CN101602671B - (顺式)-(6-甲氧基-1-羰基-3,4二氢萘基-2(1h)-亚基)苯甲酸甲酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种合成(顺式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氢萘基-2(1H)-亚基)苯甲酸甲酯的方法：由6-甲氧基-1-萘满酮经亲核加成反应制得中间体(顺式)-2-(羟亚甲基)-6-甲氧基-3，4-二氢萘基-1(2H)-酮，该中间体不经过后处理纯化，通过减压蒸馏除去反应过程生成的低沸点副产物以及残余水分，再在缚酸剂的作用下，与苯甲酰氯经酯化反应制得(顺式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氢萘基-2(1H)-亚基)苯甲酸甲酯。该方法制得产品的纯度高、收率高，且可避免异构体的产生，试剂低廉并易于工业化生产控制，相比较以往的合成方法，极大降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及(顺式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氢萘基-2(1H)-亚基)苯甲酸甲酯的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
(顺式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氢萘基-2(1H)-亚基)苯甲酸甲酯是CAS号为CAS No29113-13-1的顺式异构体，它是一种重要的医药中间体。其化学结构式如下：
现有技术(Synthesis，2(9)476～478，1970)公开了CAS No 29113-13-1的合成工艺：
分两步操作：
(1)以6-甲氧基-1-萘满酮(I)为反应底物，以吡啶为介质溶剂，用乙醇钠作用于I与甲酸乙酯反应，反应前控制反应体系0℃，反应中控制反应体系温度50℃反应3小时，冷却后，再次乙醇钠和甲酸乙酯充分反应3小时，得到2-(羟亚甲基)-6-甲氧基-3，4-二氢萘基-1(2H)-酮(II)；
(2)将II经系列操作，提取分离出粗品形式后，再以II的粗品形式与苯甲酰氯在溶剂吡啶中酯化得到最终产物(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氢萘基-2(1H)-亚基)苯甲酸甲酯(III)，即CAS No 29113-13-1的物质。两步总收率为81％。
现有技术的缺点可归纳为以下几点：
(1)各步反应对温度的控制要求均很高，无法在室温下进行；
(2)采用的溶剂吡啶，不仅成本过高，而且其气味相当难闻，回收困难，因此利用吡啶作为溶剂根本无法在实际工业生产操作中使用；
(3)中间体II需要处理出来，才能继续一下最终产物的合成，增加了工艺的复杂度；
(4)产物的产率低；
(5)现有技术的技术方案未明确产物的顺/反属性，因此利用现有技术的方案无法得知产物的顺式体或反式体纯度，对异构体纯度的要求不易控制和达到。
发明内容
鉴于现有技术的诸多缺点，本发明的技术目的在于提供一个在室温下即可反应、溶剂便宜、操作简便、产率高，并且极大降低产物——(顺式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氢萘基-2(1H)-亚基)苯甲酸甲酯的反式异构体生成的新合成工艺。
为了实现本发明的技术目的，本发明的技术方案为：
一种如式III所示的(顺式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氢萘基-2(1H)-亚基)苯甲酸甲酯的合成方法，以式I所示的6-甲氧基-1-萘满酮为原料，在介质溶剂中，用碱作用与甲酸乙酯进行亲核加成反应，加酸溶液酸化后，得到式II所示的(顺式)-2-(羟亚甲基)-6-甲氧基-3，4-二氢萘基-1(2H)-酮，直接减压蒸馏除去反应生产的低沸点副产物和残余的水分，加入缚酸剂并在介质溶剂中与苯甲酰氯再经过酯化合成得到式III所示的(顺式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氢萘基-2(1H)-亚基)苯甲酸甲酯，其特征在于所述的介质溶剂包括苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、乙酸乙酯中任意一种，反应在常温下进行；其化学反应式为：
其中，具体的步骤包括：
