JP2013253020A - 美白剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】安全性が高い、美白剤、メラニン生成抑制剤及びドーパオキシダーゼ活性抑制剤を提供すること。
【解決手段】褐毛丹参又はその抽出物を有効成分とするドーパオキシダーゼ活性抑制剤。
【選択図】なし
【解決手段】褐毛丹参又はその抽出物を有効成分とするドーパオキシダーゼ活性抑制剤。
【選択図】なし
Description
本発明は、美白剤、メラニン生成抑制剤又はドーパオキシダーゼ活性抑制剤に関する。
美容上、色素沈着や、シミ、ソバカスの少ない白い肌が好まれる傾向にある。長期間使用しても安全性の高い皮膚美白作用を有する物質が望まれている。
この色素沈着やシミ、ソバカス等は、一般に皮膚の紫外線暴露による刺激やホルモンの異常又は遺伝的要素等によって、皮膚内に存在する色素細胞(メラノサイト)が活性化されてメラニン生成が亢進した結果生じるものと考えられている。メラニン生成亢進のメカニズムとして、これまでに、メラニンは酵素チロシナーゼの作用により生合成されること、チロシナーゼ活性の一つであるドーパオキシダーゼ活性はメラニン生成のメカニズムに深く関与していることが知られている(非特許文献1)。
上記メラニン生成メカニズムの因子を標的とした皮膚美白剤が開発されている。例えば、酵素チロシナーゼの活性を抑制してメラニン産生を抑制する作用を有する皮膚美白剤として、アスコルビン酸、アルブチン、コウジ酸等が報告されている(非特許文献2)。
この色素沈着やシミ、ソバカス等は、一般に皮膚の紫外線暴露による刺激やホルモンの異常又は遺伝的要素等によって、皮膚内に存在する色素細胞(メラノサイト)が活性化されてメラニン生成が亢進した結果生じるものと考えられている。メラニン生成亢進のメカニズムとして、これまでに、メラニンは酵素チロシナーゼの作用により生合成されること、チロシナーゼ活性の一つであるドーパオキシダーゼ活性はメラニン生成のメカニズムに深く関与していることが知られている(非特許文献1)。
上記メラニン生成メカニズムの因子を標的とした皮膚美白剤が開発されている。例えば、酵素チロシナーゼの活性を抑制してメラニン産生を抑制する作用を有する皮膚美白剤として、アスコルビン酸、アルブチン、コウジ酸等が報告されている(非特許文献2)。
ドーパオキシダーゼ活性を抑制し、皮膚美白作用を有する植物エキスが報告されている。例えば、トウセンダン(Melia toosendan Sieb. et Zucc.)、ソウカ(Amomum tsao-ka Crevost et Lemaire)、セネシオ・グラシリス(Senecio gracilis)及びコクリロ(Veratrum nigrum L.)(特許文献1)、セイヨウトウキ(Angelica archangelica)、ハナミズキ(Benthamidia florida)、カンスイ(Euphorbia kansui Liou)、ヌルデ(Rhus chinensis Mill.)、オカゼリ(Cnidium monnieri(L.)Cuss.)、キンミズヒキ(Agrimonia pilosa Ledeb.)、ロウロ(Diuranthera minor(C.H.Wright)Hemsl.)及びセイヨウメギ(Berberis aristata)(特許文献2)、イヌカラマツ、タイワンコマツナギ及びチョウセンアサガオ(特許文献3)、ならびにザクロ(Punica granatum)花(特許文献4)が知られている。
シソ科アキギリ属の植物Salvia przewalskii var. mandarinorumは、褐毛丹参とも称され、東洋医学で鎮痛、抗炎症、抗菌等のために使用されている。しかし、この植物が皮膚美白作用、メラニン生成抑制作用又はドーパオキシダーゼ活性抑制作用を有していることは知られていない。
Biochimica et Biophysica Acta 1247, 1-11(1995)
美白戦略(南江堂)IV.,美白剤の薬理と臨床,p95-116
本発明は、安全性が高く、ドーパオキシダーゼ活性を抑制することができ、化粧料や医薬等として有用な美白剤、メラニン生成抑制剤及びドーパオキシダーゼ活性抑制剤を提供することに関する。
本発明者は、皮膚美白作用やメラニン生成抑制作用等を有する天然由来の物質について調べた。当該研究の中で、本発明者は、褐毛丹参がドーパオキシダーゼ活性抑制作用を有し、メラニン過剰生成に伴う皮膚の褐色化やシミ・ソバカス等の予防、改善、治療等に有用であることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、褐毛丹参又はその抽出物を有効成分とするドーパオキシダーゼ活性抑制剤を提供する。
また本発明は、褐毛丹参又はその抽出物を有効成分とするメラニン生成抑制剤を提供する。
また本発明は、褐毛丹参又はその抽出物を有効成分とする皮膚美白剤を提供する。
また本発明は、褐毛丹参又はその抽出物を有効成分とする皮膚外用剤を提供する。
また本発明は、褐毛丹参又はその抽出物を有効成分とするメラニン生成抑制剤を提供する。
また本発明は、褐毛丹参又はその抽出物を有効成分とする皮膚美白剤を提供する。
また本発明は、褐毛丹参又はその抽出物を有効成分とする皮膚外用剤を提供する。
本発明のドーパオキシダーゼ活性抑制剤、メラニン生成抑制剤、皮膚美白剤、又は皮膚外用剤を用いれば、皮膚におけるメラニンの過剰産生を抑制し、日焼け等の色素沈着、シミ、ソバカスの予防、改善又は治療が可能となる。
本明細書において、「非治療的」とは、医療行為、すなわち治療による人体への処置行為を含まない概念である。
本明細書において、「改善」とは、疾患、症状又は状態の好転、疾患、症状又は状態の悪化の防止又は遅延、あるいは疾患、症状又は状態の進行の逆転、防止又は遅延をいう。
本明細書において、「予防」とは、個体における疾患若しくは症状の発症の防止又は遅延、あるいは個体の疾患若しくは症状の発症の危険性を低下させることをいう。
