CN101584759A - 一种纯植物来源的药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种纯植物来源的药物组合物及其应用。药理研究表明本发明药物能从多方面对痤疮进行治疗，且不会使痤疮杆菌产生耐药性。临床实验表明，见效快，能在短时间内使痤疮愈合并显著减少复发；安全性好，未出现明显不良反应。与单独使用丹参酮提取物(如丹参酮胶囊)相比，减少了药物用量，提高了治疗效果；并且避免了皮疹，口唇疹等过敏反应。同时通过对活性成分的有效控制，保证了药物质量和疗效的稳定性。

Description

一种纯植物来源的药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及一种纯植物来源的药物组合物及其应用，属于现代植物药应用领域。

背景技术

痤疮(Acne)，俗称“青春痘”、“粉刺”，是一种青春期常见的炎性皮肤病。它好发于面部，病期较长且易反复，若不予以积极治疗，容易遗留色素沉着或瘢痕，对患者容貌甚至对心理健康造成严重影响，甚至影响患者的生活、学习和工作。该病发病率高，国内外市场对有效的治疗药物需求较大。

研究认为该病的发病机理是由于皮肤表面的毛囊被油脂和死亡的皮肤细胞所堵塞，为毛囊内微生物，特别是厌氧性痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)的繁殖创造了绝佳的条件。细菌的大量繁殖，引起局部炎症反应，反复长期发作，造成皮肤损伤，从而留下黑斑和疤痕。雄性激素通常会引起皮肤油脂的过度分泌，为引起痤疮的主要原因之一。针对痤疮的起因和发病过程，治疗应从以下几个方面入手：1平衡油脂分泌，2抗菌治疗，3抗炎治疗，4减少色素沉积，5消除痤疮疤痕。目前对于痤疮的主流治疗方案仍以西药为主，如使用抗生素类(克拉霉素、四环素、罗红霉素等)的抗菌治疗，虽可取得一定的疗效，但反复使用易产生细菌耐药性而导致治疗无效；以减少油脂分泌为目的的抗雄激素类药物(乙烯雌酚等)治疗，会引起人体内雌激素水平明显升高，少女长期服用，可致子宫内膜过度增生而引起出血等副作用。目前国际市场上具有代表性的主流产品包括以过氧化苯甲酰(Benzoylperoxide)为主要成分的外用产品，该成份对细菌具有杀灭作用而不易产生耐药性，但由于氧化作用，会对皮肤产生刺激作用，引起皮肤干燥，加速皮肤的老化。另外还有过氧化苯甲酰外用配合口服维生素和植物提取物的产品，但治疗效果不能令人满意。丹参酮胶囊为国内部颁标准收载的(WS3-13-3140-98)可以用于痤疮治疗的中药品种，其主要成分为从中药丹参中提取得到的总丹参酮。口服一次4粒，每日3-4次；其治疗剂量规定以隐丹参酮计，每天228-304mg。该产品虽然可以产生一定的治疗效果，但因服用量大，可能产生皮疹，口唇疹等过敏反应。

海外治疗痤疮的专业网站上推荐的一款以6味以上的中药来源的植物复方制成的以调节人体平衡为治疗目标的抗痤疮产品，可以取得较好的治疗效果，但该产品显效较慢，且每日口服8-12片，每日服三次，不能适应现代人对治疗方法简便快捷的需要，同时由于植物药大复方加大了对产品质量控制的难度，难以保证批与批之间疗效及安全性的一致性。

申请号为96114601.X的中国专利，提供了一种治疗痤疮的中成药，其技术方案是由生地、赤芍、枇杷叶、黄芩、连翘、地丁、白花蛇舌草、益母草、大黄、丹参、白芷、甘草等组成；申请号为98104992.3的中国专利，提供了用于治疗皮肤病的白草痤疮胶囊及其制备方法，它是以白花蛇舌草、生批把叶、桑白皮、生桅仁、黄柏、黄芩、黄连、白芷、丹参、生甘草为原料按一定配比配制而成；申请号为200710014138.7的中国专利，也提供了一种治疗痤疮的药物，由枇杷叶、知母、桅子、菊花、蒲公英、玄参、黄柏、皂角刺、紫草、丹参和甘草按一定重量配比制作而成。但是这些专利也普遍具有海外治疗痤疮的专业网站上推荐的植物复方存在的缺点。

综上所述，目前市场上的抗痤疮产品普遍存在诸如治疗环节单一，副作用明显，疗效不明确，疗程偏长或缺乏稳定有效的质量控制等诸多问题，难以满足国内外市场的需求。开发出一种服用方便、疗效确切，质量稳定的治疗痤疮的纯天然植物成分产品具有着很好的市场前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种植物来源的药物组合物，该药物组合物可以针对痤疮的发病机理进行多靶点的治疗，发挥协同增效作用，减少单味药物的用量，减少毒副作用发生的机率。本发明药物见效快，能在短时间内使痤疮溃烂口愈合，使用方便，无毒副作用。

