CN101568837A - 用于预测血管事件和诊断急性冠状动脉综合征的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及被怀疑处于血管事件或病况危险中的患者的血管事件预后或ACS诊断的方法，所述患者呈现：在心电图上未见ST段上升和/或至少一种坏死标志物的水平正常，其中测量所述患者的生物样品中的至少两种不同生物化学标志物的存在和/或水平，从而从测量的生物化学标志物MPO、sCD40L、IL－6、PAPP－A、CRP、D－二聚体、肌钙蛋白和proBNP的存在和/或水平推断该患者发生血管事件或血管相关病况的可能性。

Description

用于预测血管事件和诊断急性冠状动脉综合征的方法
本申请要求2006年8月8日提交的美国临时申请60/835,903的权益。
发明领域
本发明涉及在被怀疑处于血管事件危险中的患者的血管事件发生的方法。
发明背景
每年，到医院就医的数百万患者具有诸如胸痛的症状，显示患有急性冠状动脉综合征(ACS)。ACS是指由急性心肌缺血引起的各种临床症状。ACS患者的确认具有巨大的重要性，是由于它们具有较高的心脏死亡或缺血性并发症的危险。
用于评价被怀疑患有ACS的患者状态的当前流程通常包括使用心电图(ECG)和测定坏死标志物的血液水平，所述标志物特别是心肌坏死标志物，通常是心脏肌钙蛋白I或T(cTnI或cTnT)或肌酸激酶(CK)。
简而言之，如Grech等人(2003)BMJ 326：1259-1261所定义的，将呈现急性胸痛并且经过上述检验的患者如下进行分类：
-没有ST段上升并且心肌坏死标志物未升高：不稳定型心绞痛；
-没有ST段上升，心肌坏死标志物水平升高：非ST型心肌梗塞；
-ST段上升，心肌坏死标志物水平升高：ST型心肌梗塞。
不稳定型心绞痛、非ST型心肌梗塞和ST型心肌梗塞都是ACS的组成。
在试验的患者中，在心电图记录上没有ST段上升并且坏死标志物(特别是心肌坏死标志物)为正常水平的那些是特别难以处理的。一方面，这些患者的入院大多数经常是不必要的，因为他们发生不利的血管事件的危险有限，不必要的入院使卫生保健体系承受高成本。另一方面，不是所有这些患者都是无风险的，特别是因为ACS的存在通常是非典型的，并且据估计有1-2％的被送回家中的患者后来发生不利的血管事件例如心肌梗塞(Apple等人(2005)Clinical Chemistry51：810-824)。
因而，在被怀疑处于血管事件的危险中并且呈现ST段没有上升和坏死标志物(特别是心肌坏死标志物)水平正常的患者中，非常需要能够帮助对无风险的患者和实际上处于发生不利的血管事件的危险中的患者加以区别的方法。
因此，本发明的目的是提供用于呈现ST段没有上升和坏死标志物(特别是心肌坏死标志物)正常水平的患者的血管事件预后的方法。
本发明的另一个目的是提供诊断这些患者中的ACS的可靠的方法。
本发明的又一个目的是提供测定被怀疑患有ACS个体的状况的方法。
本发明的另一个目的是提供用于实施上述方法的试剂盒。
本发明来自于本发明人证明了被怀疑处于血管事件危险中的患者中的未来的血管事件的可能性可以如下测定：
●测量选自以下标志物类别的至少两种不同生物化学标志物的存在和/或水平：
-动脉粥样硬化斑块不稳定性标志物，
-动脉粥样硬化斑块破裂标志物，
-冠状动脉炎症标志物，
-血栓形成前状态标志物，
-血栓形成标志物，
-缺血标志物，
-坏死标志物和
-心肌功能障碍标志物，
●从测量的所述生物化学标志物的存在和/或水平推断患者发生血管事件的可能性。
发明内容
本发明涉及被怀疑处于血管事件危险中的患者的血管事件预后的方法，所述患者特别是呈现：
-在心电图上未见ST段上升和/或
-至少一种坏死(特别是心肌坏死)的标志物水平正常，
其中在所述患者的生物样品中测量至少两种不同的生物化学标志物的存在和/或水平，特别是三种、四种、五种、六种、七种或八种不同的生物化学标志物的存在和/或水平，所述生物化学标志物选自以下标志物类别：
-动脉粥样硬化斑块不稳定性标志物，
-动脉粥样硬化斑块破裂标志物，
-冠状动脉炎症标志物，
-血栓形成前状态标志物，
-血栓形成标志物，
-缺血标志物，
-坏死标志物和
-心肌功能障碍标志物，
从而从测量的生物化学标志物的存在和/或水平推断患者发生血管事件的可能性。
本发明还涉及诊断患者的急性冠状动脉综合征的方法，所述患者特别是呈现：
-在心电图上未见ST段上升和/或
-至少一种坏死标志物(特别是心肌坏死标志物)的水平正常，
包括在所述患者的生物样品中测量至少两种不同的生物化学标志物的存在和/或水平，特别是至少三种、更特别至少四种、甚至更特别至少五种不同的生物化学标志物的存在和/或水平，所述生物化学标志物选自以下标志物类别：
-动脉粥样硬化斑块不稳定性标志物，
-动脉粥样硬化斑块破裂标志物，
-冠状动脉炎症标志物，
-血栓形成前状态标志物，
-血栓形成标志物，
-缺血标志物，
-坏死标志物，特别是心肌坏死标志物和
-心肌功能障碍标志物，
从而测定所述患者是否患有ACS。
在上述定义的预后和诊断方法的实施方案中，患者呈现：
-在心电图上未见ST段上升和
-至少一种坏死标志物(特别是心肌坏死标志物)的水平正常。
在上述定义的预后和诊断方法的另一个实施方案中，患者另外表现出胸痛。
在上述定义的预后和诊断方法的另一个实施方案中，坏死标志物(特别是心肌坏死标志物，其在所述预后或诊断方法所适用的所述患者中的水平正常)的存在或水平被用于推断患者发生血管事件的可能性或用于测定所述患者是否患有ACS。
在上述定义的预后和诊断方法的又一个实施方案中，患者呈现正常的心脏肌钙蛋白水平，特别是正常的心脏肌钙蛋白I(cTnI)或心脏肌钙蛋白T(cTnT)水平和/或正常的CK水平。
在上述定义的预后和诊断方法的另一个实施方案中，患者呈现没有心肌坏死。
本发明还涉及测定被怀疑患有ACS个体的状况的方法，包括测量所述患者的生物样品中的至少两种不同生物化学标志物的存在和/或水平，所述生物化学标志物选自以下的标志物组合：
-proBNP和PAPP-A和任选的选自CRP、IL-6、MPO、sCD40L、D-二聚体和BNP的标志物；
-proBNP，IL-6和选自CRP、sCD40L和BNP的标志物；
-proBNP和BNP和任选的选自CRP、sCD40L和MPO的标志物；
-BNP或proBNP(特别是BNP)和CRP，以及任选的选自IL-6、MPO、PAPP-A和D-二聚体的标志物；
-proBNP或BNP(特别是proBNP)，sCD40L和任选的选自CRP和MPO的标志物；
-CRP和IL-6；
-BNP或proBNP(特别是BNP)和IL-6，以及任选的CRP和MPO；
-proBNP、PAPP-A、CRP、BNP、D-二聚体、IL-6、sCD40L和MPO；
从而测定个体的状况。
在上述定义的用于测定被怀疑患有ACS个体的状况的方法的实施方案中，所述状况选自：
-没有ACS和
-不稳定型心绞痛。
在上述定义的用于测定被怀疑患有ACS个体的状况的方法的另一个实施方案中，测定(i)个体的至少一种坏死标志物(特别是心肌坏死标志物)的水平和(ii)在患者的心电图上看见的ST段上升的存在或不存在。
在上述定义的用于测定被怀疑患有ACS个体的状况的方法的又一个实施方案中，坏死标志物可以是心脏肌钙蛋白I或心脏肌钙蛋白T。
本发明还涉及计划用于诊断ACS或用于患者的血管事件预后的试剂盒，所述试剂盒包括分别用于选自以下标志物类别的至少三种，特别是至少三种、四种、五种、六种、七种或八种不同的生物化学标志物的至少三种，特别是至少四种、五种、六种、七种或八种特异性配体：
-动脉粥样硬化斑块不稳定性标志物，
-动脉粥样硬化斑块破裂标志物，
-冠状动脉炎症标志物，
-血栓形成前状态标志物，
-血栓形成标志物，
-缺血标志物，
-坏死标志物，特别是心肌坏死标志物，
-心肌功能障碍标志物。
在一个实施方案中，上述定义的试剂盒包括用于心脏肌钙蛋白的一种特异性配体，特别是用于心脏肌钙蛋白I或心脏肌钙蛋白T的特异性配体。
发明详述
如本文中所用的，“预后”是指预测病理学结果或预测患者发生不利事件的概率或可能性的方法。
如本文中使用的，“血管事件”是指患病生物的与血管有关的、特别是与心血管有关的威胁健康的事件或病理学事件。本发明的血管事件特别地选自与血管有关的死亡、心肌梗塞、充血性心力衰竭和与血管有关的住院治疗、再血管化过程。