本発明における褐毛丹参とは、シソ科アキギリ属植物のSalvia przewalskii var. mandarinorumを意味する。本発明に用いられる褐毛丹参は、当該植物の任意の部位、例えば全草、葉(葉身、葉柄等)、果実(成熟、未熟等)、種子、花(花弁、子房等)、茎、根等を、そのまま、又は切断、破砕、粉砕若しくは搾取して用いるか、又はそれらをさらに乾燥若しくは粉末化したものであり得る。用いる部位としては、根が好ましい。
褐毛丹参の抽出物としては、特に限定されない限り、上記部位のいずれかからの抽出物であればよいが、根の抽出物が好ましい。抽出物は、上記植物の部位から直接抽出されたものでもよく、あるいは、当該植物の部位を切断、破砕、粉砕、搾取、乾燥若しくは粉末化等の処理、又はそれらの組み合わせに供した後、得られた材料を抽出処理にかけ、抽出物を調製してもよい。
褐毛丹参の抽出物としては、特に限定されない限り、上記部位のいずれかからの抽出物であればよいが、根の抽出物が好ましい。抽出物は、上記植物の部位から直接抽出されたものでもよく、あるいは、当該植物の部位を切断、破砕、粉砕、搾取、乾燥若しくは粉末化等の処理、又はそれらの組み合わせに供した後、得られた材料を抽出処理にかけ、抽出物を調製してもよい。
上記抽出物としては、市販されているものを利用してもよく、又は常法により得られる各種溶媒抽出物、又はその希釈液、その濃縮液、その乾燥末、ペースト若しくはその活性炭処理したものであってもよい。一例として、本発明における抽出物は、上記植物を室温若しくは加温下にて抽出するか、又はソックスレー抽出器等の抽出器具を用いて抽出することにより得ることができる。
抽出のための溶媒には、極性溶媒、非極性溶媒のいずれをも使用することができる。溶媒の具体例としては、例えば、水;メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アミルアルコール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール等の1価アルコール類;1,3−ブチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,4−ブタンジオール、1,5−ペンタンジオール、1,6−ヘキサンジオール、グリセリン等の2価若しくは多価アルコール類;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類;酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の鎖状及び環状エーテル類;ポリエチレングリコール等のポリエーテル類;ならびにこれらの混合物が挙げられる。上記アルコール類としては、炭素数1以上10以下のものが好ましく、炭素数1以上4以下のものがより好ましい。
上記に挙げた溶媒のうち、水、1価アルコール類、プロピレングリコール、ブチレングリコール、水−アルコール混合液が好ましく、エタノール水溶液がより好ましい。抽出溶媒が水−アルコール混合液である場合、液中のアルコール濃度は、95質量%未満の範囲であればよく、好ましくは90質量%またはそれ未満であり、より好ましくは80質量%またはそれ未満であり、さらに好ましくは70質量%またはそれ未満である。
本発明で用いられる抽出物を得るための抽出条件については、使用する溶媒によって異なり得、特に制限はない。
抽出物を得る抽出手段の具体的な例としては、固液抽出、液液抽出、浸漬、煎出、浸出、煎出、還流抽出、超音波抽出、マイクロ波抽出、攪拌、遠心抽出等の手段が挙げられる。これらの手段は、単独で又は2種以上を組み合わせて用いることができる。抽出においては、バッチ式抽出器やソックスレー抽出器等を用いてもよい。また、抽出は、煮沸脱気や窒素ガス等の不活性ガスを通気して溶存酸素を除去しつつ、非酸化的雰囲気下で行ってもよい。
抽出条件としては、特に限定されないが、抽出温度は、好ましくは0℃以上100℃以下、より好ましくは10℃以上90℃以下、さらに好ましくは20℃以上90℃以下であり、抽出期間は、好ましくは1分間以上30日間以下、より好ましくは1時間以上10日間以下、さらに好ましくは1時間以上3日間以下である。
また、上記溶媒の使用量は、植物1質量部(乾燥物換算)に対して、好ましくは1質量部以上100質量部以下、より好ましくは1質量部以上50質量部以下、さらに好ましくは5質量部以上40質量部以下である。
抽出物を得る抽出手段の具体的な例としては、固液抽出、液液抽出、浸漬、煎出、浸出、煎出、還流抽出、超音波抽出、マイクロ波抽出、攪拌、遠心抽出等の手段が挙げられる。これらの手段は、単独で又は2種以上を組み合わせて用いることができる。抽出においては、バッチ式抽出器やソックスレー抽出器等を用いてもよい。また、抽出は、煮沸脱気や窒素ガス等の不活性ガスを通気して溶存酸素を除去しつつ、非酸化的雰囲気下で行ってもよい。
抽出条件としては、特に限定されないが、抽出温度は、好ましくは0℃以上100℃以下、より好ましくは10℃以上90℃以下、さらに好ましくは20℃以上90℃以下であり、抽出期間は、好ましくは1分間以上30日間以下、より好ましくは1時間以上10日間以下、さらに好ましくは1時間以上3日間以下である。
また、上記溶媒の使用量は、植物1質量部(乾燥物換算)に対して、好ましくは1質量部以上100質量部以下、より好ましくは1質量部以上50質量部以下、さらに好ましくは5質量部以上40質量部以下である。
抽出手順の一例として、植物1質量部(乾燥物換算)に対して、40容量%以上60容量%以下のアルコール水溶液(好ましくは炭素数1以上3以下の1価アルコール類又は炭素数3以上5以下の2価アルコール類含有)5質量部以上40質量部以下を用いて、20℃以上90℃以下で、1時間以上3日間以下の期間抽出する手順が挙げられる。
