CN101547687A - 生物相容的潜在乳化剂 - Google Patents

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Abstract

公开了一类生物相容的、用于治疗和/或营养用途的双重目的的乳化剂。所述乳化剂具有至少两种功能，这取决于pH和周围环境。在无水环境中，它们用作非离子型溶剂，来溶解疏水物质例如疏水药物或营养素。在小肠的碱性水环境中，它们被转化为生物相容的离子型乳化剂。所述乳化剂还可以用来稀释自乳剂基质中表面活性剂/疏水物的混合物，从而加速所述基质的乳化速率，且不超负荷所述乳剂基质的乳化能力。

Description

生物相容的潜在乳化剂
相关申请
本申请涉及并要求2005年11月17日提交的美国临时专利申请第60/737,871号在35 U.S.C.§119(e)下的权益。
发明领域
本发明涉及提高疏水性/亲脂性口服药物、营养素和补品的生物利用率的组合物。
发明背景
为了提高疏水物质的生物利用率，一般方法是添加足量的乳化剂。根据被广泛接受的消化吸收理论，如果疏水物质是被打散成为无数的小滴(乳化)，则更大的接触面积将提高吸收。但是，当前以联邦管理法规第21章(21 CFR)提出的美国食品药物管理局(FDA)法规规定了所有普遍使用的非离子型食品与营养乳化剂的最大容许量。例如，聚山梨酯80(去水山梨糖醇单油酸的PEG酯)的限值对于各种食物是0.1％到0.4％，对于营养素和补品是大约300毫克/天(详见21 CFR 172.840)。这一对营养素和补品的每日限值远低于许多疏水物质充分乳化和溶解所需要的量。
在疏水性生物活性物质价格低廉的情况下，乳化剂(有时还是溶剂)的相对缺乏有时候可以通过疏水生物活性物质的过量供给而得到补偿，此时疏水生物活性物质表现为游离的油或晶体。例如，生育酚α生育酚、类胡萝卜素和辅酶Q10通常以这种方式供应。其中一个值得注意的例子是为马补充β-胡萝卜素。室温下，β-胡萝卜素几乎不溶于大多数常用的有机溶剂；因此，β-胡萝卜素通常被制成微细晶体，然后这种β-胡萝卜素粉末悬浮于植物油或作为水溶性基质例如明胶。虽然用此种不溶解的β-胡萝卜素制剂喂马之后可以提高β-胡萝卜素的血浆浓度，但是大多数未溶解的β-胡萝卜素结晶是毫无改变的通过马的肠胃道。这是一个极佳的例子，阐明了亲水药物或营养素或食品补充剂需要使用大量的生物相容性乳化剂与溶剂来达到良好的生物利用率。
进一步而言，对于昂贵的疏水药物，例如环孢霉素(cyclosporin)，以及难溶于水的营养素譬如辅酶辅酶CoQ10，或是罕见的类胡萝卜素例如番茄红素，找出减少浪费，同时提高生物利用率的方法是格外重要的。基于降低有效治疗成本的考虑，这些昂贵物料不应该被浪费。
用以克服这种低溶解性问题并提高生物利用率的常规方法需要使用大量疏水溶剂来溶解这些昂贵的疏水物质，该混合物反过来也需要相应大量的表面活性剂以便充份乳化。更具体的说，当含有聚乙二醇的非离子型表面活性剂(含PEG的非离子型表面活性剂)被当作乳化剂时，传统方法需要使用的表面活性剂量远高于一般认为对人类消耗安全量，特别是超出21CFR所允许的量，以便在在血液中达到足够的浓度水平。
对于某些可消化的离子型表面活性剂(例如，卵磷脂和其它磷脂)，虽然法定的每日允许限值是较高的，但是这些化合物通常是固体，并且经常难以适合制备液状自乳化制剂。
