CN101584694A - 含2,5-二氢吡咯的肽脱甲酰基酶抑制剂及合成方法 - Google Patents

含2,5-二氢吡咯的肽脱甲酰基酶抑制剂及合成方法 Download PDF

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Abstract

含2，5－二氢吡咯的肽脱甲酰基酶抑制剂及合成方法，涉及一种肽脱甲酰基酶抑制剂以及制备工艺。该肽脱甲酰基酶抑制剂具有以上结构，式中R1为烷基；R2为H或烷基；R3为烷基或芳香基或杂环。本发明的肽脱甲酰基酶抑制剂可以抑制细菌合成蛋白，进而杀死细菌，产生耐药性的机率很小，对人体更安全。可用于杀死对已有抗生素有耐药性的病株，如：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)和肠球菌。本发明的工艺采用了对甲氧基苄基羟胺(PMBONH2)替代其他工艺的苄基羟胺(BnONH2)，使得脱除保护基具有更好的化学选择性，能很好的完成一系列的肽脱甲酰基酶抑制剂的合成。

Description

含2，5-二氢吡咯的肽脱甲酰基酶抑制剂及合成方法
技术领域
含2，5-二氢吡咯的肽脱甲酰基酶抑制剂及合成方法，涉及一种肽脱甲酰基酶(PDF)抑制剂，进一步涉及该抑制剂的制备工艺。属于抗生素系抗菌药物技术领域。
背景技术
抗生素系指在高稀释度下对一些特异微生物如细菌、真菌、立克次体、支原体、衣原体和病毒等有杀灭或抑制作用的微生物产物(次级代谢物)。1929年英国学者弗莱明首先在抗生素中发现了青霉素。1940年，弗洛利(Florey)和钱恩(Chain)在弗莱明发现的基础上，发明了可供人体注射用的青霉素。1944年，Waksman分离出链霉素，令人们兴奋的是这种抗生素对结核杆菌有很强的抵抗作用，使结核病不再是绝症。此后，氯霉素(1947年)、新霉素(1949年)、土霉素(1950年)、红霉素(1952年)、四环素(1953年)以及1959年-1961年以后出现的半合成头孢菌素(先锋霉素)和80年代后期，人工合成的喹诺酮类抗菌药物(如吡哌酸、氟哌酸、氧氟沙星、环丙沙星等)迅速发展并广泛用于临床各种感染。现在，抗生素已成为药物市场的生力军，占据着药物市场的大半壁江山。目前全球抗感染药物市场销售额约占药品销售额的15％左右，位居全球药品市场销售额的第二位。但是大部分细菌都对已有的抗生素产生耐药性。
人体细胞和病菌合成蛋白的过程基本类似，两者的起始物均为甲硫氨酸，但两者有一个最大的区别：相对人体细胞，病菌合成蛋白需要先对甲硫氨酸进行甲酰化，最后又通过肽脱甲酰基酶进行脱甲酰基化，再脱除N端甲硫氨酸从而完成合成蛋白质的过程，人体细胞则没有甲酰化-脱甲酰基的过程。鉴于两者的这一区别，一种含Fe(II)的金属蛋白酶的肽脱甲酰基酶(PDF)的抑制剂通过与Fe(II)发生螯合作用，从而达到使肽脱甲酰基酶失活的作用，抑制肽脱甲酰基酶的脱甲酰基作用，使得细菌无法脱除N端甲硫氨酸，进而选择性的抑制了病菌的蛋白合成，而不影响人体细胞的蛋白合成过程。
肽脱甲酰基酶抑制剂是一种近几年发展起来的一类抗菌药物，这一类药物与已知的抗生素药物作用机制不同，因而能杀除那些对已有抗生素有耐药性的细菌，为抗菌药物的发展开辟了一条新道路，具有很好的发展前景。
人们最早发现的肽脱甲酰基酶抑制剂是一种天然产物放线酰胺素actinonin(I)，
Figure A20091005304600061
这种物质被发现具有很好的体外抑制肽脱甲酰基酶活性及抗菌活性，然而，这种天然产物并不具有体内的抗菌活性，因而无法应用为抗菌药物。
肽脱甲酰基酶(PDF)是一种脱甲酰基的金属蛋白酶，在细菌合成蛋白的过程中起着关键性的作用，肽脱甲酰基酶(PDF)抑制剂通过抑制PDF在这一过程中的脱甲酰基的作用，从而起到抑制细菌合成蛋白的过程。因此，这种全新作用机制的PDF抑制剂提供了一种全新的抗生治疗可能，而且不会影响到真核生物的新陈代谢。就目前的研究情况来看，细菌对PDF抑制剂产生耐药性发生的机率很小。至今为止，已经有BB-83698和LBM-415两种PDF抑制剂进入了二期临床。2001年10月，由British Biotech公司开发出的肽脱甲酰基酶抑制剂BB83698(II)进入一期临床，现在，该产品已进入二期临床测试。
2003年10月，由Vicuron公司开发的肽脱甲酰基酶抑制剂LBM415(III)进入一期临床，现在也已进入二期临床测试。
Figure A20091005304600071
发明内容
本发明的目的是提供一种肽脱甲酰基酶抑制剂，它是一种抗菌药物，用它能杀除那些对已有抗生素有耐药性的细菌，本发明的另一目的是公开该抑制剂的工艺。
为达上述目的，本发明使肽脱甲酰基酶抑制剂含有2，5-二氢吡咯结构，该含有2，5-二氢吡咯的肽脱甲酰基酶抑制剂具有以下结构，
Figure A20091005304600072
式中R1为烷基；R2为H或烷基；R3为烷基或芳香基或杂环。
本发明的含2，5-二氢吡咯的肽脱甲酰基酶抑制剂的分子量是介于300～500；可溶于二氯甲烷，甲醇，乙醇，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜；室温微溶于甲苯、苯、乙醚，加热微溶解水，不溶于石油醚。
本发明的含2，5-二氢吡咯的肽脱甲酰基酶抑制剂，经DRX500型核磁共振仪确定氢谱(1H NMR)。采用氘代氯仿为溶剂，重复周期2秒，扫描次数32次，结果表明产物的结构为是一种含2，5-二氢吡咯的甲酰羟胺衍生物的肽脱甲酰基酶抑制剂。
本发明的含2，5-二氢吡咯的肽脱甲酰基酶抑制剂的制备工艺包括：
先按照文献Organic Process Research & Development 2006，10，78-93的方法从丙二酸二乙酯(1)出发，经步骤a到步骤d合成得到(4S)-3-(2-亚甲基己酰基)-4-苄基-2-噁唑烷酮(5)。
然后按照文献Journal of Medicinal Chemistry，2006，49，2063-2076的方法从N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6)出发，经步骤e和步骤f合成得到对甲氧基苄基羟胺(8)。
