CN101632645A - 一种含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸，是以含有紫杉醇或紫杉醇衍生物的物质为药物成分，磷脂为药物增效剂，将药物成分和药物增效剂按照1∶1～50的重量比混合后，加入到一定温度下熔融的基质中，保温搅拌一定时间后，制成滴丸，供口服用于预防或治疗癌症。本发明提供了一种适合于预防治疗癌症的紫杉醇或紫杉醇衍生物的复方口服制剂，其制备方法适宜于产业化、规模化生产。

Description

一种含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸及其制备方法

技术领域

本发明属于医药保健技术领域，具体涉及一种含紫杉醇或紫杉醇衍生物的口服制剂及其制备方法。

背景技术

紫杉醇、紫杉醇注射液已收载于现行的美国药典和中国国家药品标准中，用于治疗转移性卵巢癌和乳腺癌、肺癌、食管癌。美国药典和中国国家药品标准规定，紫杉醇为白色结晶性粉末，无臭，无味，英文名称Paclitaxel，分子式C₄₇H₅₁NO₁₄，分子量853.92。紫杉醇在甲醇、乙醇或氯仿中溶解，在乙醚中微溶，在水中几乎不溶。

目前紫杉醇的给药途径主要是静脉给药，以紫杉醇注射液应用于临床。然而，紫杉醇注射液存在许多问题，主要有：①溶剂的毒性和致敏性：主要是辅料聚氧乙基代蓖麻油导致的过敏反应而引起支气管痉挛、呼吸急促、疲倦、低血压等。在生产过程中容器以及临床应用中的注射器、输液袋与聚氧乙基代蓖麻油接触可浸出大量的增塑剂邻苯二甲酸二乙基乙酯，导致过敏反应。②紫杉醇注射液稀释后不稳定。当制剂被稀释至0.3～1.2mg/mL时，若超过24h会出现颗粒性沉淀，分析表明该沉淀不是紫杉醇，因此推荐静滴时在输液器中使用滤器。③配伍变化：临床常用的60种药物与紫杉醇注射液配伍会引起输液混浊，某些药物与紫杉醇竞争结合血浆蛋白将使毒性增加。

紫杉醇静脉滴注在体内分布呈二室模型，高剂量输注呈饱和消除，易引起中毒，主要为骨髓、神经、肌肉毒性。

由于紫杉醇口服的生物利用度很低，目前还难以制成紫杉醇口服制剂，因而临床上还没有紫杉醇口服制剂可用。

为解决以上问题，人们对紫杉醇在降低毒性、提高稳定性、水溶性、生物利用度和疗效方面进行了大量研究，主要是将紫杉醇制成前体药物、脂质体、纳米粒、胶束系统、生物共轭物系统、脂质核系统、局部释药系统、环糊精包合物、微乳、滴丸等。其中对紫杉醇口服给药途径的口服微乳、口服滴丸等的研究，让人们看到了希望，但还是不够理想。

专利申请200810084683.8公开了一种紫杉醇及其衍生物的过饱和自微乳口服制剂，其中仍然含有聚氧乙基代蓖麻油，没有从根本上消除目前紫杉醇注射液含有辅料聚氧乙基代蓖麻油引起的不良反应。

专利申请03130885.6公开了一种具抗癌作用生物碱的口服滴丸及制备方法，是将紫杉醇或喜树碱或三尖杉酯碱或高三尖杉酯碱和滴丸基质直接制成滴丸。该专利申请的确能提高紫杉醇或其衍生物的生物利用度，其原理是滴丸这个剂型本身能提高药物生物利用度，然而该专利申请对紫杉醇或其衍生物生物利用度提高的幅度很有限。

紫杉醇目前的主要来源是植物提取纯化。研究发现，口服含有紫杉醇或紫杉醇衍生物植物的药用部位、有效部位、或者是提取物，对癌症具有预防和治疗作用。专利申请00113195.8公开了复方紫杉醇系列抗癌药物，是将含有紫杉醇和紫杉醇衍生物的红豆杉提取物制成胶囊、片剂、含片、丸剂、口服液、栓剂和酒剂系列抗癌药物，取得了显著效果。该专利申请客观上表现出了生物利用度不高的缺陷。

发明内容

本发明的目的是提供一种含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸，用于口服预防或治疗癌症。

提供一种含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸的制备方法，是本发明的另一发明目的。

滴丸剂型本身就具有提高药物释放速度、提高药物生物利用度的功能，因而滴丸剂型对提高紫杉醇或紫杉醇衍生物口服预防治疗癌症的疗效具有协同作用。

本发明提供的含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸中含有药物成分、药物增效剂和基质，其中：