上述のようにして得られた褐毛丹参抽出物は、そのまま用いることもできるが、さらに希釈、濃縮若しくは凍結乾燥等して、又はさらに液状、粉末状若しくはペースト状に調製して用いることもできる。
後記実施例に示すように、褐毛丹参又はその抽出物は、ドーパオキシダーゼ活性を強く抑制するという優れたドーパ−オキシダーゼ活性抑制作用を有し、且つ細胞毒性も低い。したがって、褐毛丹参又はその抽出物は、長期間使用しても安全性の高い皮膚美白作用を有している。
ドーパオキシダーゼ活性はメラニン生成のメカニズムに深く関与する(非特許文献1)ことから、ドーパオキシダーゼ活性を抑制すれば、メラニン生成抑制効果、及び皮膚美白作用や紫外線被爆等による皮膚の色素沈着、シミ、ソバカス等の症状を予防、改善又は治療する効果を得ることができる。褐毛丹参又はその抽出物によるメラニン生成抑制作用もまた、後記実施例に示されている。
すなわち、褐毛丹参又はその抽出物は、ドーパ−オキシダーゼ活性抑制のため、メラニン生成抑制のため、皮膚美白のため、又は皮膚の色素沈着、シミ、ソバカス等の症状を予防、改善、若しくは治療するために使用することができ、あるいはこれらの効果のいずれかを発揮する皮膚外用剤として使用することができる。
これらの使用は、ヒト若しくは非ヒト動物、又はそれらに由来する組織、器官、細胞における使用であり得る。またこれらの使用は、治療的使用であってもよく、又は美容目的での使用を含む非治療的使用であってもよい。
ドーパオキシダーゼ活性はメラニン生成のメカニズムに深く関与する(非特許文献1)ことから、ドーパオキシダーゼ活性を抑制すれば、メラニン生成抑制効果、及び皮膚美白作用や紫外線被爆等による皮膚の色素沈着、シミ、ソバカス等の症状を予防、改善又は治療する効果を得ることができる。褐毛丹参又はその抽出物によるメラニン生成抑制作用もまた、後記実施例に示されている。
すなわち、褐毛丹参又はその抽出物は、ドーパ−オキシダーゼ活性抑制のため、メラニン生成抑制のため、皮膚美白のため、又は皮膚の色素沈着、シミ、ソバカス等の症状を予防、改善、若しくは治療するために使用することができ、あるいはこれらの効果のいずれかを発揮する皮膚外用剤として使用することができる。
これらの使用は、ヒト若しくは非ヒト動物、又はそれらに由来する組織、器官、細胞における使用であり得る。またこれらの使用は、治療的使用であってもよく、又は美容目的での使用を含む非治療的使用であってもよい。
従って、本発明は、褐毛丹参又はその抽出物を有効成分とするドーパオキシダーゼ活性抑制剤を提供する。
また本発明は、褐毛丹参又はその抽出物を有効成分とするメラニン生成抑制剤を提供する。
また本発明は、褐毛丹参又はその抽出物を有効成分とする皮膚美白剤を提供する。
また本発明は、褐毛丹参又はその抽出物を有効成分とする皮膚外用剤を提供する。
あるいは、本発明は、ドーパオキシダーゼ活性抑制剤、メラニン生成抑制剤、皮膚美白剤、又は皮膚外用剤の製造のための褐毛丹参又はその抽出物の使用に関する。
さらに本発明は、ドーパオキシダーゼ活性抑制のための褐毛丹参又はその抽出物の使用を提供する。
さらに本発明は、メラニン生成抑制のための褐毛丹参又はその抽出物の使用を提供する。
さらに本発明は、皮膚美白のための褐毛丹参又はその抽出物の使用を提供する。
さらに本発明は、皮膚外用剤としての褐毛丹参又はその抽出物の使用を提供する。
さらに本発明は、皮膚外用剤として使用するための褐毛丹参又はその抽出物を提供する。
さらに本発明は、皮膚の色素沈着、シミ、ソバカス等の予防、改善、若しくは治療において使用するための褐毛丹参又はその抽出物を提供する。
上記剤は、褐毛丹参又はその抽出物から本質的に構成されていてもよい。
一態様において、上記皮膚外用剤は、皮膚美白のため、または皮膚の色素沈着、シミ、ソバカス等を予防、改善、若しくは治療するために使用され得る。別の態様において、上記皮膚外用剤は、皮膚美白のため、または皮膚の色素沈着、シミ、ソバカス等を非治療的に予防若しくは改善するために使用され得る。
また本発明は、褐毛丹参又はその抽出物を有効成分とするメラニン生成抑制剤を提供する。
また本発明は、褐毛丹参又はその抽出物を有効成分とする皮膚美白剤を提供する。
また本発明は、褐毛丹参又はその抽出物を有効成分とする皮膚外用剤を提供する。
あるいは、本発明は、ドーパオキシダーゼ活性抑制剤、メラニン生成抑制剤、皮膚美白剤、又は皮膚外用剤の製造のための褐毛丹参又はその抽出物の使用に関する。
さらに本発明は、ドーパオキシダーゼ活性抑制のための褐毛丹参又はその抽出物の使用を提供する。
さらに本発明は、メラニン生成抑制のための褐毛丹参又はその抽出物の使用を提供する。
さらに本発明は、皮膚美白のための褐毛丹参又はその抽出物の使用を提供する。
さらに本発明は、皮膚外用剤としての褐毛丹参又はその抽出物の使用を提供する。
さらに本発明は、皮膚外用剤として使用するための褐毛丹参又はその抽出物を提供する。
さらに本発明は、皮膚の色素沈着、シミ、ソバカス等の予防、改善、若しくは治療において使用するための褐毛丹参又はその抽出物を提供する。
上記剤は、褐毛丹参又はその抽出物から本質的に構成されていてもよい。
一態様において、上記皮膚外用剤は、皮膚美白のため、または皮膚の色素沈着、シミ、ソバカス等を予防、改善、若しくは治療するために使用され得る。別の態様において、上記皮膚外用剤は、皮膚美白のため、または皮膚の色素沈着、シミ、ソバカス等を非治療的に予防若しくは改善するために使用され得る。
褐毛丹参又はその抽出物は、ドーパオキシダーゼ活性抑制のため、メラニン生成抑制のため、皮膚美白のため、皮膚の色素沈着、シミ、ソバカス等の症状を予防、改善、若しくは治療するための組成物、医薬、医薬部外品、外用剤、化粧料、飲食品、飼料、又は飲食品若しくは飼料の原料等に素材として配合することができ、あるいはそれらの製造のために使用することができる。当該組成物、医薬、医薬部外品、外用剤、化粧料、飲食品、飼料、又は飲食品若しくは飼料の原料等もまた、本発明の範囲内である。
