CN101544684A - 一种用n-杂环卡宾催化制备肽的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N－杂环卡宾催化制备肽的方法，属于高分子材料领域。该方法以N－杂环卡宾作为催化剂，加入亲核合物作为引发剂，开环聚合各种保护和未保护的α－氨基酸－N－羧基内酸酐(NCA)，反应温度为－50℃～250℃，N－杂环卡宾、起始剂和NCA按摩尔比1∶0.2～5∶2～10000，反应时间为3秒～120小时制备肽。该方法催化剂反应活性高，反应速度快，反应条件相对温和，不引入金属离子，无设备腐蚀，产物后处理简单。
Description
技术领域
本发明属于高分子材料领域，具体涉及使用N-杂环卡宾催化制备肽的方法。
背景技术
肽是一类低毒、生物相容性好、容易被有机体吸收代谢的生物降解材料，广泛应用于工、农、医等各领域。肽的制备主要有化学合成法与生物法，化学合成法制备肽更快速，可控，消耗小。因此化学合成肽得到广泛的关注和研究。
肽的制备方法目前已有大量的研究。固相合成多肽法是传统的一种方法，但是它不能直接制备出大分子量的多肽(>100残基)。所以最经济与最方便制备长链多肽的方法是聚合α-氨基酸-N-羧基内酸酐(NCA)。1940年以来，利用NCA来大规模的制备高分子量的肽已经一项最普通的技术。早期NCA的聚合使用许多不同的亲核与碱性化合物作为引发剂开环聚合NCA，H.R.Kricheldorf等人(Models of biopolymers by Ring-opening polymerization，1990，Penczek，S.Ed.，CRC Press，Boca Raton)中提到最普通的引发剂是伯胺与醇盐阴离子。但是该类方法中存在反应难控制问题，一旦引发剂引发反应，它就失去了活性，剩余的胺类，氨基甲酸盐，或者NCA阴离子就会发生很多副反应.R.D.Lundberg等(Journal of the AmericanChemical Society，1957，79，3961-3972)制备得到的肽分子量分布很大(Mw/Mn＝4-10)。
后来Tiomothy J.Deming等(Nature 390-386；US 20080125581A1；US6680365；US6680365B1；US6686446B2；US7329727B2)利用过渡金属合成物来有效的控制NCA的聚合。该反应过程是活性聚合过程，所得到的肽分子量分布小，分子量可控，但是反应产物中存在金属残料，因此在生物医学与微电子等领域的应用受到限制。
近几年来，一些新的方法也已经被用来有效控制NCA的聚合。这些方法都是对经典的伯胺引发聚合做了改进。T.Aliferis等(Biomactomolecules，2004，5，1653)报道了在高真空条件下聚合NCA。由于高真空条件下反应物得到更好的纯化，因此发生副反应的机会较少。但是该方法操作比较繁琐，对设备要求较高，不适合大规模生产。W.Vayaboury等(Macromol RapidCommun，2004，25，1221)报道了在0℃下对NCA进行反应是线性聚合。但是该反应反应时间较长，需要1周。
卡宾是一类高效有机催化剂，近年来备受化学家关注。G.W.Nyce等(Journal of theAmerican Chemical Society，2003，125，3046)利用亲核的N-杂环卡宾(NHC)作为活性催化剂开环聚合丙交酯得到聚酯，为N-杂环卡宾作为催化聚合α-氨基酸-N-羧基内酸酐奠定了基础。但是N-杂环卡宾及其活泼，对空气跟水非常敏感，在空气中的寿命仅为几秒，直接用它催化聚合，难以操作。
为了克服这个弊端，化学家们对N-杂环卡宾的储存形势进行了较多的研究。Connor等(Eric F.Connor等.Journal of the American Chemical Society，2002，124,914)以唑盐作为N-杂环卡宾前体，首先在强碱叔丁醇钾等的作用下生成相应的N-杂环卡宾，然后在惰性气体保护下过滤得到N-杂环卡宾。HungA.Duong等(Chemical Communications，2004，112)还发现：N-杂环卡宾与CO2反应可以生成对空气与水稳定的卡宾二氧化碳加合物。在一定温度下，卡宾二氧化碳加合物可以直接在反应溶剂中脱去CO2，释放出有活性的卡宾。目前还没有用卡宾作为催化剂开环聚合NCA，更没有用卡宾前体作为NCA开环聚合的报道。
