CN101560222B - 有机锡四唑乙酸酯的合成方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了制备有机锡1H-四唑乙酸酯的合成方法和用途，它们具有如下的化学结构通式：
Description
技术领域
本发明的技术方案涉及含四唑乙酸的有机锡衍生物，具体为三烷基锡1H-四唑乙酸酯。
背景技术
由于具有重要的生理活性，有机锡化合物已经广泛地应用于工农业生产中。如已经商品化的三环锡、三唑锡、苯丁锡是农用杀螨剂，薯瘟锡、毒菌锡是农用抑菌剂。已有的研究表明，该类化合物的活性既决定于与锡原子直接相连的烃基的结构，也与配体的配位方式有极大的关系。杂环羧酸一方面既能影响锡原子的配位形式，同时它们本身可能也具有很好的生物活性，因而含有杂原子的有机锡羧酸酯引起了人们广泛的注意。中国专利ZL 91101933.2报道了一种同时具有杀螨抑菌效果的有机锡化合物：1-环己基二丁基锡-1，2，4-三氮唑，该类化合物对棉花立枯、小麦赤霉、水稻纹枯、苹果轮纹、甜菜褐斑、芦笋褐斑、花生斑网8种病原菌均有较好的抑制效果，对苹果山楂叶螨、全爪螨有较好的杀灭作用。考虑到杂环化合物是农药先导分子和活性分子的重要来源，在已经申请的专利中有半数以上的化合物均是杂环化合物，四唑类化合物具有广泛的生物活性，对比研究文献已经报道的有机锡化合物不难发现，在这些化合物中没有发现直接将四唑乙酸引入有机锡化合物生物活性的报道，而且专利ZL 91101933.2报道的化合物为锡与N原子直接相连的化合物，为了设计合成更多更高活性的有机锡羧酸酯类衍生物，在国家自然科学基金(20721062，20672062和20872071及20911120069)和天津市自然科学基金(07JCYBJC01200)的资助下，本发明利用具有重要生物活性的四唑乙酸与有机锡的反应，设计合成了一类具有高效抑菌活性的有机锡羧酸酯，其结构特征是锡与O原子直接相连。初步的生物活性试验发现，由于四唑杂环的引入，这类化合物的抑菌活性得到了意想不到的显著提高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供新的1H-四唑乙酸有机锡衍生物的合成方法，提供这类化合物抑制病原真菌的活性，这些化合物作为农用化学品在农业领域和园艺领域以及木材防腐的应用。
本发明解决该技术问题所采用的技术方案是：具有抑菌活性的1H-四唑乙酸有机锡衍生物的化学结构通式如下图所示，具体的化学结构见表1：
其中：R为选自乙基、正丁基、环己基、苯基或对甲苯基的基团。
本发明的1H-四唑乙酸有机锡衍生物的合成方法如下：
其中：R为选自乙基、正丁基或苯基的基团；R′为选自环己基或对甲苯基的基团。
具体分为以下步骤：
A.有机锡1H-四唑乙酸酯的制备：
向100毫升的反应瓶中加入2毫摩尔的四唑乙酸TAC，1毫摩尔有机锡氧化物(R3Sn)2O或2毫摩尔的R′3SnOH，60毫升苯，回流反应6到8小时，反应结束后减压下除去溶剂，固体经己烷或苯和己烷的混合溶剂重结晶(其体积比为1∶1)或己烷洗涤得产物；用所得纯品计算收率，测定熔点、进行核磁等的测定以确定其化学结构。
B.含有机锡1H-四唑乙酸酯对病原真菌生长活性影响的测定：
本发明的有机锡1H-四唑乙酸酯抑菌活性的测定方法如下：
采用菌体生长率测定法，具体过程是，取5毫克样品溶解在适量二甲基甲酰胺内，然后用含有一定量吐温20乳化剂水溶液稀释至500微克/毫升的药剂，将供试药剂在无菌条件下各吸取1毫升注入培养皿内，再分别加入9毫升培养基，摇匀后制成50微克/毫升含药平板，以添加1毫升灭菌水的平板做空白对照，用直径4毫米的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上，呈等边三角形摆放，每处理重复3次，将培养皿放在24±1度恒温培养箱内培养，待对照菌落直径扩展到2～3厘米后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率，供试菌种包括多种农业上常见植物病原菌，如：CA：花生褐斑病菌(Cercospora arachidicola)；AS：番茄早疫病菌(Alternaria solani)；GZ：小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)；PP：苹果轮纹病菌(Physalospora piricola)；BC：黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)。