上記組成物、医薬、医薬部外品、外用剤、化粧料、飲食品、飼料、又は飲食品若しくは飼料の原料等は、ヒト又は非ヒト動物用として製造され、又は使用され得る。褐毛丹参又はその抽出物は、当該組成物、医薬、医薬部外品、外用剤、化粧料、飲食品、飼料、又は飲食品若しくは飼料の原料等に配合され、ドーパオキシダーゼ活性抑制のため、メラニン生成抑制のため、皮膚美白のため、あるいは皮膚の色素沈着、シミ、ソバカス等の症状を予防、改善、若しくは治療するための有効成分であり得る。
上記医薬又は医薬部外品は、褐毛丹参又はその抽出物を、ドーパオキシダーゼ活性抑制のため、メラニン生成抑制のため、皮膚美白のため、あるいは皮膚の色素沈着、シミ、ソバカス等の症状を予防、改善、若しくは治療するための有効成分として含有する。
当該医薬又は医薬部外品は、任意の投与形態で投与され得る。投与は経口でも非経口でもよい。経口投与のための剤型としては、例えば、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤のような固形投薬形態、ならびにエリキシル、シロップおよび懸濁液のような液体投薬形態が挙げられ、非経口投与のための剤型としては、注射、輸液、局所、外用剤、経皮、経粘膜、経鼻、経腸、吸入、坐剤、ボーラス、貼布剤等が挙げられる。好ましくは、当該医薬又は医薬部外品は、皮膚外用剤の形態であり得る。より好ましくは、当該医薬又は医薬部外品は、ドーパオキシダーゼ活性抑制、メラニン生成抑制、皮膚の色素沈着予防改善等のための皮膚外用剤であり得る。
当該医薬又は医薬部外品は、任意の投与形態で投与され得る。投与は経口でも非経口でもよい。経口投与のための剤型としては、例えば、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤のような固形投薬形態、ならびにエリキシル、シロップおよび懸濁液のような液体投薬形態が挙げられ、非経口投与のための剤型としては、注射、輸液、局所、外用剤、経皮、経粘膜、経鼻、経腸、吸入、坐剤、ボーラス、貼布剤等が挙げられる。好ましくは、当該医薬又は医薬部外品は、皮膚外用剤の形態であり得る。より好ましくは、当該医薬又は医薬部外品は、ドーパオキシダーゼ活性抑制、メラニン生成抑制、皮膚の色素沈着予防改善等のための皮膚外用剤であり得る。
上記化粧料は、褐毛丹参又はその抽出物を、ドーパオキシダーゼ活性抑制のため、メラニン生成抑制のため、皮膚美白のため、あるいは皮膚の色素沈着、シミ、ソバカス等の症状を予防、改善するための有効成分として含有する。
化粧料の形態としては、クリーム、乳液、ローション、懸濁液、ジェル、パウダー、パック、シート、パッチ、スティック、ケーキ等、化粧料に使用され得る任意の形態が挙げられ、特に限定されない。好ましくは、上記化粧料は皮膚美白用化粧料であり、また好ましくは、皮膚外用化粧料であり得る。より好ましくは、上記化粧料は皮膚美白用の皮膚外用化粧料であり得る。
化粧料の形態としては、クリーム、乳液、ローション、懸濁液、ジェル、パウダー、パック、シート、パッチ、スティック、ケーキ等、化粧料に使用され得る任意の形態が挙げられ、特に限定されない。好ましくは、上記化粧料は皮膚美白用化粧料であり、また好ましくは、皮膚外用化粧料であり得る。より好ましくは、上記化粧料は皮膚美白用の皮膚外用化粧料であり得る。
上記医薬、医薬部外品又は化粧料は、褐毛丹参又はその抽出物を単独若しくは組み合わせて含有していてもよく、又は薬学的に又は化粧料として許容される担体と組み合わせて含有していてもよい。斯かる担体としては、例えば、賦形剤、被膜剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、浸透圧調整剤、pH調整剤、分散剤、乳化剤、防腐剤、安定剤、酸化防止剤、着色剤、紫外線吸収剤、保湿剤、増粘剤、活性増強剤、抗炎症剤、殺菌剤、香料、矯味剤、矯臭剤等が挙げられる。
さらに、上記医薬、医薬部外品又は化粧料は、褐毛丹参又はその抽出物のドーパオキシダーゼ活性抑制作用が失われない限り、他の有効成分、薬理成分又は化粧成分を含有していてもよい。例えば、上記化粧料は、褐毛丹参又はその抽出物以外に、保湿剤、他の美白剤、紫外線保護剤、細胞賦活剤、洗浄剤、角質溶解剤、メークアップ成分(例えば、化粧下地、ファンデーション、おしろい、パウダー、チーク、口紅、アイメーク、アイブロウ、マスカラ、その他)等を含有し得る。
さらに、上記医薬、医薬部外品又は化粧料は、褐毛丹参又はその抽出物のドーパオキシダーゼ活性抑制作用が失われない限り、他の有効成分、薬理成分又は化粧成分を含有していてもよい。例えば、上記化粧料は、褐毛丹参又はその抽出物以外に、保湿剤、他の美白剤、紫外線保護剤、細胞賦活剤、洗浄剤、角質溶解剤、メークアップ成分(例えば、化粧下地、ファンデーション、おしろい、パウダー、チーク、口紅、アイメーク、アイブロウ、マスカラ、その他)等を含有し得る。
上記医薬、医薬部外品又は化粧料は、褐毛丹参又はその抽出物から、あるいは必要に応じて上記担体及び/又は他の有効成分や、薬理成分、化粧成分等を組みあわせて、常法により製造することができる。
