CN101610777A - 通过施用不溶于水的纤维素衍生物来防止或减少氧化应激或氧化细胞损伤 - Google Patents

通过施用不溶于水的纤维素衍生物来防止或减少氧化应激或氧化细胞损伤 Download PDF

Info

Publication number
CN101610777A
CN101610777A CNA2007800469012A CN200780046901A CN101610777A CN 101610777 A CN101610777 A CN 101610777A CN A2007800469012 A CNA2007800469012 A CN A2007800469012A CN 200780046901 A CN200780046901 A CN 200780046901A CN 101610777 A CN101610777 A CN 101610777A
Authority
CN
China
Prior art keywords
supplement
food
medicine
composition
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800469012A
Other languages
English (en)
Inventor
斯特凡妮·K·林奇
马切伊·图罗夫斯基
华莱士·H·横山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dow Global Technologies LLC
US Department of Agriculture USDA
Original Assignee
Dow Global Technologies LLC
US Department of Agriculture USDA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dow Global Technologies LLC, US Department of Agriculture USDA filed Critical Dow Global Technologies LLC
Publication of CN101610777A publication Critical patent/CN101610777A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/717—Celluloses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)

Abstract

不溶于水的纤维素衍生物，诸如乙基纤维素有效防止或减少动物组织中的氧化应激或氧化细胞损伤，和具体地影响动物非脂肪组织中的硬脂酰辅酶A去饱和酶－1(SCD1)基因表达或ATP合酶线粒体F1复合物装配因子1(ATPAF1)基因表达水平。