本发明的又一目的在于提供上述药物组合物在制备治疗痤疮药物或保健品方面的应用。

简单的说，本发明提供的一种纯植物来源的药物组合物、其必要的成分含有下列植物分类学中所指“属”中的植物性生药、植物性原料药或植物性成分：

(a)鼠尾草属植物Salvia

(b)甘草属植物Glycyrrhiza和

(c)枇杷属植物Eriobotrya。

其中，所述的鼠尾草属植物，甘草属植物和枇杷属植物的重量份数以生药计分别为鼠尾草属5-20份∶甘草属1-5份∶枇杷属1-15份；优选的重量份数为鼠尾草属6-16份∶甘草属1-4份∶枇杷属2-12份。

所述鼠尾草属植物可以使用下列一种或多种植物：丹参Salvia miltiorrhizaBge.、白花丹参Salvia miltiorrhiza f.alba、甘西鼠尾草Salvia przewalskiiMaxim)、褐毛甘西鼠尾草Salvia przewalskii var.mandarinorum、云南鼠尾草Salvia yunnanensis C.H.Wright、三叶鼠尾草Salvia trijuga Diels或南丹参Salvia bowleyane Dunn，优选丹参Salvia miltiorrhiza Bge.。

所述甘草属植物可以使用下列一种或多种植物：甘草Glycyrrhiza uralensisFisch.、胀果甘草Glycyrrhiza inflata Bat.、光果甘草Glycyrrhiza glabra L.、光果甘草变种Glycyrrhiza glabra var.glandalifera、黄甘草Glycyrrhizaeuycarpa P.C.Li.或腺毛甘草Glycyrrhiza glandulifera Kov.。

所述枇杷属植物为枇杷Eriobotrya japonica(Thunb.)Lindl.。

其中所述的鼠尾草属植物原料使用的植物部位为根和/或根茎。

所述的甘草属植物原料使用的植物部位为根和/或根茎。

所述的枇杷属植物原料使用的植物部位为叶。

优选所述的药物组合物的必要成分由每一种所述的植物性生药的总提取物或每一种所述的植物性生药的一种或多种提取组分组成。

所述药物组合物的植物性生药最好使用低级醇或含水的低级醇进行提取得到收率为20∶1-2∶1的提取物，所述的含水的低级醇优选含水量60％以下的医药或食品级别的乙醇。

所述的药物组合物中含有隐丹参酮Cryptotanshinone，甘草苷Liquiritin，熊果酸Ursolic acid，优选含有隐丹参酮0.01-10％重量比，甘草苷0.01-10％重量比，熊果酸0.1-20％重量比，更优选含有隐丹参酮0.1-4％重量比，甘草苷0.02-5％重量比，熊果酸0.5-10％重量比，最优选含有隐丹参酮0.8-2.4％重量比，甘草苷0.025-1％重量比，熊果酸1-5％重量比。

所述的药物组合物中还可以进一步含有麦冬、金银花、玉竹、枸杞子、生地黄、银杏叶和葛根中的至少一种。所述的辅药麦冬、金银花、玉竹、枸杞子、生地黄、银杏叶和葛根中的至少一种的重量份数为5-20份。

此外，所述的药物组合物还可以包括药学上可接受的辅料，制成药剂学上可接受的任意剂型，优选口服制剂，更优选片剂或胶囊剂。

当使用口服给药方式时，推荐的给药剂量以化学成分重量计为：隐丹参酮3-200mg/天，甘草苷0.1-50mg/天，熊果酸5-200mg/天，优选的剂量为：隐丹参酮10-90mg/天，甘草苷0.4-20mg/天，熊果酸20-100mg/天。

本发明还提供了上述的药物组合物在制备治疗痤疮药物或保健品方面的应用。

以下是本发明的详细介绍

本发明药物组合物含有以下三种植物成分：

(a)鼠尾草属植物

(b)甘草属植物

(c)枇杷属植物

唇形科鼠尾草属药材丹参(拉丁学名：Radix Salviae Miltiorrhizae，英文名：Salviaroot)是我国传统医药中应用最早而且最广泛的植物药之一，在《神农本草经》中被列为上品。该药具有祛瘀止痛、活血通经、清心除烦的功效。主要用于治疗月经不调、徵瘕积聚、热痹疼痛、疮疡肿痛、心烦不眠、肝脾肿大等。《中国药典》收录的药材来源为唇形科植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.)的干燥根及根茎。但在民间还有一些同属植物也被作为丹参的替代药材在使用，他们具有相似的化学成分和药理作用。这些植物主要包括白花丹参(Salvia miltiorrhiza f. alba)、甘西鼠尾草(Salviaprzewalskii Maxim.)、褐毛甘西鼠尾草(Salvia przewalskii var.mandarinorum)、云南鼠尾草(Salvia yunnanensis C.H.Wright)、三叶鼠尾草(Salvia trijuga Diels)或南丹参(Salvia bowleyane Dunn)等品种。(时珍国医国药，2007，18(8)：1882-1883.)

