CN101541777A - 酮基甲硫氨酸缩酮及其衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及酮基甲硫氨酸缩酮或半缩酮以及它们的衍生物，还涉及它们的制备方法，以及它们用作饲料添加剂的用途，特别是用于反刍动物营养的用途。

Description

酮基甲硫氨酸缩酮及其衍生物
技术领域
本发明涉及酮基甲硫氨酸缩酮(ketomethionine ketal)和半缩酮以及它们的衍生物，还涉及它们的制备方法，以及它们用作饲料添加剂的用途，特别是用于反刍动物营养的用途。
背景技术
作为饲料添加剂，氨基酸例如甲硫氨酸、赖氨酸或苏氨酸是动物营养的重要成分。它们使动物可以更快地生长，还可以使饲料的利用更加有效。这通常意味着重要的经济利益。饲料添加剂的市场具有重要的工业和经济价值。此外，由于一些国家，尤其是例如中国和印度的不断发展的重要性，饲料添加剂是增长很快的市场。
其中，WO 2004008874公开了甲硫氨酸对于许多动物种类，包括反刍动物，是第一限制性氨基酸。例如，对于奶牛，就牛奶的数量和质量而言，有效的牛奶生产极大地依赖于甲硫氨酸的充足供应。在这种情况下，瘤胃中形成的微生物蛋白质或者来自饲料但没有在瘤胃中经过降解的蛋白质不能完全满足高产奶能力的奶牛对甲硫氨酸的要求(Graulet等，J.Animal andFeed Sciences(2004)，269)。因此，向饲料中补充甲硫氨酸，以增加产奶的经济效率以及牛奶的质量是有利的。
对于单胃动物，例如家禽和猪，通常，采用甲硫氨酸和甲硫氨酸羟基类似物(MHA)，也称作羟甲基硫代丁酸(HMB)作为饲料添加剂。这增大了体内可以用来促进动物的生长的L-甲硫氨酸的有效量。
相反地，向饲料中补充甲硫氨酸对于反刍动物是无效的，这是因为多数甲硫氨酸在反刍动物的瘤胃中被微生物降解了。从而，由于这种降解，补充的甲硫氨酸仅仅有一些部分经过动物的小肠，在小肠中通常将甲硫氨酸吸收到血液中。
WO 99/04647描述了将MHA用于反刍动物。其中，公开了在瘤胃中仅仅一部分MHA发生分解，因此，在小肠中吸收之后，至少20-40％的补充的MHA可以进入代谢。相反地，在其它许多出版物中，对于MHA在反刍动物中的作用模式有不同描述。例如，WO 200028835描述了仅当以60-120g/天/动物的非常大的量供给MHA时，MHA可以成功地穿过瘤胃，最终进入小肠被吸收。然而，这对经济效率有不利影响。
为了使甲硫氨酸产品例如D，L-甲硫氨酸或外消旋MHA对于反刍动物高效可用，必须采用防止瘤胃降解的保护形式。在这种情况下，面对的挑战是寻找合适的甲硫氨酸产品，其为甲硫氨酸提供尽可能高的瘤胃稳定性，同时又确保在消化道中对甲硫氨酸的高效吸收。在这种情况下，有许多为D，L，-硫氨酸或外消旋MHA提供这些性能的可能性：
a)物理保护：
通过应用合适的保护层或将甲硫氨酸分布在保护基质中，可以实现高的瘤胃稳定性。结果，甲硫氨酸可以几乎没有损失地通过瘤胃。然后，在进一步的过程中，例如，在皱胃中通过酸性水解将保护层打开或除去，然后，在动物的小肠中可以将释放的甲硫氨酸吸收。保护层或保护基质可以包含许多物质的组合，例如类脂、无机材料和糖类。以下产品形式是可商购获得的：
i)得自Nisso America的Met-PlusTM是类脂保护的甲硫氨酸，其含有65％的D，L-甲硫氨酸。保护基质包含长链脂肪酸例如月桂酸的钙盐。采用丁基化羟基甲苯作为防腐剂。
ii)得自Degussa AG的
Figure A20078004318600091
M85是糖类保护的甲硫氨酸，其具有D，L-甲硫氨酸、淀粉和硬脂酸的核。采用乙基纤维素作为保护层。所述产品具有85％的D，L-甲硫氨酸含量。
iii)得自Adisseo的SmartamineTM M是聚合物保护的甲硫氨酸。颗粒中除了含有硬脂酸外，还含有至少70％的D，L-甲硫氨酸。保护层含有乙烯基吡啶-苯乙烯共聚物。
尽管物理保护防止甲硫氨酸在瘤胃中发生微生物分解，从而可以增强甲硫氨酸在动物体内的供给和利用，但也存在一些严重的缺点。
通常，甲硫氨酸的制备或包覆技术很复杂，并且是很费劳力的过程，因此成本很高。此外，在饲料加工过程中，成品颗粒的表面涂层很容易被机械负载和磨损而损坏，这会导致保护层的减少或甚至完全损失。因此，也就不可能对经过保护的甲硫氨酸颗粒进行加工和再造粒以形成更大的化合物饲料颗粒，这是因为机械应力会再次破坏保护层。这严重地限制了这种产品的用途，因为化合物饲料造粒是饲料加工中广泛采用的方法。
b)化学保护：
除了单纯物理保护的可能性之外，通过对化学结构进行改性，例如通过对羧酸基团进行酯化，可以实现甲硫氨酸的增强的瘤胃稳定性。目前，以下产品可以商购获得或者在文献中有描述：
