，羧基，羧基烷基，羧基-取代的烷基，羧基-环烷基，羧基-取代的环烷基，羧基芳基，羧基-取代的芳基，羧基杂芳基，羧基-取代的杂芳基，羧基杂环，羧基-取代的杂环，羧基酰胺基，氰基，硫醇，烷硫基，取代的烷硫基，硫基芳基，取代的硫基芳基，硫基杂芳基，取代的硫基杂芳基，硫基环烷基，取代的硫基环烷基，硫基杂环，取代的硫基杂环，环烷基，取代的环烷基，胍基，胍基砜，卤素，硝基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷氧基，取代的环烷氧基，杂芳氧基，取代的杂芳氧基，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，氧基羰基氨基，氧基硫基羰基氨基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-环烷基，-S(O)2-取代的环烷基，-S(O)2-烯基，-S(O)2-取代的烯基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-杂芳基，-S(O)2-取代的杂芳基，-S(O)2-杂环，-S(O)2-取代的杂环，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环，-OS(O)2-取代的杂环，-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基；-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-杂芳基，-NRS(O)2-取代的杂芳基，-NRS(O)2-杂环，-NRS(O)2-取代的杂环，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-杂芳基，-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基，-NRS(O)2-NR-杂环，-NRS(O)2-NR-取代的杂环，其中R是氢或烷基；单和二-烷基氨基，单和二-(取代的烷基)氨基，单和二-芳氨基，单和二-取代的芳氨基，单和二-杂芳基氨基，单和二-取代的杂芳基氨基，单和二-杂环氨基，单和二-取代的杂环氨基，不对称的二-取代的胺，其具有独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环的不同取代基，取代的芳基上的氨基由常规封端基团例如Boc、Cbz、甲酰基等等封端，或被-SO2NRR取代，其中R是氢或烷基。
“环烯基”是指具有单个或多个不饱和现象(但不是芳香烃)的3至8个碳原子的环状烯基。
“环烷氧基”是指-O-环烷基基团。
“取代的环烷氧基”是指-O-取代的环烷基基团。
在式I和II的化合物和PEG衍生物方面，“环烷基”是指具有单个或多个稠合环的3至12个碳原子的环状烷基，包括例如金刚烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环辛基等等。
“环烷基”是指具有单个环的3至8个碳原子的环状烷基，包括例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环辛基等等。由此定义中排除的是多环烷基，例如金刚烷基，等等。
“低级环烷基”是指具有单个环的3至6个碳原子的环状烷基，包括例如环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
“取代的环烷基”和“取代的环烯基”是指具有1至5个独立地选自下列的取代基的3至8个碳原子的环烷基或环烯基：氧代(＝O)，硫代(＝S)，烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰氨基，硫基羰基氨基，酰氧基，氨基，脒基，烷基脒基，硫基脒基，氨酰基，氨基羰基氨基，氨基硫基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，芳氧基芳基，取代的芳氧基芳基，卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，羧基烷基，羧基-取代的烷基，羧基-环烷基，羧基-取代的环烷基，羧基芳基，羧基-取代的芳基，羧基杂芳基，羧基-取代的杂芳基，羧基杂环，羧基-取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，胍基，胍基砜，硫醇，烷硫基，取代的烷硫基，硫基芳基，取代的硫基芳基，硫基环烷基，取代的硫基环烷基，硫基杂芳基，取代的硫基杂芳基，硫基杂环，取代的硫基杂环，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷氧基，取代的环烷氧基，杂芳氧基，取代的杂芳氧基，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，氧基羰基氨基，氧基硫基羰基氨基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环，-OS(O)2-取代的杂环，-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基；-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-杂芳基，-NRS(O)2-取代的杂芳基，-NRS(O)2-杂环，-NRS(O)2-取代的杂环，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-杂芳基，-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基，-NRS(O)2-NR-杂环，-NRS(O)2-NR-取代的杂环，其中R是氢或烷基；单和二-烷基氨基，单和二-(取代的烷基)氨基，单和二-芳氨基，单和二-取代的芳氨基，单和二-杂芳基氨基，单和二-取代的杂芳基氨基，单和二-杂环氨基，单和二-取代的杂环氨基，不对称的二-取代的胺，其具有独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环和取代的炔基的不同取代基，具有由常规封端基团例如Boc、Cbz、甲酰基等等封端的氨基；或炔基/被下列取代基取代的炔基：-SO2-烷基，-SO2-取代的烷基，-SO2-烯基，-SO2-取代的烯基，-SO2-环烷基，-SO2-取代的环烷基，-SO2-芳基，-SO2-取代的芳基，-SO2-杂芳基，-SO2-取代的杂芳基，-SO2-杂环，-SO2-取代的杂环和-SO2NRR，其中R是氢或烷基。
“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“杂芳基”是指2至10个碳原子和1至4个环内杂原子的芳香碳环基团，杂原子选自氧、氮和硫或其氧化物。这种杂芳基可以具有单环(例如吡啶基或呋喃基)或多稠合环(例如茚嗪基或苯并噻吩基)，其中一个或多个稠合环可能或可能不是芳香烃，条件是，连结点通过芳香环原子。另外，杂芳基的杂原子可以被氧化，即形成吡啶N-氧化物或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑等等。另外，环的碳原子可以被氧代(＝O)取代。术语“在杂芳基环中具有两个氮原子的杂芳基”是指在杂芳基环中具有两个并且只有两个氮原子和在杂芳基环中任选包含1或2个其它杂原子例如氧或硫的杂芳基。
“取代的杂芳基”是指被1至3个选自下列的取代基取代的杂芳基：羟基，酰基，酰氨基，硫基羰基氨基，酰氧基，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，脒基，烷基脒基，硫基脒基，氨基，氨酰基，氨基羰基氧基，氨基羰基氨基，氨基硫基羰基氨基，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，环烷氧基，取代的环烷氧基，杂芳氧基，取代的杂芳氧基，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，羧基，羧基烷基，羧基-取代的烷基，羧基-环烷基，羧基-取代的环烷基，羧基芳基，羧基-取代的芳基，羧基杂芳基，羧基-取代的杂芳基，羧基杂环，羧基-取代的杂环，羧基酰胺基，氰基，硫醇，烷硫基，取代的烷硫基，硫基芳基，取代的硫基芳基，硫基杂芳基，取代的硫基杂芳基，硫基环烷基，取代的硫基环烷基，硫基杂环，取代的硫基杂环，环烷基，取代的环烷基，胍基，胍基砜，卤素，硝基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷氧基，取代的环烷氧基，杂芳氧基，取代的杂芳氧基，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，氧基羰基氨基，氧基硫基羰基氨基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-环烷基，-S(O)2-取代的环烷基，-S(O)2-烯基，-S(O)2-取代的烯基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-杂芳基，-S(O)2-取代的杂芳基，-S(O)2-杂环，-S(O)2-取代的杂环，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环，-OS(O)2-取代的杂环，-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基；-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-杂芳基，-NRS(O)2-取代的杂芳基，-NRS(O)2-杂环，-NRS(O)2-取代的杂环，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-杂芳基，-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基，-NRS(O)2-NR-杂环，-NRS(O)2-NR-取代的杂环，其中R是氢或烷基；单和二-烷基氨基，单和二-(取代的烷基)氨基，单和二-芳氨基，单和二-取代的芳氨基，单和二-杂芳基氨基，单和二-取代的杂芳基氨基，单和二-杂环氨基，单和二-取代的杂环氨基，不对称的二-取代的胺，其具有独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环的不同取代基，取代的芳基上的氨基由常规封端基团例如Boc、Cbz、甲酰基等等封端，或被-SO2NRR取代，其中R是氢或烷基。
“杂芳氧基”是指基团-O-杂芳基，“取代的杂芳氧基”是指基团-O-取代的杂芳基。
“杂芳烷氧基”是指基团杂芳基-亚烷基-O-。
“取代的杂芳烷氧基”是指取代的杂芳基-亚烷基-O-基团。
“杂环”或“杂环的”是指具有单环或多个稠合环的、1至10个碳原子和1至4个环内杂原子的饱和或不饱和基团，杂原子选自氮、硫或氧，其中，在稠环系统中，一个或多个环可以是芳基或杂芳基。
“取代的杂环”是指被1至3个选自下列的取代基取代的杂环基团：氧代(＝O)，硫代(＝S)，烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰氨基，硫基羰基氨基，酰氧基，氨基，脒基，烷基脒基，硫基脒基，氨酰基，氨基羰基氨基，氨基硫基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，芳氧基芳基，取代的芳氧基芳基，卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，羧基烷基，羧基-取代的烷基，羧基-环烷基，羧基-取代的环烷基，羧基芳基，羧基-取代的芳基，羧基杂芳基，羧基-取代的杂芳基，羧基杂环，羧基-取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，胍基，胍基砜，硫醇，烷硫基，取代的烷硫基，硫基芳基，取代的硫基芳基，硫基环烷基，取代的硫基环烷基，硫基杂芳基，取代的硫基杂芳基，硫基杂环，取代的硫基杂环，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷氧基，取代的环烷氧基，杂芳氧基，取代的杂芳氧基，-C(O)O-芳基，-C(O)O-取代的芳基，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，氧基羰基氨基，氧基硫基羰基氨基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环，-OS(O)2-取代的杂环，-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基；-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-杂芳基，-NRS(O)2-取代的杂芳基，-NRS(O)2-杂环，-NRS(O)2-取代的杂环，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-杂芳基，-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基，-NRS(O)2-NR-杂环，-NRS(O)2-NR-取代的杂环，其中R是氢或烷基；单和二-烷基氨基，单和二-(取代的烷基)氨基，单和二-芳氨基，单和二-取代的芳氨基，单和二-杂芳基氨基，单和二-取代的杂芳基氨基，单和二-杂环氨基，单和二-取代的杂环氨基，不对称的二-取代的胺，其具有独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环和取代的炔基的不同取代基，具有由常规封端基团例如Boc、Cbz、甲酰基等等封端的氨基；或炔基/被下列取代基取代的炔基：-SO2-烷基，-SO2-取代的烷基，-SO2-烯基，-SO2-取代的烯基，-SO2-环烷基，-SO2-取代的环烷基，-SO2-芳基，-SO2-取代的芳基，-SO2-杂芳基，-SO2-取代的杂芳基，-SO2-杂环，-SO2-取代的杂环和-SO2NRR，其中R是氢或烷基。
杂环和杂芳基的例子包括但不局限于：吖丁啶，吡咯，咪唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，中氮茚，异吲哚，吲哚，二氢吲哚，吲唑，嘌呤，喹嗪，异喹啉，喹啉，酞嗪，萘基吡啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，蝶啶，咔唑，咔啉，菲啶，吖啶，菲咯啉，异噻唑，吩嗪，异噁唑，吩噁嗪，吩噻嗪，咪唑烷，咪唑啉，哌啶，哌嗪，二氢吲哚，苯邻二甲酰亚胺，1，2，3，4-四氢异喹啉，4，5，6，7-四氢苯并[b]硫茂，噻唑，四氢噻唑，硫茂，苯并[b]硫茂，吗啉并，吗啉基，硫吗啉并，硫吗啉基(还称为硫代吗啉基)，哌啶基，吡咯烷，四氢呋喃基，等等。
“任选取代的”是指所列举基团可以是未取代的，或所列举基团可以是取代的。
“可药用载体”是指用于制备药物组合物或制剂的载体，其通常是安全的、无毒的，既不是生物学不合需要的也不是其他方面不合需要的，并且包括可为兽用以及人类药学用途所接受的载体。可药用载体或赋形剂包括一个或一个以上这种载体。
“可药用阳离子”是指可药用盐的阳离子。
“可药用盐”是指保持化合物的生物有效性和特性的盐，其不是生物学或其他方面不合需要的盐。可药用盐指的是化合物的可药用盐，该盐源自于本领域众所周知的各种有机和无机反离子，并且包括例如钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等等；当分子包含碱性官能团时，包括有机或无机酸的盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐、马来酸盐、草酸盐等等。
可药用碱加成盐可以由无机和有机碱制备。衍生自无机碱的盐包括例如钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不局限于：伯、仲和叔胺的盐，例如烷基胺，二烷基胺，三烷基胺，取代的烷基胺，二(取代的烷基)胺，三(取代的烷基)胺，烯基胺，二烯基胺，三烯基胺，取代的烯基胺，二(取代的烯基)胺，三(取代的烯基)胺，环烷基胺，二(环烷基)胺，三(环烷基)胺，取代的环烷基胺，二取代的环烷基胺，三取代的环烷基胺，环烯基胺，二(环烯基)胺，三(环烯基)胺，取代的环烯基胺，二取代的环烯基胺，三取代的环烯基胺，芳基胺，二芳基胺，三芳基胺，杂芳基胺，二杂芳基胺，三杂芳基胺，杂环胺，二杂环胺，三杂环胺，混合的二-和三-胺，其中胺上的至少两个取代基是不同的，并且选自烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，芳基，杂芳基，杂环，等等。还包括的是其中两个或三个取代基与氨基氮一起形成杂环或杂芳基的胺。
