CN101595251B

CN101595251B - 微管及其制备方法

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Publication number: CN101595251B
Application number: CN200780044536.1A
Authority: CN
Inventors: E·朱斯曼; Y·德罗尔; W·萨拉尔哈; R·阿夫拉哈米
Original assignee: Technion Research and Development Foundation Ltd
Current assignee: Technion Research and Development Foundation Ltd
Priority date: 2006-10-05
Filing date: 2007-10-02
Publication date: 2014-06-11
Anticipated expiration: 2027-10-02
Also published as: AU2007303821B2; ES2426754T3; CA2664972C; WO2008041183A2; CN101595251A; EP2079860A2; US20100129656A1; US20170175296A1; WO2008041183A3; AU2007303821B9; US11299822B2; CA2664972A1; AU2007303821A1; EP2079860B1

Abstract

提供制备微管的方法。该方法包括通过共轴的毛细管将两种聚合物溶液共静电纺丝，因此产生微管，其中两种聚合物溶液中的第一种聚合物溶液用于形成微管的壳，两种聚合物溶液中的第二种聚合物溶液用于形成在壳的内表面上的涂层，选择固化比第二种聚合物溶液快的第一种聚合物溶液，并且选择不能溶解第一种聚合物溶液的第二种聚合物溶液的溶剂。也提供静电纺丝的微管。

Description

微管及其制备方法

发明领域和背景

纳米观和微观中空结构例如聚合物管的制备由于管在微射流卡盘(microfluidics)、催化、药物释放、神经导管和氧发生器中的潜在应用逐渐引起了注意。熟知静电纺丝法用于制备纳米纤维且尤其是聚合物纳米纤维(Reneker DH.等，2006；Ramakrishna S.等，2005；Li D等，2004；本发明发明人的PCT WO 2006/106506)。

有两种已知的方法使用静电纺丝(electrospinning)制备管。一种方法，也称为TUFT法(Bognitzki等.2000)，基于使用静电纺丝的纳米纤维作为模板。在该情况下，聚合物纳米纤维通过静电纺丝制备，然后用制备管的前体材料通过各种沉积方法涂布。接着，内部静电纺丝的纤维通过选择性分解或热降解被除去，并获得具有纳米和控制的内径的管。使用溶胶凝胶操作涂覆模板纳米纤维的该方法的改进方法用于制备具有特别形态的二氧化钛管(Caruso等，2001)。第二种方法使用共静电纺丝法，其中使用两个共轴的毛细管喷丝板，使两种不同的溶液同时纺丝，以产生芯-壳纳米纤维(Sun Z等，2003；Yu JH等，2004；Huang ZM等，2006；Jiang H.等，2005；Zhang YZ.等，2006)。然后选择性除去芯，形成中空纤维。该方法用于通过将粘稠的矿物油共静电纺丝作为芯和将聚乙烯吡咯烷酮(PVP)与Ti(OiPr)₄的混合物的乙醇溶液共静电纺丝作为壳来制备陶瓷的中空纤维(Li D.等，2004；Li D.等，2005)。接着提取矿物油，最后在煅烧之后获得由钛白构成的中空纤维。湍层碳纳米管也通过聚丙烯腈(PAN)/聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的共静电纺丝和后来的PMMA芯的热降解与最后的PAN壳的碳化而获得(Zussman E等，2006)。这些管的两种制备方法主要用于制备陶瓷、碳或金属管。

研究显示，将足够粘稠、可纺丝和不互溶的两种聚合物溶液共静电纺丝可以导致实心的芯-壳纤维(即填充的纤维而不是中空纤维)(LiD.等，2006；Loscertales IG.等，2002；Loscertales IG.等，2004)。本发明发明人(Sun Z等，2003)的另一研究显示，虽然可以获得由互溶的溶液制备的芯-壳纳米纤维，但是该方法可控性差，因为在Taylor锥体中和在喷射伸展期间可以发生互相扩散。

小血管(10-2000微米)包括毛细血管、小动脉和小静脉，将动脉连接至静脉，并提供循环系统的基本功能例如营养和气体与组织的交换和血流的分布。由于血流中断的组织损伤(例如动脉粥样硬化性疾病、局部缺血性疾病)可以在大动脉(4mm-30mm)中使用人工的或自体导管得到纠正。最常见的处理形式是冠状动脉旁路移植(CABG)术。目前使用的移植物已经得到成功，但是当用于其中直径为0.01mm-2mm的冠脉系统时，血栓形成事件迅速将它们关闭。因此，在许多实验室中，组织工程转向将显示正常血管的所有功能特征的血管替代物工程化。这要求工程化的替代物不仅是非血栓形成性的，而且它也必须显示血管活性并具有合适的机械性质。

发明概述

按照本发明的一个方面，提供制备微管的方法，该方法包括：通过共轴的毛细管将两种聚合物溶液共静电纺丝，因此产生微管，其中两种聚合物溶液中的第一种聚合物溶液用于形成微管的壳，且两种聚合物溶液中的第二种聚合物溶液用于形成在壳的内表面上的涂层，选择固化比第二种聚合物溶液快的第一种聚合物溶液，并且选择不能溶解第一种聚合物溶液的第二种聚合物溶液的溶剂。

按照本发明的另一方面，提供微管，该微管包含静电纺丝的壳和在壳的内表面上的静电纺丝的涂层。

按照在下面描述的本发明实施方案中的进一步特征，静电纺丝的壳由第一种聚合物溶液形成，且静电纺丝的涂层由第二种聚合物溶液形成。

按照在所述实施方案中的还进一步特征，第一种聚合物溶液比第二种聚合物溶液固化得快。

按照在所述实施方案中的还进一步特征，第二种聚合物溶液的溶剂不能溶解第一种聚合物溶液。

按照在所述实施方案中的还进一步特征，静电纺丝的壳包含选自以下的聚合物：聚(e-己内酯)(PCL)、聚酰胺、聚(硅氧烷)、聚(硅酮)、聚(乙烯)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(乙烯醇)、聚(丙烯酸)、聚(醋酸乙烯酯)、聚丙烯酰胺、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚(乙二醇)、聚(甲基丙烯酸)、聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、聚酐、聚原酸酯、聚(碳酸酯)、聚(丙烯腈)、聚(环氧乙烷)、聚苯胺、聚乙烯基咔唑、聚苯乙烯、聚(乙烯基苯酚)、聚羟基酸、聚(己内酯)、聚酐、聚羟基链烷酸酯、聚氨酯、胶原、白蛋白、藻酸盐、壳聚糖、淀粉、透明质酸，而静电纺丝的涂层包含选自以下的聚合物：聚(丙烯酸)、聚(醋酸乙烯酯)、聚丙烯酰胺、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚(乙二醇)、聚(甲基丙烯酸)、聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、聚酐、聚原酸酯、聚(碳酸酯)、聚(环氧乙烷)、聚苯胺、聚乙烯基咔唑、聚苯乙烯、聚(乙烯基苯酚)、聚羟基酸、藻酸盐、淀粉、透明质酸。

按照在所述实施方案中的还进一步特征，第一种聚合物溶液的溶剂比第二种聚合物溶液的溶剂蒸发得快。

按照在所述实施方案中的还进一步特征，静电纺丝使用旋转收集器实现。

按照在所述实施方案中的还进一步特征，第二种聚合物溶液的溶剂能够通过壳的内表面蒸发。

按照在所述实施方案中的还进一步特征，选择能够将壳的内表面润湿的第二种聚合物溶液。

按照在所述实施方案中的还进一步特征，壳的厚度为约100nm-约20微米。

按照在所述实施方案中的还进一步特征，微管的内径为约50nm-约20微米。

按照在所述实施方案中的还进一步特征，第一种聚合物溶液和第二种聚合物溶液选自：作为第一种聚合物溶液的10％聚(e-己内酯)(PCL)的氯仿(CHCl₃)和20二甲基甲酰胺(DMF)(80∶20重量)溶液和作为第二种聚合物溶液的4％聚(环氧乙烷)(PEO)的水(H₂O)和乙醇(60∶40重量)溶液；作为第一种聚合物溶液的10％PCL的CHCl₃和DMF(80∶20重量)溶液和作为第二种聚合物溶液的6％PEO的H₂O和乙醇(60∶40重量)溶液；作为第一种聚合物溶液的9％PCL的CHCl₃和DMF(90∶10重量)溶液和作为第二种聚合物溶液的7％PEO的H₂O溶液；和作为第一种聚合物溶液的10％PCL的CHCl₃和DMF(800∶20重量)溶液和作为第二种聚合物溶液的9％聚(乙烯醇)(PVA)的水和乙醇(50∶50重量)溶液。

按照在所述实施方案中的还进一步特征，第一种聚合物溶液包含聚乙二醇(PEG)。

按照在所述实施方案中的还进一步特征，壳包含孔。

按照在所述实施方案中的还进一步特征，微管充满液体。

按照在所述实施方案中的还进一步特征，液体是血液。

按照在所述实施方案中的还进一步特征，第一种聚合物溶液和第二种聚合物溶液是生物相容的。

除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与在本发明所属领域中的普通技术人员通常理解的相同含义。虽然与本文描述的那些相似或等同的方法和材料可以用于本发明的实践或试验，但下面描述合适的方法和材料。如果有冲突，将以本专利说明书包括定义为准。另外，材料、方法和实例仅用于举例说明而非用于限制。