i)甲硫氨酸酯，例如D，L-叔丁基甲硫氨酸：已测试和证明了该酯仅具有中等瘤胃稳定性(Loerch和Oke；“Ruinen Protected Amino Acids inRuminant Nutrition”，“Absorption and Utilization of Amino Acids”Vol.3，1989，187-200，CRC Press Boca Raton，Florida)。相反地，WO 0028835对于D，L-叔丁基甲硫氨酸公开了80％的生物值。
ii)得自Adisseo的MetasmartTM是MHA的外消旋异丙基酯(HMBi)。美国公司Novus也以商标“Sequent”出售该化合物。在WO 00/28835中，公开了反刍动物中HMBi至少50％的生物值。在这种情况下，特别地，疏水性HMBi通过瘤胃壁的令人吃惊的快速吸收起着决定性作用。然后，酯可以在血液中水解成MHA，在氧化和随后的氨基交换之后，可以转化成L-甲硫氨酸。在专利EP 1358805中，公开了可相比的HMBi生物值。在这些文献中，将HMBi涂覆到多孔载体上。在另一出版物中，EuropeanCommission报道，也有约50％的HMBi被瘤胃壁吸收(EuropeanCommission：Report of the Scientific Committee on Animal Nutrition on theUse of HMBI；2003年4月25日)。Graulet等在2004年在Journal of Animaland Feed Science(269)中公开，HMBi的异丙基的亲脂性能使其可以通过瘤胃更好地分散。
对于HMBi的制备，已经公开了两种不同的方法。因此，可以从相应的羟腈一步直接合成HMBi(WO 00-59877)。在这种情况下，原位发生得到异丙基酯的酯化反应，而不需要预先分离MHA。与之相反地，另一种方法采用异丙醇将纯的MHA酯化(WO 01-58864和WO 01-56980)。在两种情况下，为了进行合成，都用到了昂贵，而且有很大的潜在危险的氢氰酸。
iii)酮基甲硫氨酸及其羧酸衍生物：近来，在专利申请WO 2006-072711中，首先公开了采用这类化合物，特别是酮基甲硫氨酸本身作为饲料添加剂。在该专利申请中，也描述了制备酮基甲硫氨酸及其羧酸衍生物的技术方法。酮基甲硫氨酸是甲硫氨酸的直接前体，并且在体内通过氨基交换作用，可以很容易一步转化成L-甲硫氨酸。与之相比，MHA和HMBi的共同缺点是，它们在体内需要两步或三步才能转化成L-甲硫氨酸。例如，首先必须将HMBi水解以释放出MHA，随后在氧化酶的作用下，将其氧化成酮基甲硫氨酸。直到这时，酮基甲硫氨酸才可以直接还原氨化得到L-甲硫氨酸[Baker；“Utilization of Precursors for L-Amino Acids”，“Amino Acids inFarm Animal Nutrition”(D′Mello，J.P.F.，ed.)，1994，37-64.CAB Intl.，Wallingford，Oxon，UK.]。
作为α-酮基羧酸及其盐，例如钠盐或钙盐的游离酮基甲硫氨酸是很久以来就从文献中已知的化合物，并且已经通过生物化学方法和化学方法对其进行了制备。例如，Meister通过L-氨基氧化酶催化的甲硫氨酸的氧化反应，以77％的收率得到α-酮基甲硫氨酸的钠盐(Meister，J.Biol.Chem.1952，197，309)。之前，Waelsch等人指出，肝脏中存在的氨基氧化酶可以将甲硫氨酸转化成α-酮基甲硫氨酸(Waelsch等，J.Am.Chem.Soc.1938，61，2252)。Mosbach等人也描述了通过L-氨基氧化酶催化的甲硫氨酸的氧化反应来制备酮基甲硫氨酸。在这种情况下，采用了固定的普罗威登斯菌(Providencia sp).PCM 1298细胞(Mosbach等，Enzyme Microb.Technol.1982，4，409)。
作为另一种可能的合成方法，Sakurai等人于1957年公开了合成α-酮基甲硫氨酸的第一种化学合成路线。在这种情况下，作为关键步骤，甲基-α-甲草酰-γ-甲基巯基丙酸酯与稀盐酸发生水解，得到酮基甲硫氨酸(Sakurai等，J.of Biochemistry 1957，44，9，557)。基本上与此同时，Yamada等人在首先试图通过作为中间体形成的α-肟基酯(α-oximo ester)来合成α-酮基甲硫氨酸但仅给出较低的收率后，公开了相同的合成路线(Chibata等，Bull.Agr.Chem.Soc.Japan 1957，21，6，336)。
1977年，在啮齿动物和家禽的饲养实验中，第一次确定了α-酮基甲硫氨酸钠盐的生物值，该值显著大于MHA的生物值(Baker und Harter，Proceedings for the Society for Experimental Biology and Medicine 1977，156，2001)。然而，在反刍动物中，α-酮基甲硫氨酸及其盐在瘤胃中分解，从而也提供不了优于HMB或甲硫氨酸的优点。此外，作为游离α-酮基羧酸，α-酮基甲硫氨酸还有其它缺点，它会在短时间内发生二聚，随后发生不可逆环化，因此，α-酮基甲硫氨酸作为具有生物价值的单体是不稳定的，并且在直接用作饲料添加剂时是避免使用的。