合适胺的例子包括例如异丙胺，三甲胺，二乙基胺，三(异丙基)胺，三(正丙基)胺，乙醇胺，2-二甲氨基乙醇，氨基丁三醇，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，咖啡因，普鲁卡因，哈胺(hydrabamine)，胆碱，甜菜碱，乙二胺，氨基葡糖，N-烷基葡糖胺，可可碱，嘌呤，哌嗪，哌啶，吗啉，N-乙基哌啶，等等。还应该理解，可以使用其它羧酸衍生物，例如羧酸酰胺，包括甲酰胺、低级烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺，等等。
可药用酸加成盐可以由无机和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸盐，等等。衍生自有机酸的盐包括乙酸盐，丙酸盐，羟基乙酸盐，丙酮酸盐，草酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，枸橼酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，对甲苯-磺酸盐，水杨酸盐，等等。
化合物可以以前体药物形式起作用。前体药物是指当这种前体药物给予温血动物患者时可在体内释放活性母体药物的任何化合物。通过修饰所存在的官能团来制备前体药物，要求该修饰可以体内裂解释放母体化合物。前体药物包括其中羟基、氨基或巯基与可以体内裂解而分别再生成游离羟基、氨基或巯基的任何基团键合的化合物。前体药物的例子包括但不局限于：羟基官能团的酯(例如，醋酸酯，甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)，氨基甲酸酯(例如，N，N-二甲基氨基-羰基)，等等。
“治疗有效量”是指化合物或抗体的数量，当给予哺乳动物用于治疗疾病时，该数量足以实现针对疾病的这种治疗。“治疗有效量”可根据化合物、疾病和它的严重程度和所治疗哺乳动物的年龄、重量等等来变化。
化合物的药学制剂
通常，可以利用这些化合物的任何可接受的给药模式来给予治疗有效量的化合物。可以用各种方法给予化合物，包括但不限于：口服，肠胃外(例如皮下、硬膜下、静脉内、肌内、鞘内、腹腔内、脑内、动脉注射或病灶内给药途径)，局部，鼻内，定位(例如手术应用或手术用栓剂)，直肠和肺部(例如，气雾剂、吸入剂或粉末)。相应地，注射和口服组合物形式的这些化合物是有效的。可以用输液或快速浓注的方式连续地给予化合物。
化合物(即活性组分)的实际数量取决于许多因素，例如疾病(即所治疗的病症或疾病)的严重程度，患者的年龄和相对健康情况，所使用化合物的效能，给药的方法和形式，及其它因素。
在细胞培养物或实验动物中，利用标准药学方法，可以确定这种化合物的毒性和治疗效能，例如，测定LD50(种群的50％致命剂量)和ED(种群的50％治疗有效剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比例是疗效指数，并且它可以用比值LD50/ED50来表示。
可以在配制用于人类的大剂量中使用由细胞培养试验和动物研究获得的数据。这种化合物的剂量在循环浓度(其包括几乎没有毒性的ED50)的范围之内。根据所使用的剂型和所使用的给药途径，剂量可以在该范围之内变化。对于所使用的任何化合物，可以由细胞培养试验来开始评估治疗有效剂量。可以用动物模型来配制剂量，以获得在细胞培养中测定的循环血浆浓度范围，其包括IC50(即，达到症状的一半最大抑制的试验化合物的浓度)。这种信息可用于更准确地测定人类使用剂量。血浆中的水平可以例如用高效液相色谱测定。
给予患者的药物组合物的量将根据所给予的对象、给药目的(例如预防或治疗)、患者的状态、给药方式等等来变化。在治疗应用中，将组合物给予患有疾病的患者，其数量应足以治愈或至少部分地延滞疾病的症状和它的并发症。将足够实现该目标的数量定义为“治疗有效量”。有效用于这种用途的数量取决于所治疗的疾病症状以及临床医师的判断，临床医师根据例如炎症的严重程度、患者的年龄、重量和一般条件等等因素来判断。
给予患者的组合物是上文描述的药物组合物形式。可以用常规杀菌技术将这些组合物消毒，或可以进行无菌过滤。可以将得到的水溶液包装，用于原态使用，或冻干，在给药之前，将冻干的制剂与无菌的含水载体混合。可以理解，使用某些上述赋形剂、载体或稳定剂可以导致药学盐的形成。
活性化合物在宽剂量范围内是有效的，并且通常给予药学或治疗有效量。化合物的治疗剂量将根据例如进行治疗的具体用途、化合物的给药方式、患者的健康情况和症状和处方医生的判断来变化。例如，对于静脉内给药，剂量典型地在大约每千克体重0.5mg至大约100mg范围之内。由来源于体外或动物模型测试系统的剂量反应曲线，可以将有效剂量外延。典型地，临床医师可以给予化合物，直到剂量达到预期效果所需要的剂量为止。
当用作药物时，通常以药物组合物形式给予化合物。药物组合物包含作为活性组分的一或多种上面的化合物与一或多种可药用载体或赋形剂。所使用的赋形剂典型地是适合于给予人类患者或其它哺乳动物的赋形剂。在制备组合物过程中，通常将活性组分与赋形剂混合，用赋形剂稀释，或密封在载体内，这种载体可以是胶囊、小袋、用纸包装或其它容器形式。当赋形剂充当稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，其起到活性组分的赋形剂、载体或介质的作用。由此，组合物可以是下列形式：片剂，丸剂，粉末，糖锭，小袋，扁囊剂，酏剂，悬浮液，乳化液，溶液，浆液，气雾剂(固体或在液体介质中)，油膏(包含例如至多10％重量的活性化合物)，软和硬胶囊，栓剂，无菌注射溶液，和无菌包装的粉末。
在制备制剂过程中，可能需要碾磨活性化合物，以便在与其它组分混合之前提供合适的粒径。如果活性化合物基本上不能溶解，通常将其碾磨至小于200目的粒径。如果活性化合物基本上是水溶性的，通常利用碾磨来调节粒径，以便在制剂中提供基本上均匀的分布，例如，大约40目。
合适赋形剂的一些例子包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯树胶，磷酸钙，海藻酸盐，黄芪胶，凝胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，无菌水，浆液和甲基纤维素。制剂可以另外包含：润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化和悬浮剂；防腐剂，例如甲基和丙基羟基-苯甲酸酯；甜味剂；和调味剂。可以利用本领域已知的方法配制本发明的组合物，以便在给予患者之后提供活性组分的快速、持续或延迟释放。
在药物组合物和其单位剂型中，根据具体化合物的具体应用、引入方式、效能和所需要的浓度，可以广泛地改变或调节活性化合物的数量。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。
可以在合适惰性载体例如无菌生理盐溶液中配制化合物，用于肠胃外给药。所给予的剂量可以通过给药途径来确定。
利用静脉内制剂来给予治疗剂在制药行业中是众所周知的。除了刚好构成了其中治疗剂是可溶解的这样的组合物以外，静脉内制剂还应该拥有某些性质。例如，制剂应该促进活性组分的总稳定性，制剂的制备还应该有成本效益。所有这些因素最终确定了静脉内制剂的总体成功和使用。
可以包含在药学制剂和化合物中的其它辅助添加剂如下：溶剂：乙醇，丙三醇，丙二醇；稳定剂：EDTA(乙二胺四乙酸)，枸橼酸；抗菌防腐剂：苯甲醇，对羟基苯甲酸甲酯，对羟苯甲酸丙酯；缓冲剂：枸橼酸/枸橼酸钠，酒石酸氢钾，酒石酸氢钠，乙酸/乙酸钠，马来酸/马来酸钠，邻苯二甲酸氢钠，磷酸/磷酸二氢钾，磷酸/磷酸氢二钠；和张力调节剂：氯化钠，甘露糖醇，葡萄糖。
需要存在缓冲液，以保持水溶液pH值在大约4至大约8范围内。缓冲系统通常是弱酸和其可溶性盐的混合物，例如枸橼酸钠/枸橼酸；或二元酸的单阳离子或二阳离子盐，例如酒石酸氢钾；酒石酸氢钠，磷酸/磷酸二氢钾，和磷酸/磷酸氢二钠。
所使用的缓冲系统的量取决于：(1)所需要的pH值；和(2)药物的量。通常，所使用的缓冲液的量是：制剂的缓冲阿伦膦酸盐的摩尔比(buffer∶alendronate)为0.5∶1至50∶1(其中将缓冲液的摩尔数视为缓冲液组分例如枸橼酸钠和枸橼酸的混合摩尔数)，以保持pH值在4至8范围内，通常，对存在的药物使用的缓冲液(混合)摩尔比为1∶1至10∶1。
使用的缓冲液是枸橼酸钠/枸橼酸，使用范围是每ml 5至50mg的枸橼酸钠对每ml 1至15mg的枸橼酸，这足以保持组合物的4-6的水溶液pH值。
还可以存在缓冲剂，以预防药物通过可溶解的金属配合物形式(与可溶解的金属离子，例如Ca、Mg、Fe、Al、Ba，其可以从玻璃容器或橡皮塞当中浸出，或存在于普通饮用水中)而沉淀出来。该试剂可以充当与药物的竞争性络合剂，并且产生能溶解的金属配合物，导致不合需要的微粒的存在。
另外，可以存在试剂例如氯化钠，其数量大约为1-8mg/ml，以便将张力调节至与人类血液相同的值，一旦给予静脉内制剂，可以避免红血球的溶胀或收缩，避免产生不合需要的副作用，例如恶心或腹泻和可能与血液相关的病症。通常，制剂的张力与人类血液的张力(其在282至288mOsm/kg范围之内)匹配，通常是285mOsm/kg，其相当于与0.9％氯化钠溶液相当的渗透压力。
可以通过直接静脉注射(i.v.丸剂)来给予静脉内制剂，或可以加入到合适的输液溶液例如0.9％氯化钠注射液或其它相容的输液溶液中、通过输液来给予。
优选，将组合物配制在单位剂型中，每剂量包含大约5到大约100mg活性组分，更通常大约10到大约30mg。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。
活性化合物在宽剂量范围内是有效的，并且通常给予药学有效量。然而，应该理解，按照有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、重量和响应、患者症状的严重程度，等等，实际上给予的化合物的量可以由医生确定。
为了制备固体组合物例如片剂，将主要的活性组分与药学赋形剂混合，形成包含本发明化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当参照这些预制剂组合物作为均相时，意味着将活性组分均匀地分散在整个组合物中，以使组合物可以容易地被平均再分成有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。然后将这种固体预制剂再分成上述类型的单位剂型，包含例如0.1至大约500mg的活性组分。
可以将片剂或丸剂进行涂渍，或进行混配，提供可得到延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量组份，后者是覆盖在前者上的包膜形式。可以用肠溶层来将两个组分分开，肠溶层用来抵御在胃中的崩解，并且可使内部组份完好的进入到十二指肠中，或延迟释放。对于这种肠溶层或涂层，可以使用各种物质，这种物质包括许多聚合酸和聚合酸与物质例如片胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。
液态剂型(新组合物引入其中，用于口服或注射给药)包括适合调味浆液的水溶液、水或油悬浮液，和用食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油调味的乳化液，以及酏剂和类似的制剂辅料。
用于吸入剂或吹入剂的组合物包括溶液和悬浮液(其在可药用的含水或有机溶剂或其混合物中)和粉末。液体或固体组合物可以包含合适的上文描述的可药用赋形剂。可以通过利用惰性气体将药用溶剂中的组合物雾化。可以直接从雾化装置中呼吸进雾化的溶液，或雾化装置可以与面具或间歇性正压呼吸机连接。可以以合适的方式、用递送制剂的装置给予溶液、悬浮液或粉末组合物。
化合物可以以持续释放形式给予。缓释制剂的合适例子包括：含有蛋白的固体疏水性聚合物的半渗透性基质，该基质是成形制品形式，例如膜或微胶囊。缓释基质的例子包括聚酯，水凝胶(例如，下列中描述的聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)：Langer等人，J.Biomed.Mater.Res.15：167-277(1981)和Langer，Chem.Tech.12：98-105(1982)或聚(乙烯醇))，聚交酯(美国专利No.3,773,919)，L-谷氨酸和γ乙基-L-谷氨酸酯的共聚物(Sidman等人，Biopolymers 22：547-556，1983)，不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯(等人，上文)，可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物，例如LUPRONDEPOT(即，由乳酸-羟基乙酸共聚物和亮丙瑞林醋酸盐组成的注射微球体)，和聚D-(-)-3-羟丁酸(EP 133,988)。
化合物还可以以缓释形式给予，例如长效针剂、植入片制剂或渗透泵，可以将其用这样的方式进行配制，以使活性组分缓释。用于缓释制剂的植入片在本领域是众所周知的。植入片可以用可生物降解的或不能生物降解的聚合物配制成以下形式，包括但不局限于，微球体、厚片。例如，乳酸和/或羟基乙酸的聚合物形成易蚀的聚合物，宿主对其具有较好的耐受性。
下列制剂实施例举例说明了药物组合物。
制剂实施例1
制备包含下列组分的硬明胶胶囊：
数量
组分          (mg/胶囊)
活性组分      30.0
淀粉          305.0
硬脂酸镁      5.0
将上述组分混合并填充到硬明胶胶囊中，数量340mg。
制剂实施例2
使用下面组分制备片剂：
数量
组分          (mg/胶囊)
活性组分      25.0
微晶纤维素    200.0
胶体二氧化硅  10.0
硬脂酸        5.0
将组分掺合并压缩，形成片剂，每个重量240mg。
制剂实施例3
制备包含下列组分的干粉吸入制剂：
组分          重量％
活性组分      5
乳糖          95
将活性混合物与乳糖混合，并将混合物加入到干粉吸入装置中。
制剂实施例4
如下制备每个包含30mg活性组分的片剂：
数量
组分          (mg/胶囊)
活性组分      30.0mg
淀粉          45.0mg
微晶纤维素    35.0mg
聚乙烯吡咯烷酮
(10％水溶液)  4.0mg
羧甲基淀粉钠  4.5mg
硬脂酸镁      0.5mg
滑石粉        1.0mg
总计          120mg
将活性组分、淀粉和纤维素通过20目U.S.筛，并彻底地混合。将聚乙烯-吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，然后将其通过16目U.S.筛。将如此产生的颗粒在50至60℃干燥，并通过16目U.S.筛。然后将预先通过30目U.S.筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加入到颗粒中，混合之后，将其在压片机上压缩，产生片剂，每个重量150mg。
制剂实施例5
如下制备每个包含40mg药物的胶囊：
数量
组分          (mg/胶囊)
活性组分      40.0mg
淀粉              109.0mg
硬脂酸镁          1.0mg
总计              150.0mg
将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁掺合，通过20目U.S.筛，并填充到硬明胶胶囊中，数量150mg。
制剂实施例6
如下制备每个包含25mg活性组分的栓剂：
组分              数量
活性组分          25mg
饱和脂肪酸甘油酯，至2,000mg
使活性组分通过60目U.S.筛，并悬浮在预先溶化(使用必需的最小热量)的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入额定2.0g容量的栓剂模中，使之冷却。
制剂实施例7
如下制备每个包含50mg药物(每5.0ml剂量)的悬浮液：
组分              数量
活性组分          50.0mg
黄原(Xanthan)胶   4.0mg
羧甲基纤维素钠(11％)
微晶纤维素(89％)  500mg
蔗糖              1.75g
苯甲酸钠          10.0mg
调味剂和着色剂    q.v.