A、将碱与介质溶剂混合后，控制反应温度5～30℃，分别滴加甲酸乙酯和式I所示的6-甲氧基-1-萘满酮的介质溶剂溶液，其中甲酸乙酯与所示的式I的摩尔比为1.5～3，原料I完全反应即反应结束，用酸溶液酸化处理，得到式II所示的(顺式)-2-(羟亚甲基)-6-甲氧基-3，4-二氢萘基-1(2H)-酮；
B、经过减压蒸馏除去体系中的所有低沸点溶剂和残余的水分，控制反应温度在2～30℃，加入缚酸剂后，滴加与所示的式I等当量的苯甲酰氯，酯化反应得到式III所示的(顺式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氢萘基-2(1H)-亚基)苯甲酸甲酯。
本发明所述的碱包括甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或氢化钠中的任意一种；
本发明所述的酸溶液包括盐酸水溶液、硫酸水溶液、磷酸水溶液或乙酸水溶液中的任意一种；
本发明所述的缚酸剂包括三乙胺或二甲基苯胺中的任意一种。
采用本发明的技术方案所达到的有益效果：
本发明采用一锅反应，通过生成由于分子内氢键而主要以顺式构象为主的中间产物(顺式)-2-(羟亚甲基)-6-甲氧基-3，4-二氢萘基-1(2H)-酮，且无需经历如现有技术中采用的分离纯化过程，将中间产物直接减压蒸馏除去所有低沸点副产物和残余水分，即可进行下一步反应；使用苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷等介质溶剂，相对于吡啶来说，不仅减少了刺激气味，且其成本也相对较低，更适合于工业生产应用，且溶剂的回收方便，回收率高；在本发明所述的介质溶剂中反应得到的产品收率高，且产物纯度高，几乎全为顺式异构体，因而避免了杂质及反式异构体的生成。
附图说明
图1CAS No 29113-13-1标准样品的HPLC图谱
其中，保留时间20min左右为(反式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氢萘基-2(1H)-亚基)苯甲酸甲酯；保留时间21min左右为(顺式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氢萘基-2(1H)-亚基)苯甲酸甲酯；
图2本发明所述方法得到的产物的HPLC图谱
其中，保留时间20min左右为(反式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氢萘基-2(1H)-亚基)苯甲酸甲酯；保留时间21min左右为(顺式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氢萘基-2(1H)-亚基)苯甲酸甲酯；
图3本发明所述方法得到的产物的1H-核磁图(1H-NMR)
具体实施方式
以下结合具体实例对本发明的技术方案作进一步的说明，但不是限制本发明。
本发明所述的对原料6-甲氧基-1-萘满酮，及对产物(顺式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氢萘基-2(1H)-亚基)苯甲酸甲酯的检测方法为HPLC法，其检测条件如下：
仪器：Shimadzu Lc-20AD
色谱柱：Inertsil ODS-SP，5μm，150×4.6mm
温度：40℃
时间/min ％B
0.0 40
流动相：30.0 80
30.1 40
35.0 40
流速： 1.0mL/min
检测器：UV 210nm
流动相A：0.05％甲基磺酸水溶液
流动相B：乙腈
实施例1
往装备有机械搅拌、温度计、N2保护的干燥的250mL四口烧瓶中加入5.51g甲醇钠，再加入35mL甲苯，温度16℃，然后滴加7.57g(约0.1mol)甲酸乙酯，滴加完毕温度20℃，再滴加35mL 6-甲氧基-1-萘满酮的甲苯溶液(其中6-甲氧基-1-萘满酮6.00g，0.034mol)，滴加完毕温度20℃，常温搅拌反应1h，HPLC检测6-甲氧基-1-萘满酮含量0.799％(小于1.0％)，冰浴冷却至0℃，加入102mL浓度为1mol/L的盐酸水溶液，分液，有机相用2×50mL水洗，有机相加入20mL甲苯，旋转蒸发掉20mL。剩余液体加入到500mL装备有机械搅拌和温度计的四口烧瓶中，加入90mL甲苯，加入3.44g三乙胺，冰浴冷却至0℃，再滴加4.78g苯甲酰氯(0.034mol)滴加完毕温度5℃，加入200mL水，溶解，分液，有机相用100mL 1mol/L的盐酸洗，再用100mL水洗，旋转蒸干溶剂，固体中加入60mL正庚烷，搅拌粉碎2h，抽滤，固体干燥至恒重，得到9.64g米色固体，收率92.0％，纯度99.6％(HPLC)。