Description

通过施用不溶于水的纤维素衍生物来防止或减少氧化应激或氧化细胞损伤
发明领域
本发明是在美国农业部(US Department of Agriculture)的合作研究与开发协议(Cooperative Research And Development Agreement)，编号58-3K95-5-1072下进行的。
本发明涉及防止或减少动物组织中的氧化应激或氧化细胞损伤，以及药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂。
发明背景
通常，将氧化应激定义为组织中氧化剂的过量生成。在医学科学中普遍公认氧化应激可以引起该组织中的细胞损伤和最终的细胞死亡。
在正常生理学条件下，好氧生物体细胞使用氧产生潜在有害的活性氧代谢。氧化应激的慢性状态存在于具有促氧化剂/氧化剂和抗氧化剂之间的不平衡的细胞中。氧化伤害的量随生物体衰老而增加，并被推定为衰老的主要原因因素(RS Sohal和R.Weindruck，生物科学系(Department ofBiological Sciences)，Southern Methodist University，达拉斯，TX 75275，USA.科学(Science)，1996年7月5日；273(5271)：59-63)。
在过去的几十年间，广泛多样的生物医学领域中的大量科学证据暗示氧化-自由基损伤和，具体地，过量生成活性氧类别(ROS)，是在许多临床重要疾病，包括癌症、中枢神经系统变性疾病、代谢疾病、和缺血性心血管病诸如糖尿病的长期并发症、关节炎、动脉粥样硬化和缺血-再灌注损伤，以及阳光-诱导的皮肤损伤和衰老的身体表现中引起细胞死亡和组织损伤的主要因素。众所周知的ROS是部分还原的O2衍生物，诸如过氧化氢、羟基自由基、和过氧化物阴离子自由基。
Alexander R W，医学系(Department of Medicine)，Emory UniversitySchool of Medicine，亚特兰大，乔治亚州，USA，“美国临床和气候学协会会报”(″Transactions of the American Clinical and ClimatologicalAssociation″)(1998)，109129-45公开了积累的证据提供一种令人信服的的情形，即涉及动脉粥样硬化发病机理的主要病理生理机制之一是增强的氧化应激，并且这种改变的氧化还原态的最重要表现是一组受活性氧类别直接或间接调节的促炎基因的调节。该作者提出了这样的理论，即与衰老相关的高胆固醇血症、高血压、和糖尿病均活化类似的氧化还原-敏感性促炎基因。
对寻找医学抗氧化剂付出了大量的研究工作。如美国专利号6,204,295中所公开地，医学抗氧化剂是可以用于预防由脂质过氧化作用诱导的组织伤害的化合物(Haliwell，B.，FASEB J.1：358-364，1987)。美国专利号6,204,295公开了在脂质过氧化作用过程中，自由基与多不饱和脂肪酸相互作用，形成脂质过氧化氢自由基，这生成脂质过氧化氢和更多的脂质过氧化氢自由基。该过氧化级联可以最终消耗细胞膜脂质的主要部分，这可以引起膜渗透性的改变和最终细胞死亡。
由于防止或减少个体，具体地，人组织中氧化应激或氧化细胞损伤的巨大重要性，所以不仅对寻找医学抗氧化剂付出大量研究工作，还对研究个体对氧化应激或氧化细胞损伤的反应，例如对研究个体组织或体液中分子生物学变化付出了大量研究工作。所述分子生物学变化可以起氧化应激或氧化细胞损伤生物标记的作用。
公开了若干研究，显示高水平的活性氧类别(ROS)诱导抗氧化剂酶SOD2的表达。超氧化物歧化酶(SOD)是负责消除细胞中超氧化物自由基的重要抗氧化剂酶。包含锰的SOD(MnSOD或SOD2)位于线粒体中，其中超氧化物自由基由电子传递持续产生。在超过30年中，SOD是唯一已知的催化超氧化物消除的酶系统(V.Niviere等，生物学和无机化学杂志(Journal of Biological Inorganic Chemistry)9(2)：119-123，2004年3月，“超氧化物还原酶的发现：历史前景”(″Discovery of superoxide reductase：ahistorical perspective″)。在几乎所有在有氧条件下生活的生物体中发现了SOD。教导了从酵母到人的生物体的线粒体中存在的SOD2是特别重要的抗氧化剂防御(F.Archibald，PNAS 100(18)10141-10143，2003年9月2日，“氧毒性与真核细胞的健康和生存：谜团中加入了新的一条”(″Oxygentoxicity and the health and survival of eukaryote cells：A new piece is added tothe puzzle″))。
T.Harju等，欧洲呼吸杂志(Eur Respir J)2004；24：765-771，“氧化锰超氧化物歧化酶在吸烟者的肺的通气孔中增加”(″Manganese oxidesuperoxide dismutase is increased in the airways of smokers′lungs″)公开了氧化应激是吸烟-诱导的慢性阻塞性肺病的关键机制。T.Harju等公开了超氧化物歧化酶(SOD)是唯一能够消耗超氧化物自由基的酶。该作者显示锰超氧化物歧化酶(SOD2)在香烟吸烟者的肺泡上皮中升高，这可能归因于吸烟者肺中增高的氧化剂负担。
Yumin Hu等，美国癌症研究协会学报(Proc Amer Assos Cancer Res)，卷46，2005，“人卵巢癌中锰超氧化物歧化酶(MnSOD)的表达及其在癌症细胞增殖中的作用”(″Expression of manganese superoxide dismutase(MnSOD)in human ovarian carcinoma and its role in cancer cellproliferation″)公开了他们进行了一系列体外和体内研究，以研究MnSOD表达和ROS应激之间的联系。由线粒体呼吸链的药理学干涉引起生成超氧化物的增加导致快速诱导MnSOD表达。CA Piantadosi等，自由基生物医学(Free Radic.Biol.Med.)2006年4月15日；40(8)：1332-9，“一氧化碳、氧化应激、和线粒体渗透性孔转变”(″Carbon monoxide，oxidative stress，and mitochondrial permeability pore transition″)讨论了一氧化碳诱导锰SOD(SOD2)。
由于锰SOD(SOD2)是重要的抗氧化剂，所以通常不希望人工抑制SOD2的表达。然而，由于SOD2表达和ROS之间已知的机制联系，所以申请人认为SOD2是ROS的生物标记。动物组织中升高的SOD2表达水平和浓度是升高的ROS水平的标志。例如，众所周知氧化应激或氧化细胞损伤可以由通过营养中的高脂肪水平引起的升高的ROS水平诱导。申请人认为增高的SOD2表达水平或浓度也由营养中的脂肪诱导。如果能够发现影响由动物组织中ROS诱导的SOD2表达水平或浓度的方法，例如，如果能够发现影响由营养中的脂肪诱导的SOD2表达水平或浓度的方法，则应该强烈显示出该方法也应该作用或影响ROS的水平，例如由营养中、动物组织中的脂肪诱导的。
在生物化学科学中受到大量关注的另一种蛋白质是肿瘤坏死因子α(TNF-α，恶病质(cachexin)或恶病质素)。在医学上，TNF-α是系统炎症和急性阶段响应中涉及的重要细胞因子。TNF-α是由白细胞、内皮和若干其他组织在受伤害，例如受感染期间内释放的(Wikipedia在线)。由于TNF-α在若干疾病中起作用，所以进行了大量关于TNF-α治疗和抗-TNF-α治疗的研究。因为TNF-α表现出抗肿瘤活性，所以进行研究，以确定该蛋白质针对某些癌症形式的效力。其他研究集中于抑制TNF-α在疾病，如类风湿性关节炎、局限性回肠炎、AIDS、细菌败血症性休克(由某些革兰氏阴性菌引起)、和细菌中毒性休克(由超抗原引起)以及在防止同种异体反应性和移植排斥中的作用。
V.Verhasselt等在欧洲免疫学杂志(Eur J.Immunol.)1998年11月；28(11)：3886-90，“氧化应激上调人树突[SP]细胞合成IL-8和TNF-α(″Oxidative stress up-regulates IL-8and TNF-αsynthesis by human dendritic[SP]cells″)中讨论了活性氧中间体，特别地，H2O2对人树突细胞，即起始免疫应答的关键细胞类型的作用。该作者观察到H2O2以剂量-依赖的方式刺激人树突细胞产生TNF-α。
Gordon W.Moe等在美国生理学和心脏循环生理学杂志(Am J PhysiolHeart Circ Physiol)287：H1813-H1820，2004中公开了一篇文章，标题为“体内TNF-α抑制改善实验心力衰竭中的心脏线粒体机能障碍、氧化应激、和程序性细胞死亡”(″In vivo TNF-αinhibition ameliorates cardiacmitochondrial dysfunction，oxidative stress，and apoptosis in experimentalheart failure″)。
因为TNF-α表现出抗肿瘤活性，所以可能不希望人工抑制TNF-α表达。然而，由于公开的氧化应激和TNF-α之间的关系，所以申请人认为TNF-α也是氧化应激的生物标记。申请人认为动物组织中升高的TNF-α表达水平和浓度是升高的ROS水平的标志。申请人认为增高的TNF-α表达水平或浓度也由营养中的脂肪诱导。如果能够发现影响由动物组织中ROS诱导的TNF-α表达水平或浓度的方法，例如，如果能够发现影响由营养中的脂肪诱导的TNF-α表达水平或浓度的方法，则应该强烈显示出该方法也应该作用或影响ROS的水平，例如由营养中、动物组织中的脂肪诱导的。
在生物化学科学中受到大量关注的第三种酶是硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)。研究提示SCD1似乎是重要的代谢控制点，并且降低其表达水平可以有益于肥胖、糖尿病和其他代谢疾病的治疗。硬脂酰辅酶A(CoA)去饱和酶是主要的脂肪生成酶，其催化饱和酸，主要是棕榈酸和硬脂酸转化为单不饱和脂肪酸，主要是棕榈油酸(palmitoleate)和油酸(JM Ntambi，M.Miyazaki，生物化学和营养科学系(Department of Biochemistry andNutritional Sciences)，威斯康辛大学(University of Wisconsin)，麦迪逊，USA：“对硬脂酰辅酶A去饱和酶-1的近期领悟”(″Recent insights intoStearoyl-CoA Desaturase-1″)，当前脂学观点(Curr Opin Lipidol.)2003年6月；14(3)：255-61)。JM Ntambi和M.Miyazaki公开了天然存在SCD1基因同种型中突变的小鼠以及具有硬脂酰辅酶A去饱和酶基因-1(SCD1-/-)靶向破坏的小鼠模型揭示了重新合成的油酸的作用以及由此产生的SCD1表达的生理学重要性。发现了在SCD1基因(SCD1-/-)中具有破坏的小鼠增加了能量消耗，减少身体肥胖，增加胰岛素敏感性，并对饮食-诱导的肥胖具有抗性(Agnieszka Dobrzyn和James M.Ntambi，“硬脂酰辅酶A去饱和酶在体重调节中的作用”(″The role of Stearoyl-CoA Desaturase in BodyWeight Regulation″)TCM卷14，No.2，2004)。