再按照文献Tetrahedron：Asymmetry，1998，9，47-53的方法，从N-叔丁氧羰基-(4R)-羟基-L-脯氨酸甲酯(12)出发，经步骤j和步骤k合成得到2，5-二氢吡咯-1，2-(2S)-二碳酸1-叔丁酯2-甲酯(14)。
其特征是：
步骤g，(4S)-3-((2R)-3-对甲氧基苄氧胺基-2-丁基丙酰基)-4-苄基-2-噁唑烷酮(9)的合成：
在氮气保护下，将(4S)-3-(2-亚甲基己酰基)-4-苄基-2-噁唑烷酮(5)和对甲氧基苄基羟胺(8)以1∶2.38摩尔比称取后混合，升温至50度，反应24hr，反应完全后，降至室温；经纯化处理后，得无色油状物(4S)-3-((2R)-3-对甲氧基苄氧胺基-2-丁基丙酰基)-4-苄基-2-噁唑烷酮(9)；
步骤h，(2R)-2-((4-甲氧基苄氧氨基)甲基)己酸(10)的合成：
将(4S)-3-((2R)-3-对甲氧基苄氧胺基-2-丁基丙酰基)-4-苄基-2-噁唑烷酮(9)∶四氢呋喃∶水＝1∶33∶34摩尔比混合，冷却至0度，缓慢加入30％双氧水和氢氧化锂∶水＝1∶46摩尔比组成溶液，(4S)-3-((2R)-3-对甲氧基苄氧胺基-2-丁基丙酰基)-4-苄基-2-噁唑烷酮(9)∶H2O2∶LiOH＝1∶2.31∶1.16摩尔比；冰浴下搅拌反应1hr，向体系中加入亚硫酸钠溶液，升至室温反应30min，经纯化处理后得浅黄色油状产物(2R)-2-((4-甲氧基苄氧氨基)甲基)己酸(10)；
步骤i，(2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酸(11)的合成：
氮气保护下将醋酐(Ac2O)∶HCOOH∶无水四氢呋喃＝1∶5∶30摩尔比混合，升温至50℃反应2hr，再冷却至0度，再缓慢向上述体系中滴加步骤h的产物(2R)-2-((4-甲氧基苄氧氨基)甲基)己酸(10)和四氢呋喃按1∶60摩尔比组成的溶液，控制滴加速度，30min内滴完，反应30min；将溶剂旋干，经纯化处理后得浅黄色油状产物(2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酸(11)；上述产物(10)∶醋酐∶HCOOH＝1∶20∶100摩尔比；
步骤l，(2S)-2，5-二氢吡咯-2-碳酸甲酯(15)的合成：
将2，5-二氢吡咯-1，2-(2S)-二碳酸1-叔丁酯2-甲酯(14)和二氯甲烷以1∶40摩尔比混合，冰浴，滴加三氟醋酸，化合物(14)∶三氟醋酸＝1∶16.6摩尔比；滴加完室温反应30mins，反应液旋干，以三乙胺调PH＝7～8；粗产物(2S-2，5-二氢吡咯-2-碳酸甲酯(15)直接投入下一步；
步骤m，(2S)-1-((2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-碳酸甲酯(16)的合成：
先将1-羟基苯并三唑(HOBT)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)以1∶1摩尔比量取，然后氮气保护下，加入(2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酸(11)和无水二氯甲烷按1∶20摩尔比组成的溶液，再加入N-甲基吗啉(NMM)，再加入(2S)-2，5-二氢吡咯-2-碳酸甲酯(15)的粗产物和无水二氯甲烷按1∶20摩尔比组成的溶液，HOBT∶EDCI∶NMM∶化合物(11)∶化合物(15)＝1.1∶1.1∶2.2∶1.0∶1.0摩尔比，室温搅拌过夜反应18h，经纯化处理后得到产物(2S)-1-((2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-碳酸甲酯(16)；
步骤n，(2S)-1-((2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-羧酸(17)的合成：
将步骤m得到的产物(16)和1，4-二氧六环溶解以1∶50摩尔比混合，再加入氢氧化锂和水以1∶250摩尔比组成的溶液，化合物(16)∶氢氧化锂＝1∶1.1摩尔比，室温反应1h，反应液以乙酸乙酯萃取一次，水相以柠檬酸饱和水溶液调PH＝4～5，再以乙酸乙酯萃取两次，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得产物(2S)-1-((2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-羧酸(17)；
步骤o，(2S)-N-(5-氟-2-吡啶)-1-((2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-酰胺(18)的合成：
氮气保护下，加入步骤n得到的产物(17)和无水四氢呋喃按1∶50摩尔比组成的溶液，冰浴至0℃，加入无水三乙胺，滴加氯甲酸乙酯，升至室温反应1h，加入2-氨基-5-氟吡啶和无水四氢呋喃按1∶20摩尔比组成的溶液，上述产物(17)∶无水三乙胺∶氯甲酸乙酯∶2-氨基-5-氟吡啶＝1∶1∶1∶1.2摩尔比；室温反应过夜，反应液旋干，加入乙酸乙酯稀释，以饱和柠檬酸水溶液洗一次，再以饱和碳酸钠洗涤一次，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到产物(2S)-N-(5-氟-2-吡啶)-1-((2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-酰胺(18)；
步骤p，(2S)-N-(5-氟-1-氧-2-吡啶)-1-((2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-酰胺(19)的合成：