表面活性剂是双亲合性分子，因为它们通常在同一分子中具有疏水部分和亲水部分。由于所有表面活性剂分子必须有亲水性的部分，它们的疏水性不足以溶解大量极度疏水的物质。因而，对于较大添加剂量的生物活性疏水物(例如α-生育酚、β-胡萝卜素、番茄红素、CoQ10，等)，自乳化方法遭遇到允许摄入的非离子型乳化剂带来的瓶颈。由于含PEG的非离子型表面活性剂(例如，聚山梨酯80)的法定每日摄取量相对小，许多使用含PEG的非离子型表面活性剂的补品(例如番茄红素和CoQ10)必须做成吸收差的营养素固体分散剂。
生物相容的、可消化的非离子型乳化剂旨在不超过不超过目前食品和补充添加剂管理要求并被认为对于人体消耗安全下，提升各种营养素和补品的生物利用率。但是，大多数目前的非离子型表面活性剂是由聚氧化乙烯制备，并且可以含有小量的二噁烷；因此，主要依赖非离子表面活性剂的配方可能不适合需要大日剂量的应用，例如营养补充剂。
脂肪酸的碱金属盐(普通硬肥皂)是所有现代乳化剂的祖先；古代就知道肥皂。但是，普通肥皂并不太适合用于口服制剂。许多肥皂熔点高，这意味着困难的掺和/混合操作。更重要地，作为疏水物的纯溶剂，金属肥皂也是很糟糕的。但是，当服用之后，肥皂会被胃酸转化为游离脂肪酸，然后在碱性胰液作用下又部分解离成离子化的脂肪酸盐。在发明人仔细考察哺乳动物的消化机制之后，发明人认定游离脂肪酸可以用作口服制剂中疏水物质的载体介质。在液体制剂中，游离脂肪酸比其金属盐更合适用作溶剂，但是游离脂肪酸在十二指肠被部分中和成肥皂样作用；因此游离脂肪酸作为亲脂溶剂促进口服制剂的乳化和分散。
本发明使用一个先前从未被运用过的想法：与其使用肥皂作为口服乳化剂，更合理而且可能的是使用无水疏水酸性物质，包括但是不限于生物相容的游离脂肪酸及其衍生物。这些物质在被服用时不是肥皂，但是最终在消化道中行使肥皂以及天然乳化剂的作用。所以，某些生物相容的无水疏水酸类可以同时用作携带口服应用疏水物的：1)溶剂，2)载体介质和3)潜在乳化剂。
自从上古时代，脂肪酸盐(肥皂)就被用为乳化剂，虽然这个用途是在局部而非口服制剂。大量现有技术教导使用游离脂肪酸和脂溶性羧酸作为乳化制剂中的可能疏水共溶剂。但是，这些技术没有教导游离脂肪酸作为乳化剂或前乳化剂。实际上，这些技术教导的是，游离脂肪酸无法被用为表面活性剂。例如，在美国专利第5,952,004号(Rudnic等)中，发明人宣称：
进一步讲，当某些材料根据本发明混合时，形成一种油包水的微乳液，提高了吸收能力。这些材料是长链脂肪酸或其酯或醇组成的油相、主要由水组成的水相以及主要由非离子型嵌段共聚物组成的表面活性剂，它们混合在一起形成油包水的微乳液。
长链羧酸，[原文]一般含有4到36个碳原子，优选含有至少12个碳原子，最优选12到22个碳原子。在某些情况下，该碳链是完全饱和无分支的，而其他碳链包含一个或更多双键。它们可以是饱和或是不饱和的直链或支链的烃链。一些含有三个碳原子的环或羟基。这些化合物没有表面活性。它们难溶于水，而且酸链越长、双键越少，则在水中的溶解度越小。羧酸官能团在中性pH下是极性和离子化的。这解释了短链羧酸微溶于水的原因(见斜体字部分)。