纯水              至5.0ml
将药物、蔗糖和黄原胶掺合，通过10目U.S.筛，而后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。将苯甲酸钠、调味剂和颜色剂用一些水稀释，加入，同时搅拌。然后加入足够的水，产生所需体积。
制剂实施例8
如下制备每个包含15mg活性组分的硬凝胶片：
数量
组分        (mg/胶囊)
活性组分    15.0mg
淀粉        407.0mg
硬脂酸镁    3.0mg
总计        425.0mg
将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁掺合，通过20目U.S.筛，并填充到硬明胶胶囊中，数量560mg。
制剂实施例9
如下可以制备静脉内制剂：
组分        数量
活性组分    250.0mg
等渗盐水    1000ml
通常将治疗化合物的组合物放入容器中，容器具有无菌的入口(例如，容器可以是静脉内溶液袋或具有塞子的管瓶，可以用皮下注射针或类似的锐利工具刺穿)。
制剂实施例10
如下可以制备局部制剂：
组分        数量
活性组分    1-10g
乳化蜡      30g
液体石蜡    20g
白色软石蜡  至100g
将白色软石蜡加热，直到溶化为止。混入液体石蜡和乳化蜡，搅拌，直到溶解为止。加入活性组分，继续搅拌，直到分散为止。然后冷却混合物，直到变成固体为止。
制剂实施例11
如下可以制备气雾剂：使用下列方法，制备候选化合物的0.5％碳酸氢钠/盐水(w/v)溶液，浓度30.0mg/mL：
A.制备0.5％碳酸氢钠/盐水储备溶液：100.0mL
  组分   克/100.0mL   最后浓度
  碳酸氢钠   0.5g   0.5％
  盐水   q.s.ad 100.0mL   q.s.ad 100％
方法：
1.将0.5g碳酸氢钠加入到100mL容量瓶中。
2.加入大约90.0mL盐水，超声处理，直到溶解为止。
3.用盐水Q.S.至100.0mL，彻底混合。
B.30.0mg/mL候选化合物的制备：10.0mL
  组分   克/10.0mL   最后浓度
  候选化合物   0.300g   30.0mg/mL
  0.5％碳酸氢钠/盐水储备溶液   q.s.ad 10.0mL   q.s ad 100％
方法：
1.将0.300g候选化合物加入到10.0mL容量瓶中。
2.加入大约9.7mL 0.5％碳酸氢钠/盐水储备溶液。
3.超声处理，直到候选化合物完全溶解为止。
4.用0.5％碳酸氢钠/盐水储备溶液Q.S.至10.0mL，混合。
还可以使用透皮递送装置(“贴片”)。这种透皮贴片可用来以可控数量提供化合物的连续或不连续的注入。递送药学试剂的透皮贴片的构成和使用在本领域是众所周知的。参见，例如，美国专利No.5,023,252，1991年6月11日颁发，本文引入作为参考。可以设计这种贴片，使其可以连续、脉动或按要求递送药学试剂。
当需要或必须将药物组合物引入脑部时，可以使用直接或间接放置技术。直接技术通常包括：将给药导管放置到宿主的脑室系统中，以避开血脑屏障。用于将生物因素输送至身体的特定解剖学区域的一种这样的可植入递送系统描述在美国专利No.5,011,472中，将其结合到本文中作为参考。
间接技术通常包括：配制组合物，通过亲水性药物转化为脂质能溶解的药物，提供药物潜伏化作用。潜伏化作用通常可通过药物上存在的羟基、羰基、硫酸基和伯胺基团的封闭来实现，以使药物更具脂质可溶性，并且可容易地输送穿过血脑屏障。或者，可以通过动脉内注入高渗溶液(其可以短暂地打开血脑屏障)来增加亲水性药物的递送。
为了提高血清半衰期，可以将化合物密封、引入脂质体的内腔中，以胶体形式制备，或可以使用可提供化合物的延长的血清半衰期的其它传统方法。可使用制备脂质体的各种方法，例如Szoka等人在美国专利Nos.4,235,871、4,501,728和4,837,028中描述的方法，将其每个结合到本文中作为参考。
药物组合物适合于在各种给药系统中使用。用于本发明的合适制剂可在下列中得到：Remingto’s Pharmaceutical Sciences，Mace PublishingCompany，Philadelphia，PA，第17版(1985)。
应用
在治疗和预防病毒感染和相关疾病方面，所提供的化合物和药物组合物显示了生物活性，相应地，在治疗哺乳动物(包括人)病毒感染和相关疾病例如出血热病毒方面具有应用性。
出血热病毒(HFVs)是RNA病毒，其可引起具有类似的临床特征的各种疾病综合症。可作为潜在生物武器的HFVs包括但不局限于：沙粒病毒(Junin，Machupo，Guanarito，Sabia，Lassa，Tacaribe，Pinchinde和VSV)，丝状病毒(埃博拉和马尔堡病毒)，黄热病毒(黄热病，鄂木斯克出血热和贾萨努尔森林热病毒)，和布尼亚科病毒(里夫特山谷热)。按照疾病控制和预防中心的目录，天然存在的沙粒病毒和潜在设计的沙粒病毒被归入在A类病原体中，因为那些试剂具有造成大量伤亡的最大潜力。
危险因素包括：到非洲或亚洲旅行，处理动物尸体，与感染动物或人接触和/或节肢动物的叮咬。直接与感染的血液和/或身体分泌物接触之后，沙粒病毒具有高度的感染性。人通过与感染的啮齿类接触、感染的节肢动物的叮咬、直接接触动物尸体、吸入感染的啮齿类动物的排泄物和/或注入被啮齿类动物排泄物污染的食品而被感染。Tacaribe病毒与蝙蝠有关。出血热的空气传播是另一种模式，但有点少见。在某些情况下，还发生于人与人之间的接触中。
所有出血热显示出类似的临床症状。然而，通常，临床表现是非特异性的和可变的。潜伏期大约为7-14天。发病是逐渐的，伴随着发热和不适，呼吸增块，相对心动过缓，低血压，循环休克，结膜充血，咽炎，淋巴结病，脑炎，肌痛，背痛，头痛和眩晕，以及皮肤感觉过敏。一些感染患者可能不形成出血现象。
专门实验室的诊断方法包括：抗原检测(通过抗原捕获酶联免疫吸附试验(ELISA))，IgM抗体检测(通过抗体捕获酶联免疫吸附试验)，逆转录酶聚合酶链式反应(RT-PCR)和病毒分离。在急性临床背景下，抗原检测(通过酶联免疫吸附试验)和逆转录酶聚合酶链式反应是最有效的诊断技术。病毒分离具有有限的价值，因为它需要生物安全水平4(BSL-4)实验室。
实施例
虽然已经努力保证所使用数字(例如数量，温度，等等)的精确性，但还应该考虑一些实验误差和偏差。除非另外指明，份数是重量份数，分子量是平均分子量，温度是摄氏度，压力是常压或接近常压。上面没有规定的缩写取其通常可以接受的意义。
化合物的合成
通过若干相异的合成路线可以容易地制备这些化合物，同时针对化合物制备的容易程度、起始原料的工业可利用性等等来选择具体方法。
使用下列一般方法和工艺，由容易获得的起始原料可以制备化合物。应理解，在给予了工艺条件(即，反应温度，时间，反应物的摩尔比，溶剂，压力，等等)，还可以使用其它工艺条件，除非另有说明。最佳反应条件可以随具体反应物或所使用的溶剂而变化，但这种条件可以由本领域技术人员通过常规优化过程来确定。
另外，对本领域技术人员显而易见的是，可能需要常规保护基，以防止某些官能团进行所不希望的反应。各种官能团的合适保护基以及保护和去保护具体官能团的适宜条件在本领域是众所周知的。例如，许多保护基描述在下列中：T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting Groups inOrganic Synthesis，第二版，Wiley，New York，1991，和其中引用的参考文献。
此外，化合物典型地包含一个或多个手性中心。相应地，如果需要的话，可以将这种化合物制备或分离为纯立体异构体，即作为单一对映体或非对映体，或立体异构体富集的混合物。本文包括所有的这种立体异构体(和富集混合物)，除非另有陈述。可以使用例如本领域众所周知的光学活性的起始原料或立体选择性试剂来制备纯立体异构体(或富集混合物)。或者，可以使用例如手性柱色谱、手性拆解试剂等等来分离这种化合物的外消旋混合物。
除非另有陈述，产物是R、S对映体的混合物。然而，当需要手性产物时，可以通过纯化技术获得手性产物，该技术可以由R、S混合物分离对映体，提供一个或另一个立体异构体。这种技术在本领域是已知的。
在另一个实施方案中，可以以前体药物形式提供化合物，前体药物可以体内转化(例如水解，代谢，等等)为上面的化合物。
下列方法用于制备下面列出的化合物。
实施例1-12、14-45、47-50
按照下面提及的实施例13的一般方法，使用化合物13(a)并使其与下列苯磺酰肼反应，制备实施例1-50的化合物：4-苯基苯磺酰肼，4-叔丁基苯磺酰肼，4-甲基-3，4-二氢-2，7-苯并[1，4]噁嗪-7-磺酰基肼，5-(1-二甲基氨基萘基)磺酰基肼，2，4，6-三甲基苯磺酰肼，3-氯-6-甲氧基苯磺酰肼，2，5-二甲氧基苯磺酰肼，4-(4-[1，2，3]噻二唑基)苯磺酰肼，3-溴苯磺酰肼，4-溴苯磺酰肼，4-甲基苯磺酰肼，4-甲氧基苯磺酰肼，3-氟-4-氯苯磺酰肼，4-三氟甲氧基苯磺酰肼，4-氟苯磺酰肼，3-甲氧基苯磺酰肼，2-甲基苯磺酰肼，3-三氟甲基苯磺酰肼，2，4-二甲氧基苯磺酰肼，5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑基磺酰基肼，3-甲基苯磺酰肼，4-三氟甲基苯磺酰肼，2-三氟甲基苯磺酰肼，4-(吡咯烷-1-磺酰基)苯磺酰肼，2-氯苯磺酰肼，5-(2-吗啉-4-基)吡啶基磺酰基肼，2-三氟甲氧基苯磺酰肼，2，4-二氯苯磺酰肼，苯磺酰肼，3-二氟甲基苯磺酰肼，3-氰基苯磺酰肼，4-氰基苯磺酰肼，5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧六环基(dioxinyl))磺酰基肼，2-(4-甲基苯磺酰)-1-甲基肼，3-氟苯磺酰肼，3，4-二氟苯磺酰肼，2，4-二甲基噻唑-5-基磺酰基肼，4-乙酰基苯磺酰肼，2，6-二氟苯磺酰肼，2-氟苯磺酰肼，2，5-二氟苯磺酰肼，1-(4-甲基苯磺酰)-1-甲基肼，2，6-二氯苯磺酰肼，2，6-二(三氟甲基)苯磺酰肼，3，5-二甲基异噁唑-5-基磺酰基肼，4-硝基苯磺酰肼，(1-甲基咪唑-4-基)磺酰基肼，和甲基磺酰基肼。
实施例13
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(4-二氟甲氧基苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺的制备
a.1，1，1，3，3，3-六氟-2-异氰酸根合-2-甲基丙烷，化合物13(a)的制备
Figure G2008800082979D00431
在0℃，将叠氮三甲基硅烷(26mL，180mmol)溶液慢慢地滴加到2，2-二(三氟甲基)丙酰氟(38g，179mmol)和苄基三乙基氯化铵(0.065g，0.28mmol)的二甲苯(120mL)溶液中。加入完毕后，将得到的混合物在110℃加热。4小时之后，在760mm Hg下蒸馏混合物，在40-50℃沸腾的馏份包含13(a)。液体产物的产率是60％。
b.N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(4-二氟甲氧基苯基)磺酰基] 肼-1-甲酰胺的制备
在室温下，向4-二氟代苯磺酰氯(60mg，0.25mmol)的三乙胺(25mg，0.25mmol)(在1mL无水THF中)溶液中加入无水肼(15mg，0.26mmol)。在室温下搅拌2小时之后，加入1，1，1，3，3，3-六氟-2-异氰酸根合-2-甲基丙烷(13a)(54mg，0.26mmol)的1mL二乙醚溶液。在室温下搅拌反应混合物12小时。真空除去溶剂，对粗品进行反相HPLC，得到产物白色蜡样固体(83mg，75％)。
实施例46
N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]肼-1-甲基甲酰胺的制备
Figure G2008800082979D00442
向上述制备的N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺(100mg，0.254mmol)和碳酸铯(165mg，0.51mmol)的1.6mL NMP溶液中加入碘甲烷(17.5mL，0.28mmol)。将黄色混合物在室温下搅拌2小时，而后加入5mL水。用EtOAc提取混合物，用水和盐水连续地洗涤有机相。用MgSO4干燥有机相，真空浓缩。将粗品在硅胶上进行色谱，用10％EtOAc/己烷。
实施例51
4-苯基哌嗪-1-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基)-甲酰胺的制备
向1-苯基哌嗪(0.04mL，0.25mmol)中加入1，1，1，3，3，3-六氟-2-异氰酸根合-2-甲基丙烷(13a)(124mg，0.6mmol)的1mL二乙醚溶液。在紧密封盖的管瓶中，在室温下搅拌混合物12小时。对反应混合物进行反相HPLC(CH3CN/H2O)，将分离的产物冻干，提供产物白色固体。
实施例52-98
