CN101544584B - 阿尔茨海默病显像剂前体物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及阿尔茨海默病显像剂18F-FDDNP前体化合物2-(1，1-二腈丙烯-2-)-6-(2-对甲苯磺酰氧乙基)-甲基氨基萘(DDNP)的制备方法。其中包括水解、取代、缩合反应，所得生成物再与对甲苯磺酸酐反应生成目标化合物(DDNP)。通过元素分析，核磁等检测手段确定了结构，所得目标化合物经标记F-18后可用于PET显像诊断阿尔茨海默病及指导治疗。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，涉及阿尔茨海默病显像剂前体物的制备方法。更具体的说，是涉及阿尔茨海默病显像剂18F-FDDNP前体化合物2-(1，1-二腈丙烯-2-)-6-(2-对甲苯磺酰氧乙基)-甲基氨基萘(DDNP)的制备方法。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)亦称老年性痴呆症，是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，主要表现为进行性记忆力减退、认知功能障碍以及性格改变等症状。现在许多国家包括我国的人均预期寿命达到70岁。由于老年痴呆与增龄有密切关系，随着人类寿命的普遍延长，老年痴呆的发病率也大大增加。因此，对于AD发病机理和防治的研究近些年来已经成为国内外关注的热点。确诊AD的依据是神经纤维缠结(NFT)及老年斑的病理学活体，但活体对于患者属于创伤性检查，并受取材部位和量的限制，确诊十分困难。AD其主要病理变化包括神经细胞外老年斑(senile plakue，SP)，细胞内神经纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFT)和选择性神经元及突触的丢失。有关AD的发病机制，目前普遍认为是β-淀粉样蛋白(β-amylcidprotein，β-AP)病因学说。β-AP沉积是疾病的早期在疾病进程中β-AP密度增加，导致淀粉样斑块形成增加。B-AP是SP的主要成分，由淀粉样前体蛋白(APP)经β-分泌酶和γ-分泌酶剪切加工后生成，在AD发病中起核心作用。
阿尔茨海默病临床上以智能损害为主，患病率65岁以上大约为8％左右，临床特点是，隐性起病，持续进行性的智能衰退而无缓解，常有失语等症状出现。在AD发病机理方面，脑中β-淀粉样斑块的形成是一个主要因素，如果能定量测定脑内淀粉样物质沉积物，将大大提高监测AD进展和评估治疗效果的能力。β-淀粉样斑块显像剂对于AD的早期诊断具有重要的临床意义。
在阿尔茨海默病的显像诊断上，目前缺乏一种能够对其进行显像和定位的方法，所以对患者的确切诊断要等到尸检病理切片来验证。为此国内外都将PET显像剂的研究作为AD诊断研究的一个重点。
PET全称为正电子发射断层显像(positron emissiontomography)，它是一种无创性探测用正电子放射性核素标记的生理性示踪剂在活体内分布状态的断层显像技术。每种疾病都会经历基因突变→代谢异常→形态改变的发展过程。将极其微量的正电子核素标记的代谢显像剂(如18F-FDG)通过静脉注射引入人体内，这些示踪剂直接参与体内组织器官的葡萄糖代谢。此时我们就可以在体外采用特殊的探测仪器(PET)探测这些示踪剂在体内被细胞转运、摄取、分布和滞留过程，动态、定量、灵敏和精确地显示其在正常人或病人体内的空间分布、数量及随时间的变化，可以在疾病发生功能、代谢等早期改变阶段，从分子水平发现病变，故称之为生化显像或分子显像。
国外文献报道18F-FDDNP(US2004/0072371A1)，其化学名为2-(1，1-二腈丙烯-2-)-6-(2-(18F)-氟乙基)-甲基氨基萘有可能成为临床AD诊断及疗效检测PET显像剂。该显像剂制备过程中所用的前体物为2-(1，1-二腈丙烯-2-)-6-(2-对甲苯磺酰氧乙基)-甲基氨基萘(DDNP)。
发明内容
本发明的目的是提供一种阿尔茨海默病显像剂前体物2-(1，1-二腈丙烯-2-)-6-(2-对甲苯磺酰氧乙基)-甲基氨基萘新的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术方案予以实现：