C.本发明的含有机锡1H-四唑乙酸酯活性的测定：
本发明的有机锡1H-四唑乙酸酯抑菌活性的测定采用离体平皿法进行。
本发明的有益效果是：本发明利用农药分子设计的原理将具有生物活性的四唑基团和具有生理活性的锡原子整合到同一分子中进行先导结构的寻找，并对新合成的新化合物进行了抑菌活性的测定，这类化合物可以用于农业领域和园艺领域的植物保护以及木材防腐。
本发明将通过特定制备和生物活性测定实施例更加具体地说明含有机锡1H-四唑乙酸酯的合成和生物活性及其应用，但所述实施例仅用于具体的说明本发明而非限制本发明，尤其是其生物活性仅仅是举例说明，而不是限制本专利，具体的实施方式如下：
实施例1：三苯基锡-1H-四唑乙酸酯(1)的合成及结构鉴定
向100毫升的反应瓶中加入2毫摩尔的1H-四唑乙酸，1毫摩尔三苯基氧化锡，60毫升苯，回流反应6小时，减压除去溶剂后用苯重结晶，得到白色晶体0.72克；收率：81％；熔点：197-199℃；1HNMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：5.26(s，2H)，7.50-7.52(m，9H)，7.70-7.72(m，6H)，8.77(s，1H)；13C NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：49.3，129.3，130.9，136.5，136.8，143.4，169.6；119SnNMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：-78.3；NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例2：三对甲苯基锡-1H-四唑乙酸酯(2)的合成及结构鉴定
向100毫升的反应瓶中加入2毫摩尔的1H-四唑乙酸，2毫摩尔三对甲苯基氢氧化锡，60毫升苯，回流反应6小时，减压除去溶剂，然后用苯重结晶，得到白色晶体0.98克；收率：94％；熔点：88-90℃；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：2.34(s，9H)，4.99(s，2H)，7.25(d，J＝7.6Hz，6H)，7.56(d，J＝7.6Hz，6H)，8.46(s，1H)；13C NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：21.7，49.5，130.0，133.7，136.8，140.8，143.7，169.4；119Sn NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：-89.0；NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例3：三环己基锡-1H-四唑乙酸酯(3)的合成及结构鉴定
向100毫升的反应瓶中加入2毫摩尔的1H-四唑乙酸，2毫摩尔三环己基氢氧化锡，60毫升苯，回流反应8小时，减压除去溶剂，然后用苯和正己烷的混合溶剂(体积比为1∶1)重结晶，得白色晶体0.64克；收率：65％；熔点：136-137℃；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：1.25-1.30(m，9H)，1.55-1.63(m，15H)，1.88-1.95(m，9H)，5.18(s，2H)，8.81(s，1H)；13CNMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：26.7，28.8，33.0，36.1，49.6，143.6，168.7；119Sn NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：47.7；NMR数据显示与其化学结构相一致。
实施例4：三丁基锡-1H-四唑乙酸酯(4)的合成及结构鉴定
