CN101590301A

CN101590301A - 经皮给药装置和经皮给药方法

Info

Publication number: CN101590301A
Application number: CNA2009101111180A
Authority: CN
Inventors: 林珊; 张彬彬; 陈强
Original assignee: Bo Branch (xiamen) Pharmaceutical R & D Co Ltd
Current assignee: Bo Branch (xiamen) Pharmaceutical R & D Co Ltd
Priority date: 2009-02-24
Filing date: 2009-02-24
Publication date: 2009-12-02

Abstract

本发明公开了一种经皮给药装置和经皮给药方法，该经皮给药装置包括含有多肽类活性成分的药物、将红外线直接施于皮肤或通过所述药物施于皮肤的照射单元和控制照射单元照射条件的控制单元，其中控制单元控制照射条件使该照射单元产生红外线。该经皮给药装置在对多肽类药物分子产生最优的活化作用的同时、可使角质层蛋白质中的酰胺键和羰基发生共振作用而促使皮肤毛孔显著扩张，以促进药物透过皮肤。

Description

经皮给药装置和经皮给药方法

技术领域

本发明涉及一种经皮给药装置和经皮给药方法，具体地涉及一种用特定频率的红外线辅助多肽类药物从皮肤表面给药的装置和经皮给药方法。

背景技术

经皮给药剂型相对于药物的传统剂型，如口服和针剂，有许多优点。经皮给药的关键在于促进药物渗透，使药物透皮吸收进入毛细血管。但是，人体或动物皮肤中的角质层屏障使大多数药物难以通过，因此，在目前的技术状态下，仅有少量小分子、低浓度药物已制得透皮剂型。其采用的主要方法列举如下：1)使用透皮吸收促进剂；2)制成微粒载体；3)采用物理方法。这些方法的作用原理大致可分为以下三种：1)改变皮肤角质层结构；2)对药物进行微观修饰；3)使用外力驱动药物透过皮肤。

热穿孔是物理方法驱动药物经皮吸收技术中的一种，系采用脉冲加热的方法，在皮肤角质层中形成亲水性通道以增加皮肤渗透性的一种技术。目前，很多公司正积极致力于该方法的应用研究，参见美国专利US6685699和中国专利CN100441250。例如，US6685699中公开的贴片包含了一组电热丝，脉冲电流每次使电热丝加热并与皮肤仅接触几毫秒，热量使角质层融化，在贴片中电热丝下一层是药物储库层，储库层中的药物经扩散穿过皮肤。目前Altea已将上述技术用于治疗糖尿病的胰岛素和一些止痛药的开发。但是此类技术的使用会对皮肤角质层形成不可逆的损伤。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型经皮给药装置，以克服现有技术中存在的上述问题。本发明提供的经皮给药装置在对多肽类药物分子产生最优的活化作用的同时、可使角质层蛋白质中的酰胺键和羰基发生共振作用而促使皮肤毛孔显著扩张，以促进药物透过皮肤。

为了达成上述目的，本发明的解决方案是：

经皮给药装置，其特征在于包含：含有多肽类活性成分的药物；将红外线直接施于皮肤或通过所述药物施于皮肤的照射单元和控制照射单元照射条件的控制单元，其中控制单元控制照射条件使该照射单元产生红外线。

本发明中提供的红外线辅助透皮给药技术与美国专利US 4685911和中国专利CN1161087中的普通加热辅助透皮给药方式相比有明显的不同。在普通加热辅助透皮给药方式中，发热体辐射波长理论上覆盖任意波长范围。当热辐射作用到诸如皮肤和脂肪的目标部位，仅有极少量波长的热辐射能对多肽类药物分子产生最优的活化作用、并使角质层蛋白质中的酰胺键和羰基发生共振作用而显著扩张。

如图1至图4中所示，在蛋白质和多肽中含有大量肽键，引发肽键中酰胺键和羰基的共振的波长位于红外波段内。因此，施加红外波可激发多肽药物肽键中的酰胺键和羰基共振，对多肽甚至蛋白质类药物扩散性能产生非常显著的活化作用。另外，这一波段的波长的红外线也可使其人体皮肤蛋白质中的酰胺键和羰基产生共振，使皮肤毛孔和角质层扩张，并使皮肤角质层的胞间脂质松弛，活化人体皮肤，提高药物渗透力。由于红外线辅助透皮给药技术是通过上述作用机理加速多肽类药物经皮肤角质层进入人体循环系统的，因此，不会对角质层造成不可逆的永久损伤。