所述的药物成分是含有紫杉醇的物质和/或含有紫杉醇衍生物的物质，所述的药物增效剂是指各种可药用或食用的磷脂，药物成分与药物增效剂的重量比是1∶1～50；

所述的基质是可以制备成滴丸的各种基质，药物成分、药物增效剂之和与基质的重量比是1∶1～10。

上述药物滴丸中，所述含有紫杉醇的物质和/或含有紫杉醇衍生物的物质是指含有紫杉醇或某一紫杉醇衍生物单体的重量为万分之一到百分之百的物质。

磷脂本身不具有生物活性，但是磷脂可以提高紫杉醇或紫杉醇衍生物的生物利用度，也可以增强紫杉醇或紫杉醇衍生物预防治疗癌症的靶向性，磷脂就是通过这两个作用发挥其对紫杉醇或紫杉醇衍生物口服预防治疗癌症的增效剂作用的。

磷脂对紫杉醇或紫杉醇衍生物口服预防治疗癌症的增效作用并非是将磷脂与紫杉醇或紫杉醇衍生物简单混合就可以的，而是与混合比例有直接关系的，当磷脂与紫杉醇或紫杉醇衍生物的重量比小于0.5∶1后，就将没有太大的增效意义了。

本发明中使用的磷脂优选卵磷脂，进一步地，更优选大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。

本发明中含有的基质是可以制备成滴丸的各种基质，优选聚乙二醇类，进一步地，更优选聚乙二醇6000或聚乙二醇4000。

磷脂、紫杉醇或紫杉醇衍生物的粒度对于是否增效也有显著的影响。如果磷脂、紫杉醇或紫杉醇衍生物的粒度小于60目，其增效作用明显比80目要小。因此，本发明确定所述药物成分和药物增效剂的粒度为80～120目。

本发明所述含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸的制备方法包括以下步骤：

a)将药物成分、药物增效剂分别粉碎至80～120目，按所述重量比混合均匀后备用；

b)将基质在50～100℃熔融后，按所述重量比加入上述混合均匀的药物成分和药物增效剂中，于50～100℃保温搅拌10～60分钟，制成药液；

c)将上述药液滴入任何一种可以制备成滴丸的冷凝液中形成滴丸，将滴丸沥尽并擦去冷凝液，即得。

本发明中使用的冷凝液是指可以制备成滴丸的各种冷凝液，其中优选二甲基硅油、液体石蜡、植物油中的一种或或任意几种的混合物。

所述冷凝液的温度是5～20℃，进一步地，更优选5～15℃。

本发明滴丸的制备方法中，在50～100℃可熔融的情况下，可以更换基质，也可以调整药物成分、药物增效剂之和与基质的重量比。调整的原则是以50～100℃可熔融或保温为前提的，保温搅拌越容易，则制成的滴丸质量越高。

本发明制成含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸的丸重，由滴头的内径来决定，具体根据实际需要选择。

本发明发现，磷脂对紫杉醇或紫杉醇衍生物口服预防治疗癌症的增效作用，与滴丸的制备条件密切相关。如果紫杉醇或紫杉醇衍生物与磷脂混合后加入到熔融的基质中的温度以及保温温度低于40℃时，则增效作用是不大的。

本发明还发现，如果紫杉醇或紫杉醇衍生物与磷脂混合后加入到熔融的基质中后保温搅拌的时间低于5分钟，增效作用也是不明显的。

本发明中的药物成分紫杉醇或紫杉醇衍生物、药物增效剂磷脂、滴丸三者形成一个完美的结合。制备滴丸的过程本身就是发挥药物增效剂磷脂提高药物成分紫杉醇或紫杉醇衍生物疗效的过程，滴丸剂型本身对提高药物成分紫杉醇或紫杉醇衍生物的疗效具有协同作用。

本发明中，不仅可以使用紫杉醇纯品或紫杉醇的任一衍生物纯品作为原料药物投料制备滴丸，用于预防治疗癌症；也可以使用含有紫杉醇或紫杉醇衍生物不同含量的提取物作为原料药物投料制备滴丸，用于预防治疗癌症具有同样的效果，区别仅在于服用量上的不同。

本发明提供的一种含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸，是一种适合于预防和治疗癌症的紫杉醇或紫杉醇衍生物的复方口服制剂；而本发明提供的该滴丸的制备方法适宜于产业化、规模化生产。