附图简述

本文仅通过实例，参考附图来描述本发明。现在具体参考图的细节，说明这些图通过实例并仅为了本发明的优选实施方案的例示性讨论的目的而进行了详细的显示，并为了提供被认为是本发明的原则和概念方面的最有用和容易理解的描述而提供。在这方面，不企图比基本理解本发明所必需的更详细地显示本发明的结构细节，对本领域的那些技术人员来讲，结合图进行的描述使如何在实践中实施本发明的几种形式变得显而易见。

在图中：

图1是作为壳的PCL溶液，和作为芯的PEO溶液(如在后面的实施例部分表2中所述的壳1、芯1)的混合物垂滴(compound pendant drop)的图像。白色箭头指向在壳毛细管外面的内部毛细管的突起物。黑色箭头指向在溶液之间的胶凝界面。壳流速＝4ml/小时，芯流速＝0.5ml/小时；

图2a-d是共静电纺丝的PCL-壳PEO-芯(如在后面的实施例部分表2中所述的壳1、芯1)纳米纤维的显微照片：图2a-光学显微镜(LM)显微照片；图2b-d-在不同放大倍数下的HRSEM(高分辨率扫描电子显微镜)显微照片。壳流速＝4ml/小时，芯流速＝0.5ml/小时；

图3a-c是共静电纺丝的纤维的HRSEM显微照片：图3a-b-PCL-壳，PVA-芯(如在后面的实施例部分表2中所述的壳1、芯2)，壳流速＝3.5ml/小时，芯流速＝0.5ml/小时；图3c-PCL-壳PEO-芯(如在后面的实施例部分表2中所述的壳1、芯3)，壳流速＝3.5ml/小时，芯流速＝0.5ml/小时；

图4是仅由PCL(以与在后面的实施例部分表2中所述的壳1相同的组合物)制成的纤维横切面的HRSEM显微照片；

图5a-b是描绘接触角的图像：图5a-在PCL膜上的PEO溶液滴(如在后面的实施例部分表2中所述的芯1)；图5b-在PCL膜上的水滴；

图6a-c是由PCL(壳1)PEO(芯1)制成纤维的HRSEM显微照片：图6a-b-芯4-传导率为200μS/cm，壳流速＝3ml/小时和芯流速＝0.3ml/小时；图6c-芯1-传导率为13μS/cm，壳流速＝3ml/小时，芯流速＝0.3ml/小时(b)；芯和壳聚合物在后面的实施例部分表2中描述。

图7a-b是广泛多孔微管的HRSEM显微照片：图7a-壳2，芯1；图7b-壳3，芯1；芯和壳聚合物在后面的实施例部分表2中描述。

图8是芯溶剂从共静电纺丝的纤维的蒸发过程示意图；

图9a-i描绘PCL/PEO(壳1，芯1)微管的蒸发过程。图9a-d-按2秒间隔[t＝0秒(图9a)，t＝2秒(图9b)，t＝4秒(图9c)和t＝6秒(图9d)]拍摄的图像，其描绘具有下列直径和条(slug)长度的PCL/PEO微管的蒸发过程：X₀＝0.7mm，a＝5μm，b＝6μm，(试验ii)。弯月面的位置用箭头标记；图9e-h-在t＝0(图9e)，t＝1.3(图9f)，t＝2.6(图9g)和t＝3.9(图9h)时拍摄的图像，其描绘具有下列直径和条长度的PCL/PEO微管的蒸发：X₀＝0.2mm，a＝7μm，b＝8μm，(试验iii)，从条的中心至出口的间距为L＝0.22mm。弯月面的位置用箭头标记；图9i-以时间(实验结果(圆点)和计算结果(实线))的函数描绘弯月面(以Δx/x0提供)的位移(以mm测量)的图，其中试验i和ii按照方程(2)计算，且试验iii按照方程(2)和(3)的线性组合计算。试验iii指X₀＝1.1mm，a＝5μm，b＝6μm。在这些实验中相对湿度为40％(H＝0.4)，且ΔX＝X₀-X；芯和壳聚合物在后面的实施例部分表2中描述。

图10a-b是PCL/PEO微管(壳1、芯1)的内部图案的HRSEM显微照片。芯和壳聚合物在后面的实施例部分表2中描述。

图11a-e描绘微管的硅油毛细管填充。图11a-d-在t＝0秒(图11a)，t＝2.4(图11b)，t＝3(图11c)和t＝3.5(图11d)时拍摄的微管PCL/PEO(壳1，芯1)的硅油毛细管填充的图像帧顺序。弯月面的位置用箭头标记；图11e-以用微管(壳1，芯1)的两个实验(i，ii)和(iii)Washburn毛细上升模型

x &cong; 0.31 \sqrt{t}

的时间函数描绘弯月面位移的图。芯和壳聚合物在后面的实施例部分表2中描述。

图12a-b描绘微观流体构建物。图12a-与聚四氟乙烯微管连接的血管微射流卡盘网络的光学图像。显示了微射流卡盘网络的入口和出口。为了处理的目的，将该构建物安装在塑料片上；图12b-微射流卡盘的横切面的扫描电镜图像。

图13是光学静止图像，描绘血管微射流卡盘网络的顶视图，显示单个的红细胞。尺寸条＝40微米。

本发明实施方案的描述

本发明的一些实施方案提供微管及其制备方法。更特别是，本发明的微管通过静电纺丝形成。

可参考图和其中的描述，来更好地理解本发明的微管制备方法的原则和操作。

在详细地解释本发明的至少一个实施方案之前，应理解，本发明的应用不限于在以下描述中阐述的或由实施例举例说明的细节。本发明能够有其它实施方案，或能够按各种方法来实践或实施。也应理解，本文利用的措词和术语是为了描述的目的而不应视为限制。

当用于本文时，术语″包含″和″包括″或其语法变体理解为具体说明指定特征、整体、步骤或组分，但不排除加入一个或多个附加的特征、整体、步骤、组分或其组。该术语包括术语″由......组成″和″基本上由......组成″。

当用于本文时，短语″基本上由......组成″或其语法变体理解为具体说明指定特征、整体、步骤或组分，但不排除加入一个或多个附加的特征、整体、步骤、组分或其组，但只有该附加的特征、整体、步骤、组分或其组在实质上不改变要求保护的组合物、装置或方法的基本和新的特征时才加入。

术语″方法″指用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于已知的那些方式、手段、技术和程序，或容易由化学和物理领域的从业者由已知的方式、手段、技术和程序开发的那些方式、手段、技术和程序。

尽管将本发明的一些实施方案还原至实践，但是本发明发明人未涵盖制备微管的一步法。

如图1、2a-d、3a-b、10a-b中所示，和在下面的实施例部分的实施例1-8中所述，本发明发明人能够通过共轴的毛细管，通过将仔细选择以制备微管的两种聚合物溶液静电纺丝，来制备中空聚合物纤维即微管，所述微管的特征在于：不塌陷的均匀宽度(约100nm-约20微米)和约200nm-约50微米内径的强微管壳。另外，如图7a-b中所示，和在下面的实施例部分的实施例4中所述，在微管壳中孔的存在和尺寸可以通过壳聚合物溶液的溶剂的选择和/或包含水溶性聚合物例如PEG来容易地控制。此外，微管壳的厚度和管直径可以由壳或涂层聚合物溶液的相对流速来控制(图6a-c，下面的实施例部分的实施例3)。因此，用一对生物相容性和可生物降解聚合物(例如，下文表2中作为涂层聚合物的PEO和作为壳聚合物的PCL)形成生物微管。如在下面的实施例部分的实施例6和8中进一步描述，这些微管可以充满能够在其中流动的各种液体例如硅油(见图11a-e)或血液(图12a-b和13)，表明这些管可作为微射流卡盘使用。

因此，按照本发明的一个方面，提供制备微管的方法。该方法通过以下步骤实现：通过共轴的毛细管将两种聚合物溶液共静电纺丝，因此制备微管，其中两种聚合物溶液中的第一种聚合物溶液用于形成微管的壳，且两种聚合物溶液中的第二种聚合物溶液用于在壳的内表面上形成涂层，选择固化比第二种聚合物溶液快的第一种聚合物溶液，并且选择不能溶解第一种聚合物溶液的第二种聚合物溶液的溶剂。

当用于本文时，术语″微管″指内径为例如约200nm-约50μm，外径为例如约0.5μm-100μm的中空管。

当用于本文时，短语″共静电纺丝″指方法，其中从共轴的毛细管(即至少两个毛细管分配器，其中一个毛细管置于另一个毛细管中，同时共用共轴的方向)将至少两种聚合物溶液静电纺丝，该共轴的毛细管沿收集器的方向在静电场中形成喷丝板。毛细管可以是例如具有金属针头的注射器或装备有一个或多个毛细管孔的浴器，聚合物溶液可以例如在静压、机械压力、气压和高电压的作用下从该毛细管孔中挤出。