步骤o得到的产物(18)和乙酸乙酯以1∶75摩尔比混合，再加入尿素过氧化氢络合物，分三批加入邻苯二甲酸酐，室温反应过夜，反应液以亚硫酸钠的水溶液淬灭，分液，有机相再以饱和碳酸钠的水溶液洗涤一次，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到产物(2S)-N-(5-氟-1-氧-2-吡啶)-1-((2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-酰胺(19)，上述产物(18)∶尿素过氧化氢络合物∶邻苯二甲酸酐＝1∶3∶3摩尔比；
步骤q，(2S)-N-(5-氟-1-氧-2-吡啶)-1-((2R)-2-((甲酰羟氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-酰胺(20)的合成：
在步骤p得到的产物(19)和二氯甲烷以1∶85摩尔比混合，滴加三氟醋酸，室温反应1h，反应液旋干，再以二氯甲烷稀释，以饱和碳酸钠水溶液调至水相PH＝8～9，分液，水相再以二氯甲烷萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，粗产物柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，得终产品(2S)-N-(5-氟-1-氧-2-吡啶)-1-((2R)-2-((甲酰羟氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-酰胺(20)；上述产物(19)∶三氟醋酸＝1∶37.5摩尔比。
与背景技术相比，本发明的有益效果为：
1.由于本发明的含2，5-二氢吡咯的甲酰羟胺衍生物的肽脱甲酰基酶抑制剂的肽脱甲酰基酶(PDF)是一种脱甲酰基的金属蛋白酶，能抑制细菌合成蛋白的过程。因此，不光提供了一种全新的抗生治疗可能，而且不会影响到真核生物的新陈代谢，同时研究表明细菌对PDF抑制剂产生耐药性的机率很小。
本发明的含2，5-二氢吡咯的甲酰羟胺衍生物的肽脱甲酰基酶抑制剂体外抗菌实验表明，对耐药菌株如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)和肠球菌的最低抑制浓度(MIC)为0.031～8μg/ml，表现出良好的对耐药菌的抗菌性能，见表1。
表1耐药菌株最低抑制浓度(MIC)(单位μg/ml)
Figure A20091005304600111
对照用的Linezolid是2000年批准上市，由辉瑞公司研发的利奈唑烷。
上述实施例1-4的结构式如下：
实施例1：
Figure A20091005304600112
实施例2：
实施例3：
Figure A20091005304600121
实施例4：
Figure A20091005304600122
2，背景技术中LBM415的合成，采用苄基羟胺(BnONH2)进行反应，并最终合成得到化合物LBM415，而此苄基羟胺若用于实施例1～4的合成，在脱除保护基苄基(Bn)的时候2，5-二氢吡咯结构中的碳碳双键也会被还原，所以无法获得实施例1～4的产物。本发明采用对甲氧基苄基羟胺(PMBONH2)替代苄基羟胺(BnONH2)，以TFA/CH2Cl2条件脱除对甲氧基苄基(PMB)保护基，不会影响到对H2/Pd，C这一还原脱苄条件敏感的基团(如碳碳双键，吡啶环上的N-O键)，从而成功合成得到实施例1～4。
具体实施方式
下式为本发明的实施例1的结构式：
Figure A20091005304600123
获得上述结构式的步骤如下：
Figure A20091005304600131
Figure A20091005304600141
上述实施例1的各步骤条件如下：
a)BuBr，TBAB(四丁基溴化铵)，K2CO3；
b)NaOH，H2O；
c)HCHO(aq)，(CH3CH2)2NH，CHXCH2OH；
d)(i)4，Et3N，t-BuCOCl(特戊酰氯)，THF，-78℃(ii)BuLi，THF-78℃；
e)PMBCl(对甲氧基苄氯)，Et3N，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；
f)N2H4.H2O，DMF/CH3OH
g)50℃，24h；
h)LiOH，H2O2，THF/H2O；
i)HCOOH，Ac2O，THF；
j)CH3I，PPh3，DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)；
k)DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)，甲苯，90℃；
l)TFA(三氟醋酸)，CH2Cl2；
m)HOBT(1-羟基苯并三唑)，EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)，NMM(N-甲基吗啉)，CH2Cl2，18h；
n)LiOH，二氧六环/H2O；
o)ClCOOCH2CH3，Et3N，THF；
p)CO(NH2)2·H2O2(尿素过氧化氢)，邻苯二甲酸酐；
q)TFA/CH2Cl2；
步骤a，正丁基丙二酸二乙酯(2)的合成：
将(316g，1.98mol)市售丙二酸二乙酯(1)，(324g，2.38mol)正溴丁烷(BuBr)，(22g，0.06mol)四丁基溴化铵(TBAB)，(330g，2.38mol)碳酸钾加入到1L单颈瓶中。加热至回流，反应18h。停止加热，加入500ml水，使固体全部溶解。加入200mlEA，分液。有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，再用油泵减压蒸馏(加装精馏柱)，得产品正丁基丙二酸二乙酯(2)200g。产率47％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ4.17-4.22(m，4H)，3.30-3.32(m，1H)，1.87-1.92(m，2H)，1.28-1.40(m，4H)，1.25-1.28(t，J＝7Hz，6H)，0.89-0.92(t，J＝7Hz，3H).