发现SCD1转录物在肝、肺、肾、脑、胃、肌肉、脂肪组织、和皮肤中表达。荧光原位杂交显示皮肤中的SCD1表达仅限于皮脂腺(sebacieousgland)，更具体地，主要包括未分化皮脂细胞(sebocytes)的区域，即皮脂腺的底部(Ntambi等，1995；Ntambi等，1988；Zheng等，1999；Zheng等，2001)。
由于关于SCD1是重要代谢控制点的重要证据，所以发现一种影响一种或多种与动物组织脂肪代谢相关的基因的表达水平，优选地一种或多种诱导饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸的基因的表达的方法应该是非常理想的。发现一种降低个体组织中，具体地在非脂肪组织中，SCD1基因表达水平的方法是特别理想的。
ATP合酶的基因表达，诸如ATPAF1(ATP合酶线粒体F1复合物装配因子1)的基因表达，也可以在防止或减少动物组织中氧化应激或氧化细胞损伤中起重要作用。ATP合酶是催化线粒体中ATP合成和水解反应的酶。ATP(三磷酸腺苷)用于提供能量进行生物化学反应，例如在非脂肪组织中线粒体中的脂肪酸氧化中。脂肪酸以三酰甘油的形式，主要储存在脂肪组织的脂肪细胞(adipocyte)中。响应于能量需要，非脂肪组织可以调动使用储存的三酰甘油的脂肪酸。在线粒体中被氧化前，脂肪酸必须在细胞质中被激活。活化作用受到脂肪酰基-CoA连接酶(也称为酰基-CoA合成酶或硫激酶)的催化。该活化过程的最终结果是消耗了2摩尔当量的ATP。
葡萄糖和脂肪酸是动物细胞能量的最终来源。当缺乏葡萄糖时，调动脂肪酸来提供能量。胰岛素抗性的特征是血液中的高葡萄糖和胰岛素浓度，但是尽管高胰岛素水平，却减少了运输葡萄糖进入非脂肪组织，诸如外周组织。在这些条件下，线粒体将脂肪酸转化为能量。在不希望受到理论限制的条件下，申请人认为升高的ATPAF1，即ATP合酶的亚基的基因表达水平指示动物的组织，特别是非脂肪组织中升高的脂肪酸氧化作用，其可以导致所述组织中的氧化应激或氧化细胞损伤。因此，发现一种影响一种或多种与线粒体氧化途径相关的基因的表达水平，具体地影响动物组织，特别是非脂肪组织中ATP合酶基因表达水平的方法是理想的。
由于防止或减少动物，具体地，人组织中氧化应激或氧化细胞损伤的重要性，发现有效用于防止或减少氧化应激或氧化细胞损伤的新方法是特别理想的。
发明概述
意外地发现，施用不溶于水的纤维素衍生物，诸如乙基纤维素，有效影响动物组织中硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)或ATP合酶线粒体F1复合物装配因子1(ATPAF1)或二者的表达水平或浓度。
还意外地发现，不溶于水的纤维素衍生物，诸如乙基纤维素，有效影响动物组织中超氧化物歧化酶，具体地，由活性氧类别诱导的锰超氧化物歧化酶(SOD2)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)或二者的表达水平或浓度。
因此，本发明的一方面是防止或减少动物组织中氧化应激或氧化细胞损伤的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的不溶于水的纤维素衍生物的步骤。
本发明的另一方面是预防或治疗动物器官疾病的方法，所述疾病是由所述器官中的氧化应激或氧化细胞损伤导致或促进的，所述方法包括向所述动物施用有效量的不溶于水的纤维素衍生物的步骤。
本发明的另一方面是影响与动物组织的脂肪代谢相关基因表达水平的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的不溶于水的纤维素衍生物的步骤。
本发明的另一方面是预防或治疗动物器官疾病的方法，所述疾病是由硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)基因表达或ATP合酶线粒体F1复合物装配因子1(ATPAF1)基因表达或二者导致或促进的，所述方法包括向所述动物施用有效量的不溶于水的纤维素衍生物的步骤。
本发明的另一方面是药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，其包括有效量的不溶于水的纤维素衍生物，用于防止或减少动物组织中氧化应激或氧化细胞损伤。
本发明的另一方面是药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，其包括有效量的不溶于水的纤维素衍生物，用于预防或治疗动物器官疾病，所述疾病是由所述器官中的氧化应激或氧化细胞损伤导致或促进的。
本发明的另一方面是药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，其包括有效量的不溶于水的纤维素衍生物，用于影响与动物组织的脂肪代谢相关的基因表达水平。
本发明的另一方面是药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，其包括有效量的不溶于水的纤维素衍生物，用于预防或治疗动物器官疾病，所述疾病是由硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)基因表达或ATP合酶线粒体F1复合物装配因子1(ATPAF1)基因表达或二者导致或促进的。
本发明的另一方面是不溶于水的纤维素衍生物制备用于防止或减少动物组织中氧化应激或氧化细胞损伤的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂的用途。
本发明的另一方面是不溶于水的纤维素衍生物制备用于预防或治疗动物器官疾病的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂的用途，所述疾病是由所述器官中的氧化应激或氧化细胞损伤导致或促进的。
本发明的另一方面是不溶于水的纤维素衍生物制备用于影响与动物组织的脂肪代谢相关的基因表达水平的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂的用途。
本发明的另一方面是不溶于水的纤维素衍生物制备用于预防或治疗动物器官疾病的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂的用途，所述疾病是由硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)基因表达或ATP合酶线粒体F1复合物装配因子1(ATPAF1)基因表达或二者导致或促进的。
本发明的另一方面是不溶于水的纤维素衍生物，其作为用于防止或减少动物组织中氧化应激或氧化细胞损伤的药物。
本发明的另一方面是不溶于水的纤维素衍生物，其作为预防或治疗动物器官疾病的药物，所述疾病是由所述器官中的氧化应激或氧化细胞损伤导致或促进的。
本发明的另一方面是不溶于水的纤维素衍生物，其作为影响与动物组织的脂肪代谢相关的基因表达水平的药物。
本发明的另一方面是不溶于水的纤维素衍生物，其作为预防或减轻动物器官疾病的药物，所述疾病是由硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)基因表达或ATP合酶线粒体F1复合物装配因子1(ATPAF1)基因表达或二者导致或促进的。
发明详述
由于氧化应激通常定义为组织中过量产生氧化剂，所以术语“一种防止或减少氧化应激或氧化细胞损伤的方法”，用于本文时，包括防止或减少组织中过量产生氧化剂，具体地过量产生活性氧类别(ROS)的方法。
术语“一种防止或减少氧化应激或氧化细胞损伤的方法”用于本文时，包括在时间或严重性方面延迟氧化应激或氧化细胞损伤发展或减少发展中或已发展的氧化应激或氧化细胞损伤的严重性的任何治疗。
术语“通过施用不溶于水的纤维素衍生物影响基因表达水平”用于本文时，意指与吸收无效物质，诸如未修饰纤维素本身后的所述基因表达相比，体组织，诸如血液，在个体吸收不溶于水的纤维素衍生物后，具有不同的，通常更低的所述基因表达。术语“影响基因表达水平”不仅限于直接调节基因表达，还包括间接影响基因表达，例如通过影响体组织中的状态或代谢物，这导致不同的，通常更低的基因表达。
更具体地，术语“影响硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)基因表达或ATP合酶线粒体F1复合物装配因子1(ATPAF1)基因表达水平”用于本文时，意指与吸收未修饰纤维素本身后的SCD1基因表达或ATPAF1基因表达相比，体组织，诸如血液，在个体吸收不溶于水的纤维素衍生物后，具有不同的，优选更低的SCD1基因表达或ATPAF1基因表达。
术语“影响超氧化物歧化酶，具体地锰超氧化物歧化酶(SOD2)的表达水平或浓度，或肿瘤坏死因子α(TNF-α)的表达水平或浓度”用于本文时，意指与吸收无效物质，诸如未修饰纤维素本身后的超氧化物歧化酶，具体地SOD2或TNF-α表达水平或浓度相比，体组织，诸如血液，在个体吸收不溶于水的纤维素衍生物后，具有不同的，优选更低的超氧化物歧化酶，具体地SOD2或TNF-α表达水平或浓度。
术语“预防或治疗由SCD1基因表达或ATPAF1基因表达或二者导致或促进的动物器官疾病”用于本文时，意指预防或治疗动物器官中涉及SCD1或ATPAF1基因表达的病症，具体地预防或治疗动物器官中在不预防或治疗的条件下导致升高的SCD1或ATPAF1基因表达的病症。认为SCD1和/或ATPAF1的基因表达是能够导致动物器官相关疾病的状态的生物标记。术语“动物”涉及任何动物，包括人。优选的动物是哺乳动物。术语“哺乳动物”指分类为哺乳动物的任何动物，包括人、家养的和畜牧动物，诸如牛，非人灵长类动物，动物园的动物，竞技性动物，诸如马，或宠物动物，诸如狗和猫。
术语“组织”涉及大量相似细胞的结构，其间具有变化量和类型的无生命细胞间质，诸如上皮组织，结缔组织，例如液体结缔组织，如血液，肌肉组织或神经组织。
术语“器官”涉及若干以能够执行特定的功能的方式排列在一起的不同类型组织的结构。
本发明中有效的纤维素衍生物是不溶于水的。术语“纤维素衍生物”不包括未修饰的纤维素本身，其也倾向于不溶于水。由本申请人进行的实验意外地显示，不溶于水的纤维素衍生物对动物组织中的硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)基因表达和/或ATPF1基因表达具有与未修饰纤维素明显不同的作用。由本申请人进行的实验还显示，不溶于水的纤维素衍生物对动物组织中的锰超氧化物歧化酶和/或肿瘤坏死因子α的表达水平或浓度具有与未修饰的纤维素不同的作用。
术语“不溶于水的”用于本文时，意指纤维素衍生物在25℃和1大气压下，在100克蒸馏水中具有小于2克，优选地小于1克的水中溶解度。