发明内容
本发明的目的是为了改进原有方法中反应不可控，反应时间长，产物有金属残留等不足，而提供一种用N-杂环卡宾催化制备肽的方法，该方法具有反应可控，反应速度快，反应条件相对温和，无金属材料，得到肽分子量分布窄，分子量可控等优点。
本发明提供一种制备肽的方法，其特征在于以N-杂环卡宾作为催化剂，加入路易斯碱作为引发剂，开环聚合各种保护和未保护的α-氨基酸-N-羧基内酸酐。
在上述制备肽的方法中，所述的N-杂环卡宾结构式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)
其中R1和R2选自氢、具有1～10个碳原子的烷基、具有1～10个碳原子并被卤原子、羟基、苯基和氰基中的一种或多种取代的烷基、具有3～6个碳原子的环烷基、苯基或被卤原子、羟基、烷基和氰基中的一种或多种取代的苯基中的相同或不同基团；R3和R4选自氢、卤原子、氰基、羟基、具有1～4个碳原子的烷基、具有1～4个碳原子并被卤原子、羟基、苯基和氰基中的一种或多种取代的烷基、苯基或被卤原子、羟基、烷基和氰基中的一种或多种取代的苯基中的相同或不同基团。
木发明具体技术方案，包括：
(1)N-杂环卡宾的制备：(a)在氮气、氩气保护下，N-杂环卡宾二氧化碳加合物在有机溶剂中，在50℃～250℃，反应3秒～20小时，脱去CO2后生成。(b)在氮气、氩气保护下，将N-杂环鎓盐与叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化锂、氢化钾中一种或几种按摩尔比1：0.001～5混合在有机溶剂中，在0℃～100℃下，反应1分钟～20小时，过滤后得到。
(2)在上述的含N-杂环卡宾的溶液中加入α-氨基酸-N-羧基内酸酐与引发剂，经处理后得到产物。
上述的N-杂环卡宾制备方法中N-杂环卡宾二氧化碳加合物的结构式为式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)
其中R1、R2、R3、R4与N-杂环卡宾结构式中所述取代基R1、R2、R3、R4相同。
上述的N-杂环卡宾制备方法中唑盐的结构式为式(IX)、式(X)、式(XI)或式(XII)
其中R1、R2、R3、R4与N-杂环卡宾结构式中所述取代基R1、R2、R3、R4相同。X-是Cl-、Br-、I-、BF4 -、PF6 -，CF3SO3 -、NO3 -、SO4 2-、CH3COO-、CF3COO-、CH3C6H5COO-、SCN-中任意一种。
上述的N-杂环卡宾制备方法中有机溶剂为二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、二甲亚砜。
在上述制备肽的方法中，具体包括将N-杂环卡宾、起始剂和NCA按摩尔比1：0.2～5：2～10000，优选为1：0.5～2：10～200；反应温度为-50℃～250℃，优选为0℃～150℃；反应时间为3秒～120小时，优选为0.2～24小时。
在上述制备肽的方法中，所述的方法中的反应在惰性气体中进行，例如氮气，氩气；所述的起始剂为胺类化合物，例如正丁胺、正戊胺、正己烷、二乙胺、三乙胺、六甲基二硅氮烷、咪唑、苯胺、苯乙胺；终止反应时可以加入水，甲酸，乙酸，CS2；反应产物在沉出溶剂，例如甲醇、乙醇，乙醚中沉出进行纯化。
在上述制备聚肽的方法中，所述的方法可以通过先后加入两种或两种以上NCA单体，经开环聚合制备聚氨基酸嵌段共聚物；也可以采用一锅投料法，由两种或两种以上的NCA单体，经开环聚合制备聚氨基酸无规共聚物。
本发明的方法的显著特点是选用N-杂环卡宾作为催化剂。不向聚合体系中带入任何污染物，一种高效、环境友好的制备肽的方法。
具体实施方式
通过下列实施例可以进一步说明本发明，实施例是为了说明而非限制本发明的。本发明实施例中涉及的N-杂环卡宾二氧化碳加合物结构见表1。
表1：实施例中所有卡宾加合物编号和结构一览表
以下各个实施例的催化剂对应结构见表1。
实施例1：