收集器用于将静电纺丝的元件(例如静电纺丝的微管)收集在其上。该收集器可以是旋转收集器或静态(非旋转)收集器。当使用旋转收集器时，该收集器可具有圆筒形状(例如圆筒)，然而，应理解旋转收集器也可以是平面的几何形状(例如水平圆盘)。喷丝板通常连接至高电压源，优选阳极源，同时收集器接地，因此在分配的毛细管(分配器)和收集器之间形成静电场。或者，喷丝板可以接地，而收集器连接至高电压源，优选阴极源。如本领域的普通技术人员所理解的，上面的构型中任何一种建立带正电荷的喷嘴从喷丝板至收集器的移动。也考虑用于建立带负电荷的喷嘴从喷丝板至收集器的移动的反极性。

在临界电压处，电荷排斥开始克服液滴的表面张力。带电荷的喷嘴与喷丝板分离并在静电场中朝收集器移动。在电极间的空间中高速移动，喷嘴伸出，其中的溶剂蒸发，因此形成在收集器上收集的纤维。

如上所述，本发明一些实施方案的微管通过静电纺丝形成。因此，将第一种聚合物溶液注入共轴毛细管的外部毛细管中，而将第二种聚合物溶液注入共轴毛细管的内部毛细管中。为了形成微管(即如上所述的中空结构)，第一种聚合物溶液(用于形成微管的壳)比第二种聚合物溶液(本文也称为芯聚合物溶液，用于在壳的内表面上形成涂层)固化得快。此外，微管的形成也需要第二种聚合物溶液的溶剂不能溶解第一种聚合物溶液。

因此，第一种和第二种聚合物溶液的固化速率对于形成微管是关键性的。例如，对于约100μm的微管，第一种聚合物(第一种聚合物溶液的)可以在约30毫秒(ms)内固化，而第二种聚合物(第二种聚合物溶液的)可以在约10-20秒内固化。应理解固化可能是聚合速率和/或蒸发速率的结果。

按照本发明的实施方案，第一种聚合物溶液的溶剂比第二种聚合物溶液的溶剂蒸发得快(例如，第一种聚合物溶液的溶剂显示比第二种聚合物溶液的溶剂高的蒸气压)。

按照本发明的实施方案，第一种聚合物溶液的溶剂的蒸发速率比第二种聚合物溶液的溶剂的蒸发速率快至少约10倍。因此，第一种聚合物溶液的溶剂的蒸发速率可以比第二种聚合物溶液的溶剂的蒸发速率快至少约100倍或至少约1000倍。例如，由于在室温下氯仿的蒸气压(195mmHg)比水溶液的蒸气压(23.8mmHg)高，氯仿的蒸发比水溶液(水)的蒸发明显快。

应理解，通过选择不能溶解第一种聚合物溶液的第二种聚合物溶液的溶剂，第一种聚合物溶液的聚合物可以固化，并形成不塌陷和特征在于均匀宽度的强微管壳。因此，第一种聚合物溶液(例如第一种聚合物的溶剂)在第二种聚合物的溶剂中基本上不互溶。

当用于本文时，短语″聚合物溶液″指溶于溶剂中的可溶性聚合物，即包含一种或多种聚合物、共聚物或聚合物的掺混物的液体介质。本发明使用的聚合物可以是天然的、合成的、生物相容的和/或可生物降解聚合物。

短语″合成的聚合物″指在自然界中未发现的聚合物，即使由天然存在的生物材料制备的聚合物。实例包括但不限于脂族聚酯、聚(氨基酸)、醚-酯共聚物、聚草酸烷二醇酯、聚酰胺、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、聚(亚胺基碳酸酯)、聚原酸酯、聚含氧酸酯(polyoxaesters)、聚酰氨基酯、含氨基的聚含氧酸酯、聚(酐)、聚磷腈及其组合。

本发明使用的合适的合成聚合物也可以包括基于在下列物质中发现的序列的生物合成聚合物：胶原、弹性蛋白、凝血酶、纤连蛋白、淀粉、聚(氨基酸)、聚(富马酸丙二醇酯)、明胶、藻酸盐、果胶、纤维蛋白、氧化的纤维素、甲壳质、壳聚糖、弹性蛋白原、透明质酸、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚(四氟乙烯)、聚碳酸酯、聚丙烯和聚(乙烯醇)、核糖核酸、脱氧核糖核酸、多肽、蛋白质、多糖、多聚核苷酸及其组合。

短语″天然聚合物″指天然存在的聚合物。该聚合物的非限定性实例包括丝绸、胶原基材料、壳聚糖、透明质酸、白蛋白、纤维蛋白原和藻酸盐。

当用于本文时，短语″共聚物″指至少两种在化学上不同的单体的聚合物。共聚物的非限定性实例包括聚乳酸(PLA)-聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇对苯二甲酸酯(PEGT)/聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、PLA-聚乙醇酸(PGA)、PEG-聚己内酯(PCL)和PCL-PLA。

当用于本文时，短语″聚合物的掺混物″指将两种或多种聚合物混合在一起以形成具有不同物理性质的新物质的结果。

短语″生物相容性聚合物″指当与生物体的细胞、组织或体液接触时不诱导不良反应例如免疫反应和/或排异反应等的任何聚合物(合成或天然的)。应理解生物相容性聚合物也可以是可生物降解聚合物。

按照本发明的实施方案，第一种和第二种聚合物溶液是生物相容的。

生物相容性聚合物的非限定性实例包括聚酯(PE)、PCL、硫酸钙、PLA、PGA、PEG、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚四氟乙烯(PTFE，特弗隆)、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚酰胺、嵌段聚氨酯、聚碳酸酯-氨酯和热塑性聚醚氨酯、聚硅氧烷-聚醚-氨酯、聚硅氧烷-聚碳酸酯-氨酯胶原、PEG-DMA、藻酸盐、羟基磷灰石和壳聚糖及其掺混物和共聚物。

短语″可生物降解聚合物″指可以在生理环境中例如通过蛋白酶降解(即断裂)的合成或天然的聚合物。可生物降解性取决于降解底物(即生物材料或其聚合物部分)的利用度、生物降解材料(例如微生物、酶、蛋白质)的存在和氧(对于需氧性生物体、微生物或其部分)、二氧化碳(对于厌氧性生物体、微生物或其部分)和/或其它营养物的利用度。可生物降解聚合物/材料的实例包括但不限于胶原(例如胶原I或IV)、纤维蛋白、透明质酸、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚己内酯(PCL)、聚二氧杂环己酮(PDO)、三亚甲基碳酸酯(TMC)、聚乙二醇(PEG)、胶原、PEG-DMA、藻酸盐、壳聚糖共聚物或其混合物。

按照实施方案，聚合物溶液可以由一种或多种聚合物配制，各聚合物可以是例如上文所述的聚合物或共聚物。

按照本发明的实施方案，本发明的聚合物溶液为至少一种生物相容性聚合物和共聚物的混合物(可生物降解性或非生物降解性)。

按照本发明的实施方案，静电纺丝的壳可以用聚合物制备，例如聚(e-己内酯)(PCL)、聚酰胺、聚(硅氧烷)、聚(硅酮)、聚(乙烯)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(乙烯醇)、聚(丙烯酸)、聚(醋酸乙烯酯)、聚丙烯酰胺、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚(乙二醇)、聚(甲基丙烯酸)、聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、聚酐、聚原酸酯、聚(碳酸酯)、聚(丙烯腈)、聚(环氧乙烷)、聚苯胺、聚乙烯基咔唑、聚苯乙烯、聚(乙烯基苯酚)、聚羟基酸、聚(己内酯)、聚酐、聚羟基链烷酸酯、聚氨酯、胶原、白蛋白、藻酸盐、壳聚糖、淀粉、透明质酸及其掺混物和共聚物。

按照本发明的实施方案，静电纺丝的涂层可以用聚合物制备，例如聚(丙烯酸)、聚(醋酸乙烯酯)、聚丙烯酰胺、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚(乙二醇)、聚(甲基丙烯酸)、聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、聚酐、聚原酸酯、聚(碳酸酯)、聚(环氧乙烷)、聚苯胺、聚乙烯基咔唑、聚苯乙烯、聚(乙烯基苯酚)、聚羟基酸、藻酸盐、淀粉、透明质酸及其掺混物和共聚物。

应理解，为了形成中空微管，第二种聚合物溶液的溶剂可蒸发，同时聚合物在壳的内表面上形成薄层。

按照本发明的实施方案，第二种聚合物溶液的溶剂能够通过壳的内表面蒸发。

此外，应理解，在微管壳的形成(即第一种聚合物溶液的固化)期间，第二种聚合物溶液在壳的内表面中流动。

按照本发明的实施方案，选择能够将壳的内表面润湿的第二种聚合物溶液。

可以使用在本领域中已知的能够润湿其它聚合物表面(形成壳)的各种聚合物溶液。下面是非限制性聚合物溶液对的列表，其中第二种聚合物溶液能够润湿由第一种聚合物溶液形成的壳内表面。