向100毫升的反应瓶中加入2毫摩尔的1H-四唑乙酸，1毫摩尔三丁基氧化锡，60毫升苯，回流反应8小时，减压除去溶剂，然后用苯和正己烷的混合溶剂(体积比为1∶1)重结晶，得到白色晶体0.66克；收率：79％；熔点：95-97℃；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：0.89(t，J＝7.2Hz，6H)，1.27-1.36(m，12H)，1.56-1.64(m，9H)，5.20(s，2H)，8.88(s，1H)；13CNMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：13.5，15.6，27.2，27.6，49.8，143.5，168.5；119Sn NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：119.6；NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例5：三乙基锡-1H-四唑乙酸酯(5)的合成及结构鉴定
向100毫升的反应瓶中加入2毫摩尔的1H-四唑乙酸，1毫摩尔三乙基氧化锡，60毫升苯，回流反应8小时，减压除去溶剂，然后用正己烷洗涤，得到无水油状物0.63克；收率：95％；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：1.16-1.38(m，15H)，5.20(s，2H)，8.82(s，1H)；13C NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：9.5，9.9，50.3，143.6，168.3；119Sn NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：133.3；NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例6：本发明的有机锡-1H-四唑乙酸酯的抑菌活性：
本发明测试的常见植物病原真菌的名称和代号见测定方法部分，这些菌种能够代表农业生产中田间发生的大部分病原菌的种属。菌体生长率法测定结果见表2，表2表明，本发明合成的大部分化合物对测定的部分病原真菌的生长具有不同程度抑菌作用：在50微克/毫升时，大部分化合物对测试的真菌均具有不同程度的抑制活性，化合物4和5对测试的5种病原真菌均具有100％的抑制活性，均高于合成这些化合物的中间体1H-四唑乙酸的抑菌活性；在此浓度下与阳性对照药剂丙环唑的活性相当。对高活性的化合物4和5进行了降低浓度的试验，结果发现，这两个新化合物4和5的抑菌活性显著高于相同浓度下的中国专利200910068779.X中的化合物7和14以及15的抑菌活性，平均抑制活性高出40％左右，由此说明，本发明的新化合物生物活性的显著提高是由于四唑杂环引入造成的结果。
本发明的有机锡-1H-四唑乙酸酯分别与如下的杀菌剂中的一种或多种混合使用具有增效或相加作用：霜脲氰、福美双、福美锌、代森锰锌、乙磷铝、甲基硫菌灵、百菌清、敌可松、多菌灵、腐霉利、异菌脲、克菌丹、乙霉威、酯菌脲、氟酰胺、苯菌灵、环唑醇、磺菌威、苯锈啶、恶酰胺、三唑酮、甲基托布津、甲霜灵、精甲霜灵、苯霜灵、土菌消、烯酰吗啉、氟吗啉、十三吗啉、氟硅唑、烯唑醇、戊唑醇、恶霉灵、恶醚唑、嘧菌胺、嘧菌酯、丙环唑、苯并噻二唑、水杨酸、噻酰菌胺、噻酰胺、甲噻酰胺等，这些组合物可以用于农业植物病害和园艺植物病害的防治以及木材防腐，防治对象包括卵菌纲的绵霉属、丝囊霉属、腐霉属、疫霉属、指梗霉属、单轴霉属、假霜霉属、霜霉属等二十余个属产生的病害，如稻苗绵腐病、番茄根腐病、马铃薯晚疫病、烟草黑胫病、谷子白粉病、葡萄霜霉病、莴苣霜霉病、黄瓜霜霉病等多种粮食作物和经济作物的其他病害等，使用的剂型可以是可湿性粉剂、缓释剂、粉剂、微胶囊悬浮剂、可分散浓剂、种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、颗粒剂、微乳剂、油悬浮剂、油剂、用农药包衣的种子、浓悬浮剂、悬乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂等等，本发明的有机锡-1H-四唑乙酸酯在组合物中的比例可以是重量比为1％-90％，药剂的防治效果好，这些组合物具有一定的增效作用和相加作用，未发现具有颉颃作用的组合物。
实施例7：本发明的有机锡-1H-四唑乙酸酯与常见农药复配制剂的加工方法和稳定性