步骤b，正丁基丙二酸(3)的合成：
将(120g，3mol)NaOH加入到500mL单颈瓶中，加入250ml水溶解。滴加(118g，0.546mol)步骤a的产物(2)。滴加完毕，加热至回流，搅拌反应至澄清，无油层，约3h。停止加热，搅拌滴加浓盐酸至PH＝3～4。(有大量白色固体析出)抽滤，滤液以200ml甲丁醚萃取两次。再用无水硫酸钠干燥，旋干，得油状物，加入500ml石油醚，剧烈搅拌，析出大量白色固体，抽滤，合并两批固体，共计78g产品正丁基丙二酸(3)。产率90％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.85～11.87(br.s，2H)，3.42-3.46(t，J＝7Hz，1H)，1.94-1.98(m，2H)，1.35-1.41(m，4H)，0.89-0.94(t，J＝7Hz，3H).
步骤c，2-丁基丙烯酸(4)的合成：
2L三颈瓶中加入(78g，0.487mol)步骤b得到的产物(3)，二乙胺(75ml，0.731mol)，质量百分比浓度为37％的甲醛(78ml，0.974mol)，1.5L乙醇。加热至回流，反应16h。将溶剂旋干，加入4mol/L的HCl调解PH＝3～4。以400ml甲丁醚萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干得浅黄色油状物2-丁基丙烯酸(4)52g。产率84％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.16～11.98(br.s，1H)，6.29(s，1H)，5.65(s，1H)，2.30-2.33(t，J＝8Hz，2H)，1.46-1.52(m，2H)，1.34-1.4(m，2H)，0.92-0.95(t，J＝7Hz，3H).
步骤d，(4S)-3-(2-亚甲基己酰基)-4-苄基-2-噁唑烷酮(5)的合成：
在备有低温温度计和氮气保护的250mL干燥三颈瓶中加入90mL无水THF，再加入(3.9g，30.5mmol)步骤c得到的产物(4)，冷却至-78度。加入(5.5mL，38.0mmol)三乙胺，再缓慢加入(3.8mL，31.7mmo)l特戊酰氯，控制滴加速度，保持反应体系温度在-60度以下。反应体系在-78度下反应30min，升至室温反应2hr，再降温至-78度，待用。另一250mL单颈瓶，低温温度计，氮气保护。加入90mL无水四氢呋喃，加入(4.9g，27.6mmol)(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮，冷却至-78度。滴加13.2mL2.5mol/L正丁基锂，控制滴加速度，加完升至室温，反应30min。将第二个反应瓶中的溶液滴加入已经冷却至-78度的一号反应瓶中，滴加完毕后升至室温，反应过夜。向体系中加入40mL 1mol/L的KHCO3溶液淬灭反应。旋蒸除去大部分四氢呋喃，加入100mL乙酸乙酯和100mL水，分液，有机相用50mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得橙色油状物7.8g，快速柱层析(石油谜∶乙酸乙酯＝6∶1)，得无色油状物，加入石油醚15ml，剧烈搅拌，析出白色固体，抽滤得白色固体(4S)-3-(2-亚甲基己酰基)-4-苄基-2-噁唑烷酮(5)5.5g，产率63％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.29(m，5H)，5.40(d，J＝7Hz，2H)，4.44(m，1H)，4.22(m，2H)，3.37(m，1H)，2.82(m，1H)，2.39(m，1H)，1.43(m，4H)，0.93(m，3H).
步骤e，N-((4-甲氧基)苯甲基氧)邻苯二甲酰亚胺(7)的合成：
向500ml三颈瓶中加入(26g，0.16mol)N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6)及(25g，0.16mol)对甲氧基苄氯(PMBCl)。加入(53ml，0.37mol)三乙胺(Et3N)及350mlDMF，得深红色溶液。加热至90℃，反应40mins～1h。TLC监测。将反应液倒入到1L冰水中，充分搅拌15mins。抽滤，滤饼以400ml冰水洗。所得固体60℃鼓风干燥过夜，得浅黄色固体N-((4-甲氧基)苯甲基氧)邻苯二甲酰亚胺(7)30g，产率68％。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ7.70-7.73(m，4H)，7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，5.14(s，2H)，3.79(s，3H).
步骤f，(4-甲氧基)苯甲基羟胺(8)的合成：
将(30g，0.106mol)步骤e的产物(7)，140mlDMF及300mlMeOH加入到1L三颈瓶中，得悬浊液。加热至60℃，全溶得淡黄色溶液，滴加(16ml，0.330mol)N2H4.H2O。10mins后，冷至室温，出现固体，加入100mlH2O，得絮状悬浊液。旋蒸除去MeOH。以150ml乙酸乙酯萃取四次，无水Na2SO4干燥，抽滤，旋干得13g浅黄色液体。加入10mlMeOH，滴加6ml浓HCl，析出白色固体，抽滤，以少量乙酸乙酯洗涤，得15gPMBONH2.HCl。所得固体溶于(8.45g，0.08mol)Na2CO3和100ml配制的水溶液，以100ml乙酸乙酯萃取两次，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得12.2g无色粘稠液体(4-甲氧基)苯甲基羟胺(8)，产率75％。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ7.29-7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，6.89-6.91(d，J＝8.5Hz，2H)，5.34(s，2H)，4.62(s，2H)，3.81(s，3H).