例えば、上述した皮膚外用剤である医薬若しくは医薬部外品又は皮膚外用化粧料は、褐毛丹参又はその抽出物を、単独で、又は外用剤、外用医薬品、医薬部外品若しくは皮膚化粧料に通常配合される、油又は油状物質(油脂類、ロウ類、高級脂肪酸類、精油類、シリコーン油類等)、保湿剤(グリセロール、ソルビトール、ゼラチン、ポリエチレングリコール等)、粉体(チョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ゴム等)、色素、乳化剤、可溶化剤、洗浄剤、紫外線吸収剤、増粘剤、薬効成分、香料、樹脂、防菌防黴剤、他の植物抽出物(生薬、漢方薬、ハーブ類)、アルコール類、多価アルコール類、無機酸(重炭酸塩、炭酸塩、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム等)、有機酸(コハク酸、グルタル酸、フマル酸、グルタミン酸、リンゴ酸、クエン酸、アスコルビン酸等)、ビタミン類(ビタミンA類、ビタミンE類、ビタミンB類、ビタミンC、葉酸等)、水溶性高分子、アニオン性界面活性剤(アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩等)、カチオン性界面活性剤(アルキル四級アンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩等)、非イオン性界面活性剤(ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル等)、両性界面活性剤(アルキル基を有するイミダゾリン系、カルボベタイン系等)等と組み合わせることにより調製することができる。
例えば、上述した皮膚外用剤である医薬若しくは医薬部外品又は皮膚外用化粧料は、褐毛丹参又はその抽出物を、単独で、又は外用剤、外用医薬品、医薬部外品若しくは皮膚化粧料に通常配合される、油又は油状物質(油脂類、ロウ類、高級脂肪酸類、精油類、シリコーン油類等)、保湿剤(グリセロール、ソルビトール、ゼラチン、ポリエチレングリコール等)、粉体(チョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ゴム等)、色素、乳化剤、可溶化剤、洗浄剤、紫外線吸収剤、増粘剤、薬効成分、香料、樹脂、防菌防黴剤、他の植物抽出物(生薬、漢方薬、ハーブ類)、アルコール類、多価アルコール類、無機酸(重炭酸塩、炭酸塩、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム等)、有機酸(コハク酸、グルタル酸、フマル酸、グルタミン酸、リンゴ酸、クエン酸、アスコルビン酸等)、ビタミン類(ビタミンA類、ビタミンE類、ビタミンB類、ビタミンC、葉酸等)、水溶性高分子、アニオン性界面活性剤(アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩等)、カチオン性界面活性剤(アルキル四級アンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩等)、非イオン性界面活性剤(ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル等)、両性界面活性剤(アルキル基を有するイミダゾリン系、カルボベタイン系等)等と組み合わせることにより調製することができる。
上記医薬、医薬部外品又は化粧料における褐毛丹参又はその抽出物の含有量は、例えば、皮膚外用剤として調製する場合、抽出物の乾燥質量として、医薬又は医薬部外品では0.00001質量%以上20質量%以下が好ましく、0.0001質量%以上10質量%以下がより好ましく、また化粧料では0.0001質量%以上20質量%以下が好ましく、0.0001質量%以上10質量%以下がより好ましい。
上記飲食品や飼料は、ドーパオキシダーゼ活性抑制、メラニン生成抑制、皮膚美白、又は皮膚の色素沈着、シミ、ソバカス等の症状の予防、改善若しくは治療等の機能を得ることを企図し、当該機能を必要に応じて表示した飲食品、機能性飲食品、病者用飲食品、特定保健用飲食品、ペットフード等であり得る。
上記飲食品の種類は特に限定されない。飲料としては、例えば、果汁飲料、炭酸飲料、茶系飲料、コーヒー飲料、乳飲料、アルコール飲料、清涼飲料等、あらゆる飲料が挙げられる。食品の形態は、固形、半固形、液状等の任意の形態であってもよく、また錠剤形態、丸剤形態、タブレット、カプセル形態、液剤形態、シロップ形態、粉末形態、顆粒形態等であってもよい。例えば、食品としては、パン類、麺類、パスタ、ゼリー状食品、各種スナック類、ケーキ類、菓子類、アイスクリーム類、スープ類、乳製品、冷凍食品、インスタント食品、その他加工食品、調味料、サプリメント等が挙げられる。上記飼料の種類も特に限定されず、任意の動物のための飼料であってよく、その形態も上記食品の場合と同様に任意の形態であり得る。
上記飲食品、飼料、又はそれらの原料は、褐毛丹参又はその抽出物を単独で含有していてもよく、又は他の食材や、溶剤、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、香科、安定剤、着色剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤等の添加剤を組み合わせて含有していてもよい。当該飲食品若しくは飼料中の褐毛丹参又はその抽出物の含有量は、抽出物の乾燥質量として、0.0001質量%以上10質量%以下が好ましく、0.0001質量%以上5質量%以下がより好ましく、0.001質量%以上1質量%以下がさらに好ましい。
また本発明は、細胞のドーパオキシダーゼ活性を抑制する方法を提供する。当該方法は、チロシナーゼ発現能を有し且つドーパオキシダーゼ活性を抑制したい細胞に、褐毛丹参又はその抽出物を添加する工程を含む。
また本発明は、細胞のメラニン生成を抑制する方法を提供する。当該方法は、メラニン生成能を有し且つメラニン生成を抑制したい細胞に、褐毛丹参又はその抽出物を添加する工程を含む。
また本発明は、細胞のメラニン生成を抑制する方法を提供する。当該方法は、メラニン生成能を有し且つメラニン生成を抑制したい細胞に、褐毛丹参又はその抽出物を添加する工程を含む。
本発明においてドーパオキシダーゼ活性又はメラニン生成を抑制する「細胞」は、天然又は遺伝子工学的に改変されたチロシナーゼ発現能又はメラニン生成能を有する細胞であれば特に限定されない。細胞としては、好ましくは色素細胞(メラノサイト、網膜色素上皮細胞等)が挙げられ、より好ましくはメラノサイトが挙げられる。