本发明的有机锡-1H-四唑乙酸酯与常见农药的混合制剂加工方法见表3，表3可见，大部分药剂均可按照表述的方法进行加工，液体制剂主要的组分为有效成分和助溶剂以及表面活性剂以及增效剂和抗冻剂等其他的组分，固体制剂的组成主要包括有效成分、表面活性剂以及填料等其他组分，对加工的制剂进行冷储试验，液体制剂在0±2度放置1周无沉淀析出，固体制剂在54±2度放置2周，药剂不出现结块现象，所有制剂储存放置前后的药剂药效无显著差异，混合有效成分的分解率在5％以内，说明药剂稳定性合格。
表1本发明合成的含有机锡-1H-四唑乙酸酯的化学结构
表2本发明合成的含有机锡-1H-四唑乙酸酯的离体抑菌活性(/％)
(浓度为50微克/毫升)
| 化合物 | 番茄早疫病菌 | 花生褐斑病菌 | 苹果轮纹病菌 | 小麦赤霉病菌 | 黄瓜灰霉病菌 |
| 1 | 51.35 | 80.95 | 96.88 | 75.00 | 83.00 |
| 2 | 44.59 | 85.71 | 95.83 | 81.25 | 90.48 |
| 3 | 62.16 | 54.76 | 92.71 | 65.63 | 90.48 |
| 4 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 |
| 5 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 |
| TAC酸 | 24.32 | 19.05 | 45.83 | 12.50 | 38.10 |
| 丙环唑 | 89.19 | 100 | 100 | 100 | 100 |
TAC酸：1H-四唑乙酸
表3含有机锡-1H-四唑乙酸酯与常规农药混合使用制剂的加工方法
| 液体制剂组成 | 液体制剂含量(％) | 固体制剂组成 | 固体制剂含量(％) | 说明 |
| 有机锡-1H-四唑乙酸酯+本发明中提及的其他农药 | 1-90 | 有机锡-1H-四唑乙酸酯+本发明中提及的其他农药 | 1-90 | 组合的原则是考增效或虑兼治和减轻劳动以及节约施药成本 |
| 助溶剂 | 2-8 | 十二烷基硫酸钠 | 1-5 | - |
| 表面活性剂 | 2-10 | 硅藻土 | 5-30 | - |
| 抗冻剂 | 2-5 | 木质素磺酸钠 | 2-8 | - |
| 增效剂 | 2-8 | 其他成分 | 1-5 | - |
| 其他成分 | 1-5 | 高岭土 | 补足100％ | - |
| 甲苯(水) | 补足100％ |
Claims (5)
1.有机锡1H-四唑-1-乙酸酯，其特征在于：具有如下通式I的化学结构：
其中：R为选自乙基、正丁基、环己基、苯基或对甲苯基的基团。
2.权利要求1所述的有机锡1H-四唑-1-乙酸酯的合成方法，其特征在于合成路线是：
其中：R为选自乙基、正丁基或苯基的基团；R′为选自环己基或对甲苯基的基团；
有机锡1H-四唑-1-乙酸酯具体的合成步骤如下：
向100毫升的反应瓶中加入2毫摩尔的1H-四唑-1-乙酸，1毫摩尔有机锡氧化物(R3Sn)2O或2毫摩尔的R′3SnOH，60毫升苯，回流反应6到8小时，反应结束后减压下除去溶剂，固体经己烷或苯和己烷体积比为1∶1的混合溶剂重结晶或己烷洗涤得产物；用所得纯品计算收率，测定熔点、进行核磁的测定。
3.权利要求1所述的化合物用作农业和园艺植物杀菌剂的用途。
4.一种杀菌剂，其特征在于：该杀菌剂中含有如权利要求1所述的化合物和农业上可接受的助剂。
5.一种杀菌组合物，其特征在于：该组合物中含有权利要求1所述的化合物分别与一种或多种选自下组的杀菌剂：霜脲氰、福美双、福美锌、代森锰锌、乙磷铝、甲基硫菌灵、百菌清、敌可松、多菌灵、腐霉利、异菌脲、克菌丹、乙霉威、氟酰胺、苯菌灵、环唑醇、磺菌威、苯锈啶、噁酰胺、三唑酮、甲基托布津、甲霜灵、精甲霜灵、苯霜灵、土菌消、烯酰吗啉、氟吗啉、十三吗啉、氟硅唑、烯唑醇、戊唑醇、噁霉灵、噁醚唑、嘧菌胺、嘧菌酯、丙环唑、苯并噻二唑、水杨酸、噻酰菌胺、噻酰胺、甲噻酰胺以及农业上可接受的助剂；该组合物用于对农业植物病害和园艺植物病害的防治，其中所述的化合物在组合物中的比例为1-90重量％；加工剂型为可湿性粉剂、粉剂、微胶囊悬浮剂、种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、颗粒剂、微乳剂、油悬浮剂、油剂、浓悬浮剂、悬乳剂、水溶性粒剂、水分散性粒剂。
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