如本文中使用的，“诊断”是指测定患者所患有的病理学的方法。
如本文中使用的，急性冠状动脉综合征(ACS)是指尤其是由急性心肌缺血引起的各种临床症状。其特别地定义在Apple等人(2005)Clinical Chem 51：810-824中。
优选地，如本文中使用的，如果个体是健康的和/或如果该个体呈现坏死标志物(特别是心肌坏死因子)的正常水平、ST段没有上升和非病理学的心电图，则可以说该患者不存在ACS。
如本文中使用的，“在心电图上未见ST段上升”或“ST段没有上升”是指患者的心电图呈现ST段的降低或呈现正常的ST段。
如本文中使用的，标志物的“正常水平”是指生物样品中的标志物浓度处于该标志物的标准切分点范围内。所述标准依赖于生物样品类型和用于测量生物样品中标志物浓度的方法。对于给定标志物的标准是本领域技术人员公知的。特别地，给定标志物的正常水平是指该标志物基本上不存在，也就是，对于该标志物测量的水平低于限定被认为是显著存在的该标志物最低水平的切分点。
如本文中使用的，“坏死标志物”、特别是“心肌坏死标志物”是指在心肌坏死时、特别是在例如心肌缺血时从心肌组织释放的大分子。坏死标志物特别地包括心脏肌钙蛋白，特别是心脏肌钙蛋白I和T(cTnI和cTnT)、肌红蛋白、以及肌酸激酶(CK)。对于CK，优选测量MB同工型。
优选地，在被认为是正常时，在至少24小时期间的心脏肌钙蛋白I的测量水平不应超过参照组的值的第99百分位。
还优选地，在被认为是正常时，两个连续样本的CK的MB同工型的测量水平不应超过性别特异性参照对照组的值的第99百分位。
如本文中使用的，使用可以得到生物样品中标志物浓度的任何方法来测量标志物的水平。这种方法特别地包括质谱学(特别是对于测量CK-MB水平)，但是还包括基于配体的方法，例如免疫方法。
特别地，使用对于所述生物化学标志物为特异性的配体测量生物化学标志物的水平。
“配体”是指对标志物具有结合亲合力的分子。特别地，优选配体以特异性的方式结合于标志物，也就是，与生物样品的其它组分相比，配体优选结合于对其为特异性的标志物。
特异性配体特别地选自以下组：
-多克隆的、单克隆的和重组的抗体、或其片段，例如Fab片段、F(ab′)2片段和scFv片段，
-噬菌体抗体(PhAbs)，
-美洲驼和骆驼抗体(llama and camel antibody)，
-适配体。
-优选地，特异性配体是单克隆抗体。
如本文中使用的，“生物样品”包括可以得自患者的所有样本，例如组织活体检查或体液样本。然而，在本发明中优选样品是基于血液的样本，例如全血样本、血清或血浆样本。在基于血液的样本的情况中，可以加入任何抗凝血剂，例如EDTA、柠檬酸盐或肝素。
此外，可以从同一患者取得的不同样本或者从唯一的样本测量标志物水平。
此外，样品中标志物的存在或水平可以分别测定、在单纯的试验中测定、或者任选地可以在多重试验中同时测定一些或所有标志物的水平。
标志物的存在或水平可以测定一次或者重复测定，特别是根据预定的时间-进程重复测定。
优选使用自动试验系统测定标志物的存在或水平。
如本文中使用的：
动脉粥样硬化斑块不稳定性标志物是指其存在或水平在不稳定性动脉粥样硬化斑块的情况中发生改变的标志物。特别地，这种标志物存在于不稳定性动脉粥样硬化斑块的情况中或者在这种情况中水平升高；
-动脉粥样硬化斑块破裂标志物是指其存在或水平在动脉粥样硬化斑块破裂的情况中发生改变的标志物。特别地，这种标志物存在于动脉粥样硬化斑块破裂的情况中或者在这种情况中水平升高；
-冠状动脉炎症标志物是指其存在或水平在冠状动脉炎症的情况中发生改变的标志物。特别地，这种标志物存在于冠状动脉炎症的情况中或者在这种情况中水平升高；
-血栓形成前状态标志物是指其存在或水平在血栓形成前的情况中发生改变的标志物。特别地，这种标志物存在于血栓形成前的情况中或者在这种情况中水平升高；
-血栓形成标志物是指其存在或水平在血栓形成的情况中发生改变的标志物。特别地，这种标志物存在于血栓形成的情况中或者在这种情况中水平升高；
-缺血标志物是指其存在或水平在心肌缺血的情况中发生改变的标志物。特别地，这种标志物存在于心肌缺血的情况中或者在这种情况中水平升高；
-坏死标志物，特别是心肌坏死标志物，是指其存在或水平在心肌坏死的情况中发生改变的标志物。特别地，这种标志物存在于心肌坏死的情况中或者在这种情况中水平升高；
-心肌功能障碍性标志物是指其存在或水平在心肌功能障碍的情况中发生改变的标志物。特别地，这种标志物存在于心肌功能障碍的情况中或者在这种情况中水平升高。
这种标志物特别地描述在Apple等人(2005)Clin.Chem.51：810-824中。
如本文中使用的，两种或更多种标志物可以属于相同的标志物类别。然而，在上述定义的预后和诊断方法的优选实施方案中，生物化学标志物不属于相同的标志物类别
在上述定义的预后和诊断方法的另一个优选实施方案中，使用以下的标志物组合：
Figure A20078003669900151
Figure A20078003669900161
根据上述定义的预后和诊断方法的特别优选的实施方案，
-动脉粥样硬化斑块不稳定性标志物选自：MPO、sCD40L、IL-6、PAPP-A和胆碱，特别是全血胆碱；
-动脉粥样硬化斑块破裂标志物选自：MPO、sCD40L、MMPs、胆碱(特别是全血胆碱)和PAPP-A；
-冠状动脉炎症标志物选自：MPO、sCD40L、CRP和IL-6；
-血栓形成前状态标志物选自sCD40L和纤维蛋白原；
-血栓形成标志物选自D-二聚体s；
-缺血标志物选自IMA、cTnI、cTnT和FABP；
-坏死标志物(特别是心肌坏死标志物)选自cTnI、cTnT、CK、肌红蛋白和FABP；
-心肌功能障碍标志物选自BNP、NT-proBNP和proBNP。
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肌红蛋白特别地描述在Jaffe Cardiol Clin 2005 23：453-465中。
cTnI特别地描述在Babuin等人，CMAJ 2005；173：1191-1202；Bodi等人，International journal of Cardiology 2005；98：277-283；Collinson等人，Ann clin biochem 2001；38：423-449；Heeschen等人，Clin Biochem 2000；33：359-368；Kamineni等人，Progress incardiovascular diseases 2004；46：379-392；Maier等人，Clin chimacta 1996；45：19-38；McDonough等人，Progress in cardiovasculardiseases 2004；47：207-216；Mockel等人，Clin chim acta 2000；293：139-155；Newby等人，Progress in cardiovascular diseases2004；46：404-416；Panteghini等人，Clin Chem Lab Med.2001；39：175-179.Rao等人Am J cardiol 2003；91：936-940；Ritter等人Clin Chem.2004；50：112-119；Rosalki等人Clin Chem 2004；50：2205-2213；Scirica等人Progress in cardiovascular diseases2004；47：177-188中。
cTnT特别地描述在Collinson等人，Med Princ Pract 2007；16：247-61；Anwaruddin等人，J Am Coll Cardiol 2007；49：279-89；Eisenman，Expert Rev Cardiovasc Ther 2006；4：509-14；Engel等人，Mol Diagn Ther 2007；11：109-16；Cameron等人，Clin Chem Acta2007；376：168-73；Goodacre等人，BMC Emerg Med 2005；5：6；Heeschen等人，Circulation 2004；110：3206-12；Kaul等人，J Am Coll Cardiol2003；41：371-80中。