按照上述实施例51的一般方法，使用化合物13(a)并使其与下列胺或苯胺反应，制备实施例52-98的化合物：吗啉，2-乙酰苯胺，哌啶，3，4，5-三甲氧基苯胺，4-三氟甲基苯胺，4-甲基哌嗪，1-氨基萘，2-氯苯胺，4-苯基哌啶，2-苯基苯胺，2，6-二氟苯胺，2-氨基苯甲酰胺，2-氯-6-氟苯胺，3-三氟甲基苯胺，2-氨基苯磺酰胺，5-氨基(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷)，3-三氟甲氧基苯胺，4-三氟甲氧基苯胺，4-甲基哌啶，2-氨基萘，2-氟苯胺，2，6-二甲氧基苯胺，4-氨基-3-三氟甲氧基苯甲酸，苯胺，3-氰苯胺，3-甲氧基苯胺，2-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯胺，3-氨基苯磺酰胺，3-氟苯胺，对溴苯胺，2-氰苯胺，4-氰苯胺，3-氨基-2，2-二氟苯并[1，3]二噁烷，4-氯苯胺，3-甲基苯胺，4-氨基苯磺酰胺，2，6-二溴苯胺，2-甲基苯胺，4-甲基苯胺，吡咯烷，4-氟苯胺，2，4-二溴苯胺，氮杂环庚烷，4-溴-2-三氟甲氧基苯胺，2-三氟甲氧基苯胺，2-三氟甲基苯胺和2-甲氧基苯胺。
Figure G2008800082979D00451
Figure G2008800082979D00461
Figure G2008800082979D00471
Figure G2008800082979D00481
Figure G2008800082979D00491
Figure G2008800082979D00501
Figure G2008800082979D00511
Figure G2008800082979D00521
Figure G2008800082979D00531
Figure G2008800082979D00541
Figure G2008800082979D00551
Figure G2008800082979D00561
Figure G2008800082979D00571
Figure G2008800082979D00581
Figure G2008800082979D00591
Figure G2008800082979D00601
Figure G2008800082979D00611
实施例99-112
使用下列合成路线制备实施例99-112的化合物：
Figure G2008800082979D00612
为了合成异氰酸酯2，在室温下，将Me3SiN3(3.12mL，25mmol)的无水邻二甲苯(15mL)溶液慢慢地加入到氟化物1(5.34g，24mmol)和三乙基苄基氯化铵(TEBA，22mg，4mmol)的无水邻二甲苯(20mL)溶液中。将反应混合物加热至110℃，搅拌4小时。通过蒸馏粗品反应混合物，分离所需要的异氰酸酯2(2.49g，46％产率)。
一般方法如下，使用肼作为起始试剂：
Figure G2008800082979D00621
向酰肼(1eq)的无水THF溶液中加入异氰酸酯(1eq)的无水THF溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。使用HPLC分离所需产物，用10-80％乙腈/水(含有0.1％TFA)溶剂系统洗脱。
一般方法如下，使用酰基氯作为起始试剂：
Figure G2008800082979D00622
向无水肼(1eq)的无水THF溶液中慢慢地加入酰基氯(1eq)的无水THF溶液。在室温下搅拌反应混合物1小时，而后加入异氰酸酯(1eq)的无水THF溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。使用HPLC分离所需产物，用10-80％乙腈/水(含有0.1％TFA)溶剂系统洗脱。
Figure G2008800082979D00631
Figure G2008800082979D00641
Figure G2008800082979D00651
1用HPLC纯化；纯度98％。
2用HPLC纯化；纯度99％。
3用HPLC纯化；纯度97％。
4用HPLC纯化；纯度96％。
试验1
在该试验中，试验了化合物库中的大约400,000个化合物。如下装配试验平皿。将Vero细胞以80％融合度涂覆在96孔平皿上。将来源于库中的试验化合物(每个平皿80个)加入到孔中，最后浓度为5μM。然后以病毒稀释物形式加入Tacaribe病毒(TRVL 11573)，其在5天之后将会导致90％CPE(预先确定为病毒原料的800倍稀释物；多重性感染[MOI]大约为0.001)。将平皿在37℃和5％CO2中培养5天，然后用5％戊二醛固定，用0.1％龙胆紫染色。使用Molecular Devices VersaMax可调微板读数器，用OD570光谱定量病毒CPE的程度。每个化合物的抑制活性是通过从病毒感染细胞孔的平均OD570中减去试验化合物孔的OD570，然后除以模拟感染细胞孔的平均OD570来计算的。结果表示化合物所赋予的抗Tacaribe病毒CPE活性的保护百分数。在该试验中，将“命中物(Hits)”定义为：在试验浓度下，被抑制的病毒引起的CPE大于50％的化合物。在Tacaribe病毒HTS阶段筛选的大约400,000个化合物中，确定2,347个命中物(0.58％命中率)。
将优质命中物定义为抑制剂化合物(命中物)，其显示可接受的化学结构、抗病毒效能和选择性和抗病毒活性谱。具体地说，针对四个标准评价HTS试验(如上所述)中确定为命中物的化合物：(i)化学易处理性，(ii)抑制效能，(iii)抑制选择性，和，(iv)抗病毒特异性。基于HTS参数，所有的命中物具有＜5μM的EC50值。对于化学易处理性，可以视觉上检验满足这种初始标准的化合物的化学结构。将化学上易处理的化合物定义为：使用合理的化学方法容易合成的实体，并且其拥有化学上稳定的官能团和(潜在的)药物性质。可以评价通过这种药物化学筛选的命中物的抑制效能。由化合物抑制活性图(典型地通过8个化合物浓度(50，15，5，1.5，0.5，0.15，0.05和0.015μM))测定EC50值。为了评价命中物(hit)是否是选择性的抑制剂，使用标准细胞增殖试验测定其对细胞功能的效果。使用基于四唑鎓的比色法测定50％细胞毒性浓度(CC50)，该比色法测定代谢活性细胞中3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-联苯四唑鎓溴化物(MTT)通过线粒体酶原位还原为不能溶解的蓝色甲
Figure G2008800082979D00661
(formazane)晶体。光谱定量溶解的晶体。使用EC50值和CC50值，计算选择性系数(SI)(SI＝CC50/EC50)。进一步研究具有至少10的SI值的命中物。
通过化合物抗许多相关和不相关病毒的试验，测定命中化合物所显示的特异抗病毒活性。针对各种无关的DNA(HSV，CMV，牛痘病毒)和RNA(RSV，轮状病毒，里夫特山谷热，埃博拉病毒，埃博拉GP-假模标本，Lassa GP-假模标本，HIV env-假模标本)病毒来试验化合物。可以选择进一步开发的化合物是那些针对所选择的原始靶向病毒具有选择性和针对无关病毒是非活性的化合物。
实施例编号   Tacaribe EC50A＝＜0.5μMB＝0.5至＜1.0μMC＝1.0至＜5μMD＝≥5μM   CandideIA＝＜0.5μMB＝0.5至＜1.0μMC＝1.0至＜5μMD＝≥5μM
  1   A
  2   A
  3   A
  4   A
  5   A
  6   A
  7   A
  8   A
  9   A
  10   A
  11   A
  12   A
  13   A
  14   B
  15   B
  16   B
  17   B
  18   B
  19   B
  20   B
  21   B   C
  22   B
  23   B
  24   C
  25   C
  26   C
  27   C
  28   C
  29   C
  30   C
  31   C
  32   C
  33   C
  34   C
  35   C
  36   C
  37   C
  38   C
  39   C   D
  40   C
  41   C
  42   C
  43   C
  44   C
  45   C
  46   D
  47   D
  48   D
  49   D
  50   D
实施例编号   Tacaribe EC50A＝＜0.5μMB＝0.5至＜1.0μMC＝1.0至＜5μMD＝≥5μM
  51   A
  52   A
  53   B
  54   B
  55   B
  56   B
  57   C
  58   C
  59   C
  60   C
  61   C
  62   C
  63   C
  64   C
  65   C
  66   C
  67   C
  68   C
  69   C
  70   C
  71   C
  72   C
  73   C
  74   C
  75   C
  76   C
  77   C
  78   C
  79   C
  80   C
  81   C
  82   C
  83   C
  84   C
  85   D
  86   D
  87   D
  88   D
  89   D
  90   D
  91   D
  92   D
  93   D
  94   D
  95   D
  96   D
  97   D
  98   D
试验2
创建并筛选化学库，其代表宽范围和很平衡采集的400,000个化合物，这些化合物积累了许多年，来源于各种独特的渠道。该库获得了跨越特性空间的宽的覆盖范围，包括下列化学描述信息：辛醇/水分配系数的计算对数(ClogP)，极性(水可及表面区域(PSA))，球状(三维结构)和分子量(平均值：394.5道尔顿)。
细胞和病毒
使Vero(非洲绿猴肾脏皮膜，ATCC#CCL-81)细胞在补充有2mM L-谷酰胺、25μg/ml庆大霉素和10％热失活的胎儿牛血清(FBS)的Eagle′s极限必需培养基(MEM，Gibco)中生长。为了感染介质(IM)，将血清浓度降低至2％。将HEp-2细胞(人类喉头状癌瘤皮膜；ATCC#CCL-23)在包含10％热失活的FBS和1％青霉素/链霉素的MEM中培养。将MRC-5细胞(人正常的肺纤维母细胞；ATCC#CCL-171)在MEM中培养，MEM包含10％热失活的FBS、1％青霉素/链霉素、1％L-谷酰胺(Invitrogen25030-081)、1％非必要的氨基酸(Invitrogen #11140-050)、1％丙酮酸钠(Invitrogen#11360-070)和2％碳酸氢钠。将MA104细胞(非洲绿猴肾脏皮膜，ATCC CRL-2378.1)在MEM中培养，MEM含有1％青霉素/链霉素、1％L-谷酰胺、1％非必要的氨基酸、1％丙酮酸钠和2％碳酸氢钠和62.5ug/ml胰蛋白酶，并且在病毒感染期间没有血清。所有的细胞系在37℃和5％CO2中培养。从ATCC获得呼吸道合胞病毒(RSV；A分离)、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV；Armstrong E350分离)、巨细胞病毒(CMV；AD-169分离)、单纯疱疹病毒1(HSV-1；KOS分离)、牛痘病毒(Strain WR)、Tacaribe病毒(strain TRVL 11573)和轮状病毒(strainWA)(分别为#VR-1422，#VR-1540，#VR-134，#VR-538，#VR-1493，#VR-1354，#VR-114和#VR-2018)。从Dr.Robert Tesh(在University ofTexas Medical Branch(Galveston，TX))处获得Candid 1和Amapari BeAn70563。合作者在USAMRIID(Fort Detrick，MD)进行了用BSL 4病毒(Lassa，Machupo，Guanarito和Junín)以及严重的急性呼吸性综合症(与冠状病毒相关)(SARS-CoV)进行的工作。
特异性筛选的抗病毒试验：细胞病变(“CPE”)试验、病毒斑块减少试 验和ELISA