甘草(拉丁学名：Radix Glycyrrhizae，英文名：Licorice，Cha-em)在传统中医药中被称为“国老”，有调和诸药、解毒、补虚、止咳润肺等多种功能，主治脾胃虚弱、心悸气短、咳嗽痰多、痈肿疮毒等。《中国药典》收载豆科甘草属植物甘草(Glycyrrhizauralensis Fisch.)、胀果甘草(Glycyrrhiza inflata Bat.)或光果甘草(Glycyrrhiza glabra L.)的干燥根及根茎为甘草的来源。在药材市场也常把光果甘草变种(Glycyrrhiza glabravar.glandalifera)、黄甘草(Glycyrrhiza euycarpa P.C.Li.)、腺毛甘草(Glycyrrhizaglandulifera Kov.)作为甘草来源。

枇杷叶(拉丁学名：Folium Eriobotryae，英文名：Loquat Leaf)，为蔷薇科枇杷属植物枇杷(Eriobotrya japonica(Thunb.)Lindl.)的干燥叶，味苦、气平，是传统的清肺止咳、降逆止呕药物。《本草纲目》还记载其可治“痘疮溃烂”、“酒齄赤鼻”等症。

中医理论认为痤疮属中医外科痈疽疔疖之“疖”，而阳性疮痈皆属热毒蕴结、热壅血瘀所致，治疗上应当“清热解毒”、“凉血消瘀”以治之。若将丹参、甘草和枇杷叶三种药物进行组合，以丹参为君，甘草为臣，枇杷叶为佐使，将能达到对症治疗。重用丹参作为君药，是以其功擅“活血祛瘀，凉血消痈”，正如《重庆堂随笔》称其“降而行血，血热而滞者宜之”。“血热而滞”正是本病之本，丹参从证本出发，既能清热凉血，又能行血化瘀，故为主药。配以清热解毒，调合诸药之(生)甘草为臣。痤疮发于颜面，表浅之疾，属皮毛之“小疖”，肺外合皮毛，治当以宣肺利气。枇杷叶为传统的宣肺之药，味苦而平，清肺下气，因此以其为佐使，助丹参祛瘀清热疗疮之功效。三药共用，丹参甘草清热解毒，凉血消瘀，辅以枇杷叶开宣肺气，降气治火。施诸痤疮，“热壅”消，“瘀血”散，血气通畅，疖痈消除，从而达到治疗痤疮的目的。

现代药学研究发现，丹参的有效组分丹参酮类成分具有抗菌、调节内分泌等作用(中华医学研究杂志，2005，5(6)：511-513)，特别是对痤疮丙酸杆菌的繁殖有抑制作用，效果优于甲硝唑(中华皮肤科杂志，1992，25(1)：3-5；中华皮肤科杂志，2001，34(6)：435-436)。丹参酮还具有温和的雌激素活性和抗雄性激素作用，能够通过调节性激素水平，而抑制皮脂的分泌(现代中西医结合杂志，2005，14(10)：1382-1385)。对丹参酮提取物的进一步研究发现，丹参酮IIA(Tanshinone IIA)和隐丹参酮(Cryptotanshinone)在其中含量最高(陈发奎主编，常用中草药有效成份含量测定，北京，人民卫生出版社，1997：p140)。隐丹参酮是丹参酮提取物中抗菌抑菌活性最强的单体，而丹参酮IIA是丹参酮提取物中的主要抗炎活性成分(现代中西医结合杂志，2005，14(10)：1382-1385；Bioscience Biotechnology and Biochemistry，1999，63(12)：2236-2239)。

甘草中主要含三萜类和黄酮类成分，三萜类成分中甘草酸(Glycyrrhizic acid)含量最高，约占甘草药材干重的2-9％，也是甘草的主要化学成分；甘草黄酮中则以甘草苷(Liquiritin)为主(陈发奎主编，常用中草药有效成份含量测定，北京，人民卫生出版社，1997：p151)。对甘草的现代药理研究发现，甘草具有很好的抗菌、抗炎、解毒和调节免疫作用，甘草酸和甘草黄酮是其主要活性成分(海峡药学，2005，17(4)：37-41)。此外，甘草黄酮还能显著地减少黑色素的生成，且具有较好的美白祛斑功效(新疆化工，2006，2：8-10；Journal of Agricultural and Food Chemistry，2005，53(19)：7408-7414.)。本发明研究人员也已通过药理研究证实甘草提取物有很好的酪氨酸酶(黑色素生物合成的限速酶)抑制活性和减少成肌纤维细胞形成的作用，可以作为临床治疗色素性疾病和肥厚性瘢痕的药物。

枇杷叶提取物也被证实具有抗炎抑菌等多方面生物活性，其功效主要表现在总三萜酸的药理活性作用，而熊果酸(Ursolic acid)是枇杷叶总三萜酸中含量最高的成分(时珍国医国药，2006，17(6)：928-930；中成药，2006，28(12)：1790-1793)，也是枇杷叶抗炎、止咳作用的主要成分之一(广西工学院学报，2007，18(2)：81-84；Molecular Nurtion&Food Research，2008，52(1)：26-42.)。