表1

用于制备本发明微管的聚合物溶液对

形成壳的第一种聚合物溶液	能够润湿壳的内表面的第二种聚合物溶液
		10％聚(e-己内酯)(PCL)的氯仿(CHCl₃)和20二甲基甲酰胺(DMF)(80∶20％重量)溶液	4％聚(环氧乙烷)(PEO)的水(H₂O)和乙醇(60∶40重量)溶液
尼龙6，6的7-12％重量甲酸溶液	4％聚(环氧乙烷)(PEO)的水(H₂O)和乙醇(60∶40重量)溶液
		浓度为2-7％重量的L-丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA 10∶90)的六氟异丙醇(HFIP)溶液	4％聚(环氧乙烷)(PEO)的水(H₂O)和乙醇(60∶40重量)溶液
浓度为2-7％重量的L-丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA 15∶85)的六氟异丙醇(HFIP)溶液	4％聚(环氧乙烷)(PEO)的水(H₂O)和乙醇(60∶40重量)溶液
		浓度为2-7％重量的丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA；L-丙交酯/乙交酯_50/50)的1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(HFIP)溶液	4％聚(环氧乙烷)(PEO)的水(H₂O)和乙醇(60∶40重量)溶液
聚乙交酯(PGA)的3-10％重量氯仿溶液	9％聚(乙烯醇)(PVA)的水和乙醇(50∶50重量)溶液
		聚(L-丙交酯)(PLA)的3-10％重量的氯仿溶液	9％聚(乙烯醇)(PVA)的水和乙醇(50∶50重量)溶液
嵌段聚氨酯的DMF和THF(80∶20％重量)溶液	9％聚(乙烯醇)(PVA)的水和乙醇(50∶50重量)溶液
		聚氨酯的DMF和四氢呋喃THF(80∶	9％聚(乙烯醇)(PVA)的水和乙醇

20％重量)溶液	(50∶50重量)溶液
		PLGA(乳酸-乙醇酸共聚物)的氯仿和DMSO(二甲亚砜)溶液，氯仿和DMSO(80∶20％重量)	9％聚(乙烯醇)(PVA)的水和乙醇(50∶50重量)溶液
10％PCL的CHCl₃/DMF(80∶20重量)溶液	6％PEO的H₂O/EtOH(60∶40重量)溶液
		9％PCL的CHCl₃/DMSO(90∶10重量)溶液	7％PEO的H₂O溶液
10％PCL的CHCl₃/DMF(80∶20重量)溶液	9％PVA的乙醇/水(50∶50重量)溶液

表1(续)

按照本发明的实施方案，第一种和第二种聚合物溶液选自：作为第一种聚合物溶液的10％聚(e-己内酯)(PCL)的氯仿(CHCl₃)和20二甲基甲酰胺(DMF)(80∶20重量)溶液和作为第二种聚合物溶液的4％聚(环氧乙烷)(PEO)的水(H₂O)和乙醇(60∶40重量)溶液；作为第一种聚合物溶液的10％PCL的CHCl₃和DMF(80∶20重量)溶液和作为第二种聚合物溶液的6％PEO的H₂O和乙醇(60∶40重量)溶液；作为第一种聚合物溶液的9％PCL的CHCl₃和DMF(90∶10重量)溶液和作为第二种聚合物溶液的7％PEO的H₂O溶液；和作为第一种聚合物溶液的10％PCL的CHCl₃和DMF(800∶20重量)溶液和作为第二种聚合物溶液的9％聚(乙烯醇)(PVA)的水和乙醇(50∶50重量)溶液。

如在后面的实施例部分实施例3中所述，可以在静电纺丝过程期间控制微管的厚度和内径。例如，在第一种和第二种聚合物溶液的流速之间的比率可以决定纤维的外径，而无论所得纤维是空心的或实心的(也见图6a-c)。

按照本发明的实施方案，本发明微管壳的厚度可以从几纳米至几微米变化，例如100nm-20μm，例如200nm-10μm，100nm-5μm，100nm-1μm，例如约500nm。

按照本发明的实施方案，本发明微管壳的内径可以从几纳米至几微米变化，例如50nm-50μm，例如100nm-20μm，200nm-10μm，500nm-5μm，1μm-5μm，例如约3μm。

应理解，微管壳可以是广泛多孔的，因此形成″通气″管，或在另一方面可以完全密封，因此形成一个轴向的流动系统。″通气″微管，即在其壳中含孔的微管可以通过在形成壳的第一种聚合物溶液中包括高百分比的挥发性组分而形成。例如，在聚合物溶液中高百分比(例如至少80％)的氯仿可以导致多孔的壳(见例如图7a和后面的实施例部分中实施例4)。

按照本发明的实施方案，为了形成多孔的壳，第一种聚合物溶液包括挥发性溶剂例如四氢呋喃(THF)、氯仿、丙酮或三氟乙醇(TFE)。

另外或或者，可以通过在第一种聚合物溶液中包括水溶性聚合物例如聚乙二醇(PEG)来在本发明的微管壳中形成孔。因此，微管在水基溶液中润湿之后，水溶性聚合物溶解，形成孔。例如，第一种聚合物溶液可包括聚合物的掺混物，其中一种为水溶性的，而另一种为水不溶性的。例如，如图7b中所示和在后面的实施例部分中实施例4中所述，PEG和PCL的掺混物用作形成多孔壳的第一种聚合物溶液。

按照本发明的实施方案，第一种聚合物溶液包含用于使壳产生孔的PEG。例如，为了产生直径＞150nm的孔，第一种聚合物溶液可包括约4％的分子量为35kDa的PEG。类似地，为了产生直径＜150nm的孔，第一种聚合物溶液可包括约2％的分子量为6kDa的PEG。

应理解，静电纺丝的壳中的孔也可以在完成静电纺丝过程之后，通过使电火花穿过静电纺丝的壳产生，基本上如在本发明发明人的PCT WO 2006/106506中所述。该电火花可以通过任何电火花产生元件，例如但不限于针状电极产生。电火花可以根据施加的电压、其持续时间和电极与静电纺丝的壳之间的距离而变化。

用足以产生空气击穿的电场引起电火花。在正常条件下，该击穿在约30kV/cm时发生。电场可以通过至少10kV，例如至少15kV的电位差产生。因此，击穿区通过在约10mm的距离，例如在离静电纺丝的壳5mm或1mm的距离处放置电极而产生。可在约5秒，例如约1秒或0.1秒的时间提供用于产生电火花的电压。

另外或或者，应理解，静电纺丝的壳中的孔也可以通过使热的穿孔元件穿过静电纺丝的壳而产生。

当用于本文时，短语″穿孔元件″指任何锐利和尖的元件，例如能够被加热并因此刺穿(即制备孔)静电纺丝的元件的金属工具。该穿孔元件的非限定性实例包括金属针和金属大头针。

因此，将穿孔元件加热至至少90℃，例如至少91℃、92℃、93℃、94℃、95℃、96℃、97℃、98℃、99℃、100℃，比方说约100℃、约101℃、约102℃，且可以在0.1-10秒的时间，例如1-5秒的时间，使穿孔元件穿过静电纺丝的壳。

另外或或者，应理解，静电纺丝的壳中的孔也可以通过脉冲或连续的激光束产生。激光束可以通过能够提供将聚合物纤维除去或熔化至某种程度的激光辐射的任何激光装置来产生。这些包括但不限于下列激光装置：准分子激光装置、Kr基激光装置、Xe基激光装置、Er基激光装置、Ho:YAG激光装置、二氧化碳激光装置、Nd基激光装置和激光二极管装置。Kr基激光装置包括但不限于氟化氪(KrF)激光装置。Xe基激光装置包括但不限于氟化氙(XeF)激光装置。Er基激光装置包括但不限于Er:YAG、Er:YSGG、Er:玻璃等。Nd基激光装置包括但不限于Nd:YAG、Nd:YLF、Nd:玻璃等。也考虑CO₂和染料激光装置。

例如，在比速率(例如200Hz)下提供的比能量(例如200瓦)下使用脉冲激光束，每个孔使用几个脉冲，来进行静电纺丝的壳的穿孔。

应理解，为了能够使液体在微管中，即沿着覆盖壳内表面的涂层聚合物流动，应该设计由涂层聚合物形成的表面(薄膜)，以便它可以被有关的液体润湿。在本领域中已知聚合物膜的液体润湿性。例如，硅油或水可以润湿由PEO聚合物制成的表面。应理解，覆盖壳内表面的涂层聚合物的润湿性可以通过例如连接官能团例如羟基(OH)来控制(例如改善)，该羟基通过等离子体处理来增加涂层的亲水性[见Thurston RM，Clay JD，Schulte MD，大气等离子体处理对聚合物表面能和粘附的影响，Journal of Plastic Film & Sheeting 23(1)：63-78JAN2007；该文献通过引用结合到本文中]。