病毒CPE试验用于评价化合物针对下列病毒的抗病毒效果：Tacaribe病毒(Vero细胞)，Candid-1疫苗病毒(Vero细胞)，Amapari病毒(Vero细胞)，SARS-CoV(Vero细胞)，HSV-1(Vero细胞)，RSV(HEp-2细胞)，牛痘病毒(Vero细胞)和轮状病毒(MA104)。酶联免疫吸附试验(“ELISA”)用于评价化合物针对CMV(MRC-5细胞)和LCMV(Vero细胞)的抗病毒效果。所有这些试验是在包含2％热失活的FBS的合适介质中进行的。在使用之前24小时，播种96孔细胞培养平皿，每个孔1.5X104个(Vero)、2.2X104个(HEp-2和MA104)和4.5X104个(MRC-5)细胞。对于化合物敏感性试验，将化合物(用100％DMSO溶解)加入到双倍孔中，最后浓度为50、15.8、5、1.6、0.5、0.16、0.05、0.016和0μM。在试验中，DMSO的最后浓度是0.5％。在单独实验中滴定病毒原料，以测定3天(HSV-1，轮状病毒和牛痘)或4天(SARS-CoV，RSV，Tacaribe病毒，Candid 1疫苗病毒和Amapari病毒)之后导致细胞单层90％破坏的浓度(CPE试验)，或3天(LCMV)或4天(CMV)之后产生2.5的ELISA信号(在650nm的吸光度(OD650))的浓度。将这些预先形成的病毒稀释物加入到包含化合物的系列稀释物的孔中。在每个试验平皿上包括未感染的细胞和接受病毒的细胞(没有化合物)。另外，在每个试验平皿上包含参比药剂(当合适时)(更昔洛韦针对HSV-1和CMV，Sigma#G2536；利巴韦林针对LCMV和RSV，Sigma#R9644；利福平针对牛痘病毒，Sigma#R3501)。将平皿在37℃和5％CO2中培养3天(HSV-1，轮状病毒，LCMV，牛痘病毒)或4天(Tacaribe病毒，Amapari病毒，Candid 1病毒，SARS-CoV，RSV和CMV)。将HSV-1、SARS-CoV、轮状病毒、牛痘病毒、RSV、Tacaribe病毒、Amapari病毒、Candid 1疫苗病毒感染的平皿用龙胆紫染色，同时将感染上CMV和LCMV的平皿进行处理，用于ELISA分析。为了龙胆紫染色，用5％戊二醛固定平皿，用0.1％龙胆紫染色。冲洗和干燥之后，使用微板读数器测定570nm处的吸光度(OD570)。为了ELISA分析，从LCMV和CMV感染的平皿中除去介质，在室温下用100％甲醇(Fisher，CAS#67-56-1，HPLC等级)固定细胞20分钟。除去甲醇溶液，用PBS洗涤平皿3次。在37℃加入130μLSuperblock封闭缓冲液(Pierce#37515)，保持1小时，将非特异性的结合位点封闭。除去封闭剂，用PBS将孔洗涤3次。加入30μL LCMV核内蛋白(NP)特定单克隆抗体(Juan Carlos de la Torre，The Scripps ResearchInstitute，La Jolla CA的慷慨捐赠)的1∶20稀释物或30μL CMV(蛋白52和独特长基因44产物)特定混合单克隆抗体(Dako，#M0854)的1∶200稀释物(在Superblock封闭缓冲液中，包含0.1％Tween-20)。在37℃培养1小时之后，除去原始抗体溶液，用包含0.1％Tween-20的PBS将孔洗涤3次。将40μL山羊抗小鼠辣根过氧化酶共轭的单克隆抗体(Bio-Rad#172-1011)(在包含0.1％Tween-20的Superblock封闭缓冲液中稀释至1∶4000(LCMV)或1∶400(CMV))加入到孔中，在37℃将平皿培养1小时。除去二次抗体溶液，用PBS将孔洗涤5次。通过加入130μL的3，3′，5，5-四甲基联苯胺基质(Sigma#T0440)，将试验进行15分钟，以定量过氧化物酶活性。使用Molecular Devices Kinetic微板读数器(带有650nm滤光镜)，测定所得到反应产物的OD650。
用三个方法评价针对Tacaribe病毒的抗病毒活性：CPE试验，斑块减少，和病毒产量抑制试验。对于HTS CPE试验，将Vero细胞以80％融合度涂覆在96孔平皿上。将来源于库中的试验化合物(每个平皿80个)加入到孔中，最后浓度为5μM。然后以病毒稀释物形式加入Tacaribe病毒，其在5天之后将会导致90％CPE(多重性感染[MOI]大约为0.001)。将平皿在37℃和5％CO2中培养5天，然后用5％戊二醛固定，用0.1％龙胆紫染色。使用Envision微板读数器，用OD570光谱定量病毒CPE的程度。每个化合物的抑制活性是通过从病毒感染细胞孔的平均OD570中减去试验化合物孔的OD570，然后除以模拟感染细胞孔的平均OD570来计算的。结果表示每个化合物所赋予的抗Tacaribe病毒CPE活性的百分数。在该试验中，将“命中物”定义为：在试验浓度(5μM)下，可抑制病毒引起的CPE大于50％的化合物。可以进一步评价拥有化学易处理性的命中物的抑制效能。由化合物抑制活性图(在通过8个化合物浓度(50，15，5，1.5，0.5，0.15，0.05和0.015μM)的CPE试验之后)测定抑制浓度50％(EC50)值。所有测定都以双份进行。
在斑块减少试验中，在不存在或存在各种浓度化合物的条件下，使生长在6孔平皿中的单层Vero细胞感染大约50PFU/孔。在37℃进行病毒吸附1小时之后，将残余的接种物用1％seaplaque琼胶糖(在去离子水中)和2x MEM的50∶50混合物替代。在37℃培养5-7天之后，统计斑块。以减少病毒斑块数量50％所要求的化合物浓度形式来计算EC50。在BSL4条件下(在USAMRIID)，斑块减少试验(用Lassa、Machupo、Guanarito和Junín病毒)如下进行：将200PFU的每个病毒用于感染Vero细胞。病毒吸附之后，将细胞单层冲洗，并用包含1％琼胶糖完全培养基(无试验化合物或用15μM至0.05μM的不同浓度范围的试验化合物)覆盖。在37℃培养5天之后，将单层用中性红染色，统计斑块的数目。
在病毒产量减少试验中，在不同浓度化合物的存在下(每个浓度两个孔)，使生长在24孔平皿中的Vero细胞感染Tacaribe病毒(0.1的多重性感染(“MOI”))。在37℃培养48小时之后，采集病毒，用Vero细胞中形成的噬斑测定病毒产量。按照如上所述计算EC50值，进行类似的计算，以测定EC90和EC99。
细胞毒性试验
利用细胞增殖试验测定细胞寿命，以测定化合物对细胞功能的影响，以便可以计算50％细胞毒性浓度(CC50)；将该值与EC50值的比值称为选择性系数(S.I.＝CC50/EC50)。两个类型的试验用于测定细胞毒性。一个是比色法，其测定3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-联苯-四唑鎓溴化物(MTT)的减少，另一个使用荧光测定法，测定刃天青(阿尔玛蓝)的减少。两个方法产生类似的数据。使96孔平皿中的融合培养物接触不同浓度的化合物，每个浓度两个孔，使用与抗病毒试验中所使用条件相当的条件。
药物化学
用Tacaribe HTS确定一些有效的化合物，并分成若干组的结构类型。基于抗病毒活性和化学易处理性，选择一个组的化合物，用ST-336(FW＝407.3)代表原型，用于进一步的研制。通过ST-336的逆向合成分析，可以确定，可以用单一合成步骤、通过异氰酸酯与酰基酰肼的混合来集中制备类似物的库。使用这种化学过程，制备165个类似物，并且将最有效的进行了体外代谢检验。
加入时间实验
设计该实验，以表征抗病毒化合物的作用机理。使Vero细胞生长在24孔培养皿中。当细胞达到70-80％融合时，除去介质，并用感染介质代替。用Tacaribe病毒感染细胞(MOI＝0.1)。吸收1小时之后，除去病毒接种物，用新的感染介质代替。在感染之前1小时、在感染的时候或在感染后的特定时间(从1至20h p.i.)，用3μM ST-336处理双孔。只用药物赋形剂(DMSO)处理对照物感染的细胞培养物。吸收后1小时，除去ST-336，用冷PBS-M洗涤单层两次，并用新的感染介质代替。在感染后24h采集细胞，并按照如上所述进行滴定。
在单独的实验中，使涂覆在6孔盘中的Vero细胞感染Tacaribe病毒(MOI＝4)。吸收进行1小时。在感染之前1小时、在感染期间和在感染之后1小时，加入3μM的ST-336，保持1小时。加入药物和病毒感染之后，用完全培养基洗涤单层3次。最后的药物加入之后四个小时，用1％琼胶糖(没有化合物)覆盖单层，直到斑块形成为止。感染后5至7天，固定单层，进行龙胆紫染色，统计斑块数量。
化合物与完整病毒结合的试验
设计该实验，以试验ST-336针对Tacaribe病毒的结合/融合抑制特性。使Vero细胞生长在含有2％胎牛血清的MEM中。对于该实验，使细胞在24孔培养皿中生长至70-80％的融合度。在一组管中，用1％DMSO处理Tacaribe病毒(4000pfu)，在感染介质中连续地稀释十倍，并用特定浓度的ST-336(400pfu+0.5μM ST-336，40pfu+0.05μMST-336)或只用DMSO(400pfu或40pfu+DMSO)处理。在另一组管中，用5μM ST-336处理Tacaribe病毒(4000pfu)，然后在感染介质中连续稀释十倍。将悬浮液涂覆在孔中，表面吸收一小时之后，除去接种物，用0.5％Seaplaque琼胶糖(在MEM中)覆盖。在37℃培养平皿，直到在DMSO对照孔中观察到细胞病变为止。将细胞用5％戊二醛固定，用0.1％龙胆紫染色，使斑块可以看见。
在病毒体上试验ST-336与预融合F-蛋白的结合特性所使用的另一个试验是渗析实验。用5μM ST-336或0.5％DMSO培养纯化的Tacaribe病毒(1000pfu)。将悬浮液在渗析舱中、在4℃渗析过夜。渗析后24小时，在Vero细胞上滴定病毒悬浮液。表面吸收一小时后，除去接种物，应用0.5％Seaplaque琼胶糖(在MEM中)覆盖。在37℃培养平皿，直到观察到细胞病变为止。将细胞用5％戊二醛固定，用0.1％龙胆紫染色。为了确定在渗析的病毒-药物样品中不存在游离药物，在感染时，在渗析混合物中刺入病毒，形成如上所述的斑块。
耐药变体病毒的分离
开始，将WT Tacaribe病毒的单个斑块分离。为了该斑块-纯化，在37℃，使6孔平皿中的Vero细胞感染50pfu/孔的WT Tacaribe病毒1小时。在病毒吸附之后，除去接种物，用0.5％Seaplaque琼胶糖(在MEM中)覆盖每个孔，在37℃培养，直到看得见斑块为止(5-7天)。采集四个斑块，在24孔平皿中、在Vero细胞中进一步的扩大，直到形成CPE为止(5-7天)。通过将细胞敲碎到介质中来采集病毒感染的细胞提取物，而后收集在1.5ml微量离心管中。在150mm平皿中，将纯化分离的每个斑块进一步的扩大，而后将来源于一个病毒斑块的每个病毒原料进行滴定。
为了分离耐化合物的Tacaribe病毒变体，在所描述的3μM ST-336的存在下，将纯化分离的每个野生型斑块进行滴定。在包含3μM ST-336的介质中，使6孔平皿中的Vero细胞感染104-106pfu/孔(1小时)，然后用0.5％seaplaque琼胶糖(在MEM中，包含3μM ST-336)覆盖细胞，培养，直到斑块形成为止。采集斑块，用于感染24孔平皿(没有化合物)中的Vero细胞。当CPE形成时，采集感染的孔。然后在96孔平皿上以0.5log稀释物滴定每个抗药的分离物，从25μL纯病毒原料开始，没有化合物以及具有1μM和3μM ST-336。使每个突变株通过若干斑块纯化的圆，而后制备最终的病毒原料。
定序
从每一Tacaribe WT分离物(1-4)和四个耐药分离物(DR#1-4)中提取RNA，并用于逆转录PCR。将对于GPC(Tac-正向：5’GCCTAACTGAACCAGGTGAATC(SEQ ID NO：1)和Tac-反向：5’TAAGACTTCCGCACCACAGG(SEQ ID NO：2))特异性的引物(得自于Tacaribe)用于扩增和排序。
溶解性
两个试验用于评价化合物溶解性：在细胞培养物介质(有和没有各种浓度的血清)中的溶解性，和在含水缓冲液(pH7.4)中的溶解性。将溶液搅拌过夜，而后通过具有30,000MW截留分子量的AmiconCentrifree YM-30柱过滤，以除去潜在沉淀的化合物和与蛋白结合的化合物。通过LC/MS或UV光谱法定量化合物。
稳定性
使用均化肝(得自于各种物种)的9000xg上清液(S9)作为氧化共轭酶(例如细胞色素P450，UdP-葡萄糖醛酸转移酶)的来源(对于大部分药物，其是已知的生物转化的原始途径)，通过吸收系统(Exton，PA)测定体外代谢稳定性。利用质谱，以S9馏份中母体化合物对培养时间的持久性形式来测定代谢稳定性。简要地说，从Xenotech(Lenexa，KS)获得人、大鼠、小鼠和豚鼠S9馏份。制备反应混合物(减去辅因子的鸡尾酒混合物)(1mg/ml肝S9馏份，1mM NADPH，1mM UDPGA，1mM PAPS，1mM GSH，100mM磷酸钾(pH7.4)，10mM氯化镁，10μM试验制品)，并在37℃平衡3分钟。将等份的反应混合物作为阴性对照物。通过向反应混合物中只加入辅因子混合物来引发反应，而后在37℃、在摇动水浴中培养反应混合物和阴性对照物。在0、15、30和60分钟一式三份地取出等分样品(100μl)，并与900μl冰冷的50/50乙腈/dH2O合并，以终止反应。通过LC/MS/MS分析每个样品。将百分数残留的自然对数对时间作图。线型拟合法用于测定比例常数。当试验制品的残余百分数小于10％时，截断拟合。测定与试验和对照制品的消失相关的消除半衰期，以比较它们的相对代谢稳定性。
基因毒性
考察性的细菌诱变性试验(艾姆斯试验)用于评价化合物基因毒性的潜力。在有和没有预先描述的代谢活化(氯化三联苯诱导的大鼠肝脏S9)的条件下，该试验使用鼠伤寒沙门氏菌测交品系TA7007和TA7006(单基对突变)和TA98(移码突变)。32
大鼠和仔鼠中的药物动力学(“PK”)评价
在Sprague Dawley大鼠中(用在24小时周期获取的血清样品进行单一剂量研究)，进行所选择化合物的口服药物动力学分析。为了仔鼠PK评价，将4天大的BALB/c小鼠腹膜内给药(IP)，在24小时周期中获取血清样品。在1.5ml离心管中，将50μl血浆等分样品与150μl的100％乙腈(包含内标(100ng/ml甲苯磺丁脲))混合。在13,000rpm下将样品旋转和离心十分钟。然后将得到的上清液的80μl等分样品转入HPLC，用于管瓶分析。通过LC/MS/MS测定每个化合物的血浆水平，使用WinNolin软件测定药物动力学参数。
仔鼠模型效果
为了测定ST-294的耐受性，将新生的(4天大)BALB/c小鼠给予IP剂量0、10、25或100mg/kg/天的ST-294，给予5天，每天评价临床状态。