因此，若将三种中草药进行组合，优势互补，协同增效，可通过下列几个方面的共同作用，对痤疮进行全方位、多靶点的治疗，达到最佳的治疗效果：

a)拮抗雄性激素，调节和抑制皮脂腺活性，平衡油脂分泌；

b)抑制痤疮丙酸杆菌等病原微生物的繁殖；

c)抑菌的同时，通过免疫调节，消除由丙酸杆菌的代谢活动与肌体免疫反应相互作用造成的炎症反应；

d)抑制酪氨酸酶活性，降低黑色素生成，减少色素沉积；

e)减少成肌纤维细胞形成，消除痤疮疤痕。

为了取得较好的治疗效果，在所述的药物组合物中，优选的各药物原料用量，其重量份以生药计为：

(a)丹参5-20份，

(b)甘草1-5份，

(c)枇杷叶1-15份；

优选为

(a)丹参6-16份

(b)甘草1-4份

(c)枇杷叶2-12份

鉴于植物分类学上同属植物在不同地理区域的分布，和所含化学成分的相似性，这些植物药的许多同属植物均有作为替代品种而被使用的可能性。丹参酮II A和隐丹参酮、甘草酸和甘草苷、以及熊果酸分别作为丹参、甘草、枇杷叶中含量较高的成分，并由于其在抗菌、抗炎和酪氨酸酶抑制等方面的活性，成为该药物组合物中不可缺少的的重要活性成分。因此，这些成分的存在，是本发明药物组合物存在的关键特征。

在现有技术的基础上，本药物组合物可以使用中国药典收载品种丹参(Salviamiltiorrhiza Bge.)作为原料，也可以使用其它隐丹参酮和丹参酮IIA含量较高的植物分类学上的同属品种，如白花丹参(Salvia miltiorrhiza f.alba)、甘西鼠尾草(Salviaprzewalskii Maxim.)、褐毛甘西鼠尾草(Salvia przewalskii var.mandarinorum)、云南鼠尾草(Salvia yunnanensis C.H.Wright)、三叶鼠尾草(Salvia trijuga Diels)或南丹参(Salvia bowleyane Dunn)等鼠尾草属植物(Salvia)中的一种或多种作为所述的丹参原料；一般来说，鼠尾草属植物原料使用的植物部位为根和/或根茎。

在现有技术的基础上，本药物组合物可以使用甘草(Glycyrrhiza uralensisFisch.)、胀果甘草(Glycyrrhiza inflata Bat.)、光果甘草(Glycyrrhiza glabraL.)、光果甘草变种(Glycyrrhiza glabra var.giandalifera)、黄甘草(Glycyrrhizaeuycarpa P.C.Li.)或腺毛甘草(Glycyrrhiza glandulifera Kov.)等甘草属(Glycyrrhiza)中的一种或几种，作为所述的甘草原料，一般来说，甘草属植物原料使用的植物部位为根和/或根茎。

在现有技术的基础上，本药物组合物可以使用枇杷属(Eriobotrya)的其它种作为枇杷的替代品，一般来说，枇杷属使用的植物部位为叶，优选使用枇杷(Eriobotryajaponica(Thunb.)Lindl.)叶作为所述的枇杷叶原料。

需要进一步说明的是，隐丹参酮和丹参酮IIA均属于丹参酮类成分，具有非常相似的结构，它们在植物中通常共同存在，也可以通过提取同时得到。由于它们结构上的细微差别，使得它们具有不同的药理活性，隐丹参酮是丹参酮类成分中抗菌活性最强的单体，而丹参酮IIA是主要抗炎活性成分。因此，它的存在将有助于增强本药物组合物的治疗作用。但是，通过一些分离技术手段，如硅胶色谱层析、大孔树脂柱层析等，也可以将它们进一步分离后单独使用于该药物组合物。

甘草黄酮具有很好的酪氨酸酶抑制活性，甘草苷为甘草中主要的黄酮类成分，因此为本药物组合物的重要活性成分。甘草苷的极性较低，通常可以使用含水量较低的低级醇提取得到，而在含水量较高的低级醇提取时难以得到。而甘草酸为甘草中含量最高的成分，也是抗菌、抗炎、解毒和调节免疫作用的主要活性成分。在使用不同含水量的低级醇进行提取时，均可得到甘草酸。植物中的两种成分可以通过一些现有的提取和分离技术手段，如使用不同含水量的低级醇分步提取、聚酰胺、大孔树脂柱层析等，得到分离。

因此，本发明所述的治疗痤疮的药物组合物应当至少含有隐丹参酮以及甘草苷，同时还含有熊果酸(Ursolic acid)。也就是说，本发明所述的药物组合物还可以进一步含有丹参酮IIA和甘草酸。

上述药物组合物中各属药物原料，可以是植物性生药、植物性原料药或植物性成分：下面按照美国卫生与人类服务部、食品药品管理局、药物审评及研究中心、工业植物性药物产品指南2000年8月版的规定对一些定义做简要说明：

