CN101548952B - 一种山莨菪碱干粉吸入剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种山莨菪碱干粉吸入剂及其制备方法和应用，属于药物制剂领域。该干粉吸入剂组成的重量百分比组成为10～70％的山莨菪碱和重量百分比组成为30～90％的赋形剂。其制备方法即将山莨菪碱用气流磨粉碎成粒径为1～10μm的微粒；赋形剂进行粉碎或制粒，使赋形剂微粒体积平均粒径是10～200μm；后将获得的山莨菪碱与赋形剂粉体混匀后，收集于明胶或塑料胶囊内或铝塑的泡罩内或以储库形式包含在多剂量干粉吸入装置内，即得本发明的一种山莨菪碱干粉吸入剂。本发明的一种山莨菪碱干粉吸入剂，可用于治疗胃肠绞痛、胆道痉挛以及平滑肌解痉，具有起效快，药物生物利用度高，并且使用较针剂更为方便。

Description

一种山莨菪碱干粉吸入剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明具体涉及一种山莨菪碱干粉吸入制剂及其制备方法和应用，属于药物制剂领域。

背景技术

干粉吸入剂由于具有作用点直接、起效快、无肝首过效应、无胃肠道酶解作用、药物用量小等优点，近年来得到了越来越多的关注。干粉吸入剂除了在呼吸系统疾病的诊疗中得到广泛应用外，在其他领域疾病的治疗中也发挥着日益重要的作用。有报道，将降钙素制成经鼻干粉吸入剂给药，用于降低体内血钙含量[金芳等，中国医药工业杂志2007，38(3)：200～203]，或将胰岛素制成干粉吸入剂，用于供1型糖尿病和部分需要用胰岛素来控制血糖水平的2型糖尿病病人使用[药学进展2007，31(1)：46～46]，或将芬太尼干粉吸入剂用于迅速有效缓解癌痛[曹菊，国外药讯2007，3：12～12]，或将托普霉素脂质体制成干粉吸入剂，用于治疗急性肺部感染[Beaulac C et al，J Drug Target1999，7(1)：33～41]，或将透明质酸钠制成粉雾剂用于预防术后硬膜粘连[凌沛学等，中国药学杂志2007，42(9)：713～714]，或将利巴韦林吸入粉雾剂用于治疗病毒性肺炎[来庆勤等，中国药理通讯2004，21(3)：39]，或将重组人白介素-2干粉吸入剂用于肿瘤治疗[汤胡等，药物分析杂志2005，25(11)：1360～1363]等。吸入粉雾剂正由一类局部给药制剂向全身作用的剂型方向发展。

氢溴酸山莨菪碱为白色结晶或结品性粉末，无臭。在水中极易溶解，在乙醇中易溶。熔点176℃～181℃。化学名称：(±)-6β-羟基-1αH，5αH-托烷-3α-醇托品酸酯的氢溴酸盐，山莨菪碱是我国首先从茄科植物唐古特山莨菪中提取的一种生物碱，为阻断M胆碱受体的抗胆碱药，主要用于治疗感染中毒性休克、血管性疾患、各种神经痛、平滑肌痉挛和眩晕病，特别是用于缓解平滑肌痉挛，由于其疗效确切，价格低廉，是临床上常用的解痉剂。其临床上使用药物剂型有针剂、冻干剂和片剂。但是针剂和冻干剂的使用需要在医院内使用，使用不方便，而片剂起效比较慢，不适合急性发作使用。山莨菪碱其他的研究还包括山莨菪碱软膏剂的研究[康佳兰，用于治疗冻疮和新生儿硬肿症山莨菪碱软膏及制备方法，CN 1771951A]、山莨菪碱滴眼液治疗近视眼患者[朱正鸣等，消旋山莨菪碱滴眼液，CN 1899286A]、山莨菪碱脂质体[Fen Hwang et al，Biochimica et Biophysica Acta(BBA)1986，11：713～716]，山莨菪碱的干粉吸入剂研究并未见有相关报道。山莨菪碱干粉吸入剂由于其起效快，药物生物利用度高，并且使用较针剂方便，可以作为临床上急性平滑肌痉挛的解痉之用，具有良好的临床应用前景。