为了试验ST-294在Tacaribe仔鼠模型中的效果，通过IP注射，用3x103PFU(30XLD50)Tacaribe病毒(每个小鼠)激发四天大的BALB/c小鼠(每个给药组8只)，死亡作为终点。用安慰剂(赋形剂)、利巴韦林(MPBiomedical)(IP给予25mg/kg，一天一次，持续10天)或ST-294(IP给予100mg/kg，一天一次，或50mg/kg，每天两次，持续10天)治疗小鼠。在整个研究中，每天监控小鼠，每隔一天称重。通过CO2窒息使显示发病迹象的任何小鼠安乐死。所有的动物研究符合实验动物研究学会的要求，并通过合适的IACUC评审来批准。
结果
在Tacaribe及其它BSL 4NWA之间的同源性
目前有23个已经辨别的沙粒病毒科的病毒物种4。将这些病毒区分为两个组：旧世界(Lassa/LCM)沙粒病毒和新世界(Tacaribe复合物)组。新世界Tacaribe复合物包括3个系统发育谱系，称为进化枝A、B和C。进化枝B包括原型Tacaribe病毒，Amapari病毒和四个南美A类病原体(Junín，Machupo，Guanarito和Sabiá)。对于所有四个病毒蛋白的氨基酸水平，Tacaribe病毒与Junín病毒相同67％至78％23。可信的A类沙粒病毒的研究工作需要最高的实验室安全性(BSL-4)，因此存在显著的后勤和安全问题。由于Tacaribe病毒与A类病原体密切相关，因此将其选作替代品BSL 2NWA，用于HTS试验的开展，以筛选病毒复制的抑制剂。
Tacaribe HTS试验
由于Tacaribe病毒在细胞培养物中生长较好，并且可引起纯病毒诱导的细胞病变(CPE)，因此在96孔平皿中进行实用的HTS CPE试验。该CPE试验是在病毒生命周期中计算化合物的选择性系数和鉴别任何实质步骤的抑制剂的完全细胞试验。在Tacaribe病毒HTS试验中筛选的400,000个化合物中，确定2,347个命中物(0.58％hit比率)。所有这些命中物具有≤5μM的EC50值。然后，基于下列四个标准来定性2,347个命中物：i)化学易处理性，ii)抑制效能，iii)抑制选择性，和，iv)抗病毒特异性。将化学上易处理的化合物定义为：使用合理的化学方法容易合成的实体，并且其拥有化学上稳定的官能团和潜在的药物性质。可以评价通过这种药物化学筛选的命中物的抑制效能。测定EC50值、CC50值和选择性系数(SI)，以评价命中物是否是选择性的抑制剂。进一步研究具有至少10的SI值的命中物。在确定的2,347个命中物当中，36个化合物显示了优质命中物的所有特征。这些化合物是化学上易处理的，具有≤5μM的EC50值和≥10的SI值。在36个优质命中物之中，有若干结构类型的组。选择一个结构类型用于进一步的研究，ST-336是该系列的代表性的原型。ST-336是407.33dalton化合物，它的结构示于图1中。
表1：ST-336的特异性
Figure G2008800082979D00771
结果表示至少两个独立测定的平均值*20μM表示化合物溶解性的限度
ST-336的特征
如表1所示，ST-336针对Tacaribe病毒以及A类NWA具有亚微摩尔效能、良好的选择性和抗病毒特异性。在针对Tacaribe病毒的病毒产量降低试验中，ST-336的评价分别产生0.068μM和0.085μM的EC90和EC99值。在Vero细胞上，ST-336的CC50值＞20μM，其表示该化合物在细胞培养介质中的溶解度极限，其选择性系数＞363。在多细胞系上试验ST-336针对Tacaribe病毒的活性，所有的EC50值与Vero细胞上所得到的相似(未显示数据)。当针对若干沙粒病毒试验时，ST-336针对OWA(LCM病毒或真实的Lassa病毒)没有显示抑制活性(表1)。该药物针对NWA Amapari病毒也缺少活性。考虑到Amapari和Tacaribe病毒之间的紧密的种系发生关系，这是令人惊讶的结果。23，19这种差异在所有NWA的GP2定序后在后面进行讨论。然而，重要的是，ST-336对Junín病毒的疫苗株(Candid 1)以及Machupo、Guanarito和Junín显示了有效的抗病毒活性(表1)。
表2：ST-336的选择性
Figure G2008800082979D00781
结果表示至少两个独立的测定的平均值*20μM代表化合物溶解度限度
通过针对许多相关和不相关病毒的试验，测定ST-336所显示的抗病毒活性的特异性。如表2所示，ST-336对各种无关的DNA(HSV，CMV，牛痘病毒)和RNA(RSV，轮状病毒，SARS和埃博拉病毒)病毒显示没有活性。
ST-336的作用机理
进行加入实验的单周期(24h)时间，以测定病毒复制周期期间，ST-336发挥其抗病毒活性的时间。在感染前或后的不同时间将化合物加入到Vero细胞培养物中之后，测定ST-336对Tacaribe病毒产量的效果。在感染之前1小时(-1h)、在病毒吸附(0h)和在感染之后几次，加入ST-336。在顺序加入之后，在实验的整个时间内，使药物保持在受感染的细胞培养物上。只用药物赋形剂(DMSO)处理对照物感染的培养物。感染后24小时，收集样品，通过噬菌斑法测定病毒产量。如图2A所示，只是在病毒生命周期的很早阶段，ST-336发挥其抑制效果。在感染后的任何时间点加入ST-336对病毒产量没有影响。这些数据揭示，ST-336是病毒复制的初期阶段抑制剂。
在第二个类型的时间加入实验中，这些结果得到了证明。在该实验中，在感染之前1小时(-1h)、在感染期间(0)和在感染后1小时(+1h)将化合物刺入培养基中仅仅1小时，而后除去。洗涤培养物，除去任何残余化合物，用琼胶糖覆盖。然后在感染后第5天测定病毒斑块数量。图2B中的数据表明，虽然在病毒吸附前、后1小时加入化合物的时候，对噬斑形成没有影响，但在1h吸附/进入过程期间加入化合物，Tacaribe噬斑形成显著地减少。这些数据与ST-336是吸附/进入抑制剂相一致。
如果ST-336与完整病毒体结合，采用两个方法来测定。在第一个实验中，用ST-336或DMSO培养纯化的Tacaribe病毒的1000PFU，并在4℃渗析过夜，滴定。虽然渗析袋(最初用药物培养)中没有病毒被滴定，但超过300PFU的病毒从DMSO赋形剂渗析袋中被滴定(数据未显示)。通过病毒失活加上药物渗析混合物(抑制新加入的Tacaribe病毒(300PFU))来测定，在最初包含5μM药物的渗析袋中没有生物学检测到的药物。这些数据揭示，ST-336与完整病毒体结合，具有非常缓慢的离解常数。在第二个实验(图3)中，在试管中用5μM ST-336或DMSO培养Tacaribe病毒。进行系列1∶10稀释，对于一些样品，以规定的稀释物形式(表示样品稀释之后所期望的药物浓度)加入ST-336。当用介质稀释病毒和化合物时，化合物浓度可以达到没有抑制效果的浓度，除非化合物能够与病毒结合。在初始管中，将没有化合物的试验病毒也在介质中稀释，并将与在病毒和化合物一起稀释的管中所得到浓度相当的化合物浓度加入到每个病毒稀释物中。在Vero细胞上的滴定表明，在初始管中过量存在的ST-336通过特定的病毒结合转入两个另外的1∶10稀释物中，并抑制病毒感染。然而，当在具体稀释病毒中加入药物时，与用药物稀释病毒相比，病毒没有被抑制到用药稀释的病毒的相同的程度(未显示数据)。这些数据揭示，ST-336与Tacaribe病毒上存在的完整蛋白的结合，具有至少缓慢的Koff。
耐药变体的分离
RNA病毒的预期突变率是很高的(在10,000个中～1个突变株)，测定抗病毒药靶向的常见方法是分离对于抗病毒药具有抗性的病毒，而后标记抗性位点。从野生型Tacaribe病毒原料(在ST-336的存在下涂覆)中分离对ST-336的敏感性降低的病毒变体。ST-336耐药(ST-336DR)变体的观测频数象对RNA病毒所期望的那样。将得自于四个独立的野生型Tacaribe病毒原料的16个ST-336DR独立型分离，并且将斑块纯化3次。测试所有的ST-336DR独立型在ST-336存在下的生长能力。ST-336DR独立型的生长不受ST-336的存在(以完全抑制野生型Tacaribe病毒复制的浓度存在)所影响(未显示数据)。耐药病毒变体的分离和确认强烈地揭示，ST-336可作为直接的抗病毒抑制剂起作用。
为了测定ST-336的耐受性和分子靶向的遗传基础，从野生型和ST-336DR独立型中分离RNA。基于加入时间实验，估计病毒糖蛋白可能是ST-336的靶向。将S片段的整个糖蛋白前体GPC区域排序。对四个野生型独立型(WT#1-4)和四个ST-336DR独立型(衍生自施加到每个相应母体野生型独立型的药物选择(DR#1.1得自于WT#1，DR#2.1得自于WT#2，DR#3.1得自于WT#3，DR#4.1得自于WT#4))进行序列分析。序列分析表明，得自于四个母体野生型独立型的GPC基因具有相同的排序。当与四个耐药变体的GPC排序相比时，每个拥有单一核苷酸变化，在所有情况下，其导致氨基酸变化。图4A显示了每一突变的位置，其位于GP2的跨膜结构域或跨膜结构域周围。包含该变化的GP2区域的序列对比提供于图4B中。在DR#1.1中的单个变化在氨基酸位置418(I418T)，在DR#2.1中是氨基酸416(T416N)，在DR#3.1中是氨基酸433(S433I)，在DR#4.1中是氨基酸436(F436I)。I418在所有的进化枝B新世界沙粒病毒中是相似地保守的(I或L，但决不是T)，而T416在所有的进化枝B NWA之中是保守的。F436也类似地保守，具有一个例外；Amapari病毒编码位置436的亮氨酸。Amapari病毒的这种变化可以解释其对ST-336的敏感性的缺乏(表2)。I418、T416、S433和F436位于GP2的假定跨膜结构域(已知在包膜病毒融合中起到重要作用的区域)的N端和C端界限附近。17，27，28，38，39结合在一起，这些数据揭示，在沙粒病毒GP2的位置416、418、433或436的氨基酸变化足以与对ST-336的敏感性的降低相一致，并且与病毒实验推荐的融合抑制机理一致。
命中至先导的优化
原始数据表明，在啮齿类(小鼠和大鼠，数据未显示)中，ST-336尽管显示了重要的抗病毒活性和特异性，但具有不良的药物动力学(PK)特性。为了改善ST-336的PK特性，开始先导优化化学阶段。优化程序的目标是形成拥有与最终药物产品特性一致特性的化合物。先导优化行为包括一系列迭代法(包括先导结构的类似物的设计和化学合成)，而后进行新化合物的一系列生物学、生理化学和药理学评价。化学类似物通过化合物评价范型(其包括第一个体外病毒和细胞毒性评价)，而后按照所列出的进行一系列评价：体外代谢稳定性(S9)，溶解性，探查细菌诱发发生和药物动力学评价。制备165个类似物，并且对在S9肝提出物中的体外代谢检验出最有效的类似物。使大鼠服用最稳定的类似物，并且ST-294显现作为化合物的有效的、口服可生物利用性表征。
ST-294的特征
ST-294(N-2-(1，1，1，3，3，3-六氟-1-甲基丙基)-2-[(4-二氟甲氧基苯基)磺酰基]肼-1-甲酰胺)的结构示于图5中。针对耐药Tacaribe突变株(用ST-336(DR#1-4)产生)试验ST-294，所有突变株对ST-294引起交叉抗药性，表明该化合物与ST-336都靶向相同的GP2区域(未显示数据)。ST-294抗Tacaribe、Machupo、Guanarito和Junín病毒的活性与所看到的ST-336的活性相似(表3)。ST-294对Vero细胞的CC50＞50μM，得到＞416的选择性系数。ST-294的进一步特征表明，该化合物在包含10％胎牛血清的介质中至多溶解23μM，在pH7.4的缓冲液中至多溶解480μM(表3)。用大鼠、小鼠、人和豚鼠的S9肝提出物试验ST-294的代谢稳定性，发现其在人S9中最稳定，而后分别是小鼠、大鼠和豚鼠(表3)。在大鼠中开始进行ST-294的口服药物动力学的分析，因为对于这类研究该物种能够较好地表征。通过口服填喂法使大鼠服用ST-294，超过24h周期获取样品。血清水平很高(Cmax＝6670ng/ml)，ST-294具有良好的口服生物利用性(68.2％)(表3)。
表3：ST-294的表征
Figure G2008800082979D00821
在仔鼠模型中的ST-294的效果研究
ST-294针对NWA具有有效的抗病毒活性和良好的类药物特性，因此，下一步将在动物模型中试验ST-294抑制NWA诱发的疾病的能力。对于A类药剂，实验需要BSL 4安全防护。然而，在努力获得初始资料的过程中，在仔鼠中建立Tacaribe病毒激发模型。在准备该研究过程中，在仔鼠中用ST-294进行PK和耐受性实验，而后进行效果试验。使新生的(4天大)BALB/c小鼠IP服用10mg/kg ST-294，并收集血样进行分析。相对于抑制Tacaribe病毒CPE所要求的体外抗病毒药浓度(EC50＝66ng/ml)，仔鼠中的平均血浆浓度远远超过该水平，持续了延长时间周期(给药之后，经过8h＞15x，在24h时是6x，未显示数据)。在该模型中，通过IP方法递送药物，这是由于对仔鼠很难进行多次的口服填喂。为了试验耐受性，IP给予仔鼠0-100mg/kg/天剂量范围的ST-294，给予5天。仔鼠能够较好地耐受100mg/kg/天(5天)的剂量，因为没有临床的毒性迹象，并且小鼠以与对照小鼠相同的比例增加重量(未显示数据)。在Tacaribe动物效果研究中使用100mg/kg/天的ST-294的最高试验浓度。