本发明中使用的优选纤维素衍生物是不溶于水的纤维素醚，具体地，乙基纤维素、丙基纤维素或丁基纤维素。其他有效的不溶于水的纤维素衍生物是经化学地，优选地疏水性地修饰从而提供水不溶性的纤维素衍生物。化学修饰可以通过疏水性长链支链或非支链烷基、芳基烷基或烷基芳基团实现的。″长链″典型地意指至少5，更典型地至少10，具体地至少12个碳原子。当使用多种交联剂时，其他类型的不溶于水的纤维素是交联的纤维素。化学修饰的，包括疏水性修饰的不溶于水的纤维素衍生物是本领域中已知的。只要它们在25℃和1大气压下，在100克蒸馏水中具有小于2克，优选地小于1克的水中溶解度，则它们是有效的。最优选的纤维素衍生物是乙基纤维素。乙基纤维素优选地具有40-55％，更优选地43-53％，最优选地44-51％的乙氧基取代。基于被取代产物的重量，并按照如ASTMD4794-94(2003)中所述的Zeisel气相色谱技术确定百分比乙氧基取代。将乙基纤维素的分子量表示为在25℃下，对处于80体积％甲苯和20体积％乙醇混合物中的5重量％乙基纤维素溶液测量的粘度。乙基纤维素的浓度基于甲苯、乙醇和乙基纤维素的总重量。使用厄布洛德(Ubbelohde)管测量粘度，所述厄布洛德管如ASTM D914-00中所概述并如ASTMD914-00中所引用的ASTM D446-04中进一步所描述。在25℃下，作为处于80体积％甲苯和20体积％乙醇混合物中的5重量％溶液所测量地，乙基纤维素通常具有至多400mPa′s，优选地至多300mPa′s，更优选地至多100mPa′s的粘度。优选的乙基纤维素是优质等级的ETHOCEL乙基纤维素，其可商购自密歇根中部的陶氏化学公司(The Dow Chemical Companyof Midland，Michigan)。两种或更多不溶于水的纤维素衍生物的组合也是有效的。
优选地，不溶于水的纤维素衍生物具有小于0.1毫米、更优选地小于0.05毫米、最优选地小于0.02毫米的平均粒子尺寸。优选地，不溶于水的纤维素衍生物在施用于个体前暴露于食用脂肪或油，这样该纤维素衍生物吸收脂肪或油。方便地，不溶于水的纤维素衍生物在约40-60℃下，暴露于过量脂肪或油。
本申请人意外地发现，施用不溶于水的纤维素衍生物有效影响一种或多种与动物组织脂肪代谢相关的基因的表达水平，具体地，有效影响一种或多种将饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸的基因的表达水平和/或有效影响一种或多种与线粒体氧化途径相关的基因的表达水平，且具体地有效影响，特别是减少组织中，具体地，非脂肪组织，诸如肝、胰腺、肺、肾、脑、胃或肌肉中的硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)基因表达和/或ATPF1基因表达的水平。申请人发现，不溶于水的纤维素衍生物影响负责饱和脂肪去饱和和/或线粒体氧化途径的基因的表达水平。在不希望受到理论限制的条件下，申请人认为不溶于水的纤维素衍生物的疏水性残基促进不溶于水的纤维素衍生物对脂肪代谢的调节和标准化。
由于SCD1催化饱和脂肪酸，具体地，棕榈酸和硬脂酸转化为单不饱和脂肪酸，具体地，棕榈油酸和油酸。本申请人总结出组织中，具体地，非脂肪组织中升高的SCD1表达，本文中称为SCD1基因过量表达，是这些组织中升高的饱和脂肪酸浓度的指示。所谓术语“基因过量表达”用于本文时，意指基因的表达水平高于健康动物中基因表达的正常水平。例如，肥胖典型地伴随着SCD1基因过量表达，即伴随着比正常体重动物中更高水平的SCD1基因表达。
此外，申请人总结出非脂肪组织中升高的SCD1基因表达是细胞中氧化应激或甚至这些组织中氧化细胞损伤的指示。脂肪组织中的脂肪细胞具有独特的以脂质小滴中的甘油三酯的形式储存过量脂肪酸的能力，而非脂肪组织，诸如外周组织，具有有限的储存脂质的能力。Laura L.Listenberger等，PNAS，2003年3月18日，卷100，no.6，3077-3082，“甘油三酯累积针对脂肪酸诱导的脂毒性提供保护”(″Triglyceride accumulation protectsagainst fatty acid-induced lipotoxicity″)提示在非脂肪组织中累积过量的脂质导致细胞功能障碍和/或细胞死亡，即称为脂毒性(lipotoxicity)的现象。这些作者提示来自累积长链脂肪酸的脂毒性特异于饱和脂肪酸，且这种对于饱和脂肪酸的选择性归因于响应饱和而非不饱和脂肪酸的信号传导分子，包括活性氧类别的产生(ROS)。
申请人比较了施用a)包括微晶纤维素的高脂肪饮食给对照动物和b)除用不溶于水的纤维素衍生物代替微晶纤维素外相同的高脂肪饮食给其他动物后，动物对的组织中的SCD1基因表达。申请人发现，当饮食补充了不溶于水的纤维素衍生物时，用与对照动物相同脂肪和热量的饮食喂食的动物显示出组织中，特别是非脂肪组织中，显著更低的SCD1基因表达。这种更低的SCD1表达是施用不溶于水的纤维素衍生物有效防止或减少组织中，特别是非脂肪组织中氧化应激或氧化细胞损伤的指示。不希望受到理论的限制，申请人从所述更低的SCD1表达中总结出，饱和脂肪的浓度不足以增加SCD1的表达，尽管动物摄取与对照动物相同量的脂肪。申请人总结出，这样的动物组织中较低的SCD1表达足以将饱和脂肪转化为不饱和脂肪和甘油三酯储存，所述这样的动物的饮食中增补了不溶于水的纤维素衍生物。在动物的非脂肪组织中观察到的较低SCD1表达导致本申请人总结出，不溶于水的纤维素衍生物防止或减少非脂肪组织中过量饱和脂肪的累积，并因此有效防止或减少所述组织中的可以最终导致细胞功能障碍和/或细胞死亡的氧化应激或氧化细胞损伤，所述动物的饮食中增补了不溶于水的纤维素衍生物，但是它们摄取与对照动物相同量的脂肪。
申请人意外地发现施用不溶于水的纤维素衍生物还有效影响，特别是降低动物组织，具体地非脂肪组织中ATPF1基因表达水平。
基于以上更详细描述的发现，本申请人总结出影响SCD1和/或ATPF1基因表达水平促进防止或减少动物组织中的氧化应激或氧化细胞损伤，并因此促进预防或治疗动物器官的疾病，所述疾病是由所述器官的氧化应激或氧化细胞损伤导致或促进的。本发明特别有效于防止或减少氧化应激或氧化细胞损伤和与其相关的疾病，所述疾病是由营养中的脂肪，特别是具有高脂肪含量的不平衡营养所诱导的。
上述发现得到申请人关于施用不溶于水的纤维素衍生物还有效影响动物组织中超氧化物歧化酶(SOD)，具体地包含锰的SOD(MnSOD或SOD2)和/或肿瘤坏死因子α(TNF-α)的基因表达水平发现的证实。申请人比较了施用a)包含微晶纤维素的高脂肪饮食给对照动物和b)除用不溶于水的纤维素衍生物代替微晶纤维素外相同的高脂肪饮食给其他动物后，动物对的组织中的SOD2和TNF-α基因表达。申请人发现对饮食增补不溶于水的纤维素衍生物时，用与对照动物相同脂肪和热量的饮食喂食的动物显示出组织中，特别是非脂肪组织中，显著更低的SOD2和TNF-α基因表达。不希望受到理论的限制，申请人认为较低的SOD2和TNF-α基因表达指示当对饮食增补不溶于水的纤维素衍生物时，由于营养中的脂肪，组织中诱导较少的活性氧类别(ROS)，并且因此响应于ROS诱导较少的SOD2和TNF-α。在动物非脂肪组织中观察到的较低的SOD2和TNF-α基因表达导致申请人还总结出不溶于水的纤维素衍生物有效防止或减少所述组织中最终导致细胞功能障碍和/或细胞死亡的氧化应激或氧化细胞损伤，所述动物的饮食中增补了不溶于水的纤维素衍生物，但是它们摄取与对照动物相同量的脂肪。
本发明特别有效防止或减少氧化应激或氧化细胞损伤，和与其相关的疾病，所述疾病是由营养中的脂肪，特别是由具有高脂肪含量的不平衡营养所诱导的。
可以在药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂中或作为药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂施用或使用所述不溶于水的纤维素衍生物。所述药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂可以是固体或液体。施用不溶于水的纤维素衍生物的理想时间期可以根据不溶于水的纤维素衍生物的使用量、动物的一般健康状态、动物的活性水平以及相关因素而变化。只要使用高脂肪含量的营养就施用或使用不溶于水的纤维素衍生物可能是可取的。通常，推荐施用至少1-12周，优选地3-8周。
应该理解本文中公开的施用持续时间和每日剂量是一般的范围，并且可以根据多种因素，诸如特定的纤维素衍生物、个体的体重、年龄和健康状态等变化。当使用不溶于水的纤维素衍生物时，遵从医生或营养师的处方或建议是明智的。
按照本发明，不溶于水的纤维素衍生物优选地用于制备食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，所述食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂包括0.5-20重量％，更优选地2-15重量％，最优选地4-12重量％的一种或多种不溶于水的纤维素衍生物。给定的重量百分比与不溶于水的纤维素衍生物的总量相关。以干重为基础，施用量优选地在个体每日饮食总重的1-10％的范围内。优选地以充足量全天地，而不是以单次剂量或量，施用或使用所述不溶于水的纤维素衍生物。当与水组合施用或使用不溶于水的纤维素衍生物时，所述不溶于水的纤维素衍生物通常不会遭遇“口感”依从性问题，这有时是由于水溶性纤维素衍生物与水形成粘稠粘性溶液的倾向由其引起的。
尽管优选地与食品组合或作为食料施用所述不溶于水的纤维素衍生物，但是备选地，可以作为水性混悬液或粉末形式或作为药物或营养制品组合物施用它们。包含不溶于水的纤维素衍生物的药物或营养制品组合物可以与处于药物或营养制品单位剂量形式的药用载体一起施用。药用载体包括压片赋形剂、明胶胶囊剂、或载体诸如聚乙二醇或天然凝胶。药物或营养制品单位剂量形式包括片剂、胶囊剂、明胶胶囊剂、预量过的粉末和预量过的溶液。因此，可以将所述不溶于水的纤维素衍生物配制为片剂、颗粒剂、胶囊剂和混悬液。
无论所述不溶于水的纤维素衍生物是作为水性混悬液还是以粉末形式，作为药剂、药物或营养制品组合物或与其他食品成分组合施用，不溶于水的纤维素衍生物的施用量通常在10-300毫克不溶于水的纤维素衍生物/磅哺乳动物体重/天的范围内。大型哺乳动物，诸如人每日摄取约2g-约30g，优选地约3g-约15g不溶于水的纤维素衍生物。
尽管施用或使用的方法可以变化，但是优选地，人将所述不溶于水的纤维素衍生物作为他或她每日饮食的食品成分来摄取。所述不溶于水的纤维素衍生物可以与液体赋形剂，诸如水、牛奶、植物油、果汁等，或与可摄取的固体或半固体食料，诸如“素食”汉堡、涂抹食品(spread)或焙烤食品组合。
许多食料一般与不溶于水的纤维素衍生物相容。例如，可以将不溶于水的纤维素衍生物混合到食品，诸如奶昔，奶昔混合物，早餐饮料，果汁，调味饮料，调味饮料混合物，酸奶，布丁，冰淇淋，牛奶冻(ice milk)，糖霜(frosting)，冷冻酸奶，干酪饼馅，糖果棒(candy bar)，包括″健康棒(healthbar)″诸如燕麦片(granola)和水果棒、口香糖、硬糖，蛋黄酱(mayonnaise)，糕饼馅诸如水果馅或奶油馅，谷物，面包，填塞料，调味汁(dressings)和速食马铃薯混合物中。有效量的不溶于水的纤维素衍生物也可以用作沙拉调味汁、糖霜、人造黄油、汤、调味料、肉汁、蛋黄酱、芥末和其他涂抹食品中的脂肪-替代物或脂肪-补充剂。因此，″食品成分，″作为术语用于本文时，包括以上食料食谱中普遍使用的那些成分，包括面粉、麦片、水果、牛奶、鸡蛋、淀粉、大豆蛋白、糖、糖浆、植物油、奶油或乳化剂诸如卵磷脂。为了适当地增加食料吸引力，可以添加着色剂和调味剂。