此外，本发明人还在研究工作中发现，相对于皮肤表层，红外辐射更容易使皮肤真皮层组织发生共振作用，这是因为人体皮肤真皮层的大约75％是胶原蛋白，红外辐射可穿过皮肤表层被真皮胶原蛋白的肽键吸收而引发共振，使药物体液循环加速。这一共振产生的热量可以使真皮层温度高于表皮层温度，如此，热量可以在真皮层维持一段时间，即使在红外照射后，红外辐射的透过作用仍在继续发挥作用。这一事实表明，红外照射与在皮肤上施用药物不必同时进行。

优选地，该照射单元施加波长实际上为不低于2μm的红外线且不高于20μm的红外线，此波段的红外辐射更容易与多肽和蛋白质中的肽键产生共振。

进一步优选地，该照射单元施加波长为6～10μm的红外线。

前述经皮给药装置中，该多肽类活性成分选自含有2～50个肽键的多肽分子或分子量200～6000的多肽分子中的至少一种；优选地，该多肽类活性成分选自含有2～33个肽键的多肽分子或分子量200～4000的多肽分子中的至少一种。

前述经皮给药装置中，该照射单元主要由红外线辐射材料组成，该红外线辐射材料为包覆绝缘硅橡胶的碳纤维线圈，或者为用聚酯薄膜封装的导电碳浆片。

前述经皮给药装置中，控制单元控制作为红外线照射的条件包括照射频率、照射功率、开关电源之间的周期和照射时间的至少一个因素。这样，就可能根据透过部位和将施加的药物准备理想的照射条件，并最终使药物安全有效地透过有机体。通过向皮肤施加特定波长范围的红外线，使药物更有效地透过期望的透过部位变成可能。

在这里，该多肽类活性成分分布在基质材料中，通过将药物浸入基质材料，使药物能在皮肤表面稳定作用很长时间，并可提高药物的透过效果，提高操作性。优选地，该多肽类活性成分分布在液体制剂、凝胶基质或软膏基质中。

本发明的另一目的是提供一种经皮给药方法。

经皮给药方法，其特征在于：在向皮肤表面施加波长实际上为不低于2μm的红外线且不高于20μm的红外线的同时或之后，使含有多肽类活性成分的药物接触皮肤。

附图说明

图1为一种多肽的红外吸收光谱图；

图2为另一种多肽的红外吸收光谱图；

图3为有机体胶原蛋白的红外吸收光谱图；

图4为人体皮肤角质层的红外吸收光谱图；

图5为本发明实施例的经皮给药装置结构示意图；

图6为实施例1与对照例的多肽透过量比较图；

图7为不同照射功率下的皮肤表层温度随时间变化关系图；

图8为实施例3与对照例的CoTran^TM膜多肽透过量比较图；

图9为实施例4与对照例的24个氨基酸的多肽透过量比较图；

图10为实施例5与对照例的33个氨基酸的多肽透过量比较图；

图11为实施例6与对照例的51个氨基酸的多肽透过量比较图。

具体实施方式

为了进一步说明本发明的可行性，下面参照附图说明本发明的具体实施方式。

实施例1

如图5中所示，经皮给药装置，包括保护外壳1，控制单元2、红外照射单元3、药库4和粘结层5，控制单元2与红外照射单元3电性连接，含有多肽类活性成分的药库4设置在红外照射单元3的前端，粘结层5设置在药库4的前端。药库4包括采用防水透气的聚合物膜(9702号CoTran^TM膜，美国3M公司产品)制成的背衬41和药物储库42，药物储库42为阿基瑞林甲醇溶液(由6个氨基酸组成的多肽，分子量：889)，粘结层5为一层覆盖在药库4前端的甘油薄膜，红外线照射单元3为包覆绝缘硅橡胶的碳纤维线圈。其中，阿基瑞林作为药物活性成分使用。