因此，本发明提供包含静电纺丝的壳和在壳内表面上的静电纺丝的涂层的微管。

当用于本文时，短语″静电纺丝的壳″指管状中空元件，该中空元件由通过上述静电纺丝方法制备的一种或多种聚合物制成。

当用于本文时，短语″静电纺丝的涂层″指覆盖本发明微管壳内表面的薄层，该微管通过上述静电纺丝方法，由一种或多种聚合物制成。

本领域的普通技术人员将知道如何通过大分子的高度取向、皮(例如壳)形态学和静电纺丝特异性的微管典型尺寸，来辨别静电纺丝物品与通过不包括静电纺丝的方法制备的物品。

应理解，通过本发明的方法制备的微管可以形成单一(例如单个或分开的)微管，或可以形成许多(例如对齐的阵列)的可以互相连接或分开的微管(如单个、不连接的微管)的一部分。

因此，为了制备单个微管，将像夹子的叉状物附接至转盘的边缘。圆盘旋转1-2秒，将单一微管收集在叉状物齿之间。按类似的方法收集单一静电纺丝纤维(见E.Zussman，M.Burman，A.L.Yarin，R.Khalfin，Y.Cohen，″静电纺丝尼龙6，6纳米纤维的拉伸形变″，Journal of PolymerScience Part B：Polymer Physics，44，1482-1489，2006，该文献通过引用而整体结合到本文中)。

或者，当使用旋转收集器时，许多微管可以形成并收集在如在别处所述的用于静电纺丝纤维的收集器边缘上(A.Theron，E.Zussman，A.L.Yarin，″静电纺丝纳米纤维的静电场辅助排列″，Nanotechnology J，12，3：384-390，2001；该文献通过引用而整体结合到本文中)。

许多微管可以排列在单个层上，但更优选，许多微管限定许多层，因此形成三维结构。微管可以具有一般的随机取向、或期望的优选取向，例如当纤维收集在圆筒状收集器例如圆筒上时，微管可以主要轴向或主要环状排列。不同层的静电纺丝的微管可以具有不同的取向特征。例如，本发明的范围不限制至层的任何具体排序或数目，第一层的微管可以具有第一优势取向，第二层的微管可以具有第二优势取向，且第三层的微管可以具有一般的随机取向。

按照本发明的实施方案，液体填充微管。该液体可以是血液或血液成分，例如血浆、红细胞、凝血因子、白细胞、粒细胞、嗜中性粒细胞或包括水和生理浓度的盐的任何生理溶液(例如磷酸盐缓冲生理盐水)和/或蛋白质。

应理解，本发明的微管可装配成微射流卡盘装置或配置于微射流卡盘装置中。在一系列的综述中描述了″芯片上实验室(Lab-on-a-chip)″[见例如，Craighead，H.用于询问单个分子的将来芯片上实验室技术.Nature 442，387-393(2006)；deMello，A.J.微射流卡盘系统中化学反应的控制和检测.Nature 442，394-402(2006)；El-Ali，J.，Sorger，P.K.&Jensen，K.F.芯片上的细胞.Nature 442，403-411(2006)；Janasek，D.，Franzke，J.&Manz，A.小型化学分析系统的定标和设计.Nature 442，374-380(2006)；Psaltis，D.，Quake，S.R.&Yang，C.H.通过微射流卡盘和光学的融合发展光流控技术。Nature 442，381-386(2006)；Whitesides，G.M.微射流卡盘的起源和将来.Nature442，368-373(2006)；Yager，P.等，用于全球公共卫生的微射流卡盘诊断技术。Nature 442，412-418(2006)]，其中每一篇文献均通过引用完全结合到本文中]。

因此，本发明的微管(或包含微管的微射流卡盘装置)可以用作期望长度、宽度和内径的移植物，以替换损坏、损伤或患病的血管(例如，在冠状动脉旁路移植(CABG)术中，或用于治疗其它动脉粥样硬化性疾病或局部缺血性疾病)。

当用于本文时，术语″约″指±10％。

对本领域的普通技术人员来讲，在阅读无意用于限制的以下实施例后，本发明的其他目的、优点和新特征将是显而易见的。此外，在上文中所述和在权利要求书部分要求保护的本发明各种实施方案和方面中的每一个均可在以下实施例中找到实验支持。

实施例

现在参考以下实施例，这些实施例与上面的描述一起，以非限制性方式阐述本发明。

一般而言，本文使用的术语和在本发明中利用的实验方法包括分子、生物化学、微生物和重组DNA技术。在文献中充分地阐明了此类技术。见，例如″Molecular Cloning：A laboratory Manual″Sambrook等，(1989)；″Current Protocols in Molecular Biology″第I-III卷，Ausubel，R.M.编辑(1994)；Ausubel等，″Current Protocols in Molecular Biology″，John Wiley and Sons，Baltimore，Maryland(1989)；Perbal，″A PracticalGuide to Molecular Cloning″，John Wiley & Sons，New York(1988)；Watson等，″Recombinant DNA″，Scientific American Books，New York；Birren等(编辑)″Genome Analysis：A Laboratory Manual Series″，第1-4卷，Cold Spring Harbor Laboratory Press，New York(1998)；在美国专利第4,666,828；4,683,202；4,801,531；5,192,659和5,272,057号中所述的方法学；″Cell Biology：A Laboratory Handbook″，第I-III卷，Cellis J.E.编辑(1994)；″Current Protocols in Immunology″第I-III卷Coligan J.E.编辑(1994)；Stites等(编辑)，″Basic and Clinical Immunology″(第8版)，Appleton & Lange，Norwalk，CT(1994)；Mishell和Shiigi(编辑)，″Selected Methods in Cellullar Immunology″，W.H.Freeman and Co.，New York(1980)；可得到的免疫测定法广泛地描述于专利和科学文献中，见，例如美国专利号：

3,791,932；3,839,153；3,850,752；3,850,578；3,853,987；3,867,517；3,879,262；3,901,654；3,935,074；3,984,533；3,996,345；4,034,074；4,098,876；4,879,219；5,011,771和5,281,521；″Oligonucleotide Synthesis″Gait，M.J.编辑(1984)；″Nucleic AcidHybridization″Hames，B.D.，和Higgins S.J.编辑(1985)；″Transcriptionand Translation″Hames，B.D.，和Higgins S.J.编辑(1984)；″Animal CellCulture″Freshney，R.I.编辑(1986)；″Immobilized Cells and Enzymes″IRL Press(1986)；″A Practical Guide to Molecular Cloning″Perbal，B.，(1984)和″Methods in Enzymology″第1卷-317，Academic Press；″PCRProtocols：A Guide To Methods And Applications″，Academic Press，SanDiego，CA(1990)；Marshak等，″Strategies for Protein Purification andCharacterization-A Laboratory Course Manual″CSHL Press(1996)；D.H.Reneker，A.Yarin，E.Zussman，S.Koombhongse，和W.Kataphinan，在Polymeric Nanofibers，ACS专题讨论会系列中的″NanofiberManufacturing：Toward Better Process Control″，第918卷，编辑Reneker，D.H.；Fong，H.，ACS，Washington DC，2005；A.L.Yarin，E.Zussman，A.Greiner，J.H.Wendorff，″在芯-壳微米/纳米纤维、聚合物和碳纳米管与微米/纳米通道中的材料囊化和释放″，J.of Materials Chemistry，17，2585-2599，2007；A.Greiner，J.H.Wendorff，A.L.Yarin，E.Zussman，″聚合物纳米纤维和纳米管的生物杂交纳米系统″，Applied Microbiologyand Biotechnology，71，387-393，2006；D.H.Reneker，A.L.Yarin，E.Zussman，H.Xu，″纳米纤维由聚合物溶液的静电纺丝″，Advances inApplied Mechanics(综述论文)，41，43-195，2007；Z.M.Huang，Y.Z.Zhang，M.Kotaki，S.Ramakrishna(2003)Composites Science andTechnology 63：2223；S.Ramakrishna，K.Fujihara，W.-e.Teo，Lim，T.C，Z.Ma，An Introduction to Electrospinning and Nanofibers，WorldScientific Publishing Company，2005；所有这些文献均通过引用结合到本文中，如同在本文中全文描述一样。该文件全文提供了其它一般的参考文献。其中的方法认为是本领域熟知的，并且为了方便读者而提供。其中包含的所有信息均通过引用结合到本文中。

一般材料和实验方法

聚合物溶液和表征-聚合物：M_n为80kDa的聚(e-己内酯)(PCL)、M_w为600kDa的聚(环氧乙烷)(PEO)、M_w为100kDa的聚乙烯醇(PVA)和Mn为6kDa的聚乙二醇(PEG)购自Sigma-Aldrich，无需进一步处理或纯化即可使用。溶剂：氯仿、二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇和磷酸盐缓冲盐水(PBS-Dulbecco氏)也购自Sigma-Aldrich。去离子水用于水溶液。芯和壳聚合物溶液的成分在下文的表2中给出。