在仔鼠中，PK研究所表明的药物水平和半衰期与在大鼠中所看到的不相当，但血清水平似乎足够在Tacaribe动物模型中进行原理性(proof-of-concept)动物研究的检验。用Tacaribe病毒的30X LD50激发四天大的小鼠，用安慰剂、利巴韦林作为对照物或ST-294治疗。结果如图6所示，ST-294在Tacaribe感染的仔鼠中显示了效果，存活率和延迟死亡率与药物对照物(利巴韦林)相似。将这些数据结合在一起，表示，ST-294是发展到限定动物研究的有前途和合适的药物候选物，在这种动物研究中，豚鼠和灵长类可以用可靠的NWA(Junín和Guanarito病毒)激发，并在感染后的不同时间用ST-294治疗和预防。
讨论
通过成功的HTS和药物化学程序，已经确定NWA抗病毒药物候选物ST-294。该药物可体外有效和选择性地抑制NWA病毒，包括3种NIAID/CDC A类病毒(Junín，Machupo和Guanarito病毒)。也评价了该化合物在S9肝提出物中的稳定性和其药物动力学特性，并且发现其是代谢稳定的和具有口服生物可利用性。在初步动物效果研究中，ST-294在仔鼠中显示了针对Tacaribe病毒所诱发疾病的显著保护性。通过作用机理研究，该化合物系列很明显地靶向GP2，并且是病毒进入抑制剂。
从渗析和稀释实验(图3)来看，很明显，该药物与病毒结合，并在整个稀释期间被携带。当在其它实验期间滴定病毒样品时，这种现象可以潜在地具有效果。然而，在加入时间实验中，没有足够的药物携带，这是由于当感染之后1小时或更多小时加入时，高稀释度影响了滴度(图2)。
由于ST-294比ST-336具有更好的S9稳定性，人们认为，代谢发生于芳香环上的甲基(图1)。苄型位置对氧化敏感。当在ST-294中没有苄型氢存在时(图2)，氧化受到阻滞，由此消除最快速的代谢途径。在ST-294中加入二氟甲氧基基团可以赋予这种化合物提高的S9稳定性，但不会降低抗病毒活性。
在Tacaribe仔鼠模型中，小鼠看起来死于神经系统疾病(通过后躯瘫痪表明)，并且不知道是否ST-294可以穿过血脑屏障。此外，IP给予仔鼠的这种药物候选物的药物水平和半衰期与口服给予大鼠那样好，因此，在这种模型中，血清水平和到达脑的化合物可能危害获得完全保护的能力。出血热(由沙粒病毒所引起)的更合适动物模型是豚鼠和非人的灵长类动物模型，其中病毒复制主要在脾、淋巴结和骨髓中，引起出血素质。对于Junín、Machupo和Guanarito病毒病，较好地建立了豚鼠模型，并且表现了最好的小动物模型，对于在临床前研究期间的评价。26，34感染上Junín病毒的致病菌株的豚鼠形成了与人类AHF类似的不治之症。37
有许多在病毒融合蛋白的功能中横跨膜区域作用的报道。在流感病毒血凝素的情况下，对于全部融合行为，显然需要跨膜固定。27相反，已经确定了在跨膜区域内的特定排序要求，例如，艾滋病毒(HIV)1型、鼠白血病病毒、泡沫病毒、冠状病毒、新城疫病毒和麻疹病毒中。27基于在这些研究期间产生的耐药变体，化合物的ST-336种类靶向GP2包膜蛋白，同时引起对药物的敏感性降低的突变出现在横跨膜区域或其周围(图4)。
靶向病毒包膜和细胞受体之间相互作用的药物代表了新类的抗病毒药物。对于HIV治疗，进入抑制剂最近极大的提高了人们的兴趣，这是由于它们针对多耐药病毒具有活性。最近FDA批准了针对HIV的新抗病毒药，称为恩夫韦地。恩夫韦地(
Figure G2008800082979D00841
)是有效的融合抑制剂，其可阻滞六个螺旋束的形成，由此防止膜融合。29在HIV-感染患者的治疗中，恩夫韦地已经成功地提高了病毒和免疫响应。33有一些对抗HIV在不同发展阶段进入的其它化合物，其中：1)连接抑制剂糊精-2-硫酸酯；2)糖蛋白(gp)120/CD4相互作用的抑制剂PRO 542、TNX 355和BMS488043；和3)辅助受体抑制剂，在靶向CCR5或CXCR4方面那些抑制剂得到细分。20在开发途径中，恩夫韦地及其它在发展途径中的成功是病毒进入抑制剂可用于治疗人类病毒病的证据。
ST-294还具有预防性使用的潜力，这是由于该药物似乎可以与病毒结合(图3)，并且可以防止感染。当预防性给予时，其它病毒进入抑制剂显示了保护性。22
本文提供的结果表明，ST-294是新世界沙粒病毒(包括A类出血热病毒(Junín，Machupo和Guanarito))的有效的特定抑制剂。更重要的是，ST-294的靶向(病毒进入到细胞中)可充当抗病毒药研制的可行的靶向。由于病毒感染可以以纳摩尔范围的浓度完全抑制，ST-294的靶向似乎容易受影响并且对于可中断其在感染过程中作用的药剂高度敏感。
试验3
细胞病变效应(“CPE”)试验
病毒CPE试验用于评价实施例100-113针对下列病毒的抗病毒效果：Tacaribe病毒(Vero细胞)，Candid-1疫苗病毒(Vero细胞)，Amapari病毒(Vero细胞)，SARS-CoV(Vero细胞)，HSV-1(Vero细胞)，RSV(HEp-2细胞)，牛痘病毒(Vero细胞)和轮状病毒(MA104)。酶联免疫吸附试验(“ELISA”)用于评价化合物针对CMV(MRC-5细胞)和LCMV(Vero细胞)的抗病毒效果。所有这些试验是在包含2％热失活的FBS的合适介质中进行的。在使用之前24小时，播种96孔细胞培养平皿，每个孔7x104个(Vero)、2.2x104个(HEp-2和MA104)和4.5x104个(MRC-5)细胞。对于化合物敏感性试验，将化合物(用100％DMSO溶解)加入到双孔中，最后浓度为50、15.8、5、1.6、0.5、0.16、0.05、0.016和0μM。在试验中，DMSO的最后浓度是0.5％。在单独实验中滴定病毒原料，以测定3天(HSV-1，轮状病毒和牛痘)或7天(SARS-CoV，RSV，Tacaribe病毒，Candid 1疫苗病毒和Amapari病毒)之后导致细胞单层90％破坏的浓度(CPE试验)，或3天(LCMV)或4天(CMV)之后产生2.5的ELISA信号(在650nm的吸光度(OD650))的浓度。将这些预先形成的病毒稀释物加入到包含化合物的系列稀释物的孔中。在每个试验平皿上包括未感染的细胞和接受病毒的细胞(没有化合物)。另外，在每个试验平皿上包含参比药剂(当合适时)(更昔洛韦针对HSV-1和CMV，Sigma#G2536；利巴韦林针对LCMV和RSV，Sigma#R9644；利福平针对牛痘病毒，Sigma#R3501)。将平皿在37℃和5％CO2中培养3天(HSV-1，轮状病毒，LCMV，牛痘病毒)或7天(Tacaribe病毒，Amapari病毒，Candid 1病毒，SARS-CoV，RSV和CMV)。将HSV-1、SARS-CoV、轮状病毒、牛痘病毒、RSV、Tacaribe病毒、Amapari病毒、Candid 1疫苗病毒感染的平皿用龙胆紫染色，同时将感染上CMV和LCMV的平皿进行处理，用于ELISA分析。为了龙胆紫染色，用5％戊二醛固定平皿，并用0.1％龙胆紫染色。冲洗和干燥之后，使用微板读数器测定570nm处的吸光度(OD570)。为了ELISA分析，从LCMV和CMV感染的平皿中除去介质，在室温下用100％甲醇(Fisher，CAS#67-56-1，HPLC等级)固定细胞20分钟。除去甲醇溶液，用PBS洗涤平皿3次。在37℃加入130μLSuperblock封闭缓冲液(Pierce#37515)，保持1小时，将非特异性的结合位点封闭。除去封闭剂，用PBS将孔洗涤3次。加入30μL LCMV核内蛋白(NP)特定单克隆抗体(Juan Carlos de la Torre，The Scripps ResearchInstitute，La Jolla CA的慷慨礼物)的1∶20稀释物或30μL CMV(蛋白52和独特长基因44产物)特定混合单克隆抗体(Dako，#M0854)的1∶200稀释物(在Superblock封闭缓冲液中，包含0.1％Tween-20)。在37℃培养1小时之后，除去原始抗体溶液，用包含0.1％Tween-20的PBS将孔洗涤3次。将40μL山羊抗小鼠辣根过氧化酶共轭的单克隆抗体(Bio-Rad#172-101 1)(在包含0.1％Tween-20的Superblock封闭缓冲液中稀释至1∶4000(LCMV)或1∶400(CMV))加入到孔中，在37℃将平皿培养1小时。除去二次抗体溶液，用PBS将孔洗涤5次。通过加入130μL的3，3′，5，5-四甲基联苯胺基质(Sigma#T0440)，将试验进行15分钟，以定量过氧化物酶活性。使用Molecular Devices Kinetic微板读数器(带有650nm滤光镜)，测定所得到的反应产物的OD650。
用三种方法评价针对Tacaribe病毒的抗病毒活性：CPE试验，斑块减少，和病毒产量抑制试验。对于HTS CPE试验，将Vero细胞以80％融合度涂覆在96孔平皿上。将来源于库中的试验化合物(每个平皿80个)加入到孔中，最后浓度为5μM。然后以病毒稀释物形式加入Tacaribe病毒，其在7天之后将会导致90％CPE(多重性感染(“MOI”)大约为0.001)。将平皿在37℃和5％CO2中培养7天，然后用5％戊二醛固定，并用0.1％龙胆紫染色。使用Envision微板读数器，用OD570光谱定量病毒CPE的程度。每个化合物的抑制活性是通过从病毒感染细胞孔的平均OD570中减去试验化合物孔的OD570，然后除以模拟感染细胞孔的平均OD570来计算的(The inhibitory activity of each compound was calculatedby subtracting from the OD570 of test compound well from the averageOD570 of virus infected cell wells，then dividing by the average OD570 ofmock-infected cell wells。结果表示每个化合物所赋予的抗Tacaribe病毒CPE活性的百分数。由化合物抑制活性图(在通过8个化合物浓度(50，16，5，1.6，0.5，0.16，0.05和0.016μM)的CPE试验之后)测定抑制浓度50％(EC50)值。所有测定都以双份进行。
在斑块减少试验中，在不存在或存在各种浓度化合物的条件下，使生长在6孔平皿中的单层Vero细胞感染大约50PFU/孔。在37℃和5％CO2中进行病毒吸附1小时之后，将残余的接种物用1％seaplaque琼胶糖(在去离子水中)和2x MEM的50∶50混合物替代。在37℃培养5-7天之后，统计斑块。以减少病毒斑块数量50％所要求的化合物浓度形式来计算EC50。在BSL 4条件下(在USAMRIID)，斑块减少试验(用Lassa、Machupo、Guanarito和Junín病毒)如下进行：将每个病毒的200PFU用于感染Vero细胞。病毒吸附之后，将细胞单层冲洗，并用包含1％琼胶糖的完全培养基(无试验化合物或用15μM至0.05μM的不同浓度范围的试验化合物)覆盖。在37℃和5％CO2中培养5天之后，将单层用中性红染色，统计斑块的数目。
在病毒产量减少试验中，在不同浓度化合物的存在下(每个浓度两个孔)，使生长在24孔平皿中的Vero细胞感染Tacaribe病毒(0.01的多重性感染(“MOI”))。在37℃培养48小时之后，采集病毒，用Vero细胞中形成的噬斑块测定病毒产量。按照如上所述计算EC50值，进行类似的计算，以测定EC90和EC99。
细胞毒性试验
利用细胞增殖试验测定细胞寿命，以测定化合物对细胞功能的影响，以便可以计算50％细胞毒性浓度(CC50)；将该值与EC50值的比值称为选择性系数(S.I.＝CC50/EC50)。三个类型的试验用于测定细胞毒性。一个是比色法，其测定3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-联苯-四唑鎓溴化物(MTT)的减少，一个使用荧光测定法测定刃天青(阿尔玛蓝)的减少，最后的方法使用龙胆紫的吸光度测定法。所有的三个方法产生类似的数据。使96孔平皿中的融合培养物接触不同浓度的化合物，每个浓度两个孔，使用与抗病毒试验中所使用条件相当的条件。为了龙胆紫染色，用5％戊二醛固定平皿，用0.1％龙胆紫染色。冲洗和干燥之后，使用Envision微板读数器测定570nm处的吸光度(OD570)。
实施例编号   Tacaribe EC50A＝＜0.5μMB＝0.5至＜1.0μMC＝1.0至＜5μMD＝≥5μM   Candid 1EC50A＝＜0.5μMB＝0.5至＜1.0μMC＝1.0至＜5μMD＝≥5μM
  99   A   D
  100   A   C
  101   A   C
  102   A   D
  103   B   C
  104   B   D
  105   A   C
  106   A   C
  107   B   C
  108   B   C
  109   A   C
  110   A   C
  111   C   N/A
  112   A   D
试验4
假型抗病毒试验
病毒假型用于显示如上所述的ST-336的病毒靶向是沙粒病毒包膜糖蛋白。其是替代试验，其只使用靶向病毒的包膜蛋白，而不是病毒本身。病毒假型是通过复制有缺陷的逆转录原病毒(包含指示基因)和表达异源病毒包膜的质粒的共转染而产生的。设计原病毒，以使同源逆转录病毒包膜不被表达，由此以非专一性捕获细胞表面蛋白的芽殖病毒颗粒形式获得异源病毒包膜蛋白。用这样的方式制备的假型可以通过异源包膜来感染细胞，并且通常用于试验异源包膜的功能。40-45通过由累积的指示结构产生的信号来测定感染。具有荧光虫荧光素酶指示的env-缺乏的HIV原病毒用于本文所描述的工作。在若干数量级内，用于感染细胞培养物的感染性病毒的量是与感染细胞中产生的荧光素酶所介导荧光成正比例的。包含无关病毒包膜的假型病毒(通常是得自于水泡性口膜炎病毒的VSVg蛋白)用作特异性对照物。