发明目的
在现有技术存在上述缺点的背景下，本发明的目的是为反刍动物，特别是奶牛提供对瘤胃稳定且经过化学保护的甲硫氨酸产品，所述产品可用作动物的有效甲硫氨酸源，并且不具有已知产品的缺点，或者减弱了已知产品的缺点。这就具有如下优点，即由此增进了牛奶生产并提高了牛奶质量，这会引起经济效率的显著增长。
另一个目的是发现一种具有高生物值的饲料和饲料添加剂，所述饲料和饲料添加剂应该具有良好的可操作性和储存性，还应该在对化合物饲料进行加工特别是造粒的通常条件下，具有良好的稳定性。此外，所述产品应该可以作为饲料添加剂的通常最可能的方式用于动物营养。
发明内容
通过通式I的本发明的酮基甲硫氨酸缩酮及其衍生物，特别是将其用作饲料，优选用于反刍动物，实现了上述目的和没有明确提及的，但是可从这里讨论的内容中容易地得到或推出的其它目的。因此，不仅克服了“物理保护”的甲硫氨酸变体，例如Smartamine的缺点，而且克服了“化学保护”的变体，例如HMBi的缺点。
本发明涉及一种通式I的化合物：
Figure A20078004318600121
其中，
Figure A20078004318600122
Figure A20078004318600131
并且R＝OH、OM、OR′、NH2、NHR′或NR′R″，其中R1、R2、R′和R″相同或不同，并且R1、R2、R′和R″在各自情形中是枝化的或直链的C1-C18烷基或C3-C18环烷基；烯丙基；苄基；苯基或C1-C18烷氧基甲基，优选C2H5OCH2；C2-C6羟基烷基，优选HOC2H4-；C3-C6二羟基烷基，优选(HO)2C3H5-；或者C3-C12糖基，其中所述糖的一个OH基团在各自情形中被缩酮-O原子、羧酸-O原子或者酰胺-N原子取代，并且
M是碱金属离子或碱土金属离子，优选Na+、K+、Mg2+或Ca2+或者单价或二价过渡金属离子，优选Zn2+、Mn2+、Cu2+或Cr2+，
或者
Figure A20078004318600132
Figure A20078004318600133
并且R＝OH、OM、OR′、NH2、NHR′或NR′R″，
其中R′和R″相同或不同并且在各自情形中是枝化的或直链的C1-C18烷基或C3-C18环烷基；烯丙基；苄基；苯基或C1-C18烷氧基甲基，优选C2H5OCH2；C2-C6羟基烷基，优选HOC2H4-；C3-C6二羟基烷基，优选(HO)2C3H5-；或者C3-C12糖基，其中所述糖的一个OH基团被羧酸-O原子或者酰胺-N原子取代，并且
M是碱金属离子或碱土金属离子，优选Na+、K+、Mg2+或Ca2+或者单价或二价过渡金属离子，优选Zn2+、Mn2+、Cu2+或Cr2+，
并且R3是C2-C4亚烷基桥，优选C2H4；或C3-C12糖基，其中所述糖的两个OH基团被两个缩酮-O原子取代，
或者
Figure A20078004318600134
Figure A20078004318600141
并且R4是C3-C6亚烷基，如果合适，所述C3-C6亚烷基被羟基取代，R4优选是-CH2-C(CH3)2-CH2-和-CH2-C(CH2OH)2-CH2-；或者C3-C12糖基，其中，所述糖的一个OH基被缩酮-O原子取代，还有一个OH被羧酸-O原子取代，
或者
Figure A20078004318600142
并且R5是C3-C6亚烷基，如果合适，所述C3-C6亚烷基被羟基取代，R5优选是-CH2-CH(-)-CH2-；或者C3-C12糖基，其中，所述糖的三个OH基被两个缩酮-O原子和一个羧酸-O原子取代，
或者
Figure A20078004318600143
并且R5是C3-C6亚烷基，如果合适，所述C3-C6亚烷基被羟基取代，R5优选是-CH2-CH(-)-CH2-；或者C3-C12糖基，其中，所述糖的两个OH基团被两个缩酮-O原子取代，并且其中X＝H或M，M具有上面给出的含义。
在这种情况下，优选式I，2的化合物，其中，R＝羟基并且R3＝C2H4：
Figure A20078004318600151
在酸性催化剂的存在下，通过酮基甲硫氨酸与化学计算量的乙二醇的缩酮化反应，或者通过酮基甲硫氨酸与超化学计算量的乙二醇的缩酮化反应，以及随后的所形成的作为中间体的酮基甲硫氨酸亚乙基缩酮乙二醇酯与碱的皂化反应，以及随后的中和反应，可以容易地制备通式I的其中A为式2的化合物(参见实施例2)。
还优选通式I的其中A为式2的化合物，其中，R＝OR′，R′＝C1-C18-烷氧基并且R3＝C2H4。在酸性催化剂的存在下，通过酮基甲硫氨酸与相应的C1-C18醇的酯化反应，优选通过随后与乙二醇的缩酮化反应，可以制备所述化合物。