以上这段文字透露/教导大家，乳剂制剂中的游离脂肪酸不是＂表面活性剂＂，这也意味着一般而言，脂肪酸不被用作乳化剂。Rudnic等人指出，在中性pH下，短链脂肪酸是离子化的，这带给它们小的溶解度，这同时也暗示着长链脂肪酸不是离子化的，因而不太溶解在水中。事实上，油酸pKa测量值高达9.85(Kanicky 2002)，因此，它在中性pH下基本是不溶于水的。进一步说，中链到长链(C8至C22)脂肪酸具有非常有限的水溶性；当这些脂肪酸与水混合时，它们倾向于像油或脂一样，完全与水分开。
因而，需要单位剂量的用于口服给药治疗和/或营养组合物，其不含超过法定每日允许量的非离子型表面活性剂，同时被公认为对于人类消耗来说是安全的。
发明概述
公开了用于治疗和/或营养用途的口服给药至人的单位剂量组合物，其包含：羧酸以及治疗性和/或营养性疏水剂，其中所述羧酸在优选实施方案中是油酸。在另一实施方案中，公开了用于治疗和/或营养用途的口服给药至人的单位剂量组合物，其包含：羧酸、含有PEG的非离子型表面活性剂以及治疗性和/或营养性疏水剂，其中所述羧酸还是优选油酸。
发明详述
公开了用于口服给药的治疗性和/或营养性单位剂量组合物。所述单位剂量组合物由游离脂肪酸溶剂以及治疗性和/或营养性疏水剂组成，所述游离脂肪酸溶剂优选为游离油酸，其为脂溶性和生物相容性的，并且为液体或固体形式。在此处所使用的＂游离羧酸溶剂＂表示形式为R-COOH的天然脂肪酸，其中R是含有8到22个碳原子的烷或烯。一般而言，所述组合物制备如下：将所述羧酸溶剂和所述疏水剂混合，然后加热并搅拌混合物直到疏水剂溶入所述溶剂而形成溶液。使所述溶液冷却，然后将一部分溶液添加至适合口服的软胶囊，从而制成单位剂量组合物。当含有所述溶液的胶囊由人或其它哺乳动物摄入时，胶囊溶解，释放溶液进入消化道。当所述溶液最终接触小肠的水环境时，一部分羧酸溶剂被中和，就地转化成离子型表面活性剂。然后，所述离子型表面活性剂发挥前表面活性剂或＂潜在表面活性剂＂的作用，因为被中和后的羧酸现在能够乳化所述疏水剂，因此提高疏水剂的生物利用率。结果，长链(C8或更长)羧酸可以用来部分或全部替代普遍使用的非离子型药物乳化剂，例如聚山梨酯80。就这方面而言，当羧酸被用于替代预定量的聚山梨酯80时，液体组合物的羧酸部分将行使溶剂和潜在乳化剂的双重功能。
在另一实施方案中，当使用游离脂肪酸溶剂时，可以配合使用其他溶剂来帮助生成某些极端疏水物的溶液，还可以配合使用相对小量(例如零点几毫克)的含PEG的非离子型表面活性剂来胃中的乳化过程。关于这方面，请参见下述实施例03，该实施例阐明了含PEG的非离子型表面活性剂在1克胶囊中的使用。
这类使用羧酸溶剂全部或部分替代口服给药的治疗剂和/或营养补充剂的给药系统中的含PEG的非离子型表面活性剂的新型生物相容性乳化剂将非常有用，因为FDA法规和普遍接受的标准严格限制可以添加至治疗剂和营养补充剂的含PEG的非离子型表面活性剂的含量。但是，没有对羧酸的使用采取类似的限制，因为目前没有对羧酸作为治疗剂或营养补充剂的添加剂的日允许量的管理性或普遍接受的限制。因此，使用羧酸作为可消化的生物相容性潜在乳化剂将显著提高口服应用中液体可溶性物质的生物利用率。
在我们搜寻生物相容乳化系统的过程中，我们惊异地发现羧酸可以被用作生物相容溶剂和潜在的表面活性剂(前表面活性剂)，因为这些液体羧酸及其衍生物是完全可消化和完全安全的，同时也是疏水物的良好溶剂和口服自乳化系统的优良组分。未在在现代合成乳化剂中发现这些独特的性质(例如，良好的疏水溶剂、无毒性、生物相容性、可消化性，以及非刺激性)。