表2

用于制备静电纺丝的微管的芯和壳聚合物

	聚合物	溶剂	聚合物含量％(w/w)	传导率(mS cm^-1)	剪切粘度(cP)
						壳1	PCLM_n＝80KDa	氯仿/DMF80/20(重量)	10	1	1300
壳2	PCLM_n＝80KDa	氯仿/DMF90/10(重量)	10	/	/
						壳3	PCL：PEGM_n(PCL)＝80KDaM_n(PEG)＝6KDa	氯仿/DMF80/20(重量)	9∶2	/	/
芯1	PEOMw＝600KDa	乙醇/水40/60(重量)	4	11-13	2700
						芯2	PVAMw＝＝100KDa	乙醇/水50/50(重量)	9	22	2000
芯3	PEOMw＝600KDa	DMF	4	3.2	1400
						芯4	PEOMw＝600KDa	乙醇/水40/60(重量)1ml PEO溶液+50mlPBS	4	200	2700

使用库埃特粘度计(Brookfield DVII可编程粘度计)测量不同剪切速率时溶液的剪切粘度。报道的值为外推至零剪切速率的结果。用Oyster电导率计/温度计测量传导率。用国产装置测量液体的润湿角。

静电纺丝-使用Sun等(Z.Sun，E.Zussman，A.L.Yarin，J.H.Wendorff，A.Greiner，Adv.Mater.2003，15，1929)和Zussman等(E.Zussman，A.L.Yarin，V.Bazilevsky，R.Avrahami，M.Feldman，Adv.Mater.2006，18，348)描述的装置，通过共静电纺丝方法制备芯-壳纤维。所有实验均在室温和50-60％的相对湿度下进行。对于大多数实验，纺丝参数如下：静电场约0.5kV/cm、喷丝板和收集器板之间的距离为16-20cm。芯和壳溶液的流速由两个注射器泵控制，并在各图说明中给出。

成像-使用Leo Gemini高分辨率扫描电镜(HRSEM)在2-4kV的加速电压和样品至检测器的距离为2-5mm时获得纤维的图像。用薄金膜涂布试样以增加它们的传导率。

对于纤维横切面的成像，按照Theron等的方法(A.Theron，E.Zussman，A.L.Yarin，Nanotechnology 2001，12，384)在转轮上收集纤维，使用液氮通过特别的刀片切割定向垫子。使用光学显微镜OlympusBX51(LM)和具有334万像素分辨率的数字照相机Olympus DP 12使纤维成像。

实施例1

使用一步共静电纺丝形成微管

实验结果

使用用于静电纺丝的芯-壳装置产生微管(芯1：PEO，壳1：PCL，见上文表2）-使用芯-壳装置，获得如图1所示的稳定的混合物液滴、Taylor锥体和后来的喷射流。可以看到液滴中的芯溶液和壳溶液之间的明确边界。在目前的情况中，芯的PEO水溶液和壳中的PCL有机溶液是不互溶的，获得在芯和壳之间具有清晰边界的芯-壳纳米纤维。应注意，在该情况中两种溶液都可纺丝，即可作为单一组分静电纺丝。这可能部分是获得显著稳定过程的原因。的确，如图2a中通过LM显微照片看到，已经获得在芯和壳之间清楚分离且芯和壳两者厚度均匀的芯-壳纳米纤维。然而，如图2b-d所示，这些静电纺丝纤维横切面的SEM显微照片显示得到的纤维为中空的，具有相对薄且均匀的壳和大的中空芯。因此，芯聚合物涂布壳(由壳聚合物形成)的内表面。管的外径为几微米，而壁的厚度为0.5-1μm。在图2d中看到的纵切面确定地表明，沿整个纤维发生空心。然后证实，一步共静电纺丝产生聚合物微管。有趣地注意到，大多数纤维保留了它们的圆柱形状而没有任何严重的塌陷，表明壁虽然相对薄，但足够坚固。

分别使用PVA和PCL为芯和壳溶液形成微管-用另一系统得到类似的结果，其中以表2(芯2)给出的浓度，用PVA溶液代替PEO芯溶液。如图3a-b中可以看到的，上面给出的观察结果对该系统也有效。

使用溶于DMF的PEO作为芯和使用PCL作为壳形成微管-在图3c中，提供由PCL壳和溶于DMF的PEO(芯3，见上文表2)制备的纤维横切面的显微照片。可以看到，也形成了微管，然而，壁的厚度以及管的直径很不均匀。而且，相邻的管趋向于融合，如在显微照片的右侧可以看到。芯2和芯3在其与壳溶液的互溶性上不同。虽然芯2为不互溶的，但芯3为互溶的，在得到的管之间的差异清晰可见。

基于以下事实这些情况是常见的：由于形成壳溶液的相对挥发性溶剂使壳(壳1；上文表2)首先固化，和溶液对为不互溶的(壳1，芯1、2；上文表2)。然后，一旦壳已经为固体则发生芯溶液的固化，且纤维的整个直径不变化。下面讨论在固化的管中溶剂从芯蒸发的过程。

不受任何理论的束缚，为了获得中空的管，壳聚合物的固化将比芯溶剂(涂层聚合物的溶剂)的蒸发快得多。

不受任何理论的束缚，似乎壳溶剂的快速蒸发和与非溶剂接触是微管的形成和稳定的原因。不受任何理论的束缚，本文描述的特定方法可认为是干/湿静电纺丝法。当暴露于周围空气时壳的外表面经受干法纺丝过程，因此溶剂的扩散和蒸发支配外表面的固化和形态。因为壳溶液的溶剂为相当挥发性的，所以该蒸发是快速的。另一方面，当与含有水/乙醇溶剂的相对不挥发性芯溶液接触时，壳的内层经受湿法纺丝过程，该溶剂是壳聚合物的非溶剂。然后该芯溶液可以认为是用于壳的凝结浴。当水溶液开始渗入壳时，壳的内层立即发生沉淀。因为芯溶液的非溶剂和壳溶液的溶剂之间的亲合性良好，所以起因于非溶剂进入壳的流入的聚合物沉淀是很快的(C.C.Pereira，R.Nobrega，C.P.Borges，Beaz.J.Chem.Eng.2000，17)。的确，水溶液和DMF之间的亲合性是强的，而氯仿趋向于与DMF分离，首先蒸发。在Taylor锥体上可能已经发生了芯与壳之间截面上的实心″凝胶丝″的形成(在Taylor锥体中的液体的停留时间为约1秒)(A.L.Yarin，S.Koombhongse，D.H.Reneker，Journal of Applied Physics，2001，90，4836)。事实上，在可以推广至所有不互溶溶液共静电纺丝法的该情况下，由固体膜包围芯溶液构成共轴流。这与其中锥体和喷射流简单地由两种流动液体组成的两种互溶溶液相反。整个过程通过两种上述的作用促进壳的快速固化，同时在壳已经固化之后芯溶液长时间地保持润湿。

在图3c所示的情况中，管的形状相对较差，具有均匀性差的不同壳。不受任何理论的束缚，这可归因于以下事实：芯溶剂为壳聚合物的良好溶剂DMF(芯3)，因此不促进壳的内层快速沉淀。相反，DMF促进聚合物保留在溶液中。此外，重要的是强调只将相同的壳溶液(没有芯)静电纺丝，即普通的静电纺丝法，如图4中可见不产生中空纤维，虽然蒸发过程仍然很快。因此，不受任何理论的束缚，为了获得中空管，需要壳溶剂的快速蒸发和存在缓慢固化的芯两者。

实施例2

芯聚合物提供壳聚合物的内表面的润湿

实验结果

芯聚合物(例如PEO)降低表面张力并提供固化的壳聚合物(例如PCL)的润湿-限制在固体壳中的聚合物芯溶液可通过在管的内表面上的膜沉积或收缩形成实心的内部分离纤维而固化。不受任何理论的束缚，显然芯溶液提供的壳内表面的润湿决定芯固化的途径。在该情况下，表面活性聚合物PEO(R.Nagarajan，Colloids and Surfaces，1985，13，1；D.Suss，Y.Cohen，Y.Talmon，Polymer，1995，36，1809)，提供PCL壳内表面的均匀润湿，因此，如下述最终形成中空管的方法所示，在芯蒸发期间沉积薄的粘附性膜。该性质可以通过接触角表示。如目测，在PEO溶液(芯1，上文表2)滴和流延PCL膜之间的接触角(润湿角)为～42°，而在水和PCL膜之间的接触角高的多(～90°)，见图5a-b。因此，PEO降低了表面张力，提供固化的PCL的润湿。内部沉积的PEO膜也提供超过PCL壳固有强度的补充机械强度。

实施例3

芯和壳溶液的相对流速可以决定纤维的直径和中空纤维的形成

实验结果

芯和壳溶液的流速之间的比率在确定纤维外径和产生的纤维是否为中空或实心中起重要的作用-直观上可理解，当纤维变得更细而成比例的芯流速保持不变时，纤维将为实心，因为芯会填充管壁内的整个空间。图6a-c描绘由相同溶液制备只在其导电性上不同的纤维的横切面。已知纺丝溶液的导电性对产生的纤维直径有重要影响。当溶液的传导率增加时，纤维变得更细(S.A.Theron，E.Zussma，A.L.Yarin，Polymer 2004，45，2017)。此处，通过加入PBS改变芯溶液的传导率(芯4，上文表2)，但没有相应地调整流速比率。如目测，更细的纤维(图6a和6b)，平均直径2.1μm，主要为实心，而由具有常规低传导率的芯溶液制备的较厚的纤维(图6c)，平均直径为6μm，中空。