在这种情况下，特别优选通式I的其中A为式2的化合物，其中，R′＝C1-C4烷氧基。
进一步优选通式I的其中A为式2的化合物，其中，R＝OR′，R′＝羟基乙氧基并且R3＝C2H4：
Figure A20078004318600152
再更优选的是通式I的其中A为式3的化合物，其中R4是C5H10基团或C5H10O2基团。
在这种情况下，特别优选下式表示的化合物：
Figure A20078004318600153
在酸性催化剂的存在下，可以由酮基甲硫氨酸和新戊二醇来制备上式的化合物。
同样地，也优选下式的类似化合物：
Figure A20078004318600161
在酸性催化剂的存在下，可以由酮基甲硫氨酸和季戊四醇来制备上式的化合物。
更优选式I，4的化合物，其中R5是C3H5基团。
在这种情况下，特别优选下式表示的化合物(1，2-缩酮)：
Figure A20078004318600162
或下式表示的异构体(1，3-缩酮)：
在酸性催化剂的存在下，优选在脱水条件下，可以由酮基甲硫氨酸和甘油来制备1，2-缩酮和1，3-缩酮这两种化合物。
根据本发明，通式I的所有化合物都特别适合用于动物营养，优选用于农场动物的营养。
在这种情况下，优选用于反刍动物，特别是奶牛的营养。
为此，本发明的化合物可以用于生产饲料。
在这种情况下，再次优选用于生产反刍动物的饲料。
同样地，本发明涉及饲料制品，所述饲料制品优选用于反刍动物的营养，并包含本发明上述化合物中的至少一种。
因此，可以制备本发明化合物与传统饲料的混合物。
为此，将适当量的本发明化合物与商购的传统类型的饲料混合，传统类型的饲料例如无机饲料、有机饲料例如豆粕(soybean meal))或乳制化合物饲料。
适当量通常是0.1％-5％比例的以本发明化合物形式的甲硫氨酸等效物，其中根据饲料类型的不同，所述比例也不同。乳制化合物饲料优选与＜0.5％的甲硫氨酸等效物混合、无机饲料与不超过5％的甲硫氨酸等效物混合、和有机饲料与0.5-3％优选不超过1％的甲硫氨酸等效物混合。在本发明中，一份甲硫氨酸等效物是相应于基于摩尔的相同量的甲硫氨酸的本发明化合物的重量份。
本发明还涉及制备通式I的其中A为式1-5的羧酸或酯化合物的方法，其中，在为通式I的其中A为式1和2的情况下，R基团不是OM、NH2、NHR′或NR′R″，其特征在于，在酸性催化剂的存在下，酮基甲硫氨酸与相应的一元醇、二元醇、三元醇或C3-C12糖反应，得到A为式1-2的酯产品，其中，R＝OR′；或者得到A为式3-4的酯产品，或者得到A为式1-2的酸产品，其中R＝OH；或者得到A为式5的酸产品，其中X＝H。
相应于所述优选化合物，在这种情况下，优选一种方法，其中，作为醇，使用枝化的或直链的C1-C18烷基醇或C3-C18环烷基醇；烯丙基醇；苄基醇；苯基醇；C2-C6羟基烷基醇，优选HOC2H4OH；C3-C6二羟基烷基醇，优选甘油；或者C3-C12糖，优选甘油醛、二羟基丙酮、葡萄糖、果糖或蔗糖。
在这种情况下，特别是通过适当选择缩酮化反应所需醇或糖的摩尔当量的量，可以影响期望产品的形成。当使用1mol当量的C1-C18烷基醇时，优选形成相应的酯，该酯不是本发明的酯；当使用2mol当量时，优选形成通式I的其中A为式1的羧酸缩酮，其中R＝OH；当使用3mol当量时，优选形成通式I的其中A为式1的相应的酯缩酮，其中R＝OR′。相应地，当使用1/2mol当量的C2-C6羟基烷基醇(例如HOC2H4OH)时，相应地，形成通式I的其中A为式2的相应的两个羟基当量的羧酸缩酮，其中R＝OH并且R3＝C2H4。
在溶剂的存在下，可以有利地进行羧酸或酯化合物的制备。适当的溶剂是例如芳香烃，例如苯或甲苯；以及氯化烃，例如二氯甲烷或氯仿；和醇。
为了期望的缩合产物的尽可能高的收率，在这种情况下，优选如下方法：在所述方法中，将反应过程中生成的水从平衡中除去。通过蒸馏，优选通过采用溶剂和/或共沸剂，例如甲苯，可以实现所述目的。在这种情况下，当溶剂同时作为共沸剂，以及如果合适的话作为反应物时，是有利的。在这种情况下，用于酯化或缩酮化的醇也可以用作溶剂和/或共沸剂。
当用作共沸剂时，溶剂应该具有合适的沸点。这通常应该不超过120℃。适合用于此目的的醇是，例如C1-C4烷基醇，也就是说，甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇，以及1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔-丁醇。
除去水的另一种可能是使用脱水剂，例如原酸酯，例如三甲基原乙酸酯或三乙基原乙酸酯。随后，可以通过蒸馏从反应混合物中很容易地除去作为偶合产品形成的乙酸甲酯或乙酸乙酯，并将其重新利用。