具有下列结构的阿尔茨海默病显像剂前体物(I)的制备方法，
其特征在于：
(1)将化合物(II)水解得到化合物(III)；
(2)化合物(III)与化合物(IV)反应生成化合物(V)；
(3)化合物(V)和丙腈二缩合得到化合物VI；
(4)化合物VI与对甲苯磺酸酐反应生成目标化合物(I)；
本发明所述的化合物(II)与溴化氢-冰醋酸溶液的摩尔比为1∶25-40mol，反应温度50-80℃，反应时间2-6小时。
本发明所述的化合物(III)与化合物(IV)的摩尔比为1∶10-20mol，反应温度110-135℃，反应时间12-22小时。
本发明所述的化合物(V)和丙二腈的摩尔比为1∶3-6mol，反应温度90-110℃，反应时间18-26小时。
本发明所述的化合物(VI)和对甲苯磺酸酐的摩尔比为1∶2-5mol，反应温度20-50℃，反应时间0.5-3小时。
本发明所述的2-(1，1-二腈丙烯-2-)-6-(2-对甲苯磺酰氧乙基)-甲基氨基萘(DDNP)制备方法，其中每步反应所得的粗品需经硅胶柱层析纯化后用于下一步反应；所用流动相为二氯甲烷或乙酸乙酯∶环己烷＝1∶1。其中6-羟基-2-乙酰基萘的合成粗品；6-(2-羟乙基-甲氨基)--2-乙酰基萘的合成粗品；2-(1，1-二腈丙烯-2-)-6-(2-羟乙基)-甲基氨基萘的粗品，均需经硅胶柱层析纯化，所用流动相为乙酸乙酯∶环己烷＝1∶1，通过薄板层析跟踪观察，收集主斑点。2-(1，1-二腈丙烯-2-)-6-(2-对甲苯磺酰氧乙基)-甲基氨基萘的合成粗品，经硅胶柱层析纯化，所用流动相为二氯甲烷，收集Rf相同的溶剂，然后蒸干，得到淡黄色晶体。
本发明的特点在于：在实施例1的反应中采用了30％的溴化氢-冰醋酸溶液，水解6-甲氧基-2-乙酰萘，反应温度低，大大减少了酸的用量，从而减少了酸的排放量；在实施例2中采用耐压的封闭试管进行反应，使反应温度降低，反应时间缩短，从而减少了副产物的生成，提高了中间体的纯度；在实施例3中6-(2-羟乙基-甲氨基)-2-乙酰基萘与丙二腈进行缩合反应，该反应有水生成，因此，本发明加入了适量的脱水剂，除去反应生成的水，保证了反应向正方向进行，减少杂质的产生，使产率提高。
下面是2-(1，1-二腈丙烯-2-)-6-(2-对甲苯磺酰氧乙基)-甲基氨基萘的合成工艺路线：
反应方程式：
本发明所述的2-(1，1-二腈丙烯-2-)-6-(2-对甲苯磺酰氧乙基)-甲基氨基萘(DDNP)制备方法与现有技术公开的DDNP相比所具有的优点在于：
(1)本发明的DDNP制备方法采用水解、取代、缩合反应，所得生成物再与对甲苯磺酸酐四步反应，生成目标化合物(DDNP)。其制备方法简单，原料易得。所制成的中间体和产品收率高，操作简单。
(2)本发明的DDNP制备方法，每一步均通过柱层析纯化，中间体和产品的纯度分别达到98-99％以上，更有利于下一步标记F-18反应的进行。
(3)本发明所得目标化合物DDNP，经标记F-18后，可用于临床AD诊断及疗效检测PET显像剂指导治疗。
附图说明：
图1为2-(1，1-二腈丙烯-2-)-6-(2-对甲苯磺酰氧乙基)-甲基氨基萘的1H-NMR图谱。
具体实施方式
为了简单和清楚的目的，下文恰当的省略了公知技术的描述，以免那些不必要的细节影响对本技术方案的描述。以下结合较佳实施例，对本发明做进一步的描述，特别加以说明的是，制备本发明化合物的起始物质和中间体均可以从市场上买到或容易地通过已知的方法制得。如化合物(6-羟基-2-乙酰基萘)可参照《精细化工中间体》2005，35(1)55-57的制备方法制得。
实施例1
6羟基-2-乙酰基萘的合成
4g(0.02mol)6-甲氧基-2-乙酰基萘溶解在10ml二氯甲烷中，加入200ml 30％的溴化氢的冰醋酸溶液，在20℃加热3小时，反应用TLC进行检测，反应结束后趁热过滤溶液，冷却，析出固体。滤出固体，将固体溶解在乙酸乙酯中，用饱和Na2CO3洗，水洗，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，残渣过硅胶柱，流动相为乙酸乙酯∶环己烷(1∶1)得到淡黄色固体，mp 173-175.1℃，收率83％(文献173.5-177℃)。