将A(31mg，200μmol)溶于20ml的二氧六环中，在Ar保护下加热至100℃保持1小时，拿出冷却至室温，然后加入正丁胺(14.76mg，200μmol)、γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧基内酸酐(1.052g，4mmol)，0℃下反应120小时，加入甲酸终止反应，将反应液倒入甲醇中，沉淀过滤并干燥至恒重，得到白色固体0.805g，转化率为95％，聚γ-苄基-L-谷氨酸的数均分子量为3985，分散度PDI为1.08。
实施例2：
将B(34.8mg，100μmol)溶于10ml的甲苯中，N2保护下加热至50℃保持5小时，拿出冷却至室温，然后加入正己胺(15.15mg，150μmol)，γ-甲基-L-谷氨酸-N-羧基内酸酐(0.187g，1mmol)，100℃反应30分钟，加入水终止反应，将反应液倒入乙醚中，沉淀过滤并干燥至恒重，得到白色固体0.120g，转化率为89％，聚γ-甲基-L-谷氨酸的数均分子量为816，分散度PDI为1.05。
实施例3：
将C(13.3mg，50μmol)溶于2ml N，N-二甲基乙酰胺中，Ar保护下加热至150℃下保持20分钟，拿出冷却至室温，然后加入六甲基二硅氮烷(12.07mg，75μmol)，ε-苄氧羰基-赖氨酸-N-羧基内酸酐(0.765g，2.5mmol)，150℃下反应5分钟，加CS2终止反应，将反应液倒入乙醇中，沉淀过滤并干燥至恒重，得到白色固体0.5g，转化率为86.4％，聚ε-苄氧羰基-赖氨酸数均分子量为6026，分散度PDI为1.35。
实施例4：
将D(17.05mg，50μmol)溶于20ml四氢呋喃中，N2保护下加热至60℃下保持20小时。拿出冷却至室温，苯乙胺(12.1mg，100μmol)，亮氨酸-N-羧基内酸酐(0.157g，1mmol)，25℃下反应2小时，加乙酸终止反应，将反应液倒入甲醇中，沉淀过滤至恒重，得到白色固体0.093g，转化率为84.7％，聚亮氨酸数均分子量为1030，分散度PDI为1.23。
实施例5：
将E(4.64mg，20μmol)溶于80ml三氯甲烷中，Ar保护下加热至50℃下保持3小时。拿出冷却至室温，然后加入正己胺(4.04mg，40μmol)，ε-叔丁氧羰基-赖氨酸-N-羧酸内酸酐(1.088g，4mmol)，50℃下反应30小时，加CS2终止反应，将反应液倒入甲醇中，沉淀过滤并干燥至恒重，得到白色固体0.632g，转化率为75.2％，聚ε-叔丁氧羰基-赖氨酸的数均分子量为15330，分散度PDI为1.26。
实施例6：
将F(6.99mg，30μmol)溶于50ml二氧六环中，N2保护下加热至80℃保持10小时。拿出冷却至室温，然后加入三乙胺(3.03mg，30μmol)，ε-三氟乙酰基-赖氨酸-N-羧酸内酸酐(0.24g，0.9mmol)，80℃下反应8小时，加甲酸终止反应，将反应液倒入乙醚中，沉淀过滤并干燥至恒重，得到白色固体0.175g，转化率为89.3％，聚ε-三氟乙酰基-赖氨酸数均分子量为5028，分散度PDI为1.13。
实施例7：
将G(26.8mg，100μmol)溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，再加入叔丁醇钾(11.2mg，100μmol)Ar保护下20℃反应50分钟，过滤得到卡宾溶液。拿出冷却至室温，然后加入三乙胺(5.05mg，50μmol)，丙氨酸-N-羧基内酸酐(0.575g，5mmol)，120℃下反应10分钟，加甲酸终止反应，将反应液倒入乙醇中，沉淀过滤并干燥至恒重，得到白色固体0.255g，转化率为78.5％，聚丙氨酸的分子量为6200，分散度PDI为1.13。
实施例8：
将H(5.06mg，20μmol)溶于1ml甲苯中，再加入叔丁醇钠(9.6mg，100μmol)N2保护下80℃反应5分钟，过滤得到卡宾溶液。拿出冷却至室温，然后加入二乙胺(1.46mg，20μmol)，苯丙氨酸-N-羧基内酸酐(0.31g，1.6mmol)，10℃下反应24小时，加CS2终止反应，将反应液倒入乙醇中，沉淀过滤并干燥至恒重，得到白色固体0.19g，转化率为85.6％，聚苯丙氨酸数均分子量为10010，分散度PDI为1.36。
实施例9：
将I(21.7mg，50μmol)溶于100ml二甲亚砜中，再加入氢化锂(0.04mg，5μmol)Ar保护下100℃反应5小时，过滤得到卡宾溶液。拿出冷却至室温，然后加入正丁胺(1.825mg，25μmol)，色氨酸-N-羧酸内酸酐(0.23g，1mmol)，25℃下反应12小时，加水终止反应，将反应液倒入甲醇中，沉淀过滤并干燥至恒重，得到白色固体0.153g，转化率为87％，聚色氨酸数均分子量为6380，分散度PDI为1.15。