在这种情况下，可以通过式通I的其中A为式1或2(其中R＝OR′)或通式I的其中A为式4的羧酸酯产品与碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、一价过渡金属氢氧化物或二价过渡金属氢氧化物的皂化反应，将羧酸酯产品转化成通式I的其中A为式1或2(其中R＝OM)或其中A为式5(其中X＝M)的相应的羧酸盐，并且，如果合适的话，在无机酸的存在下释放出其中R＝OH或X＝H的游离羧酸，来优选地制备通式I的其中A为式1-2或5的羧酸或羧酸盐，其中，R基团＝OH或OM，并且X基团＝H或M。在这种情况下，合适的无机酸特别是硫酸、盐酸和磷酸。
本发明也涉及制备通式I的其中A为式1-2或5的羧酸盐的方法，其中，R基团＝OM或者X基团＝M，其特征在于，用碱金属、碱土金属、一价过渡金属或二价过渡金属的氢氧化物或碳酸盐来中和通式I的其中A为式1-2的酸产品(其中R＝OH)、或通式I的其中A为式5的酸产品(其中X＝H)，得到相应的羧酸。
在这种情况下，为了通过皂化或中和来制备上述羧酸盐，优选采用NaOH、KOH、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Zn(OH)2或Mn(OH)2作为氢氧化物，以及采用Na2CO3、K2CO3、MgCO3、CaCO3、ZnCO3或MnCO3作为碳酸盐。
本发明还涉及制备通式I的其中A为式1-2的酰胺的方法，其中，R＝NH2、NHR′、NR′R″，其特征在于，通过与式NH3、NH2R′或NHR′R″的含氮碱反应，将通式I的其中A为式1-2的酯产品(其中R＝OR′)转化成相应的酰胺。
本发明还涉及制备通式I的其中A为式1-2的酯化合物的方法，其中，R＝OR′，其特征在于，通过与碱金属烷氧基化合物M′OR′(M′＝碱)的酯交换反应，将通式I的其中A为式1-2的酯产品转化成通式I的其中A为式1-2的相应的酯产品，前提是，所用的通式I的其中A为式1-2的酯产品中的R′必须不同于所用的烷氧基化合物M′OR′中的R′基团。酮基甲硫氨酸缩酮酯一经制备，就可以这种方式非常容易地将其转化成其它期望的酮基甲硫氨酸缩酮酯。
通式I的其中A为式1、2或5的酮基甲硫氨酸缩酮，其中，分别地，R＝OH或OM，X＝H或M是极性非亲脂性化合物。由于缩酮保护基团，这些化合物是瘤胃稳定的，并且不会被微生物降解。然而，由于憎油的羧酸基团，它们不会象HMBi一样被瘤胃壁吸收，而是穿过反刍动物的皱胃而不发生分解，在皱胃中，在强酸性条件下，这些化合物被水解。然后，释放出的酮基甲硫氨酸随后在小肠中被吸收。
通式I的其中A为式1、2(其中R＝OR′)或通式I的其中A为式4的酮基甲硫氨酸缩酮酯是亲脂性非极性化合物。由于“缩酮”和“酯”这两种化学保护基团，这些化合物是瘤胃稳定的。与酮基甲硫氨酸缩酮不同，通过瘤胃壁的吸收迅速并且有效地进行，这与HMBi的机理类似。然后，在反刍动物的血液中进行随后的酶分裂，从而得到游离酮基甲硫氨酸。
因此，采用酮基甲硫氨酸缩酮或酮基甲硫氨酸缩酮酯使得首次可以主动控制“甲硫氨酸等效物”的吸收部位。
酮基甲硫氨酸缩酮或酮基甲硫氨酸缩酮酯及它们的衍生物具有优于现有技术中已知化合物的许多优点。
与游离酮基甲硫氨酸不同，通式I的酮基甲硫氨酸缩酮、酮基甲硫氨酸缩酮酯、酮基甲硫氨酸半缩酮酯和酮基甲硫氨酸缩酮酰胺对于二聚和环化是化学稳定的，而二聚和环化是对饲料添加剂的储存和运输的预处理。
采用通式I的化合物可以主动控制反刍动物体内的吸收部位。在这种情况下，在皱胃中水解之后，通式I的其中A为式1、2(其中R＝OH、OM)或通式I的其中A为式5(其中X＝H、M)的亲水性酮基甲硫氨酸缩酮在小肠中被吸收，并且通式I的其中A为式1、2(其中R＝OR′)或通式I的其中A为式4的亲脂性酮基甲硫氨酸缩酮酯的吸收通过瘤胃壁直接进行。
在采用特定二醇，例如乙二醇；或优选的三醇，例如甘油；或糖，例如葡萄糖作为与酮基甲硫氨酸形成缩酮或酯的构建嵌段，从而得到通式I的相应的化合物的情况下，它们还具有提供营养的作用，这是因为在体内可以再次释放出糖或醇构建嵌段。
酮基甲硫氨酸缩酮和酮基甲硫氨酸缩酮酯具有非常高的生物值，这是因为它们可以在体内水解，从而得到α-酮基甲硫氨酸。在这种情况下，酮基甲硫氨酸的生物值明显比MHA的生物值高，这是因为，与MHA不同的是，酮基甲硫氨酸可以仅经过一步就在体内转化成L-甲硫氨酸。与之不同的是，MHA需要两步，并且HMBi甚至需要三步。
酮基甲硫氨酸缩酮和酮基甲硫氨酸缩酮酯的高生物值是显著的经济优势，因为这就使得对饲料添加剂的需求较少。
由于化学保护，采用化学保护的产品以及瘤胃保护就不会被物理的力例如摩擦破坏。因此，与采用物理保护的甲硫氨酸形式例如Smartamine相比，可以对通式I的酮基甲硫氨酸缩酮、酮基甲硫氨酸缩酮酯、酮基甲硫氨酸半缩酮酯以及酮基甲硫氨酸缩酮酰胺进行造粒。这是非常显著的优点，因为这就可以保证化合物饲料生产和最终加工的广泛可用性。