实施例2
往装备有机械搅拌、温度计、N2保护的干燥的250mL四口烧瓶中加入4.76g甲醇钾，再加入35mL二氯甲烷，温度16℃，然后滴加5.04g甲酸乙酯(约0.0681mol)，滴加完毕温度18℃，再滴加35mL 6-甲氧基-1-萘满酮的二氯甲烷溶液(其中6-甲氧基-1-萘满酮6.00g，0.034mol)，滴加完毕温度20℃，常温搅拌反应2h，HPLC检测6-甲氧基-1-萘满酮含量0.308％(小于1.0％)冰浴冷却至0℃，加入34mL 1mol/L的硫酸水溶液，分液，水层用4×10mL二氯甲烷萃取，合并有机层，旋转蒸发掉37mL。剩余液体加入到500mL装备有机械搅拌和温度计的四口烧瓶中，加入3.44g三乙胺，滴加4.78g苯甲酰氯(0.034mol)，加入200mL水，溶解，分液，有机相用100mL水洗，旋转蒸干溶剂，固体中加入150mL正庚烷，搅拌粉碎2h，抽滤，固体干燥至恒重，得到9.68g米色固体，收率92.4％，纯度99.4％(HPLC)。
实施例3
往装备有机械搅拌、温度计、N2保护的干燥的250mL四口烧瓶中加入4.62g乙醇钠，再加入35mL乙酸乙酯，然后滴加5.04g甲酸乙酯(约0.0681mol)，滴加完毕温度18℃，再滴加35mL 6-甲氧基-1-萘满酮的乙酸乙酯溶液(其中6-甲氧基-1-萘满酮6.00g，0.034mol)，滴加完毕温度19℃，常温搅拌反应2h，HPLC检测6-甲氧基-1-萘满酮含量0.109％(小于1.0％)，加入68mL 1mol/L的磷酸，分液，水层用3×10mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，旋转蒸发掉20mL乙酸乙酯。剩余液体加入到500mL装备有机械搅拌和温度计的四口烧瓶中，加入4.12g二甲基苯胺，冰浴冷却至2℃，滴加4.78g苯甲酰氯(0.034mol)，完毕后加入20mL乙酸乙酯，溶解，加入100mL水，萃取，有机相旋转蒸干，加入150mL正庚烷，搅拌粉碎2h，抽滤，固体干燥至恒重，得到9.78g米色固体，收率93.3％，纯度99.4％(HPLC)。
实施例4
往装备有机械搅拌、温度计、N2保护的干燥的250mL四口烧瓶中加入5.71g乙醇钾，再加入40mL苯，然后滴加3.778g甲酸乙酯(约0.51mol)，滴加完毕温度17℃，再滴加40mL 6-甲氧基-1-萘满酮的苯溶液(其中6-甲氧基-1-萘满酮6.00g，0.034摩尔)，滴加完毕温度30℃，常温搅拌反应2h，HPLC检测6-甲氧基-1-萘满酮含量0.209％(小于1.0％)，加入149.6mL 1mol/L的乙酸水溶液，分液，水层用3×15mL苯萃取，合并有机层，旋转蒸发掉20mL苯。剩余液体加入到500mL装备有机械搅拌和温度计的四口烧瓶中，加入4.13g二甲基苯胺，冰浴冷却至5℃，滴加4.78g苯甲酰氯，完毕后加入30mL苯，溶解，加入100mL水，萃取，有机相旋转蒸干，加入150mL正庚烷，搅拌粉碎2h，抽滤，固体干燥至恒重，得到9.80g米色固体，收率93.4％，纯度99.2％(HPLC)。
实施例5
往装备有机械搅拌、温度计、N2保护的干燥的250mL四口烧瓶中加入1.63g氢化钠，再加入40mL二甲苯，然后滴加5.04g甲酸乙酯，滴加完毕温度5℃，再滴加40mL6-甲氧基-1-萘满酮的二甲苯溶液(其中6-甲氧基-1-萘满酮6.00g，0.034mol)，滴加完毕温度19℃，常温搅拌反应2.5h，HPLC检测6-甲氧基-1-萘满酮含量0.305％(小于1.0％)，加入68mL 1mol/L的盐酸，分液，水层用3×15mL二甲苯萃取，合并有机层，旋转蒸发掉20mL二甲苯。剩余液体加入到500mL装备有机械搅拌和温度计的四口烧瓶中，加入4.12g二甲基苯胺，冰浴冷却至2℃，滴加4.78g苯甲酰氯，完毕后加入40mL二甲苯，溶解，加入100mL水，萃取，有机相旋转蒸干，加入150mL正庚烷，搅拌粉碎2h，抽滤，固体干燥至恒重，得到9.65g米色固体，收率92.1％，纯度99.0％(HPLC)。
实施例6