BNP(B利钠肽)、proBNP和NT-proBNP特别地描述在Alehagen等人International Journal of Cardiology 2005；100：125-133；Bassan等人，European Heart Journal 2005；26：234-240；Delemos等人，N Engl J Med 2001；345：1014-21；de Lemos等人，Rev CardiovascMed 2003；4：S37-S46；Fonarow等人，Rev Cardiovasc Med 2003；4：S20-S28；Galvani等人，The European Journal of Heart Failure2004；6：327-333；Gibler等人，Rev Cardiovasc Med 2003；4：S47-S55；Jernberg等人，European Heart Journal 2004；25：1486-1493；Mega等人，J Am Coll Cardiol 2004；44：335-9；Na Hong等人，Circ J 2005；69：1472-1476；Sabatine等人，J Am Coll Cardiol 2004；44：1988-95；Sokoll等人Clin Chem Lab Med 2004；42：965-972；Wiviott等人，Clin Chim Acta 2004；346：119-128；Giuliani等人，ClinicalChemistry 2006；52：1054-1061；Seferian et al，Clinical Chemistry2007；53，86673；Lam et al，JACC 2007；49；1193-202；Liang etal，JACC 2007；49；1071-8中。
在上述定义的预后和诊断方法的特别优选的实施方案中，使用以下的生物化学标志物组合：
Figure A20078003669900211
在上述定义的预后和诊断方法的另一个优选实施方案中，使用以下的生物化学标志物组合：
-proBNP和PAPP-A和任选的选自CRP、IL-6、MPO、sCD40L、D-二聚体和BNP的标志物；
-proBNP，IL-6和选自CRP、sCD40L和BNP的标志物；
-proBNP和BNP和任选的选自CRP、sCD40L和MPO的标志物；
-BNP或proBNP(特别是BNP)和CRP，以及任选的选自IL-6、MPO、PAPP-A和D-二聚体的标志物；
-proBNP或BNP(特别是proBNP)，sCD40L和任选的选自CRP和MPO的标志物；
-CRP和IL-6；
-BNP或proBNP(特别是BNP)和IL-6和任选的CRP和MPO；
-proBNP、PAPP-A、CRP、BNP、D-二聚体、IL-6、sCD40L和MPO。
从而测定个体的状况。
特别地，优选以下组合：
  proBNP   BNP   CRP   IL-6   MPO   sCD40L   PAPP-A
  x   x
  x   x
  x   x
  x   x
  x   x
  x   x
  proBNP   BNP   CRP   IL-6   MPO   sCD40L   PAPP-A   cTnI   D-二聚体
  x   x   x
  x   x   x
  x   x   x
x x x
  x   x   x
  x   x   x
  x   x   x
  x   x   x
  x   x   x
  x   x   x
  x   x   x
  x   x   x
  x   x   x
  x   x   x
  x   x   x
  x   x   x
  x   x   x
  x   x   x
  x   x   x
-BNP、IL-6、CRP和MPO；
-proBNP、PAPP-A、CRP、BNP、D-二聚体、IL-6、sCD40L和MPO。
此外，在上述定义的预后方法中，更特别地优选使用以下组合：
  a1   BNP、CRP和proBNP
  b1   BNP和proBNP
  c1   BNP和CRP
  d1   BNP、proBNP和PAPP-A
  e1   BNP、CRP和MP0
  f1   BNP、proBNP和sCD40L
  g1   BNP、IL-6、CRP和MP0
  h1   BNP、proBNP和IL-6
  i1   BNP、proBNP和MP0
  j1   proBNP、sCD40L和CRP
  k1   proBNP、sCD40L和IL-6
  l1   proBNP、sCD40L和MP0
  m1   proBNP和sCD40L
实际上，在应用于无症状群体(即，具有正常的cTnI水平和正常心电图的群体)时，这些组合能够将健康个体与呈现作为血管事件提示的胸痛的个体加以区分。呈现作为血管事件的提示的胸痛的个体被认为更倾向于呈现未来的血管事件。
因此，上述组合在检验无症状群体出现未来血管事件的可能性方面具有高的预后价值。
特别地，在使用组合a1时，如果无症状个体有以下情况，则可以说该无症状个体相对于健康个体具有增加的未来血管事件可能性：
a1)0.109BNP-0.019CRP-0.022proBNP≥0.116，
同样地，以下方程式适用于b1到m1：
b1)0.108BNP-0.022proBNP≥0.126
c1)0.031BNP+0.079CRP≥0.37
d1)0.109BNP-0.022proBNP-0.003PAPP-A≥0.007
e1)0.031BNP+0.102CRP-0.004MPO≥0.016
f1)0.107BNP-0.022proBNP+0.074sCD40L≥0.215
g1)0.031BNP+0.041IL-6+0.078CRP-0.004MPO≥0.112
h1)0.115BNP-0.092IL-6-0.023DroBNP≥0.118
i1)-0.002MPO+0.110BNP-0.023proBNP≥0.1
j1)0.156sCD40L+0.112CRP-0.001proBNP≥0.151
k1)0.12sCD40L+0.054IL-6+0.001proBNP≥0.23
l1)0.107sCD40L+0.001MPO+0.001proBNP≥0.216
m1)0.105sCD40L+0.001proBNP≥0.107
其中各种标志物的浓度适用以下单位：BNP，pg/ml；proBNP，pg/ml；MPO，ng/ml；D-二聚体，ng/ml；CRP，mg/l；IL-6，pg/ml；PAPP-A，ng/ml；sCD40L，ng/ml。
还优选的是，在上述定义的诊断方法中，以下组合用于将具有正常cTnI水平并且没有ST段上升的群体中的患有ACS的个体(特别是患有不稳定型心绞痛)与没有ACS的个体加以区分：
  a2   BNP和CRP
  b2   proBNP、CRP和IL-6
  c2   BNP、CRP和IL-6
  d2   BNP、CRP和PAPP-A
  e2   proBNP、CRP和PAPP-A
  f2   proBNP、MPO和PAPP-A
  g2   proBNP、BNP和CRP
  h2   proBNP、D-二聚体和PAPP-A
  i2   proBNP、IL-6和PAPP-A
  j2   proBNP、sCD40L和PAPP-A
  k2   proBNP和PAPP-A
和/或
  a3   BNP、D-二聚体和CRP
  b3   BNP、IL-6和CRP
  c3   PAPP-A、MPO和proBNP
  d3   PAPP-A、CRP和proBNP
  e3   PAPP-A、sCD40L和proBNP
  f3   PAPP-A、IL-6和proBNP
  g3   PAPP-A、BNP和proBNP
  h3   PAPP-A和proBNP
  i3   IL-6、CRP和proBNP
j3 BNP、proBNP、D-二聚体、IL-6、CRP、PAPP-A、sCD40L、MPO