植物性生药：新鲜或加工过(如洗净、干燥、冰冻或切成薄片)的单一植物物种部分

植物性原料药：源自一种或多种植物、藻类或大型真菌的原料药。其可用以下过程从植物性生药中制备：粉碎、煎煮、压榨、水提、醇提或其它类似过程。其可以各种物理形式获得，如粉末、软膏、浓缩液、汁液、树胶、糖浆或油。植物性原料药可从一种或多种植物性生药中制得(参见Single-Herb and Multi-Herb botanicaldrug substance or product)。植物性原料药不包括天然来源的高度纯化或化学修饰的物质。

植物性成分：源自植物性生药的植物性原料药或产品的成分。

活性成分：植物性生药、原料药或药物产品中的化学成分，其负责药理学活性或治疗效果。

为了达到较好的治疗效果，在应用本药物组合物时，可以使用适当的方法对植物性生药进行提取，使得药物组合物中隐丹参酮的含量为0.01-10％重量比，甘草苷的含量为0.01-10％重量比，熊果酸的含量为0.1-20％重量比。

进一步的优选方案为隐丹参酮的含量为0.1-4％重量比，甘草苷的含量为0.02-5％重量比，熊果酸的含量为0.5-10％重量比。

更进一步的优选方案为隐丹参酮的含量为0.8-2.4％重量比，甘草苷的含量为0.025-1％重量比，熊果酸的含量为1-5％重量比。

本发明推荐的提取方法优选为使用水、低级醇或低级醇的水溶液以及能从所述生药中提取得到有效成分的其他溶媒，进行浸提，过滤，浓缩过滤液，干燥，制得干浸膏，粉碎成粉，得到收率为5-50％的提取物，制备成本发明药物的活性组分。用水或低级醇或低级醇的水溶液都可从原料中提取出本发明药物的活性组分，但考虑到活性组分偏脂溶性，因此，优选使用低级醇或含水的低级醇进行提取，所述的含水的低级醇优选含水量60％以下的低级醇。

综合考虑溶剂的毒性、成本以及可能的溶剂残留所带来的安全性方面的问题，所述的低级醇优选医药或食品级别的乙醇。

浸提可以通过加热回流提取(含索氏提取)、常温浸提、渗滤、以及超声波提取、微波提取等可以达到提取目的的方法实现。优选加热回流提取和常温浸提。

为了保证有效成分提取完全，通常加热回流提取时间为1-3小时，优选1-2小时；提取次数一般为1-5次，优选2-3次；溶媒用量一般为5-18倍原料重量，优选为7-12倍。为了降低温度，减少过程对有效成分的破坏，过滤液的浓缩通常采用减压浓缩。

干燥方法可以是减压干燥、喷雾干燥、冷冻干燥或其他可以实现干燥目的的各种方式。

在对含有丹参的药材进行加热提取时，温度应不超过75℃；在对丹参提取物进行干燥时，温度应控制为60-75℃，优选65℃。

本发明推荐的一种得到纯度更高的活性组分的制备方法为对上述步骤中所得的提取浓缩液加溶剂溶解，溶液通过柱层析进行进一步的精制，先用洗脱能力较低的洗脱液洗脱，弃去；再用一种或多种洗脱液进行洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，干燥，制得干浸膏，粉碎成粉，制备成纯度更高的活性组分。

所述的柱层析填料可以是D-101型、AB-8型、XDA-1型或其它类型的大孔树脂，聚酰胺，硅胶或其它任何可用于化合物分离的物质。

上述的洗脱可以是等浓度洗脱，也可以是梯度洗脱。

干燥方法可以是减压干燥、喷雾干燥、冷冻干燥或其他可以实现干燥目的的各种方式。在对丹参提取物减压干燥时，减压干燥温度为60-75℃，优选65℃。

本发明推荐的另外一种得到纯度更高的活性组分的制备方法为对上述步骤中所得的提取浓缩液加入到水溶液中，充分搅拌后，静置过滤；收集沉淀，干燥，制得干浸膏，粉碎成粉，制备成纯度更高的活性组分。

干燥方法可以是减压干燥或其他可以实现干燥目的的各种方式。在对丹参提取物减压干燥时，减压干燥温度为60-75℃，优选65℃。

根据原料的特性，以及提取活性成分的可能性与可行性，从原料药材中得到药物组合物活性成分的方式通常有两种：一种是混合提取，即将3种原料药材分别粉碎，按照所需比例进行混合后，按照规定的方法进行提取、浓缩和干燥，制备得到本发明药物组合物提取物；

本发明推荐的第二种提取方式是将上述三种原料药材分别粉碎后，按照规定的提取、精制、浓缩和干燥方式，制备成收率为1％-40％的活性组分提取物，根据提取物的收率，按照规定的原料处方将活性组分提取物进行混合，制备得到本发明药物组合物。在这种情况下，该药物组合物的处方，可以用相应的提取物名称来描述，例如：本发明药物组合物可以描述为：

(a)丹参提取物

(b)枇杷叶提取物

(c)甘草提取物

植物药和植物保健产品的治疗和保健作用和其中活性成分的含量密切相关，在特定的提取方法下，指标性活性成分的含量又代表了活性成分的总体含量。为了达到较好的治疗效果，本发明药物的活性组分在口服给药时，给药剂量应根据年龄、性别、体重和痤疮的严重程度不同而变化。一般推荐的给药剂量以活性成分重量计