实施例10：
将J(89.4mg，200μmol)溶于50ml二甲苯中，在加入叔丁醇钠(19.2mg，200μmol)，氢化钾(8mg，200μmol)，0℃下反应20小时，过滤得到卡宾溶液。拿出稳定到室温，然后加入咪唑(4.5mg，66.7μmol)，天冬氨酸-N-羧基内酸酐(0.795g，5mmol)，50℃下反应3小时，加乙酸终止反应，将反应液倒入乙醚中，沉淀并干燥至恒重，得到白色固体0.46g，转化率为79.8％，聚天冬氨酸的数均分子量为7950，分散度为1.45。
实施例11：
将A(15.5mg，100μmol)溶于20ml的二氧六环中，Ar保护下加热至80℃保持2小时。拿出冷却至室温，然后加入正丁胺(7.38mg，100μmol)，γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧基内酸酐(0.526g，2mmol)，加热至100℃，反应2h后再加入ε-苄氧羰基-赖氨酸-N-羧基内酸酐(0.612g，2mmol)继续反应5h，加甲酸终止反应，将反应液倒入甲醇中，沉淀至恒重，得到白色固体0.78g，转化率为85％，聚γ-苄基-L-谷氨酸-聚ε-苄氧羰基-赖氨酸二嵌段聚合物的数均分子量为7503，分散度PDI为1.32。
实施例12：
将G(26.8，100μmol)溶于50ml甲苯中，再加入叔丁醇钾(11.2mg，100μmol)Ar保护下20℃反应30分钟，过滤得到卡宾溶液。拿出冷却至室温，然后加入正丁胺(7.38mg，100μmol)，γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧基内酸酐(0.526g，2mmol)，ε-苄氧羰基-赖氨酸-N-羧基内酸酐(0.612g，2mmol)，加热至80℃，反应7h，加水终止反应，将反应液倒入乙醚中，沉淀至恒重，得到白色固体0.63g，转化率为75.5％，聚γ-苄基-L-谷氨酸-聚ε-苄氧羰基-赖氨酸无规聚合物的数均分子量为5890，分散度PDI为1.38。
实施例13：
将B(69.6，200μmol)溶于100ml的甲苯中，N2保护下加热至50℃保持2小时，拿出冷却至室温，然后加入正己胺(5.05mg，50μmol)，γ-甲基-L-谷氨酸-N-羧基内酸酐(0.187g，1mmol)100℃反应，然后每隔2小时依次次加入丙氨酸-N-羧基内酸酐(0.115g，1mmol)，半胱氨酸-N-羧基内酸酐(0.147g，1mmol)，组氨酸-N-羧基内酸酐(0.181g，1mmol)，丝氨酸-N-羧基内酸酐(0.131g，1mmol)，加入水终止反应，将反应液倒入乙醚中，沉淀过滤并干燥至恒重，得到白色固体0.58g，转化率为79％，聚γ-甲基-L-谷氨酸-聚丙氨酸-聚半胱氨酸-聚组氨酸-聚丝氨酸嵌段聚合物的数均分子量为50805，分散度PDI为1.45。
实施例14：
将G(26.8mg，100μmol)溶于100mlN，N-二甲基甲酰胺中，Ar保护下再加入叔丁醇钾(11.2mg，100μmol)Ar保护下20℃反应30分钟，过滤得到卡宾溶液。拿出冷却至室温，然后加入三乙胺(5.05mg，50μmol)，γ-甲基-L-谷氨酸-N-羧基内酸酐(0.187g，1mmol)，丙氨酸-N-羧基内酸酐(0.115g，1mmol)，半胱氨酸-N-羧基内酸酐(0.147g，1mmol)，组氨酸-N-羧基内酸酐(0.181g，1mmol)，丝氨酸-N-羧基内酸酐(0.131g，1mmol)，120℃下反应10小时，加甲酸终止反应，将反应液倒入乙醇中，沉淀过滤并干燥至恒重，得到白色固体0.45g，转化率为78.5％，聚γ-甲基-L-谷氨酸-聚丙氨酸-聚半胱氨酸-聚组氨酸-聚丝氨酸的数均分子量为56200，分散度PDI为1.53。
Claims (10)
1、一种用N-杂环卡宾催化制备肽的方法，其步骤为：惰性气体保护下在含有N-杂环卡宾的有机溶剂中加入引发剂与至少一种α-氨基酸-N-羧基内酸酐，其中引发剂为路易斯碱，α-氨基酸-N-羧基内酸酐简称NCA，N-杂环卡宾、引发剂和NCA摩尔比为1：0.2～10：2～10000，反应温度为-50℃～250℃，反应时间为3秒～120小时。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的N-杂环卡宾结构式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)