步骤g，(4S)-3-((2R)-3-对甲氧基苄氧胺基-2-丁基丙酰基)-4-苄基-2-噁唑烷酮(9)的合成：
配备有冷凝管的100mL单颈瓶，在氮气保护。加入(7.8g，27.1mmol)步骤d得到的产物(5)和(10g，64.6mmol)步骤f的产物(8)，升温至50度，反应24hr。反应完全后，降至室温，加入32mL乙酸乙酯稀释，再加入(20.9g，121.1mmol)对甲苯磺酸溶解于26mL乙酸乙酯溶液，搅拌1.5hr，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗。将有机相旋干，加入185mL甲丁醚，室温下剧烈搅拌过夜，抽滤，滤饼以少量水饱和的甲丁醚洗，晾干，得白色固体9.6g，加入33mL乙酸乙酯和10mL水溶解，加入(0.81g，7.6mmol)碳酸钠溶解于15mL水中，搅拌反应15min。分液，水相用15mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用15mL水洗，干燥，抽滤，旋蒸，得无色油状物(4S)-3-((2R)-3-对甲氧基苄氧胺基-2-丁基丙酰基)-4-苄基-2-噁唑烷酮(9)6.4g。产率：58％。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ7.23-7.32(m，5H)，7.17-7.19(d，J＝8.5，2H)，6.80-6.82(d，J＝8.5，2H)，5.75(br，1H)，4.58-4.63(m，3H)，4.07-4.14(m，3H)，3.70(s，3H)，3.32-3.36(m，1H)，3.12-3.20(m，2H)，2.38-2.43(m，1H)，1.63-1.75(m，1H)，1.35-1.55(m，1H)，1.26-1.31(m，4H)，0.87-0.89(t，J＝7Hz，3H).
步骤h，(2R)-2-((4-甲氧基苄氧氨基)甲基)己酸(10)的合成：
在100mL单颈瓶中，将(4.3g，9.8mmol)步骤g的产物(9)溶于26mL四氢呋喃和6mL水中，冷却至0度，缓慢加入(6.9mL，22.6mmol)30％双氧水和9.5mL1.2mol/l氢氧化锂溶液，冰浴下搅拌反应1hr。向体系中加入35mL的1mol/l亚硫酸钠溶液，升至室温反应30min。将有机溶剂旋干，水相用10mL乙酸乙酯萃取6次，水相用1mol/l的盐酸调节pH至3-4，用20mL乙酸乙酯萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤旋蒸，得浅黄色油状产物(2R)-2-((4-甲氧基苄氧氨基)甲基)己酸(10)1g，产率：34％。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ7.26-7.28(d，J＝7Hz，2H)，6.87-6.88(d，J＝7Hz，2H)，4.62-4.68(m，2H)，3.80(s，3H)，3.06-3.14(m，2H)，2.71-2.72(m，1H)，1.66-1.70(m，1H)，1.49-1.53(m，1H)，1.26-1.33(m，4H)，0.88-0.91(t，J＝7Hz，3H).
步骤i，(2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酸(11)的合成：
500mL单颈瓶，氮气保护下加入250mL无水四氢呋喃，再加入(10.4mL，108mmol)醋酐和(25mL，540mmol)甲酸，升温至50度反应2hr，再冷却至0度。缓慢向上述体系中滴加(1.5g，5.3mmol)步骤h的产物(10)和25mL四氢呋喃组成的溶液，控制滴加速度，30min内滴完，反应30min。将溶剂旋干，加入50mL二氯甲烷和50mL水分液，有机相用50mL饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，抽滤旋蒸，得粗产物1.5g。粗产品柱层析纯化(展开剂：PE∶EA＝3∶1～2∶1)，得浅黄色油状产物(2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酸(11)1.0g。产率60％。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ8.09(br，1H)，7.26-7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，6.88-6.90(d，J＝8.5Hz，2H)，4.72-4.76(m，2H)，3.81(s，3H)，3.79-3.82(m，2H)，2.73-2.76(m，1H)1.56-1.66(m，1H)1.43-1.53(m，1H)，1.25-1.40(m，4H)，0.87-0.90(t，J＝7Hz，3H).
步骤j，N-叔丁氧羰基-4-碘-L-脯氨酸甲酯(13)的合成：
250ml三颈瓶，加入(5.0g，20mmol)N-叔丁氧羰基-(4R)-羟基-L-脯氨酸甲酯(12)，(6.3g，24mmol)三苯基磷(PPh3)，60ml无水四氢呋喃，氮气保护，滴加(4.9g，24mmol)偶氮二甲酸二异丙脂(DIAD)和20ml无水四氢呋喃组成的溶液，再滴加(3.4g，24mmol)碘甲烷(CH3I)和20ml无水四氢呋喃组成的溶液，室温反应过夜。反应液旋干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得6.5g N-叔丁氧羰基-4-碘-L-脯氨酸甲酯(13)，产率90％。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ4.20，4.28(t，J＝8Hz，1H)，4.00-4.10(m，2H)，3.72(s，3H)，3.64-3.68(m，1H)，2.84-2.88(m，1H)，2.32-2.37(m，1H)，1.40，1.46(s，9H).
步骤k，2，5-二氢吡咯-1，2-(2S)-二碳酸1-叔丁酯2-甲酯(14)的合成：
250ml单颈瓶，加入(8.4g，23.7mmol)步骤j产物(13)，(4.0ml，26mmol)1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，150ml甲苯。加热至80～90度反应过夜，冷至室温继续搅拌1h使DBU的HI盐完全析出。抽滤，旋干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)，得产物2，5-二氢吡咯-1，2-(2S)-二碳酸1-叔丁酯2-甲酯(14)3.7g，产率68％。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ5.92-5.98(m，1H)，5.69-5.74(m，1H)，4.94-5.03(m，1H)，4.20-4.30(m，2H)，3.72(s，3H)，1.42，1.47(s，9H).