室温下，脂溶性液态羧酸，优选油酸，被用做为液体溶剂。当此酸性物质与碱性小肠液接触时，酸将与碱反应，就地生成生物相容乳化剂(肥皂)。该中和反应物足以分散营养补充产品；但是，如果混合物中加入小量含PEG的非离子型表面活性剂(例如聚山梨酯80)，将会加速启动溶解分散过程。任选的少量含PEG的非离子型表面活性剂的添加，可以使液态疏水羧酸在低pH的胃中迅速分散为小滴；这些羧酸小滴在暴露于碱性胰液时有更大的表面积，导致更完全的羧酸离子化。因此，在少量作为初期乳化剂的非离子型乳化剂(例如PEG酯，例如聚山梨酯80)的帮助下，可以使用脂溶性生物相容羧酸作为潜在的乳化剂。
这类乳化剂是无毒和易消化的。无水脂溶性液态游离脂肪酸在被碱性小肠液中和之前，也被用作溶液中的溶剂/稀释剂。通过将溶剂/稀释剂和乳化剂结合成一个组分，可以使用非常少的时间和资源来制备用于治疗和/或营养用途的高生物利用率的乳剂基质组合物。
以下实施例进一步描述和举例说明本发明：
实施例01-α生育酚、油酸和任选的乳化剂
这个实施例说明使用油酸作为溶剂和乳化剂，同时添加少量传统非离子型乳化剂(即聚山梨酯80)，以制备生物利用率的口服营养补充剂产品。
烧杯中放入α生育酚50g(50％)以及聚山梨酯80(吐温80)5g(5％)和油酸45g(45％)。经过充份搅拌后，该混合物形成适合软胶囊封装的澄清均质溶液。软胶囊中的α生育酚溶液完全适合口服营养补充剂应用。它在碱性(pH8.8)搅拌条件下形成乳液，上述条件类似于十二指肠中的环境。
实施例02-α生育酚与油酸
α 生育酚是黏稠液体；通常它作为纯液体或者与麦胚芽油共存的形式被提供。通过用油酸稀释，可以有效地降低它的高黏度。
烧杯中放入α生育酚50g(50％)以及油酸50g(50％)。经过充份搅拌后，该混合物形成适合软胶囊封装的澄清均质的低黏度溶液。软胶囊中的α生育酚溶液完全适合口服营养补充品的应用，且在美国没有法定的剂量限制。它在碱性(pH8.8)搅拌条件下形成乳液，上述条件类似于十二指肠中的环境。
实施例03-辅酶Q、溶剂、油酸和任选乳化剂
这个实施例说明油酸可以用来替代水分散性食品补充剂中的大部分非离子型乳化剂(即聚山梨酯80)，并且保留补充剂的良好口服生物利用率。使用任选的第二和第三疏水溶剂(橙油和油酸乙酯)，其被选择来溶解辅酶Q10。
烧杯中放入辅酶Q10 10g(10％)、橙油10g(10％)、油酸乙酯20g(20％)和PTFE涂布的磁性搅拌棒。该混合物被加热到50℃，伴随充分搅拌以形成溶液。在此温度下，辅酶Q10完全溶解形成澄清透明橙色溶液。最后，在充份搅拌下向该溶液添加聚山梨酯80(吐温-80)5g(5％)与油酸55g(55％)，并让溶液冷却到30～40℃。在封装入软胶囊后(1克填充)，该辅酶Q溶液在室温下不会重结晶，并且极适合口服营养补充剂的应用，且合法标识允许使用达6个胶囊/天(600mg CoQ10,300mg聚山梨酯)。与含有相同量聚山梨酯但是不含油酸的制剂相比较，该制剂具有更好的生物利用率。与仅含有橙油和油酸乙酯的制剂相比，其仍具有更好的生物利用率。
实施例04-辅酶Q、溶剂与油酸
这个实施例在水-溶散性口服食品补充剂中，油酸可被用为离子乳化剂，此配方仍然使营养补充剂保有合理的生物利用率。由于辅酶Q10难溶，因而此配方选择添加了第二与第三溶剂(橙油和油酸乙酯)来增强辅酶Q10的溶解。