红外照射单元3采用的其他照射条件如下：

1)红外线照射单元的照射功率：0.8W/cm²；

2)照射单元通过药物与皮肤表面接触面积：3.14cm²；

3)照射时间：连续照射8小时。

在上述条件下，该红外照射单元产生的波长为2～20μm的红外线占照射单元所产生照射波总量的94％。

本实施例的药物透过量评价装置为改进的Franz扩散池，由上海锴凯科技贸易有限公司提供。

将上述药物配方贴片贴到皮肤表面，然后利用红外照射单元3产生红外线，施加到药库4和皮肤角质层上，液相色谱法(采用Agilent 1200高效液相色谱)测定实施例1的多肽透过量，结果如图6中所示。

为了比较，本实施例还提供两组对照例。对照例1与前述实施例1不同的是，对照例中1没有使用红外线照射。对照例2与前述实施例1不同的是，对照例2中使用的是相同照射功率的普通加热装置(其加热材料采用包覆陶瓷片的电热丝)。对照例采用的药物透过量评价装置与实施例相同，对照例的多肽透过量通过液相色谱法(采用Agilent 1200高效液相色谱)测定。

从图6中清晰可见，在同样的功率下，应用红外线照射单元的实施例相较于对照例具有更为优异的多肽药物透过效果。

实施例2

如图5中所示，实施例2与实施例1不同的是，实施例2中采用的红外线照射单元3为用聚酯薄膜封装的导电碳浆片。

红外照射单元3采用的其他照射条件如下：

1)照射单元与皮肤表面接触面积：91cm²；

2)照射时间：连续照射4小时。

在上述条件下，该红外照射单元产生的波长为2～20μm的红外线占照射单元所产生照射波总量的96％。

将上述药物配方贴片贴到皮肤表面，然后利用红外照射单元3产生红外线，施加到皮肤表层和皮下组织上，测定皮肤表层温度，考察不同的功率下的人体皮肤表层温度，结果如图7中所示。从图7可知，红外线能够穿过皮肤表层，大部分被皮下组织中的胶原蛋白吸收，热量再由皮下组织传递到皮肤表层。增加照射功率能加速皮下组织对红外线的吸收，进而加速皮下组织内能的上升，增强体液循环。

实施例3

参照图5中所示，实施例3与实施例1不同的是，实施例2中采用的红外线照射单元3为用聚酯薄膜封装的导电碳浆片，药库4包括采用药用铝塑复合膜制成的背衬41和药物储库42，药物储库42为丙谷二肽甲醇溶液(由2个氨基酸组成的多肽，分子量：217.22)，粘结层5为一层覆盖在药库4前端的乙烯/醋酸乙烯酯共聚物薄膜。

红外照射单元3采用的其他照射条件如下：

1)红外线发射单元的照射功率：0.7W/cm²；

2)照射单元通过药物与皮肤表面接触面积：3.14cm²；

3)照射时间：红外线间断输出(每输出1分钟红外线停止1分钟，占空比50％)，照射时间24小时。

将上述药物配方贴片贴到9702号CoTran^TM膜上，然后用红外线辅助透皮给药装置的照射单元产生红外线，施加到药物活性成分上，激发药物分子透过9702号CoTran^TM膜，考察丙谷二肽的释放速率，结果如图8中所示。为了比较，本实施例还提供对照例，与前述实施例3不同的是，该对照例中没有使用红外线照射。

由图8可知，因为红外线不会使9702号CoTran^TM膜的微孔扩张，丙谷二肽透过量的明显增加是由红外线与丙谷二肽发生共振活化而引起的。

实施例4

参照图5中所示，实施例4与实施例1不同的是，实施例4中采用的药物储库42为二十四肽促皮质素(分子量2933.44)的多肽甲醇溶液。

红外照射单元3采用的其他照射条件如下：

1)红外线发射单元的照射功率：1.6W/cm²；

2)照射单元通过药物与皮肤表面接触面积：3.14cm²；

3)照射时间：连续照射6小时。

将上述药物配方贴片贴到皮肤表面，然后用红外线辅助透皮给药装置的照射单元产生红外线，施加到药物活性成分上，激发药物分子透过皮肤角质层，考察药物透过量，结果如图9中所示。为了比较，本实施例还提供对照例，与前述实施例4不同的是，该对照例中没有使用红外线照射。

从图9中清晰可见，实施例4具有约10倍于对照例的多肽透过，从而表明红外线应用提供了相对对照例更为优异的多肽药物透过效果。

实施例5

参照图5中所示，实施例5与实施例1不同的是，实施例5中采用的红外线照射单元3为用聚酯薄膜封装的导电碳浆片，采用的药物储库42为猪源胆囊收缩33肽(CCK33，分子量3918)的甲醇/水混合溶液。