あるいは、当該「細胞」は、上記で挙げた細胞の細胞片または細胞分画物であってもよく、あるいは上記で挙げた細胞を含む組織又は上記で挙げた細胞に由来する培養物であってもよい。細胞が細胞培養物の場合、好ましくは、当該細胞は、褐毛丹参又はその抽出物の存在下で培養される。
添加される褐毛丹参又はその抽出物の濃度は、細胞が細胞培養物の場合、培養物中での最終濃度として、抽出物の乾燥重量換算で、0.00001%(w/v)以上2%(w/v)以下であり、好ましくは0.00005%(w/v)以上0.5%(w/v)以下であり、より好ましくは0.0001%(w/v)以上0.1%(w/v)以下である。
あるいは、当該「細胞」は、上記で挙げた細胞の細胞片または細胞分画物であってもよく、あるいは上記で挙げた細胞を含む組織又は上記で挙げた細胞に由来する培養物であってもよい。細胞が細胞培養物の場合、好ましくは、当該細胞は、褐毛丹参又はその抽出物の存在下で培養される。
添加される褐毛丹参又はその抽出物の濃度は、細胞が細胞培養物の場合、培養物中での最終濃度として、抽出物の乾燥重量換算で、0.00001%(w/v)以上2%(w/v)以下であり、好ましくは0.00005%(w/v)以上0.5%(w/v)以下であり、より好ましくは0.0001%(w/v)以上0.1%(w/v)以下である。
また本発明において、褐毛丹参又はその抽出物は、ドーパオキシダーゼ活性抑制のため、メラニン生成抑制のため、皮膚美白のため、あるいは皮膚の色素沈着、シミ、ソバカス等の症状を予防、改善、若しくは治療するために、それらを必要とする対象に有効量で投与又は摂取され得る。当該投与又は摂取は、健康増進又は美容目的により非治療的に行われてもよい。
投与又は摂取の対象としては、ドーパオキシダーゼ活性の抑制を必要とする動物が挙げられる。あるいは、投与又は摂取の対象としては、メラニン生成抑制や皮膚美白を所望する動物、又は皮膚の色素沈着、シミ、ソバカス等の症状の予防、改善、若しくは治療することを所望する動物が挙げられる。動物は、好ましくはヒト又は非ヒト哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
投与又は摂取の対象としては、ドーパオキシダーゼ活性の抑制を必要とする動物が挙げられる。あるいは、投与又は摂取の対象としては、メラニン生成抑制や皮膚美白を所望する動物、又は皮膚の色素沈着、シミ、ソバカス等の症状の予防、改善、若しくは治療することを所望する動物が挙げられる。動物は、好ましくはヒト又は非ヒト哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
上記褐毛丹参又はその抽出物は、好ましくは、上記対象の皮膚に局所投与される。好ましい投与又は摂取量は、対象の種、体重、性別、年齢、状態又はその他の要因に従って変動し得る。投与又は摂取の用量、経路、間隔、及び摂取の量や間隔は、当業者によって適宜決定され得る。例えば、褐毛丹参又はその抽出物の投与量は、抽出物の乾燥重量換算で、成人(60kg)1人当たり、0.001mg/日以上1mg/日以下とすることが好ましく、0.01mg/日以上0.1mg/日以下がより好ましい。
上述した実施形態に関し、本発明はさらに以下の用途を開示する。但し、本発明はこれらの実施形態に限定されない。
<1>褐毛丹参又はその抽出物を有効成分とするドーパオキシダーゼ活性抑制剤。
<2>褐毛丹参又はその抽出物を有効成分とするメラニン生成抑制剤。
<3>褐毛丹参又はその抽出物を有効成分とする皮膚美白剤。
<4>褐毛丹参又はその抽出物を有効成分とする皮膚外用剤。
<5>ドーパオキシダーゼ活性抑制のための褐毛丹参又はその抽出物の使用。
<6>メラニン生成抑制のための褐毛丹参又はその抽出物の使用。
<7>皮膚美白のための褐毛丹参又はその抽出物の使用。
<8>皮膚外用剤としての褐毛丹参又はその抽出物の使用。
<9>非治療的使用である上記<5>〜<8>のいずれか1に記載の使用。
<10>ドーパオキシダーゼ活性抑制に使用するための褐毛丹参又はその抽出物。
<11>メラニン生成抑制に使用するための褐毛丹参又はその抽出物。
<12>皮膚の色素沈着、シミまたはソバカスの予防または改善に使用するための褐毛丹参又はその抽出物。
<13>皮膚外用剤として使用するための褐毛丹参又はその抽出物。
<14>ドーパオキシダーゼ活性抑制方法であって、それを必要とする対象に褐毛丹参又はその抽出物を有効量で投与又は摂取させることを含む、方法。
<15>メラニン生成抑制方法であって、それを必要とする対象に褐毛丹参又はその抽出物を有効量で投与又は摂取させることを含む、方法。
<16>皮膚美白方法であって、それを必要とする対象に褐毛丹参又はその抽出物を有効量で投与又は摂取させることを含む、方法。
<17>皮膚の色素沈着、シミ、ソバカス等の症状を予防、改善、若しくは治療する方法であって、それらを必要とする対象に褐毛丹参又はその抽出物を有効量で投与又は摂取させることを含む、方法。
<18>非治療的方法である上記<14>〜<17>のいずれか1に記載の方法。
<19>ドーパオキシダーゼ活性抑制剤、メラニン生成抑制剤、皮膚美白剤、又は皮膚外用剤の製造のための褐毛丹参又はその抽出物の使用。
<20>上記褐毛丹参が褐毛丹参の根である、上記<1>〜<19>のいずれか1に記載の剤、方法、使用、または褐毛丹参もしくはその抽出物。
<21>上記抽出物を抽出するための溶媒が、水、1価アルコール類、プロピレングリコール、ブチレングリコール、および水−アルコール混合液からなる群より選択され、好ましくはエタノール水溶液である、上記<1>〜<20>のいずれか1に記載の剤、方法、使用、または褐毛丹参もしくはその抽出物。
<22>上記水−アルコール混合液中のアルコール濃度が、95質量%未満、好ましくは90質量%またはそれ未満、より好ましくは80質量%またはそれ未満、さらに好ましくは70質量%またはそれ未満である、上記<21>に記載の剤、方法、使用、または褐毛丹参もしくはその抽出物。