步骤l，(2S)-2，5-二氢吡咯-2-碳酸甲酯(15)的合成：
100ml单颈瓶，加入(3.7g，16.3mmol)步骤k得到的产物(14)，使其溶于40ml二氯甲烷，冰浴，滴加(20ml，270mmol)三氟醋酸(TFA)，滴加完室温反应30mins。反应液旋干，以三乙胺调PH＝7～8。粗产物(2S)-2，5-二氢吡咯-2-碳酸甲酯(15)，直接投入下一步，产率按100％计。
步骤m，(2S)-1-((2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-碳酸甲酯(16)的合成：
在50ml三颈瓶中加入(0.6g，4.4mmol)1-羟基苯并三唑(HOBT)，(0.84g，4.4mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，氮气保护，加入(1.23g，3.96mmol)步骤i得到的产物(11)和10ml无水二氯甲烷组成的溶液。加入(0.97ml，8.8mmol)N-甲基吗啉(NMM)，加入由(1g，4.4mmol)步骤1得到的产物(15)的粗产物和5ml无水二氯甲烷组成的溶液，室温搅拌过夜反应。反应液以10ml饱和柠檬酸水溶液洗一次，再以10ml饱和碳酸钠洗涤一次，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到1.4g产物(2S)-1-((2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-碳酸甲酯(16)，产率85％。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ7.86，8.07(s，1H)，7.24-7.25(d，J＝5Hz，2H)，6.88-6.89(d，J＝5Hz，2H)，5.88-5.96(m，1H)，5.72-5.82(m，1H)，5.08-5.12(m，1H)，4.64-4.86(m，2H)，4.30-4.40(m，2H)，3.81(s，3H)，3.72(s，3H)，2.81-3.00(m，1H)，1.60-1.75(m，1H)，1.42-1.58(m，1H)，1.20-1.42(m，4H)，0.89-0.92(t，J＝7Hz，3H).
步骤n，(2S)-1-((2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-羧酸(17)的合成：
50ml单颈瓶中加入(1.4g，3.4mmol)步骤m得到的产物(16)，用15ml的1，4-二氧六环溶解，再加入(0.14g，3.4mmol)一水合氢氧化锂的15ml水溶液。室温反应1h，反应液以20ml乙酸乙酯萃取一次，水相以柠檬酸饱和水溶液调PH＝4～5，再以20ml乙酸乙酯萃取两次，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得1.35g产物(2S)-1-((2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-羧酸(17)，产率100％。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ7.89，7.92(s，1H)，7.23-7.24(d，J＝7Hz，2H)，6.88-6.89(d，J＝7Hz，2H)，5.89-6.00(m，2H)，5.30-5.33(m，1H)，4.72-4.95(m，2H)，4.30-4.48(m，2H)，3.81(s，3H)，2.90-3.00(m，1H)，1.60-1.75(m，1H)，1.48-1.62(m，1H)，1.20-1.30(m，4H)，0.86-0.89(t，J＝7Hz，3H).
步骤o，(2S)-N-(5-氟-2-吡啶)-1-((2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-酰胺(18)的合成：
50ml三颈瓶，氮气保护下，加入(1.0g，2.5mmol)步骤n得到的产物(17)和10ml无水四氢呋喃组成的溶液，冰浴至0℃，加入(0.36ml，2.5mmol)无水三乙胺，滴加(0.24ml，2.5mmo)氯甲酸乙酯(ClCOOCH2CH3)，升至室温反应1h。加入(0.34g，3mmol)2-氨基-5-氟吡啶的5ml无水四氢呋喃溶液，室温反应过夜，反应液旋干，加入15ml乙酸乙酯稀释，以10ml饱和柠檬酸水溶液洗一次，再以10ml饱和碳酸钠洗涤一次，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到1.0g产物(2S)-N-(5-氟-2-吡啶)-1-((2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-酰胺(18)，产率81％。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ8.36-8.50(m，1H)，8.14-8.17(m，1H)，7.86-8.07(d，1H)，7.37-7.42(m，1H)，7.24-7.25(d，J＝5Hz，2H)，6.88-6.89(d，J＝5Hz，2H)，6.04-6.12(m，1H)，5.95-6.02(m，1H)，5.56-5.62(m，1H)，4，73-4.82(m，1H)，4.43-4.50(m，1H)，3.88-4.00(m，1H)，3.81(s，3H)，3.41-3.50(m，1H)，3.14-3.23(m，1H)，1.60-1.75(m，1H)，1.42-1.58(m，1H)，1.20-1.42(m，4H)，0.89-0.92(t，J＝7Hz，3H).
步骤p，(2S)-N-(5-氟-1-氧-2-吡啶)-1-((2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-酰胺(19)的合成：
25ml单颈瓶中加入(1.0g，2mmol)步骤o得到的产物(18)，将其溶于15ml乙酸乙酯，再加入(0.57g，6mmol)尿素过氧化氢络合物(CO(NH2)2·H2O2)，分三批加入(0.89g，6mmol)邻苯二甲酸酐，室温反应过夜，反应液以(1.24g，10mmol)亚硫酸钠的10ml水溶液淬灭，分液，有机相再以10ml饱和碳酸钠的水溶液洗涤一次，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到0.93g产物(2S)-N-(5-氟-1-氧-2-吡啶)-1-((2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-酰胺(19)，产率90％。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ8.36-8.50(m，1H)，8.14-8.17(m，1H)，7.86-8.07(d，1H)，7.24-7.25(d，J＝5Hz，2H)，7.10-7.20(m，1H)，6.88-6.89(d，J＝5Hz，2H)，6.04-6.12(m，1H)，5.95-6.02(m，1H)，5.56-5.62(m，1H)，4，73-4.82(m，1H)，4.43-4.50(m，1H)，3.88-4.00(m，1H)，3.81(s，3H)，3.41-3.50(m，1H)，3.14-3.23(m，1H)，1.60-1.75(m，1H)，1.42-1.58(m，1H)，1.20-1.42(m，4H)，0.89-0.92(t，J＝7Hz，3H).