红外照射单元3采用的其他照射条件如下：

1)红外线发射单元的照射功率：1.6W/cm²；

2)照射单元通过药物与皮肤表面接触面积：3.14cm²；

3)照射时间：连续照射6小时。

在上述条件下，该红外照射单元产生的波长为2～20μm的红外线占照射单元所产生照射波总量的90％。

将上述药物配方贴片贴到皮肤表面，然后从红外线辅助透皮给药装置的照射单元产生红外线，施加到药物活性成分上，激发药物分子透过皮肤角质层，结果如图10中所示。为了比较，本实施例还提供对照例，与前述实施例5不同的是，该对照例中没有使用红外线照射。

从图10中可见，对照例的多肽透过量随照射时间增加缓慢，而实施例5在使用红外线照射1小时后透过量剧烈升高。综上，红外线照射对于分子量较大的多肽，辅助透过效果更加显著，其可能的原因是由于大分子的多肽一般很难透过皮肤角质层，其主要通过皮肤毛孔进入人体，而红外线作用在皮肤表面能够起到扩张毛孔的作用。

实施例6

参照图5中所示，实施例6与实施例1不同的是，实施例5中采用的药物储库42为人胰岛素(由51个氨基酸组成，分子量5807.69)组成的胰岛素盐酸溶液。

红外照射单元3采用的其他照射条件如下：

1)红外线发射单元的照射功率：2W/cm²；

2)照射单元通过药物与皮肤表面接触面积：3.14cm²；

3)照射时间：红外线间断输出(每输出1分钟红外线停止1分钟，占空比50％)，照射时间14小时。

在上述条件下，该红外照射单元产生的波长为2～20μm的红外线占照射单元所产生照射波总量的89％。

将上述药物配方贴片贴到皮肤表面，然后从红外线辅助透皮给药装置的照射单元产生红外线，施加到药物活性成分上，激发药物分子透过皮肤角质层，结果如图11中所示。为了比较，本实施例还提供对照例，与前述实施例6不同的是，该对照例中没有使用红外线照射。

从图11中可见，与前述实施例相比，虽然本实施例和对比例中的药物透过量均较小，但仍然显示红外线应用提供了相对对照例更为优异的多肽药物透过效果。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.经皮给药装置，其特征在于包含：

含有多肽类活性成分的药物；

将红外线直接施于皮肤或通过所述药物施于皮肤的照射单元和

控制照射单元照射条件的控制单元，其中控制单元控制照射条件使该照射单元产生红外线。

2.根据权利要求1中所述的经皮给药装置，其特征在于：该多肽类活性成分选自含有2～50个肽键的多肽分子或分子量200～6000的多肽分子中的至少一种。

3.根据权利要求1中所述的经皮给药装置，其特征在于：该多肽类活性成分选自含有2～33个肽键的多肽分子或分子量200～4000的多肽分子中的至少一种。

4.根据权利要求2或3中所述的经皮给药装置，其特征在于：该控制单元控制作为红外线照射的条件包括照射频率、照射功率、开关电源之间的周期和照射时间的至少一个因素。

5.根据权利要求2或3中所述的经皮给药装置，其特征在于：该照射单元施加波长实际上为不低于2μm的红外线且不高于20μm的红外线。

6.根据权利要求2或3中所述的经皮给药装置，其特征在于：该照射单元施加波长实际上为不低于6μm的红外线且不高于10μm的红外线。

7.根据权利要求5中所述的经皮给药装置，其特征在于：该照射单元主要由红外线辐射材料组成。

8.根据权利要求7中所述的经皮给药装置，其特征在于：该红外线辐射材料为包覆绝缘硅橡胶的碳纤维线圈，或者为聚酯薄膜封装的导电碳浆片。

9.根据权利要求1、2或3中所述的经皮给药装置，其特征在于：该多肽类活性成分分布在该药物的液体制剂、凝胶基质或软膏基质中。

10.经皮给药方法，其特征在于：在向皮肤表面施加波长实际上为不低于2μm的红外线且不高于20μm的红外线的同时或之后，使含有多肽类活性成分的药物接触皮肤。