更特别地，组合a2到k2可用于将不稳定型心绞痛个体与健康个体加以区分，组合a3到j3可用于区分具有正常cTnI水平并且没有ST段上升但是出现作为血管事件的提示的胸痛的不稳定型心绞痛个体。
因此，如果满足以下方程式，则认为具有正常cTnI水平并且没有ST段上升的个体患有不稳定型心绞痛：
a2)0.002BNP+0.078CRP≥0.219
b2)0.001proBNP+0.133CRP-0.07IL-6≥0.922
c2)0.005BNP+0.137CRP-0.208IL-6≥0.132
d2)0.003BNP+0.077CRP-0.002PAPP-A≥0.162
e2)-0.01PAPP-A+0.146CRP+0.001proBNP≥0.079
f2)-0.01PAPP-A+0.003MPO+0.001proBNP≥0.308
g2)-0.002BNP+0.130CRP+0.001proBNP≥0.504
h2)-0.007PAPP-A+0.001D-二聚体+0.001proBNP≥0.115
i2)-0.008PAPP-A+0.111IL-6+0.001proBNP≥0.111
j2)-0.006PAPP-A+0.021sCD40L+0.001proBNP≥0.031
k2)-0.006PAPP-A+0.001proBNP≥0.02
a3)0.003BNP-0.001D-二聚体-0.007CRP≥0
b3)0.004BNP+0.041CRP-0.127IL-6≥0
c3)-0.027PAPP-A+0.005MPO+0.002proBNP≥0.296
d3)-0.03PAPP-A+0.155CRP+0.002proBNP≥-0.252
e3)-0.016PAPP-A-0.156sCD40L+0.001proBNP≥-0.061
f3)-0.016PAPP-A-0.034IL-6+0.001proBNP≥-0.163
g3)-0.016PAPP-A-0.001BNP+0.001proBNP≥-0.313
h3)-0.015PAPP-A+0.001proBNP≥-0.31
i3)-0.06IL-6+0.057CRP+0.001proBNP≥0.342
j3)0.016MPO-0.068PAPP-A-0.002D-二聚体+0.011BNP-0.721sCD40L-0.131IL-6+0.249CRP+0.002proBNP≥0.38
其中各种标志物的浓度适用以下单位：BNP，pg/ml；proBNP，pg/ml；MPO，ng/ml；D-二聚体，ng/ml；CRP，mg/l；IL-6，pg/ml；PAPP-A，ng/ml；sCD40L，ng/ml
相反地，如果方程式不适用，则可以说该个体不患有ACS。
如本文中使用的，优选使用基于计算机的系统执行用于从测量的标志物的存在或水平推断患者发生血管事件的可能性、确定患者是否患有ACS、或确定患者的状况的上述定义的预后、诊断和测定方法。更优选地，基于计算机的系统包括在自动试验系统中。
凭借推断的患者发生血管事件的可能性，本发明的范围内还包括使用本发明的方法为医师提供若干治疗决定，例如住院治疗或药物疗法。特别地，如果认为推断的患者发生血管事件的可能性是可以忽略的，则建议患者回家，相反地，如果推断的患者发生血管事件的可能性高，则建议患者住院。
可以使用本领域技术人员公知的评分系统评价患者发生血管事件的可能性。
这种评分系统特别地描述在Sabatine等人(2002)Circ.105：1760-1763中。例如，取决于用于本发明方法的标志物组合的每种标志物分别是存在或不存在或这种标志物的水平分别是低于或高于标准状态的预定切分点，为用于本发明方法的标志物组合的每种标志物打分0或1，并且对标志物组合计算分数总和。
或者，使用例如在WO 2004/059293中所述的若干切分点，可以使用0和1之间的数值。此外，可以对标志物水平的某些特定组合采用加权系数，其反映了特定的生理学情况。
然后将该总和与预定值相比较，所述预定值与该患者发生血管事件的可能性有关。这些预定值可以根据本领域技术人员公知的统计方法得到，例如在US 2006/0105419(参见Example3)或在EP 1666881(参见[0126]-[0143])中描述的那些。特别地，这些预定值可以通过使用临床研究来得到，在所述临床研究中将在确定的跟踪期间内或在临床终点时患者的血管事件的发生与在所述跟踪期间开始时所述患者的一种或多种生物化学标志物的水平相关。
根据相对于各种示差分析方法的统计显著性对用于本发明方法的生物化学标志物进行选择，所述示差分析方法例如T-Student检验、ANOVA、或克-瓦二氏检验。标志物可以另外通过本领域技术人员公知的接受者工作特征(Receiver Operating Characteristic，ROC)曲线分析根据它们的区分能力进行选择(Griner等人Annals ofInternal Medicine 1981；94：555-600)。最后，可以例如通过由Kramar等人Revue d’Epidémiologie et Santé Publique 1999；47：376-383描述的一般的mROC方法或用无监督学习算法例如决策树、Support Vector Machines(SVMs)或神经网络，将最好的标志物组合，以增加它们的灵敏性(Se)和它们的特异性(Sp)。
优选地，上述定义的试剂盒包括分别对标志物组合的标志物为特异性的配体，所述标志物组合选自：
-proBNP和PAPP-A和任选的选自CRP、IL-6、MPO、sCD40L、D-二聚体和BNP的标志物；
-proBNP，IL-6和选自CRP、sCD40L和BNP的标志物；
-proBNP和BNP和任选的选自CRP、sCD40L和MPO的标志物；
-BNP或proBNP(特别是BNP)和CRP和任选的选自IL-6、MPO、PAPP-A和D-二聚体的标志物；
-proBNP或BNP(特别是proBNP)，sCD40L和任选的选自CRP和MPO的标志物；
-CRP和IL-6；
-proBNP或BNP(特别是BNP)和IL-6和任选的CRP和MPO；
-proBNP、PAPP-A、CRP、BNP、D-二聚体、IL-6、sCD40L和MPO。
实施例1-预期的临床研究
目的
临床研究的目的是要通过测定每种组合的灵敏性、特异性、积极的预测值和消极的预测值来对各种标志物组合的预测值进行统计学评价。结果的验证是通过跟踪在第一次由于胸痛住院之后的3-6个月患者发生的血管事件(疼痛复发、患者的病况恶化为不稳定型心绞痛、非致命性心肌梗塞、致命性心肌梗塞)来进行的。
这些标志物组合的单一患者样本的自动同时测定对于医生特别有用，用以帮助医生确定患有胸痛但是没有心电图(ECG)改变也没有心脏标志物上升的患者的危险程度。
患者
有至少300名患者参与这项研究，所述患者由于胸痛就医但是在住院时没有ST段上升也没有心脏肌钙蛋白I水平上升。
采用以下的招募标准：
-患者为18岁或更年长，并且呈现胸痛，而在住院时进行的ECG上没有ST段上升；
-患者在住院时进行的cTnI试验为阴性。
此外，为了验证结果，还选择了具有或没有急性冠状动脉综合征的病理学特征的各类患者：
50名心肌梗塞患者：具有典型的长期疼痛和ECG改变和/或生物化学标志物(例如cTnI)上升。
100名健康受试者，没有特定的心血管危险；这一群体在年龄和性别方面是不均匀的。
呈现危险因素的患者还包括：
-吸烟者，
-动脉压高的患者，
-糖尿病患者，
-老年患者，
-甘油三酯水平高的患者。
然而，确认患有前述特征但是疼痛12小时或更长时间的患者未被包括在本研究中。具有不能用于检验表明心肌梗塞的ST段缺血性改变的异常ECG的患者(例如具有起搏器的患者)或者在入院时具有cTnI水平升高的患者也未被包括在本研究内。
此外，患有炎症性疾病(CRP＞15mg/l)和肿瘤的受试者，以及在前一个月中经历了手术或大的创伤的受试者不被包括在本研究内。此外，已知在入院前3周中患有血栓形成病症或心血管病理学、或者心肌梗塞的患者被排除在本研究之外。
患有肝病或肾病的患者未被包括在本研究内，是由于在健康患者中具有快速肾清除率的标志物出现水平显著升高的危险。
孕妇也被排除在该研究之外。