还可以将所述不溶于水的纤维素衍生物以在药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂中或作为药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂的已知方式，施用于家养的和畜牧动物诸如牛，非人灵长类动物，动物园的动物，竞技性动物，诸如马，或宠物动物，诸如狗和猫。优选的施用方式是将不溶于水的纤维素衍生物引入宠物饲料或其他动物饲料中，从而防止或减少动物组织中的氧化应激或氧化细胞损伤和/或预防或治疗动物，具体地，猫或狗的器官的疾病，所述疾病是由所述器官中氧化应激或氧化细胞损伤所导致或促进的，诸如线粒体和/或代谢疾病，诸如胰岛素抗性、糖尿病，或与糖尿病相关的高胆固醇血症和/或高血压。
由于本发明还有效防止或减少氧化应激或氧化细胞损伤，特别是营养中脂肪诱导的氧化应激或氧化细胞损伤，本发明还有效预防或治疗由所述器官的氧化应激或氧化细胞损伤导致或促进的疾病。这样的疾病有许多。例如，本发明有效预防或治疗肝病，诸如肝炎；癌症；中枢神经系统变性疾病，线粒体和/或代谢疾病，诸如胰岛素抗性、II型糖尿病、或与糖尿病相关的高胆固醇血症和/或高血压、动脉粥样硬化；缺血性损伤，诸如心脏缺血性损伤；炎性疾病和自体免疫疾病，诸如炎性肠疾病、类风湿性关节炎、或局限性回肠炎；心血管病，诸如冠心病或缺血后心律不齐；神经学疾病，诸如阿尔茨海默病、中风、牛海绵状脑病(BSE；疯牛病)；克洛伊茨费尔特-雅各布病(CJD；BSE的人变体)；肌肉损伤；阳光诱导的皮肤损伤，衰老的身体表现，或治疗AIDS。
本发明特别有效用于预防或治疗通过技术人员与动物组织中硬脂酰辅酶A去饱和酶-1的表达，特别是过量表达相关的疾病，包括线粒体和/或代谢疾病，诸如胰岛素抗性、II型糖尿病或与糖尿病相关的高胆固醇血症和/或高血压。
任选地，不溶于水的纤维素衍生物与下列物质组合使用：水溶性或不溶于水的天然存在的聚合物或其衍生物，诸如阿拉伯树胶，黄原胶或其衍生物，刺梧桐树胶，黄蓍树胶，印度胶，瓜尔胶或其衍生物，溢泌胶(exudate gums)，海藻胶，籽胶(seed gums)，微生物胶(microbial gums)，角叉藻聚糖，葡聚糖，明胶，藻酸盐，果胶，淀粉或其衍生物，脱乙酰壳多糖或其他多糖，优选地β-葡聚糖，半乳甘露聚糖，半纤维素，欧车前(psyllium)，瓜尔豆，黄原胶，微晶纤维素，无定形纤维素或脱乙酰壳多糖。
在本发明的一些实施方案中，与水溶性纤维素衍生物组合使用或施用不溶于水的纤维素衍生物是特别有益的。有效量的一种或多种不溶于水的纤维素衍生物和一种或多种水溶性纤维素衍生物的组合和有效施用、使用或包含药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂中的所述组合的方式通常与上述关于不溶于水的纤维素衍生物本身所公开的相同。
水溶性纤维素衍生物在25℃和1大气压下，在100克蒸馏水中具有至少2克，优选地至少3克，更优选地至少5克的水中溶解度。优选的水溶性纤维素衍生物是水溶性纤维素酯和纤维素醚。优选的纤维素醚是水溶性羧基-C1-C3-烷基纤维素，诸如羧甲基纤维素；水溶性羧基-C1-C3-烷基羟基-C1-C3-烷基纤维素，诸如羧甲基羟基乙基纤维素；水溶性C1-C3-烷基纤维素，诸如甲基纤维素；水溶性C1-C3-烷基羟基-C1-3-烷基纤维素，诸如羟乙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素或乙基羟乙基纤维素；水溶性羟基-C1-3-烷基纤维素，诸如羟乙基纤维素或羟丙基纤维素；水溶性混合羟基-C1-C3-烷基纤维素，诸如羟乙基羟丙基纤维素，水溶性混合的C1-C3-烷基纤维素，诸如甲基乙基纤维素，或水溶性烷氧基羟乙基羟丙基纤维素，所述烷氧基基团是直链或支链的并包含2-8个碳原子。更优选的纤维素醚是甲基纤维素，甲基乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，和羧甲基纤维素，这些被技术人员分类为水溶性纤维素醚。最优选的水溶性纤维素醚是具有0.5-3.0，优选地1-2.5的甲基摩尔取代DS甲氧基的甲基纤维素，和具有0.9-2.2，优选地1.1-2.0的DS甲氧基和0.02-2.0，优选地0.1-1.2的MS羟基丙氧基的羟丙基甲基纤维素。甲基纤维素的甲氧基含量可以按照ASTM方法D1347-72(1995年重新批准的)确定。羟丙基甲基纤维素的甲氧基和羟基丙氧基含量可以通过ASTM方法D-2363-79(1989年重新批准的)确定。甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素，诸如K100M，K4M，K1M，F220M，F4M和J4M羟丙基甲基纤维素，商购自陶氏化学公司(The Dow Chemical Company)。在20摄氏度下，作为2重量％水溶液测量地，水溶性纤维素衍生物通常具有5-2,000,000cps(＝mPa.s)，优选地50cps-200,000cps，更优选地75-100,000cps，具体地1,000-50,000cps的粘度。粘度可以在旋转粘度计中测量。
本发明进一步通过下列实施例说明，所述实施例不被解释为限制本发明的范围。除非另外提及，所有的部分和百分比是基于重量的。
实施例1
动物研究是针对具有起始体重70-90克的处于以下两种指定饮食中任一的雄性金黄仓鼠(golden Syrian hamster)(Sasco品系，Charles River，Wilmington，MA)进行的。动物研究得到了动物保护和使用委员会(AnimalCare and Use Committee)，西方地域研究中心(Western Regional ResearchCenter)，USDA，奥尔巴尼，CA的批准。
列出关于以下实施例中数据95％水平的显著性(p＜0.05)。由于数据是对生物学活体系统获得的结果，所以同组动物中变化是预料中的。
测试了对仓鼠施用乙基纤维素的作用。实施例1中使用的乙基纤维素商购自陶氏化学公司(The Dow Chemical Company)，商标是ETHOCEL标准优质10FP。FP代表“细颗粒”等级乙基纤维素。在25℃下，作为处于80体积％甲苯和20体积％乙醇混合物中的5重量％溶液，通过使用布氏粘度计(Brookfield viscometer)所测量地，其具有48.0-49.5％的乙氧基含量和约10mPa′s的粘度。
将雄性金黄仓鼠(Syrian golden hamster)分为2组。其中一组称为“治疗组”，并随意喂食高-脂肪治疗饮食和水，而另一组称为“对照组”，并随意喂食高-脂肪对照饮食和水。两组均各计数10只仓鼠。这些组均喂食连续8周。
不溶于水的纤维素醚以5重量％水平存在于治疗饮食中。在该治疗饮食的情形中，不溶于水的纤维素醚在与该饮食的粉末组分相混合前，首先混悬于该饮食的液化脂肪组分中。在该治疗饮食的情形中，1000g任一完全高-脂肪治疗饮食含有150g乳脂、50g玉米油、200g酪蛋白、499g玉米淀粉、3g DL甲硫氨酸、3g重酒石酸胆碱、35g矿物质混合物、10g维生素混合物和50g ETHOCEL标准优质10FP“细”等级乙基纤维素。
对照饮食与治疗饮食具有完全相同的组成，唯一的区别是在制备对照饮食过程中用等量的微晶纤维素(MCC)替代不溶于水的纤维素衍生物，混合到饮食的粉末成分中。
对仓鼠喂食所述饮食连续8周后，基于随机的原则，从治疗组的四只或更多动物和对照组的四只或更多动物中摘除肝。在下表5中将处死的治疗组仓鼠命名为HF-EC-1，HF-EC-2，HF-EC-3和HF-EC-4。在下表5中将处死的对照组仓鼠命名为HF-对照-1和HF-对照-2，HF-对照-3和HF-对照-4。
通过mRNA提取和分析确定硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和锰超氧化物歧化酶(SOD2)的基因表达。按照Bartley和Ishida(2002)提取、纯化、和反转录总mRNA(信使核糖核酸)。本文中包括Bartley，G.E.和Ishida，B.K.的教导(2002)即数字果实成熟：TIGR番茄基因目录中的数据发掘(Digital Fruit Ripening：Data Mining inthe TIGR Tomato Gene Index).植物分子生物学报告(Plant Mol.Biol.Rep.)20：115-130作为参考。
将由以上总mRNA的反转录生成的cDNA稀释10倍，并将1微升等分试样用于实时PCR反应中，该反应按照具有下列变化的制造商方案，使用如下进一步描述的具有20-24个碱基长度的基因的特异性引物和SYBR Green Supermix(BIO-RAD)，所述变化是：1.反应是一式三份地在25微升总体积中进行的，2.使用MX3000P(Stratagene)仪器进行PCR。PCR的条件是95℃5分钟，随后进行40个周期的94℃x15秒，55-60℃x1分钟和72℃x30秒的温育。使用了下列引物：
SCD-1：GCCACCTGGCTGGTGAACAGTG(正向)，
GGTGGTAGTTGTGGAAGCCCTCG(反向)；
SOD2：TAAGGAGCAAGGTCGCTTACAGA(正向)，
CTCCCAGTTGATTACATTCCAAAT(反向)；
TNF-α：GCCGCATTGCTGTGTCCTACG(正向)，
GGCACTGAGTCGGTCACCTTTCT(反向)；
肌动蛋白：ACGTCGACATCCGCAAAGACCTC(正向)，
TGATCTCCTTCTGCATCCGGTCA(反向)。
利用cDNA的稀释曲线确定引物功效。如Livak，KJ.和Schmittgen，T.D.(2001)中地，通过针对肌动蛋白转录物的标准化，进行相对定量。将Livak，KJ.和Schmittgen，T.D.的教导(2001)，即利用实时定量PCR和2-ΔΔCT方法分析相对基因表达数据(Analysis of relative gene expression data usingreal-time quantitative PCR and the 2-ΔΔCT Method).方法(Methods).25：402-408引入本文作为参考。对未反转录的相同浓度的总mRNA进行阴性对照，以确定DNA污染的程度。对一些引物组运行了阴性对照。在每种情形中，与转录的样品相比，5或更多周期后，获得无反转录对照信号。
仓鼠HF-EC-1的SCD1、TNF-α和SOD2基因表达与仓鼠HF-对照-1和HF-对照-2的SCD1、TNF-α和SOD2基因表达进行比较。将基因表达HF-EC-1/HF-对照-1和HF-EC-1/HF-对照-2的比率列在下表1中。如下表1中所列出地，确定其他仓鼠对的SCD1、TNF-α和SOD2基因表达比率。
为了比较的目的，还研究了水溶性羟丙基甲基纤维素(HPMC)对SCD1、TNF-α和SOD2基因表达的作用。进行了如上所述的相同实验，只除了代替乙基纤维素，在高脂肪饮食中使用了HPMC(HF-HPMC)。在对照饮食中，用微晶纤维素代替HPMC。HPMC具有19-24％的甲氧基含量、7-12％的羟基丙氧基含量，并在20℃下作为2重量％水溶液测量时具有约100,000mPa′s的粘度，且可商购自陶氏化学公司(The Dow ChemicalCompany)，商标为METHOCEL K100M羟丙甲纤维素。