隐丹参酮3-200mg/天，

甘草苷0.1-50mg/天

熊果酸5-200mg/天

优选的剂量为：

隐丹参酮10-90mg/天，

甘草苷0.4-20mg/天

熊果酸20-100mg/天

通过上述制备方法制得的本发明药物活性组分，可与生理学上可接受的药物载体结合，制成药物，以便能够通过任何一种方便的途径给与宿主，如口服给药、经皮给药或者经过其它给药途径给药。优选口服给药。

在给药时，所述的生理学上可接受的载体与药物活性组分结合，形成药物，载体的性质必须由该药物预定的给药途径决定。在选择口服给药时，本发明药物的活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解剂(干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基纤维素、交联PVP等)、润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、苯甲酸钠、聚乙二醇4000等)、粘合剂(羧甲基纤维素钠)等以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用的口服剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、口服液等或是药物制剂。优选片剂和胶囊剂。

由于中药制剂的复杂性，本发明药物组合物或其活性组分的应用，还可以将本发明药物组合物或其活性组分作为最终药物制剂处方组分之一，与其它植物原料成分或化学物质混合，得到同时含有本发明活性组分和其它药物成分的混合提取物，该混合提取物可通过上述任意一种给药途径，施用于宿主，用于任何一种与治疗痤疮作用相关的应用，例如本发明药物组合物或其活性组分还可与麦冬、金银花、玉竹、枸杞子、生地黄、……、葛根中的一种或多种组成处方，制成制剂，应用于痤疮的治疗。

药理研究表明本发明药物能从多方面对痤疮进行治疗，且不会使痤疮杆菌产生耐药性。临床实验表明，见效快，能在短时间内使痤疮愈合并显著减少复发；安全性好，未出现明显不良反应。与单独使用丹参酮提取物(如丹参酮胶囊)相比，减少了药物用量，提高了治疗效果；并且避免了皮疹，口唇疹等过敏反应。同时通过对活性成分的有效控制，保证了药物质量和疗效的稳定性。

附图说明

图1隐丹参酮结构式

图2甘草苷结构式

图3熊果酸结构式

图4实施例12中片剂的HPLC指纹图谱

色谱条件

色谱柱：Shimpack(4.6×250mm，5μm)

柱温：40℃

流动相：A为甲醇，B为0.5％醋酸水溶液

梯度洗脱

图4a检测波长为254nm时的HPLC指纹图谱

图4b检测波长为220nm时的HPLC指纹图谱

图4c检测波长为276nm时的HPLC指纹图谱

图5a实施例12中片剂提取物的TLC指纹图谱(1)

色谱条件：

薄层板：硅胶GF254(25TLC aluminiun sheets，德国Merck公司)

展开剂：石油醚∶四氢呋喃∶甲醇(10∶2∶1)

对照品：丹参酮IIA，丹参酮I，隐丹参酮，二氢丹参酮混合标准品

检测光：日光

图5b实施例12中片剂提取物的TLC指纹图谱(2)

色谱条件：

薄层板：硅胶GF254(25TLC aluminiun sheets，德国Merck公司)

展开剂：氯仿∶甲醇∶甲酸(5∶1∶0.1)

对照品：甘草苷

检测光：紫外灯254nm

图5c实施例12中片剂提取物的TLC指纹图谱(3)

色谱条件：

薄层板：硅胶GF254(25TLC aluminiun sheets，德国Merck公司)

展开剂：甲苯∶乙酸乙酯∶醋酸(15∶5∶0.6)

对照品：熊果酸

显色：10％硫酸乙醇，105℃加热显色

检测光：日光

具体实施方式

以下实施例用来更好地阐明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

称取丹参药材600kg，甘草100kg，枇杷叶300kg，粉碎成粗粉，用10倍量80％乙醇在70℃条件下加热回流提取2小时，过滤，药渣再用10倍量80％乙醇加热回流提取1小时，合并滤液，减压浓缩，将浓缩液减压干燥，得干浸膏240kg；其中隐丹参酮的含量为0.57％重量比，甘草苷的含量为0.32％重量比，熊果酸的含量为0.82％重量比。

实施例2：

称取丹参药材粉末1000kg用6倍量95％乙醇在70℃条件下加热回流提取2小时，过滤，药渣再用6倍量95％乙醇加热回流提取1小时，合并滤液，减压浓缩，将浓缩液减压干燥，得干浸膏89kg，其中，隐丹参酮含量为1.5％。

实施例3

称取丹参药材粉末1000kg用6倍量70％乙醇冷浸提取2小时，提取，过滤，重复提取三次，合并滤液，减压浓缩，将浓缩液减压干燥，得干浸膏50kg，其中，隐丹参酮含量为3.6％。

实施例4

称取1000kg甘草药材粉末用8倍量70％乙醇加热回流提取2小时，过滤，药渣再用6倍量70％乙醇加热回流提取一次，合并滤液，减压浓缩，浓缩液减压干燥，得甘草干浸膏284kg，其中甘草苷的含量为2.9％重量比。