烧杯中放入辅酶Q10 10g(10％)，橙油10g(10％)，油酸乙酯20g(20％)和PTFE涂布的磁性搅拌棒。该混合物加热到50℃，并充份搅拌以形成溶液。在此温度下，辅酶Q10完全溶解形成透明橙色溶液。最后，在充份搅拌下向此溶液添加油酸60g(60％)，并让溶液冷却到30～40℃。在封装入软胶囊后(1克填充)，该辅酶Q溶液在室温下不会重结晶，并极适合口服营养补充剂的应用，其不受除了橙油外的任何其他组分的最大剂量限制，并且可以通过用油酸乙酯替代橙油并减少辅酶Q10而将其配制成在美国不受口服食品补充剂的法定剂量限制的制剂。
虽然已经通过优选实施方案和某些其他实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，可以提供其他实施方案和特征，且不偏离所附权利要求所限定的本发明范围。

Claims (18)

1.一种用于治疗和/或营养用途的口服给药至人的单位剂量组合物，所述组合物包含：羧酸以及治疗性和/或营养性疏水剂。
2.权利要求1的单位剂量组合物，其中所述羧酸是油酸。
3.权利要求1的单位剂量组合物，其中所述疏水剂是α生育酚。
4.一种用于治疗和/或营养用途的口服给药至人的单位剂量组合物，所述组合物包含：浓度约50％的油酸与浓度约50％的α生育酚。
5.一种用于治疗和/或营养用途的口服给药至人的单位剂量组合物，所述组合物包含：羧酸、含有PEG的非离子型表面活性剂以及治疗性和/或营养性疏水剂。
6.权利要求5的单位剂量组合物，其中所述羧酸是油酸。
7.权利要求5的单位剂量组合物，其中所述含PEG的非离子型表面活性剂是聚山梨酯80。
8.权利要求5的单位剂量组合物，其中所述疏水剂是α生育酚。
9.一种用于治疗和/或营养用途的口服给药至人的单位剂量组合物，所述组合物包含：浓度约45％的油酸，浓度约5％的聚山梨酯80以及浓度约50％的α生育酚。
10.一种用于治疗和/或营养用途的口服给药至人的单位剂量组合物，所述组合物包含：羧酸，治疗性和/或营养性疏水剂，以及至少一种溶剂。
11.权利要求10的单位剂量组合物，其中所述羧酸是油酸。
12.权利要求10的单位剂量组合物，其中所述疏水剂是辅酶Q10。
13.一种用于治疗和/或营养用途的口服给药至人的单位剂量组合物，所述组合物包含：浓度约60％的油酸，浓度约10％的辅酶Q10，浓度约10％橙油，以及浓度约20％油酸乙酯。
14.一种用于治疗和/或营养用途的口服给药至人的单位剂量组合物，所述组合物包含：羧酸，含PEG的非离子型表面活性剂，治疗性或营养性疏水剂，以及至少一种溶剂。
15.权利要求14的单位剂量组合物，其中所述羧酸是油酸。
16.权利要求14的单位剂量组合物，其中所述含PEG的非离子型表面活性剂是聚山梨酯80。
17.权利要求14的单位剂量组合物，其中所述疏水剂是辅酶Q10。
18.一种用于治疗和/或营养用途的口服给药至人的单位剂量组合物，所述组合物包含：浓度约55％的油酸，浓度约5％的聚山梨酯80，浓度约10％的辅酶Q10，浓度约10％的橙油，以及浓度约20％的油酸乙酯。
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