收集关于招募的患者的以下信息：年龄、性别、吸烟习惯、糖尿病状况、疼痛特征(疼痛位置和强度、持续时间、复发)、入院时的ECG特征、入院时间、入院时的cTnI试验结果、最终的诊断。还对绝经期妇女记录激素替代治疗情况。
取样
对于每名患者，在标准的EDTA和干燥管中收集2ml静脉血。为每个管标记用于识别患者的编码、取样日期和时间和入院到取样的时间间隔。
试验
使用本领域中已知的方法对样品进行关于cTnI、IL-6、hsCRP、MPO、PAPP-A、D-二聚体、sCD40L、BNP和proBNP的试验。
然后在取样之后3-6个月，根据本领域技术人员公知的统计方法例如方差分析(ANOVA)将每名患者的各种标志物的水平与所述患者的假定的一种或几种血管事件的发生相关，例如疼痛复发、患者的病况恶化为不稳定型心绞痛、非致命性心肌梗塞或致命性心肌梗塞。同样地，其可以确定研究变量(即研究的临床标志物)和血管事件之间是否存在有显著性关系。
实施例2-临床研究
材料和方法：
患者群体：研究群体包括32名被怀疑患有急性冠状动脉综合征(ACS)并且来自急诊部的患者(排除没有ACS的群体)、22名诊断为不稳定型心绞痛的患者、38名急性心肌梗塞患者和47名正常的健康志愿者。所有招募的健康志愿者和患者参与者都签署了书面知情同意书。
包括由急诊部收治的被怀疑患有急性冠状动脉综合征的具有例如急性胸痛症状的患者来进行由Brabois Hospital(CentralUniversity Hospital CHU，Nancy，France)的公共团体审查委员会(institutional review board)批准的研究流程。在入院之后，进行心电图(12-导线ECG)和心脏肌钙蛋白I血液水平的试验(cTnI，Stratus CS肌钙蛋白检验，Dade Behring，USA)以便将被证明不稳定型患者与没有ACS的患者(由于患有急性冠状动脉综合征而被排除)加以区分。将ST段没有上升和血浆肌钙蛋白水平正常(＜0.04ng/ml)的患者包括在内并且分类为不稳定型患者。呈现胸痛和缺血型不适但是没有被诊断为ACS(即呈现正常的心电图)的患者定义为排除群体并且允许离开急诊部。由被诊断为具有ST段上升和/或血浆心脏肌钙蛋白I升高(＞0.04ng/ml)的心肌梗塞患者组成的一个组也被包括在该研究内(留下EDTA血浆样本的38名，得自Hospital of Poissy-SaintGermain en Laye，France)。为了进行比较，由TeragenixCorporation(US)提供得自健康志愿者(25名男性和22名女性)的对照EDTA血浆。将得自所有组的EDTA血液样本离心并且储存在-80℃，用于多标志物组测定。
对于排除群体，不稳定组和心肌梗塞组，记录人口统计学特征和一系列心血管危险因素，例如吸烟状况、糖尿病、高血压、总胆固醇水平和肾功能障碍。所有患者的人口统计学特征概述在表1中。
分析方法：生物标志物测量
选择了8种生物标志物(由于其涉及心肌损伤和功能障碍、炎症和斑块破裂)并且在得自对照和确认患有包括心肌梗塞在内的提示性ACS的患者的血浆中进行评价。如下在所有的EDTA血浆中测量一系列8个生物化学变量。评价了心脏肌钙蛋白I(cTnI，Access AccuTnI，BeckmanCoulter)以验证最初的肌钙蛋白I检验和急诊入院时的招募标准、B型利钠肽(BNP)(Biosite Incorporated，San Diego，California)、proBNP(Bio-Rad RUO ELISA测定，Clin Chem 2006；52(6)：1054-1061)、白细胞介素-6(IL-6，RD systems)、D-二聚体(Hyphen Biomed，France)和通过比浊法(BNII，Dade Behring inc.，USA)测定的CRP。分别使用单克隆小鼠抗人PAPP-A和MPO抗体(HyTest Ltd，Finland)通过双位点夹层免疫测定法(two-sites andwich immunoassay)测量人血浆中的妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)和髓过氧物酶(MPO)。将cTnI水平高于0.04ng/ml的所有的EDTA血浆从分析中排除，属于由于没有ACS和不稳定型患者而被排除。所有的样本分析由不知道临床信息的操作者执行。对于所有患者群体的每种生物标志物的基线水平提供在表2中。
统计分析
标志物诊断性能可以通过灵敏性和特异性来表征，灵敏性表示检测患病群体的能力，特异性表示其检测对照群体的能力。诊断性试验的评价结果可以概括在比较这两个明确定义的群体的2×2列联表中。通过形成切分点(cut-off)，两个群体可以根据试验的结果分类为不同的种类，分类为阳性的或阴性的。因此，对于特定的标志物，观察在“病例”群体中的具有阳性试验结果的a受试者(“真阳性”：TP)和在“对照”群体中的具有阳性试验结果的b受试者(“真阴性”：TN)。以相同的方式，观察在病例中具有阴性试验结果的c受试者(“假阳性”：FP)和在对照中具有阴性试验结果的d受试者(“假阴性”：FN)。
灵敏性定义为TP/(TP+FN)；我们将其称为“真阳性率”。其在病例的样本中计算。因此，试验在特定切分点的灵敏性(Se)相当于病例中阳性结果的比例。
特异性定义为TN/(TN+FP)；我们将其称为“真阴性率”。其在对照的样本中计算。因此，试验在特定切分点的特异性(Sp)相当于对照中阴性结果的比例。
灵敏性和特异性是对于限定的切分点来计算的。选择具有最高诊断准确性(最少的假阴性结果和假阳性结果)的标志物浓度作为限定的切分点或阈值。
AUC(曲线下面积)说明了各自的单一标志物或标志物组合的诊断性能的总的指标。
在将排除的没有ACS患者与不稳定型患者或心肌梗塞患者进行比较时，用由Kramar等人(Comput.Methods Programs Biomed.2001；66：199-207；Revue d’ Epidémiologie et Santé Publique 1999；47：376-83)充分描述的mROC软件对单一的生物标志物和对多标志物组合(多重ROC，mROC)进行接受者工作特征(ROC)分析。mROC是计算线性组合的专用程序(Su等人Journal of the American StatisticalAssociation 1993；88：1350-1355)，用于使所选择的所有标志物以及对于所选择的标志物的所有两种或三种标志物组合的AUC(曲线下面积)ROC最大化(Staack等人BMC Urology 2006；6：1-12)。提供了用于各个组合的方程式，并且可以将其用作新的实际的标志物。对于标志物组合和对于所选择的样本，切分点是相应的一次方程的结果值并且由mROC程序计算：
标志物组合切分点＝ax标志物1+bx标志物2+cx标志物3，其中a，b，c为计算的系数和标志物1，2，3为各个标志物的切分点。
数据为平均±标准偏差(SD)。所有的数据分布表示为每种生物标志物的中位数和框图。通过卡方检验评价患者组在人口统计学特征和临床特征方面的差异。对于所有患者组的生物标志物相关性适用Spearman检验相关性。在适当的情况下，还使用克-瓦二氏秩和检验在不同的组之间比较生物标志物水平；在得到显著性差异时，对成对的组间适用Wilcoxon非参数检验。
所有的统计学检验使用“R”开放源软件(open source software)进行。p值小于0.05被认为是统计学显著的。
Figure A20078003669900341
关于人口统计学特征和临床特征的数据分析
如表1中说明的，确认患有急性胸痛并且未诊断为ACS的患者在年龄、性别、吸烟者状态、糖尿病和高胆固醇血症方面在统计学上可与证明为不稳定型的患者相比较。在将心肌梗塞组与被怀疑ACS的群体进行比较时，在年龄、性别、吸烟者状态、代谢性特征方面报告了显著性差异。然而，在心肌梗塞组和被怀疑的ACS群体之间在糖尿病和高胆固醇血症特征方面是统计学相似的(表1)。
正常和患者组中的单一标志物评价的数据分析