此外，通式I的所述化合物通常可在农场畜牧业中，也就是说也可在家禽或猪的营养中用作饲料添加剂。
特别地，可以较简单的方式制备酮基甲硫氨酸缩酮和酮基甲硫氨酸缩酮酯，从而，与采用物理保护的甲硫氨酸形式相比，通常可以较低的生产成本进行制备。
与MHA、HMBi或D，L-甲硫氨酸不同，通式I的对称的酮基甲硫氨酸缩酮是非手性的。在动物体内，从这些非手性前体直接形成天然L-甲硫氨酸。在这方面，省去非天然对映体的转化。在这种情况下，后面给出的实施例非限制性地显示制备本发明化合物。
实施例
实施例1：从酮基甲硫氨酸的盐中释放出酮基甲硫氨酸(不是根据本发明的)
Figure A20078004318600201
在强烈的搅拌下，于0℃向43.3g酮基甲硫氨酸钙(M＝334.42g/mol，纯度98％，干质量中21％的水含量)在120ml H2O和320ml乙醚中的悬浮液中，缓慢逐滴加入10％浓度的盐酸水溶液直至pH＜2。在相分离之后，将水相洗涤三次，每次洗涤采用120ml乙醚。随后，用Na2SO4将组合有机相干燥。在将干燥剂过滤之后，采用旋转蒸发仪，于30℃和轻微的真空下将乙醚蒸馏掉。在高真空下将最后的溶剂残余物除去。剩余29.1g游离酮基甲硫氨酸浅黄色油状物(收率＝98％，M＝148.18g/mol)。
酮基甲硫氨酸钙的1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：
δ＝2.04(s，3H，CH3)，2.62(t，3J＝7.3Hz，2H，CH2)，2.82(t，3J＝7.3Hz，2H，CH2)。
酮基甲硫氨酸的1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：
δ＝2.06(s，3H，CH3)，2.66(t，3J＝7.2Hz，2H，CH2)，3.09(t，3J＝7.2Hz，2H，CH2)。
酮基甲硫氨酸的13C-NMR(125.8MHz，DMSO-d6)：δ＝14.7(CH3)，26.7(CH2)，38.5(CH2)，162.2(COOH)，194.9(CO)。
实施例2：以酮基甲硫氨酸与乙二醇的反应为例说明通式I的其中A为式2的酮基甲硫氨酸缩酮的制备：
Figure A20078004318600211
(通式I的其中A为式2，其中R3＝C2H4并且R＝OC2H4OH或R＝OH)
在2h内，将酮基甲硫氨酸(174mmol，M＝148.18g/mol)在甲苯(100ml)中的溶液逐滴加入到1g(～3Mol％)对-甲苯磺酸和乙二醇(335mmol，M＝62.07g/mol)在甲苯(250ml)中的溶液中，其中，对-甲苯磺酸用作催化剂，并且将反应保持在回流状态下，直至在所连接的水分离器中不再有分离出的水(约2小时)。随后，在真空下将甲苯除去，并且将粗产品与甲醇(200ml)混合，并且，在加入2M氢氧化钠的水溶液(200ml)之后，在碱性条件下皂化约2小时。随后，在摇动下用乙醚来萃取反应溶液，并且用稀盐酸将水相酸化。在pH 1-2下，用乙醚萃取产品，用水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，并且用旋转蒸发仪除去溶剂。随后，从二氯甲烷/正己烷中再结晶油状产品(I，2)，并且以白色结晶固体形式获得(24.6g，收率＝74％，M＝192,23g/mol，熔点：74℃二氯甲烷/正己烷)。
2-(2-(甲硫基)乙基)-1，3-二氧戊环-2-羧酸(I，2)的1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝2.11(s，3H，SCH3)，2.24-2.28(m，2H，CH2)，2.58-2.61(m，2H，CH2)，4.07-4.14(m，4H，OCH2CH2O)。
2-(2-(甲硫基)乙基)-1，3-二氧戊环-2-羧酸(I，2)的13C-NMR(125.8MHz，CDCl3)：δ＝15.5(SCH3)，27.1(CH2)，34.9(CH2)，66.1(2OCH2)，105.9(C)，174.1(COO)。
C7H12O4S的元素分析(M＝192,24g/mol)：C43.74；H6.29；S16.68实际值：C43.80；H6.25；S16.61。
实施例3：通过中和来制备酮基甲硫氨酸钙盐：
Figure A20078004318600221
于室温下，向1.0g(5.20mmol)4-(甲硫基)-2-酮基丁酸亚乙基缩酮在2.0ml水和3.0ml丙酮中的溶液中，缓慢逐滴加入0.44g乙酸钙(93％浓度)在2ml水中的水溶液。
随后加入3ml丙酮，并且在室温下将混合物搅拌过夜。通过抽吸将形成的白色固体过滤掉，并且用100ml的1∶10水/丙酮混合物充分洗涤。随后，在干燥箱内于真空下将产品干燥(0.96g，收率＝82％，K.F.方法测得6.3％的含水量).