将结果列在下表1中。表1中关于每个动物对和每个基因的数值是一式三份地测量的平均值。给出平均值和平均值的标准误差(SEM)值。理解表1中表示的数字是相对于对照的，即如果该数字小于1，则具体基因在来自治疗组的仓鼠中的表达低于来自对照组的仓鼠中的表达，且反之亦然。
表1
动物对，基因表达的比率   SCD1   TNF-α   SOD2
  HF-EC-1/HF-对照-1   0.29   0.64   0.58
  HF-EC-1/HF-对照-2   0.26   0.48   0.61
  HF-EC-2/HF-对照-1   0.24   0.88   0.58
  HF-EC-2/HF-对照-2   0.22   0.63   0.63
  HF-EC-3/HF-对照-3   0.31   1.1   0.61
  HF-EC-3/HF-对照-4   0.32   0.84   0.51
  HF-EC-4/HF-对照-3   0.29   1.4   1.1
  HF-EC-4/HF-对照-4   0.30   1.0   0.90
  平均值   0.28   0.87   0.69
  平均值的标准误差(SEM)   0.01   0.10   0.07
  HF-HPMC-1/HF-对照-1*   0.39   1.31   0.85
  HF-HPMC-1/HF-对照-2*   0.35   0.93   0.92
  HF-HPMC-2/HF-对照-1*   0.22   0.87   0.69
  HF-HPMC-2/HF-对照-2*   0.25   0.62   0.69
  HF-HPMC-3/HF-对照-3*   0.16   未评估   0.80
  HF-HPMC-3/HF-对照-4*   0.16   未评估   1.4**
  HF-HPMC-4/HF-对照-3*   0.28   未评估   0.53
  HF-HPMC-4/HF-对照-4*   0.28   未评估   0.88
  平均值   0.26   0.93   0.77
  平均值的标准误差(SEM)   0.03   0.14   0.05
*不在本发明范围内，但不是现有技术
**基于“处理外围(outlying)观测结果的标准实践”ASTM E 178-80，进行消除，从而计算平均值和SEM。利用Grubb分析进行统计外围分析[Grubbs，Frank(1969年2月)，检测样品中外围观测结果的程序(Procedures for Detecting Outlying Observations inSamples)，技术计量学(Technometrics)，卷11，1期，1-21页和http://www.itl.nist.gov/div898/handbook/eda/section3/eda35h.htm]。
尽管数据显示出同组动物内的一些变化，但是这是预期内的，因为结果获自生物学活体系统。然而，数据显示出清晰的趋势。施用不溶于水的纤维素衍生物，诸如乙基纤维素，对硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)具有最显著的影响。尽管用相同的高脂肪饮食喂食，但是另外用乙基纤维素(代替微晶纤维素)喂食的仓鼠具有显著更低的SCD1基因表达。与喂食不包含不溶于水的纤维素衍生物的饮食的对照动物相比，在喂食包含乙基纤维素饮食的动物中，TNF-α和SOD2基因表达也较低。降低的SCD1、TNF-α和SOD2基因表达是不溶于水的纤维素衍生物，诸如乙基纤维素防止或减少动物组织中氧化应激或氧化细胞损伤的有效性的明确指示。乙基纤维素的作用至少与为了比较目的评估的HPMC的作用同样优秀或有时甚至更好。
实施例2
重复实施例1的程序，只除了为了测量以不同方式分组动物，并测量了ATP合酶线粒体F1复合物装配因子1(ATPAF1)基因表达。使用了下列ATPAF1的特异性引物：ACTCCTGGCCAGACTCTAATACA(正向)；CACAGGCAGAGTTCAGGGAGTAG(反向)。
结果列在下表2中。给出平均值和平均值的标准误差(SEM)值。
表2
  动物对，基因表达的比率   ATPAF1   动物对，基因表达的比率   ATPAF1
  HF-EC-3/HF-对照-4   0.77   HF-HPMC-3/HF-对照-4*   0.45
  HF-EC-3/HF-对照-1   0.92   HF-HPMC-3/HF-对照-1*   0.57
  HF-EC-4/HF-对照-4   0.79   HF-EC-2/HF-对照-4*   0.68
  HF-EC-4/HF-对照-1   0.96   HF-EC-2/HF-对照-1*   0.89
  HF-EC-5/HF-对照-5   0.77   HF-EC-5/HF-对照-5*   0.78
  HF-EC-5/HF-对照-6   0.61   HF-EC-5/HF-对照-6*   0.59
  HF-EC-6/HF-对照-5   0.93   HF-EC-4/HF-对照-5*   0.50
  HF-EC-6/HF-对照-6   0.67   HF-EC-4/HF-对照-6*   0.38
  平均值   0.80   平均值   0.61
  平均值的标准误差(SEM)   0.04   平均值的标准误差(SEM)   0.06
*不在本发明范围内，但不是现有技术
合酶线粒体F1复合物装配因子1(ATPAF1)在喂食HF-对照饮食的动物中比在喂食HF-EC和HF-HPMC饮食的动物中更高的水平是关于喂食HF饮食的动物中用于能量生成的更高脂肪氧化水平的证据。
实施例3
动物研究是针对具有起始体重50-60克的处于以下任一种指定饮食中的雄性金黄仓鼠(LVG品系，Charles River，Wilmington，MA)进行的。动物研究得到了动物保护和使用委员会(Animal Care and Use Committee)，西方地域研究中心(Western Regional Research Center)，USDA，奥尔巴尼，CA的批准。如前面实施例1中所述地测试了对仓鼠施用乙基纤维素的作用。实施例3中使用的乙基纤维素是ETHOCEL标准优质10“细”等级乙基纤维素。其商购自陶氏化学公司(The Dow Chemical Company)，并具有48.0-49.5％的乙氧基含量，且在25℃下，作为处于80体积％甲苯和20体积％乙醇混合物中的5重量％溶液，通过使用布氏粘度计所测量时，其具有约10mPa′s的粘度。
将雄性金黄仓鼠分成三组。两组称为“治疗组”，并喂食包含“EC干燥”和“EC脂肪”的饮食。一组称为“对照组”，并喂食由微晶纤维素(MCC)组成的饮食。每组各由约10只仓鼠组成。对这些组喂食连续3周。
治疗组1：EC干燥
用EC治疗饮食喂食该治疗组。1000g干燥EC治疗饮食含有80g乳脂、100g玉米油、和20g鱼油和1g胆固醇、200g酪蛋白、498g玉米淀粉、3gDL甲硫氨酸、3g重酒石酸胆碱、35g矿物质混合物、10g维生素混合物和50g ETHOCEL标准优质10“细”等级乙基纤维素。
治疗组2：EC脂肪
治疗组2的EC脂肪饮食与治疗组1的饮食相同，只除了在饮食制备过程中，在50℃将50g ETHOCEL标准优质10乙基纤维素分散到该饮食的脂肪部分。
对照组：MCC
对照饮食具有与治疗饮食完全相同的组成，唯一的区别是在制备对照饮食的过程中用等量的微晶纤维素(MCC)代替乙基纤维素，混合到饮食的粉末成分中。
对仓鼠喂食所述饮食连续3周后，从治疗组和对照组中获得血浆，并摘除肝。
仓鼠肝中SCD-1和SOD2的定量RT-PCR分析
如实施例1中所述，通过mRNA提取和分析确定锰超氧化物歧化酶(SOD2)和硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD-1)的基因表达。
将仓鼠“EC干燥”和“EC脂肪”组的SCD-1和SOD2基因表达与仓鼠对照MCC组的SCD-1和SOD2基因表达相比较。将基因表达比率列在下表3中。给出了平均值和平均值的标准误差(SEM)值。理解表3中表示的数字是相对于对照的，即如果该数字小于1，则特定基因在来自治疗组的仓鼠中的表达低于来自对照组的仓鼠中的基因表达，且反之亦然。
表3
  基因表达的比率  SCD1平均值(SEM)  SOD2平均值(SEM)
  EC干燥/对照MCC   0.48(0.15)   1.29(0.09)
  EC脂肪/对照MCC   0.96(0.23)   1.17(0.06)
尽管数据显示出同组动物内的一些变化，但是这是预期内的，因为结果获自生物学活体系统。然而，数据显示出清晰的趋势。施用不溶于水的纤维素衍生物，诸如乙基纤维素，对硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)具有最显著的影响。虽然饮食仅为3周，但是用取代微晶纤维素的乙基纤维素饮食喂食的仓鼠具有显著更低的SCD1基因表达。有趣地，与对照动物相比，喂食包含乙基纤维素饮食3周的动物中，SOD2基因表达升高。这与实施例1中观察到的SOD2基因表达结果不同。在其他动物研究中，与本研究中的3周相比，饮食施用8周。然而，降低的SCD1基因表达是不溶于水的纤维素衍生物，诸如乙基纤维素防止或减少动物组织中氧化应激或氧化细胞损伤的有效性的明确指示。
分析仓鼠血浆中的SOD活性
基于四氮唑盐与由黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤产生的超氧化物自由基的反应，测定仓鼠EDTA血浆样品的SOD活性。由于这样的事实，即细胞外SOD(SOD3)占血浆中SOD活性的大部分，所以对全部三种类型的SOD测量总SOD活性。
分析前，用Cayman Chemical(Ann Arbor，MI)的超氧化物歧化酶测定试剂盒中提供的样品缓冲液稀释血浆样品10倍。预确定稀释因子，以确保酶活性落入标准曲线范围内。基于该试剂盒提供的程序，以加入试剂顺序的微小改变，进行SOD活性分析。简言之，将10μl标准或稀释的血浆加入到指定的孔中，随后向所有孔中添加20μl稀释的黄嘌呤氧化酶。该反应通过添加200μL稀释的自由基检测物起始。因为该测定测量反应动力学，所以应该尽快加入最后的试剂(优选地使用多通道吸移管)。短暂摇动该板混合后，在室温下，450nm处进行动力学和端点测量20分钟。每份样品的动力学测量提供反应动力学状态的线性信息。端点测量用于生成基于线性化比率(LR；关于Std B的LR＝Abs450nm Std A/Abs450nm Std B)和所述标准的SOD活性的标准曲线。基于标准曲线的线性回归和下列等式计算未知样品的SOD活性：
Figure G2007800469012D00241
该动物研究的仓鼠血浆样品中总超氧化物歧化酶(SOD，包括SOD1、SOD2、和SOD3)水平总结在表7中。然后，在进一步数据分析前，用相同样品的清蛋白浓度标准化每份样品的SOD水平。利用多变量分析，关于Mahalanobis诊断进行异常值检测。排除异常值后，分析不同饮食组中仓鼠的标准化SOD水平。标准化后，不同饮食组中的SOD水平未显示出与MCC对照组具有统计学差别。该研究中所有动物的平均SOD水平与MCC组的SOD平均水平一致。SOD活性与SOD2基因表达数据类似。
表7
Figure G2007800469012D00251
*平均值±标准偏差
总体上，实施例3中的结果是不溶于水的纤维素衍生物，诸如乙基纤维素有效防止或减少动物组织中氧化应激或氧化细胞损伤的指示。