病毒假型的其它用途是它们可以功能性分析包膜(在衍生病毒的环境外)。许多出血热病毒需要最高的实验室安全防护(BSL-4)，这会产生显著的后勤和安全问题。可以在限制较小的BSL-2实验室条件下进行替代试验，这是由于它们不使用病原体本身。这种策略用于检验针对出血热沙粒病毒(其通常需要最高实验室安全防护)例如Machupo和Guanarito病毒的抗病毒效果。
在组织培养细胞(通常是293T(人胚肾)或MRC-5(人肺))中试验假型病毒感染。将细胞播种到96孔平皿中，以使它们在第二天稍微融合。为了试验所给予化合物的抑制特性，在DMSO中制备系列化合物稀释物。然后将这些稀释物中的每一个在细胞培养介质中稀释100倍。用化合物稀释物(在介质中)代替细胞培养介质，而后加入相等体积的假型病毒原料。将假型病毒在细胞培养介质中稀释，以使加入到每个孔中的病毒量足以产生荧光素酶信号，提供20至50的信号-噪声比。感染2-3天后，使用标准莹光素基生物发光检测方法，例如Promega′s荧光素酶试验系统，测定荧光素酶活性。在孔(一式三份)中试验每个化合物稀释物，基于相同平皿中的阳性(没有化合物)和阴性(没有病毒)对照物，将荧光素酶活性转变为感染力的百分数。用Microsoft Excel的IDBS XLfit4.1软件计算50％有效浓度(EC50s)，使用符合于下列的四个参数对数模型：y＝A+B/(1+(x/C)^D)，其中A(底部)和B(顶部)分别固定在0和100％，C＝EC50，D＝斜率因数，x＝化合物浓度，y＝响应。
Figure G2008800082979D00891
Figure G2008800082979D00901
对于所有目的，将本文引用的所有参考文献以其整体结合到本文中作为参考。

Claims (41)

1.治疗或预防病毒感染或与此相关疾病的方法，包括：给予需要其的哺乳动物治疗有效量的下面式II化合物：
Figure A2008800082970002C1
式II
其中
n是0-6的整数；
m是0-1的整数；
R1选自H和烷基；
R2选自取代或未取代的苯基，取代和未取代的芳基，取代和未取代的杂芳基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的支链烷基，和取代或未取代的不饱和环杂烷基；
或其中R1和R2结合在一起形成取代或未取代的C4-10环状饱和杂烷基；
R3和R4独立地选自H和烷基；
或其可药用盐。
2.权利要求1的方法，其中n是0、1或2。
3.权利要求1的方法，其中n是1。
4.权利要求1的方法，其中m是1。
5.权利要求1的方法，其中m是1，且n是1。
6.权利要求1的方法，其中式II的化合物选自：
2-[2，5-二(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰基]-N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(4-叔丁基苯甲酰基)肼甲酰胺；
2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(1-萘酰)肼甲酰胺；
2-(1，1′-联苯-2-基羰基)-N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(4-甲基苯甲酰基)肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(2-萘酰)肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(2，5-二甲氧基苯甲酰)肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(3，4-二氯苯甲酰基)肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(4-溴苯甲酰基)肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(4-异丙基苯甲酰基)肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(3，5-二甲基苯甲酰基)肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(基羰基)肼甲酰胺；和
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰)肼甲酰胺。
7.权利要求1的方法，其中式II的化合物是N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(4-甲基苯甲酰基)肼甲酰胺。
8.权利要求1的方法，其中式II的化合物是N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(2，5-二甲氧基苯甲酰)肼甲酰胺。
9.权利要求1的方法，其中哺乳动物是人。
10.权利要求1的方法，其中病毒感染是出血热病毒。
11.权利要求10的方法，其中出血热病毒是沙粒病毒。
12.权利要求11的方法，其中沙粒病毒选自Tacaribe、Guanarito、Machupo、Pichinde和VSV。
13.权利要求1的方法，其进一步包括共同给予西多福韦、环状西多福韦或其盐、酯或前体药物。
14.治疗或预防病毒感染或与此相关疾病的方法，包括：给予需要其的哺乳动物治疗有效量的下面式I化合物：
Figure A2008800082970003C2
其中
n是0-6的整数；
m是0-1的整数；
p是0-1的整数；
R1选自H和烷基；
R2选自取代或未取代的苯基，取代和未取代的芳基，取代和未取代的杂芳基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的支链烷基，和取代或未取代的不饱和环杂烷基；
或其中R1和R2结合在一起形成取代或未取代的C4-10环状饱和杂烷基；
R3选自H和烷基；
或其可药用盐；
且进一步包括共同给予西多福韦、环状西多福韦或其盐、酯或前体药物的组合。
15.药物组合物，其包含可药用载体和药学有效量的式II化合物：
Figure A2008800082970004C1
式II
其中
n是0-6的整数；
m是0-1的整数；
R1选自H和烷基；
R2选自取代或未取代的苯基，取代和未取代的芳基，取代和未取代的杂芳基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的支链烷基，和取代或未取代的不饱和环杂烷基；
或其中R1和R2结合在一起形成取代或未取代的C4-10环状饱和杂烷基；
R3和R4独立地选自H和烷基；
或其可药用盐。
16.权利要求15的药物组合物，其中n是0、1或2。
17.权利要求15的药物组合物，其中n是1。
18.权利要求15的药物组合物，其中m是1。
19.权利要求15的药物组合物，其中m是1，且n是1。
20.权利要求15的药物组合物，其中式II的化合物选自：
2-[2，5-二(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰基]-N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(4-叔丁基苯甲酰基)肼甲酰胺；
2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(1-萘酰)肼甲酰胺；
2-(1，1′-联苯-2-基羰基)-N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(4-甲基苯甲酰基)肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(2-萘酰)肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(2，5-二甲氧基苯甲酰)肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(3，4-二氯苯甲酰基)肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(4-溴苯甲酰基)肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(4-异丙基苯甲酰基)肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(3，5-二甲基苯甲酰基)肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(
Figure A2008800082970005C1
基羰基)肼甲酰胺；和
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰)肼甲酰胺。
21.权利要求15的药物组合物，其中式II的化合物是N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(4-甲基苯甲酰基)肼甲酰胺。
22.权利要求15的药物组合物，其中式II的化合物是N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(2，5-二甲氧基苯甲酰)肼甲酰胺。
23.权利要求15的药物组合物，其进一步包含西多福韦、环状西多福韦或其盐、酯或前体药物。
24.药物组合物，其包含可药用载体和药学有效量的式I化合物：
Figure A2008800082970006C1
其中
n是0-6的整数；
m是0-1的整数；
p是0-1的整数；
R1选自H和烷基；
R2选自取代或未取代的苯基，取代和未取代的芳基，取代和未取代的杂芳基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的支链烷基，和取代或未取代的不饱和环杂烷基；
或其中R1和R2结合在一起形成取代或未取代的C4-10环状饱和杂烷基；
R3选自H和烷基；
或其可药用盐；
且进一步包含西多福韦、环状西多福韦或其盐、酯或前药。
25.式II的化合物：
式II
其中
n是0-6的整数；
m是0-1的整数；
R1选自H和烷基；
R2选自取代或未取代的苯基，取代和未取代的芳基，取代和未取代的杂芳基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的支链烷基，和取代或未取代的不饱和环杂烷基；
或其中R1和R2结合在一起形成取代或未取代的C4-10环状饱和杂烷基；
R3和R4独立地选自H和烷基；
或其可药用盐。
26.权利要求25的化合物，其中n是0、1或2。
27.权利要求25的化合物，其中n是1。
28.权利要求25的化合物，其中m是1。
29.权利要求25的化合物，其中m是1，且n是1。
30.权利要求25的化合物，其中式II的化合物选自：
2-[2，5-二(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰基]-N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(4-叔丁基苯甲酰基)肼甲酰胺；
2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(1-萘酰)肼甲酰胺；
2-(1，1′-联苯-2-基羰基)-N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(4-甲基苯甲酰基)肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(2-萘酰)肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(2，5-二甲氧基苯甲酰)肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(3，4-二氯苯甲酰基)肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(4-溴苯甲酰基)肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(4-异丙基苯甲酰基)肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(3，5-二甲基苯甲酰基)肼甲酰胺；
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(
Figure A2008800082970007C1
基羰基)肼甲酰胺；和
N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰)肼甲酰胺。
31.权利要求25的化合物，其中式II的化合物是N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(4-甲基苯甲酰基)肼甲酰胺。
32.权利要求25的化合物，其中式II的化合物是N-[1，1-二(三氟甲基)丙基]-2-(2，5-二甲氧基苯甲酰)肼甲酰胺。
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