2-(2-(甲硫基)乙基)-1，3-二氧戊环-2-羧酸钙(I，2)的1H-NMR(500MHz，DMSO-D6)：δ＝1.98-2.00(m，2H，CH2)，2.03(s，3H，SCH3)，2.44-2.47(m，2H，CH2)，3.81-3.84(m，2H，CH2)，3.95-4.00(m，2H，CH2)。
2-(2-(甲硫基)乙基)-1，3-二氧戊环-2-羧酸钙(I，2)的13C-NMR(125.8MHz，DMSO-D6/DC1)：δ＝15.1(SCH3)，27.0(CH2)，35.2(CH2)，65.7，66.0(2OCH2)，105.6(C)，171.0(COO)。
实施例4：以酮基甲硫氨酸与2，2-二甲基-1，3-丙二醇的反应为例说明酮基甲硫氨酸半缩酮酯(通式I的其中A为式3)的制备
Figure A20078004318600231
(通式I的其中A为式3，其中R4＝-CH2C(CH3)2CH2-)
向11.1g酮基甲硫氨酸(75mmol，M＝148.18g/mol)在200ml完全无乙醇的氯仿中的溶液中，加入8.9g的2，2-二甲基-1，3-丙二醇(85mmol，M＝104.15g/mol)和0.8g(～5mol％)作为催化剂的对甲苯磺酸，保持混合物在回流状态下，直至在所连接的水分离器中不再有分离出的水(约3.5小时)。冷却后，用半饱和的NaHCO3溶液洗涤所述溶液，用氯仿进一步重新洗涤水相，并且用Na2SO4来干燥组合的有机相。过滤后，用旋转蒸发仪除去溶剂，并且采用二氯甲烷/正己烷将油状粗产品再结晶。得到白色结晶固体形式的产品(I，3)(10.8g，收率＝62％，M＝234.32g/mol，沸点＝109℃(二氯甲烷/正己烷))。
外消旋4，4-二甲基-7-羟基-7-(2-(甲硫基)-乙基)-6-氧杂己内酯(I，3)的1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.92(s，3H，CH3)，0.99(s，3H，CH3)，2.04-2.19(m，2H，CH2)，2.08(s，3H，SCH3)，2.47-2.52(m，1H，SCHH)，2.61-2.66(m，1H，SCHH)，2.92(d，2J＝8.0Hz，1H，OCHH)，3.25(d，2J＝8.0Hz，1H，OCHH)，3.72(d，2J＝10.4Hz，1H，COOCHH)，4.30(d，2J＝10.4Hz，1H，COOCH)，4.50(s，1H，OH)。
外消旋4，4-二甲基-7-羟基-7-(2-(甲硫基)-乙基)-6-氧杂己内酯(I，3)的13C-NMR(125.8MHz，CDCl3)：δ＝15.7(SCH3)，21.9，21.3(2 CH3)，27.7(CH2)，37.7(CH2)，66.0(OCH2)，70.9(OCH2)，96.5(COH)，172.5(COO)。
C10H18O4S的元素分析(M＝234,32g/mol)：C51.26；H7.74；S13.68实际值：C50.82；H7.73；S13.52。
实施例5：以酮基甲硫氨酸与甘油的反应为例说明酮基甲硫氨酸缩酮酯(通式I的其中A为式4)的制备：
Figure A20078004318600241
(I，4，其中R5＝C3H5)
向12.0g酮基甲硫氨酸(81mmol，M＝148.18g/mol)在120ml无水甲苯中的溶液中，加入7.8g甘油(1，2，3-丙三醇)(85mmol，M＝92.09g/mol)和0.8g(～5mol％)作为催化剂的对甲苯磺酸，将混合物保持在回流状态下，直至在所装的水分离器中不再有分离出来的水(约2.5h)。冷却后，用半饱和的NaHCO3溶液洗涤所述溶液，用氯仿进一步重新洗涤水相，并且用Na2SO4来干燥组合的有机相。过滤后，用旋转蒸发仪除去溶剂，并且用色谱法(乙醚/正己烷1∶1)来分析油状粗产品(比例(1，3-缩酮∶1，2-缩酮＝70∶30)。这样，将所述两种化合物彼此分离。主要产品(1，3-缩酮)以无色针状的形式从二氯甲烷/正己烷中结晶出来(8.8g，收率＝53％，M＝204,25g/mol，熔点＝39.5℃(二氯甲烷/正己烷))。
4-(2-(甲硫基)乙基)-2，5，8-三氧杂二环[2.2.2]-辛-3-酮(1，3-缩酮)的1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝2.13(s，3H，SCH3)，2.17-2.20(m，2H，CH2)，2.65-2.68(m，2H，CH2)，4.12-4.13(m，4H，2CH2)，4.76(s，1H，CH)。
4-(2-(甲硫基)乙基)-2，5，8-三氧杂二环[2.2.2]-辛-3-酮(1，3-缩酮)的13C-NMR(125.8MHz，CDCl3)：δ＝15.4(SCH3)，26.9(CH2)，33.2(CH2)，66.5(2OCH2)，70.9(CH)，92.9(C)，166.2(COO)。
C8H12O4S的元素分析(M＝204,25g/mol)：C47.04；H5.92；S15.70实际值：C47.21；H5.93；S15.69。
实施例6：以实施例5的1，2-缩酮或1，3-缩酮的皂化为例来说明通式I的其中A为式5的酮基甲硫氨酸缩酮盐的制备：