实施例4

壳的形态

实验结果

控制壳形态的形状-可按照应用要求定制壳的形态。例如壳可为广泛多孔的，因此形成″通气″管，或另一方面，可全部密封，因此形成单轴流动系统。为产生″通气″管，本发明发明人使用两种方法：在第一种方法中，壳溶液使用更高百分比的挥发性组分(氯仿)(在上文表2中的壳2)，因此固化得甚至更快，形成广泛多孔的壳，如图7a所示。第二种方法利用聚合物掺混物中的相行为。此处将PEG和PCL的掺混物用作壳(上文表2中的壳3)。在固化期间的相分离结束于高度多孔的管，如图7b所示。

实施例5

芯聚合物的蒸发过程

实验结果

芯聚合物的蒸发过程-一旦假定壳完全干燥就发生PEO芯溶液的蒸发。蒸发开始于泡的晶核形成，该泡很快生长至微管内径的尺寸。随后，该泡继续纵向生长，同时被管壁径向限制，留下聚合物溶液的薄膜。泡的晶核形成发生在沿纤维的许多远端部位，因此许多条状物开始在两侧独立地收缩。泡可在壳中缺陷部位或不规则部位例如孔、洞、壳的局部变薄部位等中成核。

图8显示溶剂蒸发的示意图。在壳(区域I)和弯月面(区域II)中都可发生蒸发。在区域I中，溶剂通过整个壳扩散并蒸发。区域II描述通过弯月面的蒸发和蒸气至管出口的扩散。然而，无论何时条状物比管的直径(如下测量)长的多，通过区域II的蒸发可以忽略。因为蒸气将长距离扩散以到达出口，所以沿管内的蒸气相的浓度梯度相当小，减慢物质传递。另一方面，由于微管很大的表面面积和管周围空气中溶剂的可忽略浓度，尽管扩散系数小，但发生通过壳扩散的溶剂大质量输运。

D_I≈10^-13m²/s

(Y.Peng，P.Y.Wu，Y.L.Yang，Journal of Chemical Physics，2003，119，8075)。这种质量的横向损失引起弯月面高速收缩。一般测量的弯月面平均速度为约U≈50μm/秒。因此，对应于该系统的毛细管数目为

Ca＝μU/σ～10^-3，

其中μ和σ分别为芯1溶液的粘度和水的表面张力(www.knovel.com)。

对于区域I，已知溶剂穿过壳的扩散率，可计算溶剂蒸发的量，并可用以下的质量平衡方程估算弯月面收缩变化：

方程(1)：

\frac{dm}{dt} = 2 πa {XD}_{I} \frac{dc}{dr} |_{r = a} = c_{1} π a^{2} \frac{dX}{dt}

其中中项描述通过壳的扩散，右手侧描述弯月面的运动，其中X为条状物的半长。假定稳态，弯月面X随时间t的演化为

方程(2)：

X = X_{0} e^{- t / t_{I}}

其中

t_{I} = \frac{c_{1} a^{2} \ln (b / a)}{2 D_{I} (c_{1} - c_{2})}

X₀为条状物的初始半长，a和b为管的内径和外径，c₁和c₂分别为微管的内侧和外侧的溶剂浓度。

对于区域II，假定蒸气的浓度曲线由一维线性扩散过程决定，以时间的函数给出弯月面的演化：

方程(3)：

\frac{(L - X)}{(L - X_{0})} = \sqrt{1 + \frac{t}{t_{II}}}

其中

t_{II} = \frac{c_{1} {(L - X_{0})}^{2}}{2 D_{II} (c_{s} - {Hc}_{s})},

c_s为溶剂的饱和蒸气密度，H为相对湿度，D_II为气相的溶剂蒸气的扩散系数，L为从条状物的中心至出口的距离。

显然对于短的条状物(X₀为大约几十微米)来讲，从区域I和II的蒸发的特征时间具有相同的数量级，例如当X₀＝50μm时

t_{II} \approx c_{1} X_{0}^{2} / c_{s} D_{II} = 12 s

和

t_I≈a²/D_I＝10s

(c_l＝1000kg/m³，c_s＝0.023kg/m³，和D_II～10^-5m²/s)(www.epa.gov/athens/learn2model/part-two/onsite/estdiffusion.htm).然而，对于较长的条状物来讲，t_II大于几分钟，而t_I还大约是几十秒。例如对于X₀＝500μm，t_II-20分钟。显示在几个实验中蒸发过程期间的几个条状物收缩的图像帧顺序见图9a-d和9e-h所示。以时间的函数显示弯月面位移的实验结果以及计算值见图9i所示。对于试验i和ii，发现很好地符合方程(2)，即通过壳发生大量蒸发。然而，对于其中条状物短的试验iii，从弯月面蒸发的质量通量不能被忽略，因此弯月面X随时间的演化按照方程(2)和(3)的线性组合计算，导致与实验结果很好的符合。

如前面所述，弯月面由于通过壳的质量损失而移动，留下厚度大约为a·Ca^2/3～100nm的薄但粗大的PEO溶液膜(J.Bico，D.Quere，J.Fluid.Mech.2002，467，101)。蒸发结束时，沉积了聚合物层，形成如图10a-b所示的波状图案。由于PCL的相对疏水性，水/乙醇混合物通过壳的扩散是缓慢的。然而仍然可得到该扩散，因为在PCL中酯基的羰基部位可能通过氢键键合吸收水，这已经通过检测到PCL膜中水扩散的Peng等(Y.Peng，P.Y.Wu，Y.L.Yang，Journal of Chemical Physics2003，119，8075)证明。在该情况中，除壳的多孔性外，PEO的存在也促进水的吸收和扩散，因为PEO容易润湿表面，使得水/乙醇分子易接近该表面。此外，PEO可溶于DMF至一定水平，因此在最终固化之前可渗入PCL膜至少几纳米。这也增强水和乙醇分子的渗透，影响内表面的形态。

实施例6

用液体填充微管

实验结果

用液体填充静电纺丝的微管-形成中空纤维的另外证据(也具有重要实际推理)是这些微管的填充。将硅油滴置于微管非织造垫子上。容易润湿表面的硅油滴立即通过多孔壳经毛细管力吸入，如图11a-d中可见，用LM观察到弯月面的渐进运动。填充过程的实验结果显示，弯月面几乎按照时间的线性函数前进，整个过程只花费几秒钟(图11e)。

应强调，与其中液滴置于管的入口的常规毛细管填充实验相反，这里的液滴置于微管垫子的顶部，通过壳孔渗透。因此，跨过管的压降不均匀。因此，在管之间测量的填充速率不同，该填充速率不遵循预期弯月面的前行为时间平方根函数的Washburn理论(E.W.Washburn，Physical Review 1921，17，273)。

实施例7

静电纺丝的微管的评价

实验结果

下文表3提供芯/壳聚合物溶液的不同组合的共静电纺丝结果。该结果是指形成管的能力和三种情况之间的区别：(a)完美管，(b)良好管，和塌陷管。当观察到管的几何参数的微细变化(例如内径变化至多+/-0.1μm)时，认为是完美管的情况。良好管的情况涉及稳定然而观察到几何变化(例如内径变化至多+/-2μm)的管。塌陷的情况是指完全破坏的管形态。实心纤维是指当共静电纺丝产生与管不同的实心芯/壳纤维时的情况。

表3

静电纺丝微纤维

表3：壳聚合物：PCL 80kDa，芯聚合物：PEO 600kDa。室温为22-25℃。

实施例8

人造血管微射流卡盘网络的进展

此处，本发明发明人报道生物相容性聚合物的微射流卡盘网络的进展。微射流卡盘由聚合物溶液的共静电纺丝产生。该网络类似于毛细血管床。用于该研究的网络具有约40mm²的总表面积。容器的内径为7μm-20μm，壁厚为约0.5μm。微射流卡盘网络的概况见图12a所示。该网络的入口和出口与聚四氟乙烯医用管(SCI Scientific CommoditiesInc.，I.D.0,036″和0.066″O.D.)连接。将该网络轻微插入聚四氟乙烯管，用粘合剂(Pattex N27，Henkel adhesives，Spain)密封。静电纺丝微射流卡盘网络的横切面图像见图12b所示。使微管定向，并附接在一起。该管由壳1和芯1溶液(见上文表2)的共静电纺丝制备。

如下进行这些微射流卡盘构建物的流动试验：用肝素溶液(肝素浓度(100.单位/ml)，1∶1血液)稀释血滴。将微滴(0.2ml)置于该构建物的入口。在光学显微镜下观察毛细管流动(见图13)。血红细胞以典型的20μm/秒的速度移动。