步骤q，(2S)-N-(5-氟-1-氧-2-吡啶)-1-((2R)-2-((甲酰羟氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-酰胺(20)的合成：
25m1单颈瓶中加入(0.93g，1.8mmol)步骤p得到的产物(19)和10ml二氯甲烷组成的溶液，滴加(5ml，67.5mmol)三氟醋酸(TFA)，滴加完毕室温反应1h。反应液旋干，再以10ml二氯甲烷稀释，以饱和碳酸钠水溶液调至水相PH＝8～9。分液，水相再以10ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，粗产物柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，得0.3g终产品(2S)-N-(5-氟-1-氧-2-吡啶)-1-((2R)-2-((甲酰羟氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-酰胺(20)，产率42％。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ10.5(s，1H)，8.36-8.50(m，1H)，8.14-8.17(m，1H)，6.04-6.12(m，1H)，5.95-6.02(m，1H)，5.56-5.62(m，1H)，4，73-4.82(m，1H)，4.43-4.50(m，1H)，3.88-4.00(m，1H)，3.41-3.50(m，1H)，3.14-3.23(m，1H)，1.60-1.75(m，1H)，1.42-1.58(m，1H)，1.20-1.42(m，4H)，0.89-0.92(t，J＝7Hz，3H).
上述工艺所涉及的所有原料，溶剂均为市售的试剂级。
实施例2
除了步骤o将原料由2-氨基-5-氟吡啶替换为2-氨基-5甲基噻唑。其他条件不变，得产物(2S)-N-(5-甲基-2-噻唑)-1-((2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-酰胺。然后直接进行步骤q得到终产品(2S)-N-(5-甲基-2-噻唑)-1-((2R)-2-((甲酰羟氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-酰胺。其余与实施例1相同。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ7.64(s，1H)，5.93-5.97(m，2H)，5.72-5.75(m，1H)，4.95-4.97(m，1H)，4.35-4.38(m，2H)，4.05-4.09(m，1H)，4.35-4.38(m，1H)，3.16-3.19(m，1H)，2.29(s，3H)，1.83-1.85(m，1H)，1.55-1.57(m，1H)，1.40-1.44(m，4H)，0.94-0.97(t，J＝7Hz，3H).
实施例3
除了步骤o将原料由2-氨基-5-氟吡啶替换为对硝基苯胺，其他条件不变，得到(2S)-N-(4-硝基苯基)-1-((2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-酰胺。然后直接进行步骤q得到终产品(2S)-N-(4-硝基苯基)-1-((2R)-2-((甲酰羟氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-酰胺。其余与实施例1相同。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ8.09-8.11(d，J＝10Hz，2H)，7.60-7.62(m，J＝10Hz，2H)，6.02-6.04(m，1H)，5.95-5.97(m，1H)，5.53-5.55(m，1H)，4.77-4.80(m，1H)，4.43-4.46(m，1H)，3.88-3.94(m，1H)，3.40-3.43(m，1H)，3.18-3.22(m，1H)，1.66-1.70(m，1H)，1.51-1.55(m，1H)，1.25-1.40(m，4H)，0.87-0.90(t，J＝7Hz，3H).
实施例4
除了步骤o得到了(2S)-N-(5-氟-2-吡啶)-1-((2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-酰胺(18)后，不进行步骤p，直接进行步骤q，得到终产品(2S)-N-(5-氟-2-吡啶)-1-((2R)-2-((甲酰羟氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-酰胺。其余与实施例1相同。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ9.48(s，1H)，8.19-8.23(m，1H)，8.02-8.05(m，1H)，7.67-7.69(m，1H)，7.37-7.41(m，1H)，6.02-6.04(m，1H)，5.96-5.98(m，1H)，5.52-5.54(m，1H)，4.73-4.76(m，1H)，4.41-4.44(m，1H)，3.88-3.94(m，1H)，3.41-3.44(m，1H)，3.20-3.23(m，1H)，1.66-1.70(m，1H)，1.51-1.55(m，1H)，1.25-1.40(m，4H)，0.87-0.90(t，J＝7Hz，3H).