使用用于多组比较的克-瓦二氏分析，对一系列生物标志物，例如cTnI(p＝2.2-16)、D-二聚体(p＝5.04-14)、BNP(p＝2.2-16)、proBNP(p＝0.003)、IL-6(p＝7.8-16)、CRP(p＝2.2-16)和MPO(p＝0.009)观察高度显著性组间差异。然而，在所有组中，对于作为单一标志物的PAPP-A(p＝0.12)和s CD40L(p＝0.89)没有观察到显著性差异。与对照、排除和不稳定型患者相比，心肌梗塞中的血浆cTnI(表示为ng/ml)显著更高(p＝6.15-9到2.2-16)，与临床研究限定的招募标准完全一致。即使适用0.04ng/ml的cTnI切分点，在对照和排除群体之间(p＝0.01)和对照和不稳定型患者之间(p＝5.5-5)仍观察到显著性差异。
如表2中说明的，与排除的患者(分别为p＝7.8-11和4.8-12)、不稳定型患者(分别为p＝6.3-9和1.49-7)或对照组(分别为p＝5.85-15和4.35-15)相比，心肌梗塞中的CRP和BNP水平都显著更高。对照的CRP和BNP水平显著低于排除的群体(分别为p＝0.03和1.08-5)。如通过多重的r-二次方评价的，在对照组(r2＝0.81，p＝1.99-12)和患者组(r2＝0.92，p＝1.2-13)中BNP及其前体proBNP得到明确的线性关系。在对照、排除和不稳定型心绞痛群体之间具有类似的PAPP-A、MPO和sCD40L的血浆水平(表2)。在心肌梗塞组中，与对照和被怀疑患有ACS的患者相比，所有的8种生物标志物显著地高度升高(p＜0.001，表2)，与心肌损伤和功能障碍、炎症和斑块破裂的病理生理学组分的明显活化相对应。可以通过CRP、IL-6、BNP、proBNP、D-二聚体、PAPP-A、MPO、sCD40L和cTnI的血浆水平容易地跟踪心脏不利事件的高风险(表2)。
基于对临床状态的接受者工作特征(ROC)分析和如表3、4、5和6中概括的，对于单独的标志物(例如BNP、proBNP、IL-6和CRP)的曲线下面积(AUC)成功地将诊断为心肌梗塞、或排除群体(没有ACS)或不稳定型心绞痛的患者与健康受试者加以区分。在入院时，单一的标志物评价，例如BNP、proBNP、sCD40L或IL-6没有改善具有正常血浆cTn I的作为ACS提示的胸痛患者的危险水平，因为它没有将没有ST上升的不稳定型心绞痛患者与没有ACS的出院患者加以区分(表4、5和6)。
基于ROC分析，对包括负责心肌损伤(cTnI)和功能障碍(BNP和proBNP)、炎症(IL-6、CRP、MPO、sCD40L)和斑块破裂(PAPP-A和D-二聚体)的标志物的单一标志物评价被证明不能独自地帮助临床医师识别被怀疑ACS的患者为安全的和可以让其迅速地从急诊部离开的有价值的诊断和预后工具。
用于诊断和预后的对多标志物的数据分析
在将对照与心肌梗塞、排除和不稳定型心绞痛患者相比较时，采用mROC(多重接受者工作特征)方法的多标志物分析显著地改善AUC(表3、5和6)。由IL-6、CRP和cTnI或IL-6和CRP、或IL-6和BNP组成的标志物组合对于不稳定型患者的心血管事件的较高危险具有预测值，如较高的灵敏性(分别为94.7％、100％和97.4％)和特异性(分别为100％、86.4％和86.4％)所报告的(表4)。在相同的应用中，由proBNP、CRP和PAPP-A，或proBNP、MPO和PAPP-A，或proBNP、IL-6和PAPP-A，以及proBNP、D-二聚体和PAPP-A组成的标志物组合组也是使人感兴趣的(灵敏性分别为100％、77.8％、88.9％和77.8％)(表6)。当前提议的多标志物评价通过安全地和迅速地对不稳定型患者与心肌梗塞患者加以区分而在急诊部入院时提供了改善ACS诊断的时机。同样地，被怀疑患有ACS的患者中的其它标志物组合组例如BNP、D-二聚体和CRP(AUC为0.739)，BNP、IL-6和CRP(AUC为0.736)，PAPP-A、MPO和proBNP(AUC为0.919)，PAPP-A、CRP和proBNP(AUC为0.879)也可以帮助临床医师安全地诊断具有正常血浆cTnI水平的患者和区分没有ACS的患者和没有ST上升的不稳定型患者(表7)。
有趣的是，在将具有正常血浆cTnI水平的患者中的一系列标志物(例如BNP、proBNP、D-二聚体、IL-6、CRP、PAPP-A和s CD40L)组合时，将急性冠状动脉综合征与排除群体加以区分的能力得到改善(表7)。多标志物评价的特征在于具有高的灵敏性(100％)和特异性(90.9％)，以及为0.98的升高的AUC(表7)，这与对于在急诊部入院时患有胸部不适和具有正常血浆cTnI的患者的ACS诊断的改善的预测值相对应。
因此，负责病理生理学状态的标志物例如心肌损伤(cTnI)和功能障碍(BNP和proBNP)、炎症(CRP、MPO、IL-6和sCD40L)和斑块破裂(PAPP-A和D-二聚体)的组合用以将没有ACS和允许离开急诊部的患者与诊断为不稳定型心绞痛的患者加以区分的灵敏性和特异性得到高度改善，分别达到100％和90.9％(表7)。这一多标志物组合具有0.98的AUC，与有效筛选入院时患有胸痛的患者和与增加安全地允许没有ACS的患者离开相对应。
表3：在与正常受试者相比较时对于心肌梗塞患者的单标志物和多标志物组合的接受者工作特征分析数据：
  标志物   阈值   灵敏性(％)   特异性(％)   AUC
  BNP，pg/ml   37   97.4   97.9   0.997
  MPO，ng/ml   173.8   52.6   72.3   0.595
  D-二聚体，ng/ml   694.3   86.8   100   0.968
  CRP，mg/l   3.42   100   95.7   0.995
  IL-6，pg/ml   5   94.7   93.6   0.99
  BNP和CRPa   0.081   97.4   100   0.999
  BNP和IL-6b   0.111   100   100   1
  BNP，IL-6和CRPc   0.112   100   100   1
AUC是指曲线下面积。曲线是基于通过计算单一标志物和组合组的灵敏性(％)和特异性(％)的幂预测心血管危险的模型。通过mROC程序计算的标志物组合的方程式为：a)Z＝0.001BNP+0.011CRP，b)Z＝0.001BNP+0.014IL-6，c)Z＝0.001BNP+0.01IL-6+0.009CRP。使用这些方程式计算新的实际的标志物(Z)。
表4：在与不稳定型患者相比较时对于心肌梗塞患者的单一标志物和多标志物组合的接受者工作特征分析数据：
  标志物   阈值   灵敏性(％)   特异性(％)   AUC
  TnI，ng/ml   0.05   86.8   100   0.949
  BNP，pg/ml   206   84.2   86.4   0.91
  MPO，ng/ml   116.9   78.9   59.1   0.659
  D-二聚体，ng/ml   387.3   94.7   81.8   0.947
  CRP，mg/l   4.26   94.7   81.8   0.953
  IL-6，pg/ml   6   92.1   86.4   0.967
  PAPP-A，ng/ml   37.2   63.2   59.1   0.607
IL-6，CRP和TnIa 0.321 94.7 100 0.993
  IL-6和CRPb   0.13   100   86.4   0.978
  IL-6和BNPc   0.124   97.4   86.4   0.967
AUC是指曲线下面积。曲线是基于通过计算单一标志物和组合组的灵敏性(％)和特异性(％)的幂预测心血管危险的模型。通过mROC程序计算的标志物组合的方程式为：a)Z＝0.015IL-6+0.008CRP+0.093TnI，b)Z＝0.014IL-6+0.01CRP，c)Z＝0.015IL-6+0.001BNP。使用这些方程式计算新的实际的标志物(Z)。
表5：在与正常受试者相比较时对于排除(没有ACS)群体的单一标志物和多标志物组合的接受者工作特征分析数据：
  标志物   阈值   灵敏性(％)   特异性(％)   AUC
  BNP，pg/ml   7   90.6   59.6   0.793
  proBNP，pg/ml   37   54.5   58.3   0.529