实施例2
6-(2-羟乙基--甲基氨基)-2-乙酰基萘的合成
在特别耐压的玻璃管中加入0.92g(4.95mmol)1-(6羟基-2-萘)-1-乙酮，5.2g(5.0mmol)亚硫酸氢钠，8.2g(0.1M)N-甲基氨基乙醇及10ml水，封管在油浴中加热到120℃，反应12小时，反应液由黄色变成棕色，反应结束后，冷却，用水洗粗品，用乙酸乙酯提取，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，残渣过硅胶柱，流动相为乙酸乙酯∶环己烷(1∶1)，收集的溶剂蒸干，得到乳白色晶体，产率75％。
1H-NMR(300MHZ，CDCl3)
δPPm，2.672(S，3H，-CO-CH3)，3.139(S，3H，-N(CH2CH2OH)-CH3)，3.655(t，2H，CH2)，3.908(S-br，2H，CH2)，6.950(d，1H)，7.239(dd，1H)，7.637(d，1H)，7.785(d，1H)，7.930(dd，1H)，8.317(d，1H)。
实施例3
2-(1，1-二腈丙烯-2-)-6-(2-羟乙基)-甲基氨基萘的合成
在反应器中，加入190mg(0.7mmol)6-(2-羟乙基-甲氨基)-2-乙酰基萘，251mg(3.3mmol)丙二腈，8ml吡啶及适量脱水剂，反应温度控制在90-110℃，反应20小时，反应结束，反应物呈黑色粘稠液，除去溶剂，残渣过硅胶柱，流动相为乙酸乙酯∶环己烷(1∶1)，收集Rf相同的溶剂，蒸干，得到淡黄色晶体，产率74％。mp210-212℃。
实施例4
2-(1，1-二腈丙烯-2-)-6-(2-对甲苯磺酰氧乙基)-甲基氨基萘的合成
120mg(0.41mmol)2-(1，1-二腈丙烯-2-)-6-(2-羟乙基)-甲基氨基萘在10ml吡啶溶液中，加入400mg(1.23mmol)对甲苯磺酸酐，在30-40℃搅拌2.5小时，除去溶剂，残渣过硅胶柱，流动相为二氯甲烷，收集Rf相同的溶剂，蒸干，得到淡黄色晶体，产率80％，1H-NMR图谱见图1。
1H-NMR 300 MHZ(CDCl3)
δ(PPm)，2.308(S，3H，CH3-C＝C-(CN)2)，2.717(S，3H，-N(CH2CH2OH)-CH3)，3.056(S，3H，CH3-C6H4-)，6.739(d，1H)，7.034(dd，1H)，7.171(d，2H)，7.544-7.736(M，5H)，8.011(d，1H)。
Claims (2)
1.具有下列结构的阿尔茨海默病显像剂前体物(I)的制备方法，
其特征在于：
(1)将化合物(II)采用30％的溴化氢-冰醋酸溶液水解得到化合物(III)；所述的化合物(II)与30％的溴化氢-冰醋酸溶液的摩尔比为1∶25-40mol，反应温度50-80℃，反应时间2-6小时；
(2)化合物(III)与化合物(IV)反应生成化合物(V)；
其中化合物(III)与化合物(IV)的摩尔比为1∶10-20mol，反应温度110-135℃，反应时间12-22小时；
(3)化合物(V)和丙二腈缩合得到化合物VI；
其中化合物(V)和丙二腈的摩尔比为1∶3-6mol，反应温度90-110℃，反应时间18-26小时；
(4)化合物VI与对甲苯磺酸酐反应生成目标化合物(I)；其中化合物(VI)和对甲苯磺酸酐的摩尔比为1∶2-5mol，反应温度20-50℃，反应时间0.5-3小时。
2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于：4g，6-甲氧基-2-乙酰基萘溶解在10ml二氯甲烷中，加入200ml30％的溴化氢-冰醋酸溶液，在20℃加热3小时，反应用TLC进行检测，反应结束后趁热过滤溶液，冷却，析出固体；滤出固体，将固体溶解在乙酸乙酯中，用饱和Na2CO3洗，水洗，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，残渣过硅胶柱，流动相为乙酸乙酯∶环己烷1∶1，得到淡黄色固体。
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