<23>上記抽出物を抽出するための抽出温度が、0℃以上100℃以下、好ましくは10℃以上90℃以下、より好ましくは20℃以上90℃以下であり、且つ抽出期間が、1分間以上30日間以下、好ましくは1時間以上10日間以下、より好ましくは1時間以上3日間以下である、上記<1>〜<22>のいずれか1に記載の剤、方法、使用、または褐毛丹参もしくはその抽出物。
<24>上記抽出物を抽出するための溶媒の使用量が、上記褐毛丹参1質量部(乾燥物換算)に対して、1質量部以上100質量部以下、好ましくは1質量部以上50質量部以下、より好ましくは5質量部以上40質量部以下である、上記<1>〜<23>のいずれか1に記載の剤、方法、使用、または褐毛丹参もしくはその抽出物。
<25>上記抽出物を抽出するための溶媒が、40容量%以上60容量%以下のアルコール水溶液であり、ここで、該アルコールは炭素数1以上3以下の1価アルコール類又は炭素数3以上5以下の2価アルコール類を含み;当該溶媒の使用量が、上記褐毛丹参1質量部(乾燥物換算)に対して5質量部以上40質量部以下であり;且つ、当該抽出物を抽出するための抽出温度が20℃以上90℃以下で、抽出期間が1時間以上3日間以下である、上記<1>〜<24>のいずれか1に記載の剤、方法、使用、または褐毛丹参もしくはその抽出物。
以下、本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
製造例1 褐毛丹参抽出物の調製
褐毛丹参の根100gに、50%エタノール2000mLを加え、85℃3時間で抽出後、濾過して粗抽出液を得た後、濃縮乾固して抽出固形分9.6gを得た。この抽出固形分を蒸発残分1.0w/v%となるよう50%エタノールに溶解し、褐毛丹参50%エタノール抽出物を調製した。
褐毛丹参の根100gに、50%エタノール2000mLを加え、85℃3時間で抽出後、濾過して粗抽出液を得た後、濃縮乾固して抽出固形分9.6gを得た。この抽出固形分を蒸発残分1.0w/v%となるよう50%エタノールに溶解し、褐毛丹参50%エタノール抽出物を調製した。
実施例1 褐毛丹参抽出物によるドーパオキシダーゼ活性抑制
(1)細胞培養
正常ヒト新生児表皮由来メラノサイト(NHEMs;クラボウ社)を96ウェルプレートに1×104細胞/ウェル(100μL/ウェル)の細胞密度で播種し、37℃、5%CO2下にて培養した。培地には、PMA(−)の増殖用添加剤(HMGS)を含むMedium 254を用いた。
3日間培養した後、それぞれ培地中終濃度で1nMになるように調整したEndothelin−1(ET−1)、SCF、α−MSH、Histamine、PGE2とともに、上記製造例1に従って調製した蒸発残分1.0w/v%の褐毛丹参50%エタノール抽出物を表1に記載の終濃度となるように添加し、37℃、5%CO2の条件下で3日間培養を行った。コントロールとしては、同量の50%エタノール水溶液を添加した。
(2)ドーパオキシダーゼ活性の測定
培養終了後、アラマーブルー(インビトロジェン社)試薬を20μL/ウェルで添加し、2〜3時間インキュベートした後、培地の蛍光強度を測定して細胞呼吸活性を測定した。その後、細胞をPBSで洗浄し、抽出バッファー(0.1M Tris−HCL(pH7.2)、1% NP−40、0.01%SDS、100μM PMSF、1μg/mアプロチニン)を20μL/ウェル、Assay Buffer(4%ジメチルホルムアミド、100mM Sodium phosphate−buffered(pH7.1))を20μL/ウェル添加し、4℃、3時間で細胞を可溶化し、ドーパオキシダーゼ活性の測定を行った。ドーパオキシダーゼ活性測定は、MBTH法(Winder A. et al., 1991, Eur.J. Biochem. 198:317-326)を参考に、以下の方法で行った。
可溶化した細胞溶液の各ウェルに、上記Assay Bufferを80μL、20.7mM MBTH(3−メチル−2−ベンゾチアゾリノンヒドラゾン)溶液を60μL、基質として5mM L−ドーパ(L−ジヒドロキシフェニルアラニン)溶液を40μL、それぞれ加え、37℃で30〜60分反応させた後、その呈色反応を490nmの吸光度で測定した(N=3)。測定値をコントロールの結果に対する相対値として表した。
正常ヒト新生児表皮由来メラノサイト(NHEMs;クラボウ社)を96ウェルプレートに1×104細胞/ウェル(100μL/ウェル)の細胞密度で播種し、37℃、5%CO2下にて培養した。培地には、PMA(−)の増殖用添加剤(HMGS)を含むMedium 254を用いた。
3日間培養した後、それぞれ培地中終濃度で1nMになるように調整したEndothelin−1(ET−1)、SCF、α−MSH、Histamine、PGE2とともに、上記製造例1に従って調製した蒸発残分1.0w/v%の褐毛丹参50%エタノール抽出物を表1に記載の終濃度となるように添加し、37℃、5%CO2の条件下で3日間培養を行った。コントロールとしては、同量の50%エタノール水溶液を添加した。
(2)ドーパオキシダーゼ活性の測定
培養終了後、アラマーブルー(インビトロジェン社)試薬を20μL/ウェルで添加し、2〜3時間インキュベートした後、培地の蛍光強度を測定して細胞呼吸活性を測定した。その後、細胞をPBSで洗浄し、抽出バッファー(0.1M Tris−HCL(pH7.2)、1% NP−40、0.01%SDS、100μM PMSF、1μg/mアプロチニン)を20μL/ウェル、Assay Buffer(4%ジメチルホルムアミド、100mM Sodium phosphate−buffered(pH7.1))を20μL/ウェル添加し、4℃、3時間で細胞を可溶化し、ドーパオキシダーゼ活性の測定を行った。ドーパオキシダーゼ活性測定は、MBTH法(Winder A. et al., 1991, Eur.J. Biochem. 198:317-326)を参考に、以下の方法で行った。