Claims (2)

1.含2，5-二氢吡咯的肽脱甲酰基酶抑制剂，其特征在于：该肽脱甲酰基酶抑制剂具有以下结构，
Figure A2009100530460002C1
式中R1为烷基；R2为H或烷基；R3为烷基或芳香基或杂环。
2.如权利要求1的含2，5-二氢吡咯的肽脱甲酰基酶抑制剂的制备方法包括：
先从丙二酸二乙酯(1)出发，经步骤a到步骤d合成得到(4S)-3-(2-亚甲基己酰基)-4-苄基-2-噁唑烷酮(5)；
然后从N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6)出发，经步骤e和步骤f合成得到对甲氧基苄基羟胺(8)；
再从N-叔丁氧羰基-(4R)-羟基-L-脯氨酸甲酯(12)出发，经步骤j和步骤k合成得到2，5-二氢吡咯-1，2-(2S)-二碳酸1-叔丁酯2-甲酯(14)；
其特征是：
步骤g，(4S)-3-((2R)-3-对甲氧基苄氧胺基-2-丁基丙酰基)-4-苄基-2-噁唑烷酮(9)的合成：
在氮气保护下，将(4S)-3-(2-亚甲基己酰基)-4-苄基-2-噁唑烷酮(5)和对甲氧基苄基羟胺(8)以1∶2.38摩尔比称取后混合，升温至50度，反应24hr，反应完全后，降至室温；经纯化处理后，得无色油状物(4S)-3-((2R)-3-对甲氧基苄氧胺基-2-丁基丙酰基)-4-苄基-2-噁唑烷酮(9)；
步骤h，(2R)-2-((4-甲氧基苄氧氨基)甲基)己酸(10)的合成：
将(4S)-3-((2R)-3-对甲氧基苄氧胺基-2-丁基丙酰基)-4-苄基-2-噁唑烷酮(9)∶四氢呋喃∶水＝1∶33∶34摩尔比混合，冷却至0度，缓慢加入30％双氧水和氢氧化锂∶水＝1∶46摩尔比组成的溶液，上述(4S)-3-((2R)-3-对甲氧基苄氧胺基-2-丁基丙酰基)-4-苄基-2-噁唑烷酮(9)∶H2O2∶LiOH＝1∶2.31∶1.16摩尔比；冰浴下搅拌反应1hr，向体系中加入亚硫酸钠溶液，升至室温反应30min，经纯化处理后得浅黄色油状产物(2R)-2-((4-甲氧基苄氧氨基)甲基)己酸(10)；
步骤i，(2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酸(11)的合成：
氮气保护下将醋酐(Ac2O)∶HCOOH∶无水四氢呋喃＝1∶5∶30摩尔比混合，升温至50℃反应2hr，再冷却至0度，再缓慢向上述体系中滴加步骤h的产物(2R)-2-((4-甲氧基苄氧氨基)甲基)己酸(10)∶四氢呋喃＝1∶60摩尔比组成的溶液，控制滴加速度，30min内滴完，反应30min；将溶剂旋干，经纯化处理后得浅黄色油状产物(2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酸(11)；上述产物(10)∶醋酐∶HCOOH＝1∶20∶100摩尔比；
步骤l，(2S)-2，5-二氢吡咯-2-碳酸甲酯(15)的合成：
将已经制备好的2，5-二氢吡咯-1，2-(2S)-二碳酸1-叔丁酯2-甲酯(14)和二氯甲烷以1∶40摩尔比混合，冰浴，滴加三氟醋酸，化合物(14)∶三氟醋酸＝1∶16.6摩尔比；滴加完室温反应30mins，反应液旋干，以三乙胺调PH＝7～8；粗产物(2S-2，5-二氢吡咯-2-碳酸甲酯(15)直接投入下一步；
步骤m，(2S)-1-((2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-碳酸甲酯(16)的合成：
先将1-羟基苯并三唑(HOBT)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)以1∶1摩尔比量取，然后氮气保护下，加入(2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酸(11)和无水二氯甲烷按1∶20摩尔比组成的溶液，再加入N-甲基吗啉(NMM)，再加入(2S)-2，5-二氢吡咯-2-碳酸甲酯(15)的粗产物和无水二氯甲烷按1∶20摩尔比组成的溶液，HOBT∶EDCI∶NMM∶化合物(11)∶化合物(15)＝1.1∶1.1∶2.2∶1.0∶1.0摩尔比，室温搅拌过夜反应18h，经纯化处理后得到产物(2S)-1-((2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-碳酸甲酯(16)；
步骤n，(2S)-1-((2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-羧酸(17)的合成：
将步骤m得到的产物(16)和1，4-二氧六环以1∶50摩尔比混合，再加入由氢氧化锂和水以1∶250摩尔比混合组成的溶液，化合物(16)∶氢氧化锂＝1∶1.1摩尔比，室温反应1h，反应液以乙酸乙酯萃取一次，水相以柠檬酸饱和水溶液调PH＝4～5，再以乙酸乙酯萃取两次，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得产物(2S)-1-((2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-羧酸(17)；
步骤o，(2S)-N-(5-氟-2-吡啶)-1-((2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-酰胺(18)的合成：
氮气保护下，加入由步骤n得到的产物(17)和无水四氢呋喃按1∶50摩尔比组成的溶液，冰浴至0℃，加入无水三乙胺，滴加氯甲酸乙酯，升至室温反应1h，加入2-氨基-5-氟吡啶和无水四氢呋喃按1∶20摩尔比组成的溶液，上述产物(17)∶无水三乙胺∶氯甲酸乙酯∶2-氨基-5-氟吡啶＝1∶1∶1∶1.2摩尔比；室温反应过夜，反应液旋干，加入乙酸乙酯稀释，以饱和柠檬酸水溶液洗一次，再以饱和碳酸钠洗涤一次，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到产物(2S)-N-(5-氟-2-吡啶)-1-((2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-酰胺(18)；
步骤p，(2S)-N-(5-氟-1-氧-2-吡啶)-1-((2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-酰胺(19)的合成：
步骤o得到的产物(18)和乙酸乙酯以1∶75摩尔比混合，再加入尿素过氧化氢络合物，分三批加入邻苯二甲酸酐，室温反应过夜，反应液以亚硫酸钠的水溶液淬灭，分液，有机相再以饱和碳酸钠的水溶液洗涤一次，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到产物(2S)-N-(5-氟-1-氧-2-吡啶)-1-((2R)-2-(((4-甲氧基苄氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-酰胺(19)，上述产物(18)∶尿素过氧化氢络合物∶邻苯二甲酸酐＝1∶3∶3摩尔比；
步骤q，(2S)-N-(5-氟-1-氧-2-吡啶)-1-((2R)-2-((甲酰羟氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-酰胺(20)的合成：
将步骤p得到的产物(19)和二氯甲烷以1∶85摩尔比混合，滴加三氟醋酸，室温反应1h，反应液旋干，再以二氯甲烷稀释，以饱和碳酸钠水溶液调至水相PH＝8～9，分液，水相再以二氯甲烷萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，粗产物柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，得终产品(2S)-N-(5-氟-1-氧-2-吡啶)-1-((2R)-2-((甲酰羟氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氢吡咯-2-酰胺(20)；上述产物(19)∶三氟醋酸＝1∶37.5摩尔比。
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