实施例5

称取枇杷叶1000kg，粉碎成粗粉，用8倍量80％乙醇在70℃条件下加热回流提取2小时，过滤，药渣再用6倍量80％乙醇加热回流提取1小时，合并滤液，减压浓缩，将浓缩液减压干燥，得干浸膏136kg。其中熊果酸的含量为14.5％重量比。

实施例6

将实施例5中的浓缩液加适量水稀释，通过用水平衡好的AB-8型大孔树脂，先用水洗脱，再用70％的乙醇洗脱，减压浓缩回收70％乙醇洗脱液，浓缩液减压干燥后得到干浸膏65.2kg，其中，熊果酸的含量为23.2％重量比。

实施例7

称取实施例2中所得丹参酮提取物80kg，实施例4中所得甘草提取物10kg，实施例5中所得枇杷叶提取物10kg，粉碎，混合均匀；其中，隐丹参酮含量为1.1％重量比，甘草苷的含量为0.28％重量比，熊果酸的含量为1.4％重量比。

实施例8

称取丹参药材粉末0.6kg，甘草粉末0.1kg，枇杷叶粉末0.3kg，加入7倍量70％乙醇，超声提取40分钟，温度为40℃，超声频率为40KHz，过滤；将药渣再加入5倍量70％乙醇，超声提取30分钟，过滤；合并滤液，减压浓缩，浓缩液减压干燥后得到干浸膏0.27kg，其中，隐丹参酮含量为0.67％重量比，甘草苷的含量为0.41％重量比，熊果酸的含量为0.87％重量比。

实施例9

将实施例8中的过滤液浓缩至无醇味，加适量水稀释，通过用水平衡好的D-101型大孔树脂，先用水洗脱，再用90％的乙醇洗脱，留取90％乙醇洗脱部分，减压浓缩回收乙醇，浓缩液减压干燥后得到干浸膏0.12kg，其中，隐丹参酮含量为1.4％重量比，甘草苷的含量为0.9％重量比，熊果酸的含量为1.9％重量比。

实施例10

将实施例8中的过滤液减压浓缩为浸膏，加2倍量水稀释，充分搅拌，静置过夜，离心，将沉淀冷冻干燥后得到干浸膏0.09kg，其中，隐丹参酮含量为1.6％重量比，甘草苷的含量为1.1％重量比，熊果酸的含量为1.3％重量比。

实施例11：

称取丹参药材0.7kg，甘草0.1kg，枇杷叶0.1kg，麦冬0.1kg粉碎成粗粉，用10倍量80％乙醇在70℃条件下加热回流提取2小时，过滤，药渣再用10倍量80％乙醇加热回流提取1小时，合并滤液，减压浓缩，将浓缩液减压干燥，得干浸膏0.21kg；其中隐丹参酮的含量为0.6％重量比，甘草苷的含量为0.37％重量比，熊果酸的含量为0.53％重量比。

实施例12

称取实施例7中所得的混合物粉末12.0kg，加入微晶纤维素1.7kg、交联PVP 0.45kg、CSM-Na 0.55kg、硬酯酸镁0.05kg、微粉硅胶0.05kg，混匀，压片得12000片，每片1.2g；制成的片剂中，隐丹参酮的含量为0.9％重量比，甘草苷的含量为0.22％重量比，熊果酸的含量为1.1％重量比。

实施例13

称取实施例7中所得的混合物粉末5kg，加入50％淀粉，混匀，制粒，干燥，填装胶囊10000个，每个填装1.0g；制成的胶囊中，隐丹参酮的含量为0.5％重量比，甘草苷的含量为0.15％重量比，熊果酸的含量为0.7％重量比。

实施例14

所用原料及提取方法同实施例1，不同之处在于称取丹参药材200kg，甘草10kg，枇杷叶10kg。

实施例15

所用原料及提取方法同实施例1，不同之处在于称取丹参药材50kg，甘草50kg，枇杷叶150kg。

实施例16

所用原料及提取方法同实施例1，不同之处在于称取丹参药材60kg，甘草40kg，枇杷叶120kg。

实施例17

所用原料及提取方法同实施例1，不同之处在于称取丹参药材160kg，甘草10kg，枇杷叶20kg。

实施例18-23

提取方法及丹参替代物、甘草替代物、枇杷叶用量同实施例1，不同之处在于所用原料不同，参见表1，所用辅药都为200kg；

表1

试验例1：药理药效试验

实施例的中药组合物的实验结果如下：

1.实施例3的丹参酮提取物具有非常强的抑制痤疮丙酸杆菌的活性，其最低杀菌浓度(MBC)约为30μg/ml。

2.实施例3的丹参提取物对204株金黄色葡萄球菌有抑制活性。对32株耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有抑制活性，其最小抑制浓度(MIC)为8-32μg/ml。且连续使用三周，对所作用细菌的MIC值未出现变化，便显出很好的抗细菌耐药性。