可溶化した細胞溶液の各ウェルに、上記Assay Bufferを80μL、20.7mM MBTH(3−メチル−2−ベンゾチアゾリノンヒドラゾン)溶液を60μL、基質として5mM L−ドーパ(L−ジヒドロキシフェニルアラニン)溶液を40μL、それぞれ加え、37℃で30〜60分反応させた後、その呈色反応を490nmの吸光度で測定した(N=3)。測定値をコントロールの結果に対する相対値として表した。
(3)結果
結果を表1及び図1に示す。褐毛丹参の50%エタノール抽出物によってドーパオキシダーゼ活性がエキス添加濃度依存的に抑制された。アラマーブルー法による細胞呼吸活性の測定から、表1に示す濃度の抽出物が細胞増殖に影響を及ぼさないことを確認した。
結果を表1及び図1に示す。褐毛丹参の50%エタノール抽出物によってドーパオキシダーゼ活性がエキス添加濃度依存的に抑制された。アラマーブルー法による細胞呼吸活性の測定から、表1に示す濃度の抽出物が細胞増殖に影響を及ぼさないことを確認した。
実施例2 褐毛丹参抽出物によるメラニン産生抑制
ET−1とSCFを終濃度10nMで添加したEPI−100−NMM113培地を用いて、三次元培養皮膚モデル(MEL300A)を37℃、5%CO2条件下にて培養した。培養初日より、上記製造例1に従って調製した蒸発残分1.0w/v%の褐毛丹参50%エタノール抽出物を、終濃度が0.1v/v%(エキス分終濃度0.001w/v%)になるように添加した。コントロールとしては、同量の50%エタノールを添加した。培地交換は3日に一度行った。14日後に、アラマーブルー試薬を用いて実施例1と同様に細胞呼吸活性を測定した。続いて三次元培養皮膚を培養支持体であるカップごとPBSで洗浄し、ピンセットで皮膚シートを剥離してチューブに移し、さらにPBSで3回洗浄した。50%エタノールで3回、100%エタノールで2回洗浄した後、室温で一晩放置して完全に乾燥させた。最終的に2M NaOHを200μL加えた後で100℃にて溶解させ、遠心分離によって得られた上清について405nmの測定波長で吸光度を測定し、メラニン量を算出した。測定値をコントロールの結果に対する相対値として表した。
ET−1とSCFを終濃度10nMで添加したEPI−100−NMM113培地を用いて、三次元培養皮膚モデル(MEL300A)を37℃、5%CO2条件下にて培養した。培養初日より、上記製造例1に従って調製した蒸発残分1.0w/v%の褐毛丹参50%エタノール抽出物を、終濃度が0.1v/v%(エキス分終濃度0.001w/v%)になるように添加した。コントロールとしては、同量の50%エタノールを添加した。培地交換は3日に一度行った。14日後に、アラマーブルー試薬を用いて実施例1と同様に細胞呼吸活性を測定した。続いて三次元培養皮膚を培養支持体であるカップごとPBSで洗浄し、ピンセットで皮膚シートを剥離してチューブに移し、さらにPBSで3回洗浄した。50%エタノールで3回、100%エタノールで2回洗浄した後、室温で一晩放置して完全に乾燥させた。最終的に2M NaOHを200μL加えた後で100℃にて溶解させ、遠心分離によって得られた上清について405nmの測定波長で吸光度を測定し、メラニン量を算出した。測定値をコントロールの結果に対する相対値として表した。
14日培養後の三次元培養皮膚モデルの写真及びメラニン量測定結果を図2に示す。褐毛丹参抽出物添加により、細胞の黒化抑制効果が視覚的に認められ(図2A)、細胞のメラニン量が70%以上減少した(図2B)。また、アラマーブルー法による細胞呼吸活性測定の結果、この濃度の抽出物が細胞毒性を示さないことが確認された。
Claims (4)
- 褐毛丹参又はその抽出物を有効成分とするドーパオキシダーゼ活性抑制剤。
- 褐毛丹参又はその抽出物を有効成分とするメラニン生成抑制剤。
- 褐毛丹参又はその抽出物を有効成分とする皮膚美白剤。
- 褐毛丹参又はその抽出物を有効成分とする皮膚外用剤。
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Citations (3)
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JPS61271210A (ja) * | 1985-05-28 | 1986-12-01 | Pola Chem Ind Inc | 化粧料 |
WO2002045680A1 (en) * | 2000-12-06 | 2002-06-13 | Genomine Inc. | Composition for whitening of skin containing protocatechuic aldehyde as an effective component |
CN101584759A (zh) * | 2008-05-20 | 2009-11-25 | 博仲盛景医药技术(北京)有限公司 | 一种纯植物来源的药物组合物及其应用 |
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- 2012-06-05 JP JP2012127648A patent/JP2013253020A/ja active Pending
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JPN6013043640; FRAGRANCE JOURNAL , 200505, 38-42頁 * |
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JPN6016002311; Bioresource Technology Vol.99, 2008, p.7892-7896 * |
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