其中R1和R2选自氢、具有1～10个碳原子的烷基、具有1～10个碳原子并被卤原子、羟基、苯基和氰基中的一种或多种取代的烷基、具有3～6个碳原子的环烷基、苯基或被卤原子、羟基、烷基和氰基中的一种或多种取代的苯基中的相同或不同基团；R3和R4选自氢、卤原子、氰基、羟基、具有1～4个碳原子的烷基、具有1～4个碳原子并被卤原子、羟基、苯基和氰基中的一种或多种取代的烷基、苯基或被卤原子、羟基、烷基和氰基中的一种或多种取代的苯基中的相同或不同基团。
3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的N-杂环卡宾通过在氮气、氩气保护下，N-杂环卡宾二氧化碳加合物在有机溶剂中，在50℃～250℃下，反应3秒～20小时，脱去CO2后生成N-杂环卡宾或在氮气、氩气保护下，将唑盐与叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化锂、氢化钾中一种或几种按摩尔比1：0.001～5混合在有机溶剂中，在0℃～100℃下，反应1分钟～20小时，过滤得到。
4、根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的N-杂环卡宾二氧化碳加合物的结构式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)
其中R1、R2、R3、R4与权利要求2中所述取代基R1、R2、R3、R4相同。
5、根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的唑盐结构式为式(IX)、式(X)、式(XI)或式(XII)
其中R1、R2、R3、R4与权利要求2中所述取代基R1、R2、R3、R4相同。X-是Cl-、Br、I-、BF4 -、PF6 -，CF3SO3 -、NO3 -、SO4 2-、CH3COO-、CF3COO-、CH3C6H5COO-、SCN-中任意一种。
6、根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂为二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢吠喃、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯或二甲亚砜中一种或其混合物。
7、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的方法中惰性气体为氩气或氮气；N-杂环卡宾、起始剂和NCA按摩尔比为1：0.5～2：10～200；反应温度为0℃～150℃；反应时间为0.2～24小时。
8、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的引发剂为胺类化合物，优选正丁胺、正戊胺、正己烷、二乙胺、三乙胺、六甲基二硅氮烷、咪唑、苯胺、苯甲胺或苯乙胺中任意一种。
9、根据权利要求1所述的方法，其特征在与：所述的NCA为ε-苄氧羰基-赖氨酸-N-羧基内酸酐、ε-叔丁氧羰基-赖氨酸-N-羧基内酸酐、ε-三氟乙酰基-赖氨酸-N-羧基内酸酐、γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧基内酸酐、γ-甲基-L-谷氨酸-N-羧基内酸酐、亮氨酸-N-羧基内酸酐、异亮氨酸-N-羧基内酸酐、丙氨酸-N-羧基内酸酐、苯丙氨酸-N-羧基内酸酐、色氨酸-N-羧基内酸酐、半胱氨酸-N-羧基内酸酐、丝氨酸-N-羧基内酸酐、天冬氨酸-N-羧基内酸酐、或组氨酸-N-羧基内酸酐。
10、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的至少一种α-氨基酸-N-羧基内酸酐为2～10种α-氨基酸-N-羧基内酸酐。
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