3.实施例4的甘草提取物对酪氨酸酶有抑制活性，其半数抑制浓度(IC₅₀)为31.5μg/ml。

4.实施例1的中药组合物能显著降低人肝脏星形细胞(HSCs)中α平滑肌肌动蛋白的mRNA水平。

5.实施例1的中药组合物对雄性大鼠前列腺增长具有拮抗作用，显示出温和的抗雄性激素功效。

综上所述，本发明组合物中的成分或本发明组合物本身在体外显示出很强的对痤疮丙酸杆菌和多种金葡菌的抗菌活性、酪氨酸酶抑制活性，抗瘢痕纤维形成活性，同时还具有温和的抗雄性激素作用。

试验例2：临床试验

为研究本发明药物组合物的临床疗效，我们对64例痤疮患者进行了治疗观察，现将观察结果报告如下。

皮损疗效判定标准：①痊愈：痤疮消失；②显效：痤疮减少面积超过60％；③有效：痤疮减少面积在20％-40％；④无效：痤疮减少面积少于20％。

治愈率计算方式：(痊愈病例数+显效病例数)/总病例数

。结果如表2所示。

表2

实验中，服用药物后的第一周即可观察到患者创伤面愈合，新发痤疮显著减少。治疗最快者在第三周时即可痊愈。实验中未见不良反应及副作用发生。

Claims (16)

1、一种纯植物来源的药物组合物，其特征在于，其必要的成分含有下列植物分类学中所指“属”中的植物性生药、植物性原料药或植物性成分：

(a)鼠尾草属植物Salvia

(b)甘草属植物Glycyrrhiza和

(c)枇杷属植物Eriobotrya。

2、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的鼠尾草属植物，甘草属植物和枇杷属植物的重量份数以生药计分别为鼠尾草属5-20份：甘草属1-5份：枇杷属1-15份；优选的重量份数为鼠尾草属6-16份：甘草属1-4份：枇杷属2-12份。

3、根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述鼠尾草属植物可以使用下列一种或多种植物：丹参Salvia miltiorrhiza Bge.、白花丹参Salvia miltiorrhiza f.alba、甘西鼠尾草Salvia przewalskii Maxim)、褐毛甘西鼠尾草Salvia przewalskii var.mandarinorum、云南鼠尾草Salvia yunnanensis C.H.Wright、三叶鼠尾草SalviatrijugaDiels或南丹参Salvia bowleyane Dunn，优选丹参Salvia miltiorrhiza Bge.。

4、根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述甘草属植物可以使用下列一种或多种植物：甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草Glycyrrhiza inflataBat.、光果甘草Glycyrrhiza glabra L.、光果甘草变种Glycyrrhiza glabra var.glandalifera、黄甘草Glycyrrhiza euycarpa P.C.Li.或腺毛甘草Glycyrrhiza glanduliferaKov.。

5、根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述枇杷属植物为枇杷Eriobotrya japonica(Thunb.)Lindl.。

6、根据权利要求1或2或3任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述鼠尾草属植物原料使用的植物部位为根和/或根茎。

7、根据权利要求1或2或4任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述甘草属植物原料使用的植物部位为根和/或根茎。

8、根据权利要求1或2或5任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述枇杷属植物原料使用的植物部位为叶。

9、根据权利要求1-8任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物其必要的成分由每一种所述的植物性生药的总提取物或每一种所述的植物性生药的一种或多种提取组分组成。

10、根据权利要求1-9任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中的植物性生药需要使用低级醇或含水的低级醇进行提取得到收率为5-50％的提取物，所述的含水的低级醇优选含水量60％以下的医药或食品级别的乙醇。

11、根据权利要求1-10任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中含有隐丹参酮Cryptotanshinone，甘草苷Liquiritin，熊果酸Ursolic acid，优选含有隐丹参酮0.01-10％重量比，甘草苷0.01-10％重量比，熊果酸0.1-20％重量比，更优选含有隐丹参酮0.1-4％重量比，甘草苷0.02-5％重量比，熊果酸0.5-10％重量比，最优选含有隐丹参酮0.8-2.4％重量比，甘草苷0.025-1％重量比，熊果酸1-5％重量比。

12、根据权利要求1-11任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中还可以进一步含有麦冬、金银花、玉竹、枸杞子、生地黄、银杏叶和葛根中的至少一种。

13、根据权利要求12任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的辅药麦冬、金银花、玉竹、枸杞子、生地黄、银杏叶和葛根中的至少一种的重量份数为5-20份。

14、根据权利要求1-13任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还可以包括药学上可接受的辅料，制成药剂学上可接受的任意剂型，优选口服制剂，更优选片剂或胶囊剂。

15、根据权利要求14任意一项所述的药物组合物，其特征在于，使用口服给药方式时，推荐的给药剂量以化学成分重量计为：隐丹参酮3-200mg/天，甘草苷0.1-50mg/天，熊果酸5-200mg/天，优选的剂量为：隐丹参酮10-90mg/天，甘草苷0.4-20mg/天，熊果酸20-100mg/天。

16、权利要求1-15任意一项所述的药物组合物在制备治疗痤疮药物或保健品方面的应用。

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