发明内容

本发明的目的是提出一种山莨菪碱干粉吸入剂及其制备方法和应用。

本发明的技术方案

一、本发明的一种山莨菪碱干粉吸入剂

一种山莨菪碱干粉吸入剂，其成分的重量百分比组成为如下：

山莨菪碱        10～70％

赋形剂         30～90％

其中山莨菪碱为原形药物或其药学上可以接受的盐，包括氢溴酸山莨菪碱、盐酸山莨菪碱、硫酸山莨菪碱、马来酸山莨菪碱、富马酸山莨菪碱、草酸山莨菪碱、柠檬酸山莨菪碱和琥珀酸山莨菪碱，山莨菪碱微粒体积平均粒径是1～10μm，且山莨菪碱优选为氢溴酸山莨菪碱。

其中赋形剂为乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、微晶纤维素、淀粉、聚维酮、阿拉伯胶或羟丙甲纤维素中的一种或几种，赋形剂微粒体积平均粒径是10～200μm。

二、本发明的一种山莨菪碱干粉吸入剂的制备方法

一种山莨菪碱干粉吸入剂，其制备方法包括如下步骤：

(1)山莨菪碱微粒及赋形剂颗粒粉体的制备

取重量百分比组成为10～70％的山莨菪碱用气流磨粉碎，使药物微粒体积平均粒径是1～10μm；再取重量百分比组成为30～90％的赋形剂进行粉碎或制粒，使赋形剂颗粒粉体体积平均粒径是10～200μm；

(2)一种山莨菪碱干粉吸入剂的获得

将步骤(1)获得的山莨菪碱微粒与赋形剂颗粒混合均匀，收集于明胶或塑料胶囊内或铝塑的泡罩内或以储库形式包含在多剂量干粉吸入装置内，即得一种山莨菪碱干粉吸入剂。

三、本发明的一种山莨菪碱干粉吸入剂的应用

一种山莨菪碱干粉吸入剂，可用于治疗胃肠绞痛、胆道痉挛以及平滑肌解痉。

本发明的技术效果

一种山莨菪碱干粉吸入剂具有起效快，药物生物利用度高，并且使用较针剂方便，可以作为临床上急性平滑肌痉挛的解痉之用。

具体实施方式

以下结合实施例进一步阐明本发明的内容，但并不限制本发明。

本发明的一种山莨菪碱干粉吸入剂的含量、排空率、有关物质、流动性、引湿性、有效部位沉积量等理化性质测定方法如下：

排空率测定方法参照2005版中国药典二部附录粉雾剂排空率测定方法进行；

有关物质测定方法采用高效液相色谱法，Zorba ODS为固定相，流动相∶甲醇-水-三乙胺(50∶50∶0.1，pH3.0)，检测波长214nm，辅料对测定无影响，采用自身对照法；

药物含量测定方法采用高效液相色谱法进行，色谱条件同有关物质测定方法，外标法定量；

颗粒流动性采用休止角的方法评价；

引湿性的测定参照2005版中国药典二部附录XIX J药物引湿性试验指导原则进行；

有效部位沉积量测定方法参照2005版中国药典二部附录XH干粉吸入剂粉雾粒分布测定法进行。

实施例1

本实施例氢溴酸山莨菪碱干粉吸入剂为泡囊型干粉吸入剂。以1000粒泡囊计，主药山莨菪碱及辅料赋形剂成分的重量如下：

以制备1000粒为例，上述氢溴酸山莨菪碱干粉吸入剂的制备方法如下：

氢溴酸山莨菪碱用气流磨粉碎，使药物微粒体积平均粒径是1～10μm，备用；将羟丙甲纤维素、乳糖进行粉碎或制粒，选取粒径在100～400目赋形剂颗粒，备用；等量递加法将氢溴酸山莨菪碱与赋形剂颗粒混匀，测主药含量，合格后灌装至泡囊内，即得泡囊型氢溴酸山莨菪碱干粉吸入剂。

取实施例1所得的氢溴酸山莨菪碱干粉吸入剂样品，对组成含量、排空率、有关物质、流动性、引湿性、有效部位沉积量等进行了研究，结果见下表1。

表1氢溴酸山莨菪碱干粉吸入剂的理化性能指标

实施例2

本实施例氢溴酸山莨菪碱干粉吸入剂为储库型干粉吸入剂。以100剂量/瓶计，主药山莨菪碱及辅料赋形剂的重量如下：

以制备100剂量/瓶为例，上述氢溴酸山莨菪碱干粉吸入剂的制备方法如下：

氢溴酸山莨菪碱用气流磨粉碎，使药物微粒体积平均粒径是1～10μm，备用；甘露醇进行粉碎或制粒，选取粒径在100～400目赋形剂颗粒，备用；等量递加法将氢溴酸山莨菪碱与赋形剂颗粒混匀，测主药含量，合格后以储库形式包含在多剂量干粉吸入装置内，即得储库型氢溴酸山莨菪碱干粉吸入剂。