Claims (65)

1.防止或减少动物组织中氧化应激或氧化细胞损伤的方法，包括向所述动物施用有效量的不溶于水的纤维素衍生物的步骤。
2.权利要求1的方法，其中防止或减少由营养中的脂肪诱导的氧化应激或氧化细胞损伤。
3.权利要求1或2的方法，其中防止或减少哺乳动物的肝、胰腺、肺、肾、脑、胃中或肌肉中的氧化应激或氧化细胞损伤。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中影响动物组织中由营养中的脂肪诱导的锰超氧化物歧化酶(SOD2)或肿瘤坏死因子α(TNF-α)或二者的表达水平或浓度。
5.权利要求1-3中任一项的方法，用于影响硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)基因表达或ATP合酶线粒体F1复合物装配因子1(ATPAF1)基因表达或二者的水平。
6.预防或治疗动物器官疾病的方法，所述疾病是由所述器官中的氧化应激或氧化细胞损伤导致或促进的，所述方法包括向所述动物施用有效量的不溶于水的纤维素衍生物的步骤。
7.权利要求6的方法，用于预防或治疗癌症、肝病、中枢神经系统变性疾病、自体免疫疾病、代谢疾病、线粒体病、缺血性损伤、炎性疾病、心血管病、神经学疾病、肌肉损伤、阳光诱导的皮肤损伤、衰老的身体表现，或用于治疗AIDS。
8.影响与动物组织脂肪代谢相关的基因表达水平的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的不溶于水的纤维素衍生物的步骤。
9.权利要求8的方法，其中影响与非脂肪组织的脂肪代谢相关基因的表达水平。
10.权利要求8或9的方法，其中影响将饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸的基因的表达水平。
11.权利要求8或9的方法，其中影响与线粒体氧化途径相关的基因的表达水平。
12.权利要求8或9的方法，其中影响硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)基因表达或ATP合酶线粒体F1复合物装配因子1(ATPAF1)基因表达或二者的水平。
13.权利要求12的方法，其中影响哺乳动物的肝、胰腺、肺、肾、脑、胃中或肌肉中硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)基因表达或ATP合酶线粒体F1复合物装配因子1(ATPAF1)基因表达或二者的水平。
14.预防或治疗动物器官疾病的方法，所述疾病是由硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)基因表达或ATP合酶线粒体F1复合物装配因子1(ATPAF1)基因表达或二者导致或促进的，所述方法包括向所述动物施用有效量的不溶于水的纤维素衍生物的步骤。
15.权利要求14的方法，其中预防或治疗线粒体或代谢疾病。
16.权利要求1-15中任一项的方法，其中所述不溶于水的纤维素衍生物是乙基纤维素。
17.权利要求1-16中任一项的方法，其中以药物、药物组合物、食品或食品补充剂、或营养制品成分或补充剂的形式，每日施用10-300毫克不溶于水的纤维素衍生物/磅动物体重。
18.药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，包括有效量的不溶于水的纤维素衍生物，所述药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂用于防止或减少动物组织中氧化应激或氧化细胞损伤。
19.权利要求18的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，用于防止或减少由营养中的脂肪诱导的氧化应激或氧化细胞损伤。
20.权利要求18或19的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，用于防止或减少哺乳动物的肝、胰腺、肺、肾、脑、胃中或肌肉中的氧化应激或氧化细胞损伤。
21.权利要求18-20中任一项的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，用于影响动物组织中由营养中的脂肪诱导的锰超氧化物歧化酶(SOD2)或肿瘤坏死因子α(TNF-α)或二者的表达水平或浓度。
22.权利要求18-20中任一项的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，用于影响硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)基因表达或ATP合酶线粒体F1复合物装配因子1(ATPAF1)基因表达的水平。
23.药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，包括有效量的不溶于水的纤维素衍生物，所述药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂用于预防或治疗动物器官疾病，所述疾病是由所述器官中的氧化应激或氧化细胞损伤导致或促进的。
24.权利要求23的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，用于预防或治疗癌症、肝病、中枢神经系统变性疾病、自体免疫疾病、代谢疾病、线粒体病、缺血性损伤、炎性疾病、心血管病、神经学疾病、肌肉损伤、阳光诱导的皮肤损伤、衰老的身体表现，或用于治疗AIDS。
25.药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，包括有效量的不溶于水的纤维素衍生物，所述药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂用于影响与动物组织脂肪代谢相关基因表达水平。
26.权利要求25的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，用于影响与非脂肪组织的脂肪代谢相关基因的表达水平。
27.权利要求25或26的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，用于影响将饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸的基因的表达水平。
28.权利要求25或26的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，用于影响与线粒体氧化途径相关的基因的表达水平。
29.权利要求25或26的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，用于影响硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)基因表达或ATP合酶线粒体F1复合物装配因子1(ATPAF1)基因表达或二者的水平。
30.权利要求29的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，用于减少哺乳动物的肝、胰腺、肺、肾、脑、胃中或肌肉中硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)基因表达或ATP合酶线粒体F1复合物装配因子1(ATPAF1)基因表达或二者。
31.药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，包括有效量的不溶于水的纤维素衍生物，所述药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂用于预防或治疗动物器官疾病，所述疾病是由硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)基因表达或ATP合酶线粒体F1复合物装配因子1(ATPAF1)基因表达或二者导致或促进的。
32.权利要求31的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，用于预防或治疗线粒体病或代谢疾病。
33.权利要求18-32中任一项的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，其中所述不溶于水的纤维素衍生物是乙基纤维素。
34.不溶于水的纤维素衍生物制备用于防止或减少动物组织中氧化应激或氧化细胞损伤的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂的用途。
35.权利要求34的用途，用于制备用于防止或减少由营养中的脂肪诱导的氧化应激或氧化细胞损伤的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂。
36.权利要求34或35的用途，用于制备用于防止或减少哺乳动物的肝、胰腺、肺、肾、脑、胃中或肌肉中的氧化应激或氧化细胞损伤的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂。
37.权利要求34-36中任一项的用途，用于制备用于影响动物组织中由营养中的脂肪诱导的锰超氧化物歧化酶(SOD2)或肿瘤坏死因子α(TNF-α)或二者的表达水平或浓度的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂。
38.权利要求34-36中任一项的用途，用于制备用于影响硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)基因表达或ATP合酶线粒体F1复合物装配因子1(ATPAF1)基因表达的水平的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂。
39.不溶于水的纤维素衍生物制备用于预防或治疗动物器官疾病的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂的用途，所述疾病是由所述器官中的氧化应激或氧化细胞损伤导致或促进的。
40.权利要求39的用途，用于制备用于预防或治疗癌症、肝病、中枢神经系统变性疾病、自体免疫疾病、代谢疾病、线粒体病、缺血性损伤、炎性疾病、心血管病、神经学疾病、肌肉损伤、阳光诱导的皮肤损伤、衰老的身体表现，或用于治疗AIDS的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂。
41.不溶于水的纤维素衍生物制备用于影响与动物组织脂肪代谢相关基因的表达水平的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂的用途。
42.权利要求41的用途，用于制备用于影响与非脂肪组织的脂肪代谢相关基因的表达水平的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂。
43.权利要求41或42的用途，用于制备用于影响将饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸的基因的表达水平的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂。
44.权利要求41或42的用途，用于制备用于影响与线粒体氧化途径相关的基因的表达水平的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂。
45.权利要求41或42的用途，用于制备用于影响硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)基因表达或ATP合酶线粒体F1复合物装配因子1(ATPAF1)基因表达或二者的水平的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂。
46.权利要求45的用途，用于制备用于减少哺乳动物的肝、胰腺、肺、肾、脑、胃中或肌肉中硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)基因表达或ATP合酶线粒体F1复合物装配因子1(ATPAF1)基因表达或二者的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂。
47.不溶于水的纤维素衍生物制备用于预防或治疗动物器官疾病的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂的用途，所述疾病是由硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)基因表达或ATP合酶线粒体F1复合物装配因子1(ATPAF1)基因表达或二者导致或促进的。
48.权利要求47用于预防或治疗线粒体或代谢疾病的用途。
49.权利要求34-48中任一项的用途，其中所述不溶于水的纤维素衍生物是乙基纤维素。
50.不溶于水的纤维素衍生物，作为用于防止或减少动物组织中氧化应激或氧化细胞损伤的药物。
51.权利要求50的不溶于水的纤维素衍生物，作为防止或减少由营养中的脂肪诱导的氧化应激或氧化细胞损伤的药物。
52.权利要求50或51的不溶于水的纤维素衍生物，作为用于防止或减少哺乳动物的肝、胰腺、肺、肾、脑、胃中或肌肉中的氧化应激或氧化细胞损伤的药物。
53.权利要求50-52中任一项的不溶于水的纤维素衍生物，作为用于影响由营养中的脂肪诱导的锰超氧化物歧化酶(SOD2)或肿瘤坏死因子α(TNF-α)或二者的表达水平或浓度的药物。
54.权利要求50-52中任一项的不溶于水的纤维素衍生物，作为用于影响硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)基因表达或ATP合酶线粒体F1复合物装配因子1(ATPAF1)基因表达或二者的水平的药物。
55.不溶于水的纤维素衍生物，作为用于预防或治疗动物器官疾病的药物，所述疾病是由所述器官中氧化应激或氧化细胞损伤导致或促进的。
56.权利要求55的不溶于水的纤维素衍生物，作为用于预防或减轻癌症、肝病、中枢神经系统变性疾病、自体免疫疾病、代谢疾病、线粒体病、缺血性损伤、炎性疾病、心血管病、神经学疾病、肌肉损伤、阳光诱导的皮肤损伤、衰老的身体表现，或用于治疗AIDS的药物。
57.不溶于水的纤维素衍生物，作为用于影响与动物组织脂肪代谢相关基因的表达水平的药物。
58.权利要求57的不溶于水的纤维素衍生物，作为用于影响与非脂肪组织的脂肪代谢相关基因的表达水平的药物。
59.权利要求57或58的不溶于水的纤维素衍生物，作为用于影响将饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸的基因的表达水平的药物。
60.权利要求57或58的不溶于水的纤维素衍生物，作为用于影响与线粒体氧化途径相关的基因的表达水平的药物。
61.权利要求57或58的不溶于水的纤维素衍生物，作为用于防止或减少硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)基因表达或ATP合酶线粒体F1复合物装配因子1(ATPAF1)基因表达或二者的水平的药物。
62.权利要求61的不溶于水的纤维素衍生物，作为用于影响哺乳动物的肝、胰腺、肺、肾、脑、胃中或肌肉中硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)基因表达或ATP合酶线粒体F1复合物装配因子1(ATPAF1)基因表达或二者的水平的药物。
63.不溶于水的纤维素衍生物，作为用于预防或减轻动物器官疾病的药物，所述疾病是由硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)基因表达或ATP合酶线粒体F1复合物装配因子1(ATPAF1)基因表达或二者导致或促进的。
64.权利要求63的不溶于水的纤维素衍生物，作为用于预防或减轻线粒体或代谢疾病的药物。
65.权利要求50-64中任一项的不溶于水的纤维素衍生物，其为乙基纤维素。
CNA2007800469012A 2006-10-20 2007-10-18 通过施用不溶于水的纤维素衍生物来防止或减少氧化应激或氧化细胞损伤 Pending CN101610777A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85338106P 2006-10-20 2006-10-20
US60/853,381 2006-10-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101610777A true CN101610777A (zh) 2009-12-23