具体实施方式

实施例1

取紫杉醇10g、大豆卵磷脂90g，分别粉碎成100目的细粉，混匀备用。

取200g聚乙二醇4000于80℃恒温水浴中熔化，将混匀的紫杉醇和大豆卵磷脂细粉加入其中，在80℃保温搅拌均匀，再持续搅拌30分钟，制成药液，通过滴丸机直接滴入10℃的冷凝液液体石蜡中成丸，倾出后沥尽并擦去冷凝液，密封保存，制成滴丸。

实施例2

取紫杉醇20g、蛋黄卵磷脂80g，分别粉碎成120目的细粉，混匀备用。

取500g聚乙二醇6000于85～90℃恒温水浴中熔化，将混匀的紫杉醇和蛋黄卵磷脂加入其中，在85～90℃保温搅拌均匀，再持续搅拌50分钟，制成药液，通过滴丸机直接滴入10～15℃的冷凝液二甲基硅油中成丸，倾出后沥尽并擦去冷凝液，密封保存，制成滴丸。

实施例3

取适量曼地亚红豆杉枝叶，40℃真空干燥，以干燥失重法测得含水分为8.5％。将干燥后的曼地亚红豆杉枝叶粉碎成100目的粉末，称取200g，装于布袋内，加入2000mL甲醇，放置过夜(约15小时)，加热至40℃回流提取3.5小时，自然冷却后，过滤，得滤渣1，滤液减压回收甲醇后，得浓缩液1。在滤渣1内加甲醇1600mL，40℃回流提取3小时，放置过夜(约15小时)，过滤，得滤渣2，滤液减压回收甲醇后，得浓缩液2。将滤渣2用1600mL甲醇进行渗漉提取，渗漉液减压回收甲醇后，得浓缩液3。合并浓缩液1、浓缩液2和浓缩液3，先以等体积的石油醚(60℃～90℃)脱脂，再用等体积的正己烷脱脂，除尽甲醇，40℃常压干燥成半流体，再于45℃减压干燥成半干的固体，最后在50℃减压干燥成固体干膏，得紫杉醇及其衍生物提取物(干膏重1.31g，紫杉醇含量51mg，还含有巴卡亭III、10-去乙酰基巴卡亭III、10-去乙酰基紫杉醇、7-表-10-去乙酰基紫杉醇、三尖杉酯碱、7-表紫杉醇等)。

取上述紫杉醇及其衍生物提取物1g、大豆卵磷脂1g，分别粉碎成80目的细粉，混匀备用。取3g聚乙二醇6000于水浴熔化后60℃保温，将混匀的紫杉醇及其衍生物提取物加入其中，60℃保温搅拌均匀，再持续搅拌45分钟，制成药液，通过滴丸机直接滴入10～15℃的冷凝液液体石蜡中成丸，倾出后沥尽并擦去冷凝液，密封保存，制成滴丸。

Claims (10)

1、一种含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸，含有药物成分、药物增效剂和基质，其特征是：

所述的药物成分是含有紫杉醇的物质和/或含有紫杉醇衍生物的物质，所述的药物增效剂是指各种可药用或食用的磷脂，药物成分与药物增效剂的重量比是1∶1～50；

所述的基质是可以制备成滴丸的各种基质，药物成分、药物增效剂之和与基质的重量比是1∶1～10。

2、根据权利要求1所述的含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸，其特征是所述含有紫杉醇的物质和/或含有紫杉醇衍生物的物质是指含有紫杉醇或某一紫杉醇衍生物单体的重量为万分之一到百分之百的物质。

3、根据权利要求1所述的含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸，其特征是所述的药物增效剂优选卵磷脂。

4、根据权利要求3所述的含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸，其特征是所述的卵磷脂优选大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。

5、根据权利要求1所述的含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸，其特征是所述的基质优选聚乙二醇类。

6、根据权利要求5所述的含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸，其特征是所述的聚乙二醇类优选聚乙二醇6000或聚乙二醇4000。

7、根据权利要求1所述的含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸，其特征是所述的药物成分和药物增效剂的粒度是80～120目。

8、权利要求1所述含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸的制备方法，包括以下步骤：

a)将药物成分、药物增效剂分别粉碎至80～120目，按所述重量比混合均匀后备用；

b)将基质在50～100℃熔融后，按所述重量比加入上述混合均匀的药物成分和药物增效剂中，于50～100℃保温搅拌10～60分钟，制成药液；

c)将上述药液滴入任何一种可以制备成滴丸的冷凝液中形成滴丸，将滴丸沥尽并擦去冷凝液，即得。

9、根据权利要求8所述的含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸的制备方法，其特征是所述的冷凝液是二甲基硅油、液体石蜡、植物油中的一种或任意几种的混合物。

10、根据权利要求8所述的含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸的制备方法，其特征是所述的冷凝液温度是5～20℃。