总之，这些结果清楚地表明本发明的微管在血流中的用途。

结论

提供了生物相容性和可生物降解聚合物微管通过共静电纺丝，按照一步方法的制备。这些微管用作可提供许多生物医学应用的微射流卡盘系统。为了通过该方法得到管需要几个条件：

(1)壳溶液的快速固化；

(2)芯溶液良好地润湿壳。这可使用包含壳聚合物非溶剂的芯溶液实现。因此由于壳聚合物的沉淀可在界面瞬时形成膜。该膜有助于共静电纺丝过程的稳定和具有均匀和坚硬壁的管的形成；

(3)推荐使用粘弹性聚合物芯溶液，以获得稳定的共静电纺丝过程和在壳的内表面上显著的聚合物膜沉积。这给管壁提供另外的机械强度；

(4)应按照所得纤维的直径选择壳与芯的流速比率，以获得中空结构。

通过大面积壳的溶剂扩散和通过弯月面的蒸发进行芯溶剂的蒸发过程。大的质量损失诱导条状物的快速收缩，伴有PEO(例如芯聚合物)膜的沉积。不受任何理论的束缚，建议虽然PCL壳为相对疏水的，但壳的多孔特性和允许水/乙醇分子渗透的PEO的存在促进水和乙醇的扩散。通过显示硅油和血液经毛细管力快速吸入管中，也证明了这些微管的填充。本发明的方法取决于共静电纺丝步骤的稳定性，该稳定性受许多因素的影响，例如溶液对的互溶性或非互溶性、粘度比、粘弹性松弛时间比、相对电容率和传导率比、界面张力、电场强度以及芯管嘴伸出壳管嘴外的程度(Reznik SN等，2006)。

应理解，为了清楚而在独立实施方案的上下文中描述的本发明某些特征，也可在单一实施方案的组合中提供。相反，为了简便而在单一实施方案的上下文中描述的本发明各种特征，也可分别或以任何合适的亚组合提供。

虽然，已结合其具体的实施方案描述了本发明，但显然许多替换、修改和变化对本领域技术人员来讲是显而易见的。因此，将包含落在权利要求的精神和广义范围内的所有此类替换、修改和变化。在本文中，所有出版物、专利和专利申请和在本说明书中提到的GenBank登录号均通过引用整体结合到本说明书中，其程度同各单独的出版物、专利或专利申请或GenBank登录号具体和单独表明通过引用结合到本文中相同。此外，在本申请中任何参考文献的引用或标识不应认为是承认该参考文献可作为本发明的先有技术得到。

参考文献

(在正文中引用的另外参考文献)

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Claims

1.一种制备微管的方法，所述方法包括：通过共轴的毛细管将两种聚合物溶液共静电纺丝，从而产生所述微管，其中所述两种聚合物溶液中的第一种聚合物溶液用于形成所述微管的壳，且所述两种聚合物溶液中的第二种聚合物溶液用于形成在所述壳的内表面上的涂层，选择固化比所述第二种聚合物溶液快的所述第一种聚合物溶液，且选择不能溶解所述第一种聚合物溶液的所述第二种聚合物溶液的溶剂，以及所述第二聚合物溶液的溶剂能够在所述壳固化后通过所述壳扩散和蒸发，其中所述第一种和所述第二种聚合物溶液选自：作为所述第一种聚合物溶液的10％聚(ε-己内酯)(PCL)的氯仿(CHCl₃)和二甲基甲酰胺(DMF)的80∶20重量溶液，和作为所述第二种聚合物溶液的4％聚(环氧乙烷)(PEO)的水(H₂O)和乙醇的60∶40重量溶液；作为所述第一种聚合物溶液的10％PCL的CHCl₃和DMF的80∶20重量溶液和作为所述第二种聚合物溶液的6％PEO的H₂O和乙醇的60∶40重量溶液；作为所述第一种聚合物溶液的9％PCL的CHCl₃和DMF的90∶10重量溶液和作为所述第二种聚合物溶液的7％PEO的H₂O溶液；和作为所述第一种聚合物溶液的10％PCL的CHCl₃和DMF的80∶20重量溶液和作为所述第二种聚合物溶液的9％聚(乙烯醇)(PVA)的水和乙醇的50∶50重量溶液。

2.权利要求1的方法，其中所述第一种聚合物溶液的溶剂比所述第二种聚合物溶液的溶剂蒸发得快。

3.权利要求1的方法，其中所述静电纺丝使用旋转收集器实现。

4.权利要求1的方法，其中所述第二种聚合物溶液的溶剂能够通过所述壳的所述内表面蒸发。

5.权利要求1的方法，其中所述第二种聚合物溶液能够将所述壳的所述内表面润湿。

6.权利要求1的方法，其中所述壳的厚度为100nm-20微米。

7.权利要求1的方法，其中所述微管的内径为50nm-20微米。

8.权利要求1的方法，其中所述第一种聚合物溶液还包含聚乙二醇(PEG)。

9.权利要求1的方法，其中所述壳包含孔。

10.权利要求1的方法，其中所述微管用液体填充。

11.权利要求10的方法，其中所述液体为血液。

12.权利要求1的方法，其中所述第一种和所述第二种聚合物溶液是生物相容的。

13.权利要求1的方法，其中所述共静电纺丝在50-60％的相对湿度下进行。

14.一种微管，所述微管包含静电纺丝的壳和在所述壳的内表面上的静电纺丝的涂层，其中所述静电纺丝的壳由聚合物构成，以及其中所述静电纺丝的壳由第一种聚合物溶液形成，且所述静电纺丝的涂层由第二种聚合物溶液形成，以及进一步地其中所述第一种聚合物溶液比所述第二种聚合物溶液固化得快。

15.权利要求14的微管，其中所述第二种聚合物溶液的溶剂不能溶解所述第一种聚合物溶液。

16.权利要求14的微管，其中所述静电纺丝的壳包含选自以下的聚合物：聚酰胺、聚(硅氧烷)、聚(硅酮)、聚(乙烯)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(乙烯醇)、聚(丙烯酸)、聚(醋酸乙烯酯)、聚丙烯酰胺、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚(乙二醇)、聚(甲基丙烯酸)、聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、聚酐、聚原酸酯、聚(碳酸酯)、聚(丙烯腈)、聚(环氧乙烷)、聚苯胺、聚乙烯基咔唑、聚苯乙烯、聚(乙烯基苯酚)、聚羟基酸、聚(己内酯)、聚羟基链烷酸酯、聚氨酯、胶原、白蛋白、藻酸盐、壳聚糖、淀粉、透明质酸，而所述静电纺丝的涂层包含选自以下的聚合物：聚(丙烯酸)、聚(醋酸乙烯酯)、聚丙烯酰胺、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚(乙二醇)、聚(甲基丙烯酸)、聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、聚酐、聚原酸酯、聚(碳酸酯)、聚(环氧乙烷)、聚苯胺、聚乙烯基咔唑、聚苯乙烯、聚(乙烯基苯酚)、聚羟基酸、藻酸盐、淀粉、透明质酸。

17.权利要求14或15的微管，其中所述第一种聚合物溶液的溶剂比所述第二种聚合物溶液的溶剂蒸发得快。

18.权利要求14或15的微管，其中所述第二种聚合物溶液的溶剂能够通过所述壳的所述内表面蒸发。

19.权利要求14或15的微管，其中所述第二种聚合物溶液能够将所述壳的所述内表面润湿。

20.权利要求14的微管，其中所述壳的厚度为100nm-20微米。

21.权利要求14的微管，其中所述微管的内径为50nm-20微米。

22.权利要求14或15的微管，其中所述第一种和所述第二种聚合物溶液选自：作为所述第一种聚合物溶液的10％聚(ε-己内酯)(PCL)的氯仿(CHCl₃)和二甲基甲酰胺(DMF)的80∶20重量溶液，和作为所述第二种聚合物溶液的4％聚(环氧乙烷)(PEO)的水(H₂O)和乙醇的60∶40重量溶液；作为所述第一种聚合物溶液的10％PCL的CHCl₃和DMF的80∶20重量溶液和作为所述第二种聚合物溶液的6％PEO的H₂O和乙醇的60∶40重量溶液；作为所述第一种聚合物溶液的9％PCL的CHCl₃和DMF的90∶10重量溶液和作为所述第二种聚合物溶液的7％PEO的H₂O溶液；和作为所述第一种聚合物溶液的10％PCL的CHCl₃和DMF的80∶20重量溶液和作为所述第二种聚合物溶液的9％聚(乙烯醇)(PVA)的水和乙醇的50∶50重量溶液。

23.权利要求14或15的微管，其中所述第一种聚合物溶液包含聚乙二醇(PEG)。

24.权利要求14的微管，其中所述壳包含孔。

25.权利要求14或15的微管，其中所述微管用液体填充。

26.权利要求25的微管，其中所述液体为血液。

27.权利要求14或15的微管，其中所述第一种和所述第二种聚合物溶液是生物相容的。

28.包含多个权利要求14-27中任一项的微管的微射流卡盘装置。