  MPO，ng/ml   -   59.4   68.1   0.64
  D-二聚体，ng/ml   261.4   50   59.6   0.533
  CRP，mg/l   1.72   56.3   74.5   0.641
  IL-6，pg/ml   3   50   80.9   0.602
  PAPP-A，ng/ml   38.7   72.7   69.4   0.672
  sCD40L，ng/ml   0.36   90.9   61.1   0.718
  BNP，CRP和proBNPa   0.116   100   77.8   0.934
  BNP和proBNPb   0.126   100   77.8   0.932
  BNP和CRPc   0.37   84.4   68.1   0.81
  BNP，proBNP和PAPP-Ad   0.007   100   77.8   0.932
  BNP，CRP和MPOe   0.016   78.1   78.7   0.83
  BNP，proBNP和sCD40Lf   0.215   100   75   0.924
  BNP，IL-6，CRP和MPOg   0.112   78.1   74.5   0.825
  BNP，proBNP和IL-6h   0.118   100   83.3   0.934
  BNP，proBNP和MPOi   0.1   90.9   83.3   0.909
  proBNP，sCD40L和CRPj   0.151   100   50   0.747
  proBNP，sCD40L和IL-6k   0.23   72.7   55.6   0.639
  proBNP，sCD40L和MPOl   0.216   72.7   55.6   0.652
  proBNP和sCD40Lm   0.107   90.9   52.8   0.672
AUC是指曲线下面积。曲线是基于通过计算单一标志物和组合组的灵敏性(％)和特异性(％)的幂预测心血管危险的模型。通过mROC程序计算的标志物组合的方程式为：a)Z＝0.109BNP-0.019CRP-0.022proBNP，b)Z＝0.108BNP-0.022proBNP，c)Z＝0.031BNP+0.079CRP，d)Z＝0.109BNP-0.022proBNP-0.003PAPP-A，e)Z＝0.031BNP+0.102CRP-0.004MPO，f)Z＝0.107BNP-0.022proBNP+0.074sCD40L，g)Z＝0.031BNP+0.041IL-6+0.078CRP-0.004MPO，h)Z＝0.115BNP-0.092IL-6-0.023proBNP，i)Z＝-0.002MPO+0.110BNP-0.023proBNP，j)Z＝0.156sCD40L+0.112CRP-0.001proBNP，k)Z＝0.12sCD40L+0.054IL-6+0.001proBNP，l)Z＝0.107sCD40L+0.001MPO+0.001proBNP，m)Z＝0.105s CD40L+0.001proBNP。使用这些方程式计算新的实际的标志物(Z)。
表6：在与正常受试者相比较时对于诊断为不稳定型心绞痛的患者的单标志物和多标志物组合的接受者工作特征分析数据：
  标志物   阈值   灵敏性(％)   特异性(％)   AUC
  BNP，pg/ml   10   72.7   70.2   0.787
  proBNP，pg/ml   57   66.7   72.2   0.719
  MPO，ng/ml   163.5   66.7   77.8   0.62
  CRP，mg/l   1.9   45.5   76.6   0.588
  IL-6，pg/ml   1.8   45.5   42.6   0.534
  sCD40L，ng/ml   0.28   88.9   61.1   0.665
  BNP和CRPa   0.219   68.2   89.4   0.787
  proBNP，CRP和IL-6b   0.922   55.6   100   0.787
  BNP，CRP和IL-6c   0.132   63.6   91.5   0.802
  BNP，CRP和PAPP-Ad   0.162   68.2   89.4   0.805
  proBNP，CRP和PAPP-Ae   0.079   100   80.6   0.935
  proBNP，MPO和PAPP-Af   0.308   77.8   83.3   0.88
  proBNP，BNP和CRPg   0.504   66.7   94.4   0.744
  proBNP，D-二聚体和PAPP-Ah   0.115   77.8   86.1   0.787
  proBNP，IL-6和PAPP-Ai   0.111   88.9   83.3   0.858
  proBNP，sCD40L和PAPP-Aj   0.031   66.7   100   0.815
  proBNP PAPP-Ak   0.02   66.7   100   0.79
AUC是指曲线下面积。曲线是基于通过计算单一标志物和组合组的灵敏性(％)和特异性(％)的幂预测心血管危险的模型。通过mROC程序计算的标志物组合的方程式为：a)Z＝0.002BNP+0.078CRP，b)Z＝0.001proBNP+0.133CRP-0.07IL-6，c)Z＝0.005BNP+0.137CRP-0.208IL-6，d)Z＝0.003BNP+0.077CRP-0.002PAPP-A，e)Z＝-0.01PAPP-A+0.146CRP+0.001proBNP，f)Z＝-0.01PAPP-A+0.003MPO+0.001proBNP，g)Z＝-0.002BNP+0.130CRP+0.001proBNP，h)Z＝-0.007PAPP-A+0.001D-二聚体+0.001proBNP，i)Z＝-0.008PAPP-A+0.111 IL-6+0.001proBNP，j)Z＝-0.006PAPP-A+0.021sCD40L+0.001proBNP，k)Z＝-0.006PAPP-A+0.001proBNP。使用这些方程式计算新的实际的标志物(Z)。
表7：在与排除群体相比较时对于诊断为不稳定型心绞痛的患者的单标志物和多标志物组合的接受者工作特征分析数据：
  标志物   阈值   灵敏性(％)   特异性(％)   AUC
  BNP，pg/ml   88   44.44   100   0.636
  MPO，ng/ml   163.5   66.7   63.6   0.606
  IL-6，pg/ml   1.7   77.8   63.6   0.687
  proBNP.pg/ml   57   66.7   63.6   0.692
  BNP，D-二聚体和CRPa   -   72.7   59.4   0.739
  BNP，IL-6和CRPb   -   72.7   56.3   0.736
  PAPP-A，MPO和proBNPc   0.296   77.8   100   0.919
  PAPP-A，CRP和proBNPd   -0.252   88.9   90.9   0.879
  PAPP-A，sCD40L和proBNPe   -0.061   66.7   100   0.808
  PAPP-A，IL-6和proBNPf   -0.163   77.8   90.9   0.848
  PAPP-A，BNP和proBNPg   -0.313   77.8   90.9   0.848
  PAPP-A和proBNPh   -0.31   77.8   90.9   0.848
  IL-6，CRP和proBNPi   0.342   55.6   90.9   0.707
  BNP，proBNP，D-二聚体，IL-6，CRP，PAPP-A，sCD40L，MPOj 0.38 100 90.9 0.98