往装备有机械搅拌、温度计、N2保护的干燥的250mL四口烧瓶中加入3.66g甲醇钠，再加入35mL氯苯，然后滴加5.04g甲酸乙酯，滴加完毕温度17℃，再滴加35mL6-甲氧基-1-萘满酮的氯苯溶液(其中6-甲氧基-1-萘满酮6.00g，0.034mol)，滴加完毕温度21℃，常温搅拌反应3h，HPLC检测6-甲氧基-1-萘满酮含量0.509％(小于1.0％)，加入34mL 1mol/L的硫酸，分液，水层用3×15mL氯苯萃取，合并有机层，旋转蒸发掉20mL氯苯。剩余液体加入到500mL装备有机械搅拌和温度计的四口烧瓶中，加入4.12g三乙胺，反应温度20℃，滴加4.78g苯甲酰氯，完毕后加入20mL氯苯，溶解，加入100mL水，萃取，有机相旋转蒸干，加入150mL正庚烷，搅拌粉碎2h，抽滤，固体干燥至恒重，得到9.60g米色固体，收率91.6％，纯度99.1％(HPLC)。
实施例7
往装备有机械搅拌、温度计、N2保护的干燥的250mL四口烧瓶中加入5.71g乙醇钾，再加入35mL二氯苯，然后滴加5.04g甲酸乙酯，滴加完毕温度18℃，再滴加35mL6-甲氧基-1-萘满酮的二氯苯溶液(其中6-甲氧基-1-萘满酮6.00g，0.034mol)，滴加完毕温度19℃，常温搅拌反应2h，HPLC检测6-甲氧基-1-萘满酮含量0.876％(小于1.0％)，加入102mL 1mol/L的磷酸，分液，水层用3×10mL二氯苯萃取，合并有机层，旋转蒸发掉20mL二氯苯。剩余液体加入到500mL装备有机械搅拌和温度计的四口烧瓶中，加入3.45g三乙胺，反应温度30℃，滴加4.78g苯甲酰氯，完毕后加入20mL二氯苯，溶解，加入100mL水，萃取，有机相旋转蒸干，加入150mL正庚烷，搅拌粉碎2h，抽滤，固体干燥至恒重，得到9.79g米色固体，收率93.4％，纯度99.5％(HPLC)。
Claims (5)
1.一种如式III所示的(顺式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氢萘基-2(1H)-亚基)苯甲酸甲酯的合成方法，以式I所示的6-甲氧基-1-萘满酮为原料，在介质溶剂中，用碱作用与甲酸乙酯进行亲核加成反应，加酸溶液酸化后，得到式II所示的(顺式)-2-(羟亚甲基)-6-甲氧基-3，4-二氢萘基-1(2H)-酮，直接减压蒸馏除去反应生产的低沸点副产物和残余的水分，加入缚酸剂并在介质溶剂中与苯甲酰氯再经过酯化合成得到式III所示的(顺式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氢萘基-2(1H)-亚基)苯甲酸甲酯，其特征在于所述的介质溶剂是包括苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、乙酸乙酯中任意一种，反应在常温下进行；其化学反应式为：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述方法的具体步骤包括：
A、将碱与介质溶剂混合后，控制反应温度5～30℃，分别滴加甲酸乙酯和式I所示的6-甲氧基-1-萘满酮的介质溶剂溶液，其中甲酸乙酯与所示的式I的摩尔比为1.5～3，原料I完全反应即反应结束，用酸溶液酸化处理，得到式II所示的(顺式)-2-(羟亚甲基)-6-甲氧基-3，4-二氢萘基-1(2H)-酮；
B、经过减压蒸馏除去体系中的所有低沸点溶剂和残余的水分，控制反应温度在2～30℃，加入缚酸剂后，滴加与所示的式I等当量的苯甲酰氯，酯化反应得到式III所示的(顺式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氢萘基-2(1H)-亚基)苯甲酸甲酯。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的碱是包括甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或氢化钠中的任意一种。
4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的酸溶液是包括盐酸水溶液、硫酸水溶液、磷酸水溶液或乙酸水溶液中的任意一种。
5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的缚酸剂是包括三乙胺或二甲基苯胺中的任意一种。
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| A.P.G. KIEBOOM and H. VAN BEKKUM.Synthesis of 2-methyl-1-tetralones from 1-tetralones.《SYNTHESIS》.1970,第2卷(第9期),476-478. * |
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