实施例3

本实施例氢溴酸山莨菪碱干粉吸入剂为泡囊型干粉吸入剂。以1000粒泡囊计，主药山莨菪碱及辅料赋形剂的重量如下：

以制备1000粒为例，上述氢溴酸山莨菪碱干粉吸入剂的制备方法如下：

氢溴酸山莨菪碱用气流磨粉碎，使药物微粒体积平均粒径是1～10μm，备用；将乳糖进行粉碎或制粒，选取粒径在100～400目赋形剂颗粒，备用；等量递加法将氢溴酸山莨菪碱与赋形剂颗粒混匀，测主药含量，合格后灌装至泡囊内，即得泡囊型氢溴酸山莨菪碱干粉吸入剂。

试验实施例1

取实施例1氢溴酸山莨菪碱干粉吸入剂样品，考察其对动物呼吸道粘膜刺激性。

受试动物为SD大鼠，体重250～300g。将大鼠用乙醚麻醉后，通过气管给与氢溴酸山莨菪碱干粉吸入剂5mg/kg，同时对照组给与不含药的空白赋形剂，每天给药一次，连续给药7天，第八天将大鼠处死，解剖，取出肺及气管，比较给药组及对照组肺表面有无出血点、肺不张或肺气肿、气管粘膜有无充血、红肿等现象。

结果表明，连续给药7天，未见肉眼可见病变，大鼠解剖结果显示，给药组和对照组均未见气管充血、红肿；肺不张、肺气肿和出血点等现象。

对大鼠的肺及气管刺激性试验未见与药物相关的刺激反应及症状。

试验实施例2

取实施例1氢溴酸山莨菪碱干粉吸入剂样品，考察其动物体内血药浓度。

受试动物为SD大鼠，体重250～300g。给药剂量5mg/kg，同时对照组注射给药5mg/kg氢溴酸山莨菪碱溶液剂。给药后分别在20、40、60、120、240及640分钟取血1ml，高氯酸沉淀血浆中的蛋白质，高速离心，取上清夜，高效液相色谱法进行血药浓度检测。测定结果见附图1，由图中可看出，氢溴酸山莨菪碱干粉吸入剂给药后，动物体内有一定的血药浓度，在给药开始阶段血药浓度上升较快，具有作为急性平滑肌痉挛解痉的临床用途。

Claims (4)

1.一种山莨菪碱干粉吸入剂，其特征在于其成分的重量百分比组成如下：

山莨菪碱        10～70％

赋形剂          30～90％

所述的山莨菪碱采用山莨菪碱原形药物、氢溴酸山莨菪碱、盐酸山莨菪碱、硫酸山莨菪碱、马来酸山莨菪碱、富马酸山莨菪碱、草酸山莨菪碱、柠檬酸山莨菪碱或琥珀酸山莨菪碱；所述的赋形剂采用乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、微晶纤维素、淀粉、聚维酮、阿拉伯胶或羟丙甲纤维素中的一种或几种；所述的山莨菪碱微粒体积平均粒径是1～10μm，赋形剂颗粒粉体体积平均粒径是10～200μm。

2.如权利要求1所述的一种山莨菪碱干粉吸入剂，其特征在于所述的山莨菪碱是氢溴酸山莨菪碱。

3.一种如权利要求1所述的一种山莨菪碱干粉吸入剂，其特征在于其制备方法包括如下步骤：

(1)山莨菪碱微粒及赋形剂颗粒粉体的制备

取重量百分比组成为10～70％的山莨菪碱用气流磨粉碎，使药物微粒体积平均粒径是1～10μm；再取重量百分比组成为30～90％的赋形剂进行粉碎或制粒，使赋形剂颗粒粉体体积平均粒径是10～200μm；

(2)一种山莨菪碱干粉吸入剂的获得

将步骤(1)获得的山莨菪碱微粒与赋形剂颗粒混合均匀，收集于明胶或塑料胶囊内或铝塑的泡罩内或以储库形式包含在多剂量干粉吸入装置内，即得一种山莨菪碱干粉吸入剂。

4.如权利要求1所述的一种山莨菪碱干粉吸入剂，其特征在于它用于治疗胃肠绞痛、胆道痉挛以及平滑肌解痉。

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