AUC是指曲线下面积。曲线是基于通过计算单一标志物和组合组的灵敏性(％)和特异性(％)的幂预测心血管危险的模型。通过mROC程序计算的标志物组合的方程式为：a)Z＝0.003BNP-0.001D-二聚体-0.007CRP，b)Z＝0.004BNP+0.041CRP-0.127 IL-6，c)Z＝-0.027PAPP-A+0.005MPO+0.002proBNP，d)Z＝-0.03PAPP-A+0.155CRP+0.002proBNP，e)Z＝-0.016PAPP-A-0.156sCD40L+0.001proBNP，f)Z＝-0.016PAPP-A-0.034IL-6+0.001proBNP，g)Z＝-0.016PAPP-A-0.001BNP+0.001proBNP，h)Z＝-0.015PAPP-A+0.001proBNP，i)Z＝-0.06IL-6+0.057CRP+0.001proBNP j)Z＝0.016MPO-0.068PAPP-A-0.002D-二聚体+0.011BNP-0.721sCD40L-0.131IL-6+0.249CRP+0.002proBNP。使用这些方程式计算新的实际的标志物(Z)。
本文中所引用的所有参考文献都被并入本文作为参考。

Claims (19)

1.用于被怀疑处于血管事件危险中的患者的血管事件预后的方法，所述患者呈现：
-在心电图上未见ST段上升和/或
-至少一种坏死标志物的水平正常，
其中测定所述患者的生物样品中的至少两种不同生物化学标志物的存在和/或水平，所述生物化学标志物选自以下的标志物组：
-动脉粥样硬化斑块不稳定性标志物，
-动脉粥样硬化斑块破裂标志物，
-冠状动脉炎症标志物，
-血栓形成前状态标志物，
-血栓形成标志物，
-缺血标志物，
-坏死标志物和
-心肌功能障碍标志物，
从而从测量的生物化学标志物的存在/水平推断患者发生血管事件的可能性。
2.权利要求1的用于血管事件预后的方法，其中患者呈现胸痛。
3.权利要求1或2的用于血管事件预后的方法，其中患者呈现正常的心脏肌钙蛋白水平和/或正常的CK水平。
4.权利要求1-3中任一项的用于血管事件预后的方法，其中患者呈现正常的心脏肌钙蛋白I或心脏肌钙蛋白T水平并且没有ST段上升。
5.权利要求1-4中任一项的用于血管事件预后的方法，其中：
-动脉粥样硬化斑块不稳定性标志物选自：MPO、sCD40L、IL-6、PAPP-A和胆碱；
-动脉粥样硬化斑块破裂标志物选自：MPO、sCD40L、MMPs、胆碱和PAPP-A；
-冠状动脉炎症标志物选自：MPO、sCD40L、CRP和IL-6；
-血栓形成前状态标志物是sCD40L或纤维蛋白原；
-血栓形成标志物选自D-二聚体；
-缺血标志物选自IMA、cTnI、cTnT和FABP；
-坏死标志物选自cTnI、cTnT、CK、肌红蛋白和FABP；
-心肌功能障碍标志物选自BNP、NT-proBNP和proBNP。
6.权利要求1-5中任一项的用于血管事件预后的方法，其中生物化学标志物选自以下的组合：
-proBNP和PAPP-A和任选的选自CRP，IL-6，MPO，sCD40L，D-二聚体，和BNP的标志物；
-proBNP、IL-6和选自CRP、sCD40L和BNP的标志物；
-proBNP和BNP和任选的选自CRP、sCD40L和MPO的标志物；
-BNP或proBNP和CRP和任选的选自IL-6、MPO、PAPP-A和D-二聚体的标志物；
-proBNP或BNP和sCD40L和任选的选自CRP和MPO的标志物；
-CRP和IL-6；
-BNP或proBNP和IL-6和任选的CRP和MPO；
-proBNP、PAPP-A、CRP、BNP、D-二聚体、IL-6、sCD40L和MPO。
7.权利要求1-6中任一项的用于血管事件预后的方法，其中血管事件选自与心肌血管相关的死亡、心肌梗塞、充血性心力衰竭、血管相关的住院治疗和再血管化过程。
8.诊断患者的急性冠状动脉综合征的方法，所述患者呈现：
-在心电图上未见ST段上升和/或
-至少一种坏死标志物的水平正常，
所述方法包括测量所述患者的生物样品中的至少两种不同生物化学标志物的存在和/或水平，所述生物化学标志物选自以下的标志物组：
-动脉粥样硬化斑块不稳定性标志物，
-动脉粥样硬化斑块破裂标志物，
-冠状动脉炎症标志物，
-血栓形成前状态标志物，
-血栓形成标志物，
-缺血标志物，
-坏死标志物和
-心肌功能障碍标志物，
从而确定所述患者是否患有ACS。
9.权利要求8的用于诊断ACS的方法，其中所述患者呈现胸痛。
10.权利要求8或9的用于诊断ACS的方法，其中患者呈现正常的心脏肌钙蛋白水平和/或正常的CK水平。
11.权利要求8-10中任一项的用于诊断ACS的方法，其中患者呈现正常的心脏肌钙蛋白I或心脏肌钙蛋白T水平并且没有ST段上升。
12.权利要求8-11中任一项的用于诊断ACS的方法，其中生物化学标志物选自以下的标志物组合：
-proBNP和PAPP-A和任选的选自CRP，IL-6，MPO，sCD40L，D-二聚体，和BNP的标志物；
-proBNP，IL-6和选自CRP、sCD40L和BNP的标志物；
-proBNP和BNP和任选的选自CRP、sCD40L和MPO的标志物；
-BNP或proBNP，和CRP和任选的选自IL-6、MPO、PAPP-A和D-二聚体的标志物；
-proBNP或BNP和sCD40L和任选的选自CRP和MPO的标志物；
-CRP和IL-6；
-BNP或proBNP和IL-6和任选的CRP和MPO；
-proBNP、PAPP-A、CRP、BNP、D-二聚体、IL-6、sCD40L和MPO。
13.确定被怀疑患有ACS个体的状况的方法，包括测量所述患者的生物样品中的至少两种不同生物化学标志物的存在/水平，所述生物化学标志物选自以下的标志物组合：
-proBNP和PAPP-A和任选的选自CRP、IL-6、MPO、sCD40L、D-二聚体和BNP的标志物；
-proBNP，IL-6和选自CRP、sCD40L和BNP的标志物；
-proBNP和BNP和任选的选自CRP、sCD40L和MPO的标志物；
-BNP或proBNP，和CRP和任选的选自IL-6、MPO、PAPP-A和D-二聚体的标志物；
-proBNP或BNP，和sCD40L和任选的选自CRP和MPO的标志物；
-CRP和IL-6；
-BNP或proBNP，和IL-6和任选的CRP和MPO；
-proBNP、PAPP-A、CRP、BNP、D-二聚体、IL-6、sCD40L和MPO；
从而确定个体的状况。
14.权利要求13的用于确定被怀疑患有ACS个体的状况的方法，其中所述状况选自：
-没有ACS和
-不稳定型心绞痛。
15.权利要求13或14的用于确定被怀疑患有ACS个体的状况的方法，其中确定(i)个体的至少一种坏死标记物的水平，和(ii)在患者的心电图上看见的ST段上升的存在或不存在。
16.权利要求15的用于确定被怀疑患有ACS个体的状况的方法，其中坏死标志物是心脏肌钙蛋白I或心脏肌钙蛋白T。
17.设计用于患者的血管事件预后、用于诊断ACS、或用于确定被怀疑患有ACS的个体的状况的试剂盒，所述试剂盒包括分别对选自以下的标志物组合的标志物为特异性的配体：
-proBNP和PAPP-A和任选的选自CRP，IL-6，MPO，sCD40L，D-二聚体，和BNP的标志物；
-proBNP，IL-6和选自CRP、sCD40L和BNP的标志物；
-proBNP和BNP和任选的选自CRP、sCD40L和MPO的标志物；
-BNP或proBNP和CRP和任选的选自IL-6、MPO、PAPP-A和D-二聚体的标志物；
-proBNP或BNP和s CD40L和任选的选自CRP和MPO的标志物；
-CRP和IL-6；
-BNP or proBNP和IL-6和任选的CRP和MPO；
-proBNP、PAPP-A、CRP、BNP、D-二聚体、IL-6、sCD40L和MPO。
18.权利要求17的试剂盒，包括一种对心脏肌钙蛋白I或心脏肌钙蛋白T为特异性的配体。
19.权利要求17或18的试剂盒，其中所述特异性的配体选自：
-多克隆的、单克隆的和重组的抗体，或其片段，
-噬菌体抗体(PhAbs)，
-美洲驼和骆驼抗体，
适配体。
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