Family

ID=39325261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800469012A Pending CN101610777A (zh) 2006-10-20 2007-10-18 通过施用不溶于水的纤维素衍生物来防止或减少氧化应激或氧化细胞损伤

Country Status (8)

Country Link
US (2) US20090093441A1 (zh)
EP (1) EP2104504A2 (zh)
JP (1) JP2010506958A (zh)
CN (1) CN101610777A (zh)
AU (1) AU2007309227A1 (zh)
CA (1) CA2666606A1 (zh)
MX (1) MX2009004144A (zh)
WO (1) WO2008051795A2 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8252742B2 (en) * 2004-12-30 2012-08-28 Hill's Pet Nutrition, Inc. Methods for enhancing the quality of life of a senior animal
CN102202521B (zh) * 2008-10-17 2013-09-18 陶氏环球技术有限责任公司 使用水不溶性纤维素衍生物减少反式脂肪酸吸收的方法
CN105073782B (zh) 2013-03-13 2018-06-01 株式会社大赛璐 低取代度乙酸纤维素
KR102162542B1 (ko) * 2013-12-20 2020-10-07 주식회사 다이셀 지질 대사 개선 작용을 갖는 영양 조성물
CN110548043B (zh) * 2013-12-20 2023-05-12 株式会社大赛璐 炎症性肠疾病和/或免疫异常的改善或预防剂
EP3130236B1 (en) * 2014-03-24 2020-08-05 Daicel Corporation Nutritional composition
IL243707A0 (en) * 2016-01-20 2016-05-01 Galmed Res And Dev Ltd Treatment to regulate the microbiota in the intestine
KR102159700B1 (ko) * 2018-08-07 2020-09-28 재단법인 아산사회복지재단 방사선 피폭 진단용 바이오마커 및 이를 이용한 방법
KR102091750B1 (ko) * 2018-08-07 2020-03-20 재단법인 아산사회복지재단 방사선 피폭 진단용 바이오마커 및 이를 이용한 방법

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5106644A (en) * 1990-05-25 1992-04-21 Procter & Gamble Company Food products containing reduced calorie, fiber containing fat substitute
SE466130B (sv) * 1990-11-22 1992-01-07 Kabi Pharmacia Ab Gelbildande flytande dietfiberkomposition
JPH06145050A (ja) * 1992-11-11 1994-05-24 Sekisui Chem Co Ltd 貼付剤の製造方法
WO1997007689A1 (en) * 1995-08-23 1997-03-06 Moss Clive B High fibre, low calorie, dietary composition
GB9609171D0 (en) * 1996-05-02 1996-07-03 Orion Yhtymae Oy Antioxidant compounds
JP2002501029A (ja) * 1998-01-23 2002-01-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション セルロース誘導体および結腸直腸癌リスク減少
CA2228805A1 (en) * 1998-02-04 1999-08-04 Clive B. Moss High fibre, low fat, low calorie, dietary composition
AU784607B2 (en) * 2000-05-12 2006-05-11 Systagenix Wound Management Ip Co. B.V. Free radical scavenging compositions
CN100534328C (zh) * 2004-12-27 2009-09-02 汤兴然 一种不溶性膳食纤维的制备方法
US20070123490A1 (en) * 2005-11-30 2007-05-31 Yokoyama Wallace H Preventing or reducing oxidative stress or oxidative cell injury

Also Published As

Publication number Publication date
EP2104504A2 (en) 2009-09-30
CA2666606A1 (en) 2008-05-02
MX2009004144A (es) 2009-12-18
JP2010506958A (ja) 2010-03-04
WO2008051795A2 (en) 2008-05-02
US20090093441A1 (en) 2009-04-09
US20110130360A1 (en) 2011-06-02
AU2007309227A1 (en) 2008-05-02
WO2008051795A3 (en) 2008-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101610777A (zh) 通过施用不溶于水的纤维素衍生物来防止或减少氧化应激或氧化细胞损伤
Pool-Zobel Inulin-type fructans and reduction in colon cancer risk: review of experimental and human data
Louis et al. No effect of creatine supplementation on human myofibrillar and sarcoplasmic protein synthesis after resistance exercise
EP2377874B1 (en) Compositions comprising a lophenol
CN101516407B (zh) 改善精氨酸酶水平/活性
CN101518552B (zh) 松花粉与环糊精组合物、其制备方法及其在制备抗疲劳与提高机体免疫力保健品中的应用
US20090004307A1 (en) Aloe Vera Extract, Method of Producing Aloe Vera Extract, and Hyperglycemia Improving Agent
Richardson et al. Fiber for performance horses: a review
US8071572B2 (en) Preventive/remedy for obesity
CN104853779A (zh) 包含环糊精的儿茶素生物利用度增强剂
KR101469801B1 (ko) 혈행개선 또는 모세혈관 활성증가용 건강 기능성 식품 조성물
Gao et al. Repeated sub-chronic oral toxicity study of xylooligosaccharides (XOS) in dogs
US20080176819A1 (en) Method of preventing or treating metabolic syndrome
Wei et al. An acute increase in fructose concentration increases hepatic glucose-6-phosphatase mRNA via mechanisms that are independent of glycogen synthase kinase-3 in rats
US20090176735A1 (en) Preventing or reducing oxidative stress or oxidative cell injury
Martínez‐Puig et al. Long‐term effects on the digestive tract of feeding large amounts of resistant starch: a study in pigs
Lee et al. Anti-obesity effects of agar (Gelidium amansii)-derived oligosaccharides in high-fat diet-treated C57BL/6N mice due to differential regulations of lipogenesis and lipolysis
JP6194192B2 (ja) アディポネクチン産生促進剤
JP5118316B2 (ja) 肥満予防・改善剤
JP2012171905A (ja) そば殻抽出物を有効成分とする脂肪肝の改善剤
Köhnke et al. Feeding appetite suppressing thylakoids to pigs alters pancreatic lipase/colipase secretion
Abdulhadi et al. Effect of nutritional supplementation and anabolic androgen with testosterone on kidney and liver function of athletes in Baghdad City
Salem et al. Biological Evaluation of Hemicellulose and Carboxymethyl Cellulose in Hypercholesterolemic Rats
Andrés et al. Advanced Research in Food Digestion. Foods 2021, 10, 122
KR100523446B1 (ko) 유향으로부터 얻은 5' 에이엠피-활성화 단백질 인산화효소 활성용 추출물

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20091223