于室温下，向50mg(0.24mmol)实施例5的1，3-缩酮在1.0ml甲醇和1.5ml水中的悬浮液中，加入15mg氢氧化钾，在室温下将溶液搅拌30分钟。在真空下除去溶剂并干燥后，得到白色固体形式的产品(0.60g，收率＝96％)。
5-羟基-2-(2-(甲硫基)乙基)-1，3-二噁烷-2-羧酸钾的1H-NMR(500MHz，D2O/TSP)：δ＝1.96-2.02(m，2H，CH2)，2.10(t，3H，CH3)，2.51-2.54(m，2H，CH2)，3.48-3.52(m，2H，CH2)，3.81-3.87(m，1H，CH)，3.98-4.01(m，2H，CH2)。

Claims (25)

1.一种通式I的化合物
Figure A2007800431860002C1
其中，A＝
Figure A2007800431860002C2
并且R＝OH、OM、OR′、NH2、NHR′或NR′R″，其中R1、R2、R′和R″相同或不同，并且R1、R2、R′和R″在各自情形中是枝化的或直链的C1-C18烷基或C3-C18环烷基；烯丙基；苄基；苯基或C1-C18烷氧基甲基，优选C2H5OCH2；C2-C6羟基烷基，优选HOC2H4-；C3-C6二羟基烷基，优选(HO)2C3H5-；或者C3-C12糖基，其中所述糖的一个OH基团在各自情形中被缩酮-O原子、羧酸-O原子或者酰胺-N原子取代，并且
M是碱金属离子或碱土金属离子，优选Na+、K+、Mg2+或Ca2+或者单价或二价的过渡金属离子，优选Zn2+、Mn2+、Cu2+或Cr2+，
或者A＝
Figure A2007800431860002C3
并且R＝OH、OM、OR′、NH2、NHR′或NR′R″，
其中R′和R″相同或不同并且在各自情形中是枝化的或直链的C1-C18烷基或C3-C18环烷基；烯丙基；苄基；苯基或C1-C18烷氧基甲基，优选C2H5OCH2；C2-C6羟基烷基，优选HOC2H4-；C3-C6二羟基烷基，优选(HO)2C3H5-；或者C3-C12糖基，其中所述糖的一个OH基团被羧酸-O原子或者酰胺-N原子取代，并且M是碱金属离子或碱土金属离子，优选Na+、K+、Mg2+或Ca2+或者单价或二价的过渡金属离子，优选Zn2+、Mn2+、Cu2+或Cr2+，
并且R3是C2-C4亚烷基桥，优选C2H4；或C3-C12糖基，其中所述糖的两个OH基团被两个缩酮-O原子取代，
或者A＝
并且R4是C3-C6亚烷基，如果合适，所述C3-C6亚烷基被羟基取代，R4优选是-CH2-C(CH3)2-CH2-和-CH2-C(CH2OH)2-CH2-；或者C3-C12糖基，其中，所述糖的一个OH基被缩酮-O原子取代，还有一个OH被羧酸-O原子取代，
或者A＝
并且R5是C3-C6亚烷基，如果合适，所述C3-C6亚烷基被羟基取代，R5优选是-CH2-CH(-)-CH2-；或者C3-C12糖基，其中，所述糖的三个OH基被两个缩酮-O原子和一个羧酸-O原子取代，
或者A＝
Figure A2007800431860003C3
并且R5是C3-C6亚烷基，如果合适，所述C3-C6亚烷基被羟基取代，R5优选是-CH2-CH(-)-CH2-；或者C3-C12糖基，其中，所述糖的两个OH基团被两个缩酮-O原子取代，并且其中X＝H或M。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R＝羟基并且R3＝C2H4。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R＝OR′，R′＝C1-C18烷氧基并且R3＝C2H4。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，R′＝C1-C4烷氧基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R＝OR′，R′＝羟基乙氧基并且R3＝C2H4。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4是C5H10基团或C5H10O2基团。
7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述化合物是下式的化合物：
Figure A2007800431860004C1
8.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述化合物是下式的化合物：
Figure A2007800431860004C2
9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5是C3H5基团。
10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述化合物是下式的化合物：
Figure A2007800431860005C1
11.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述化合物是下式的化合物：
Figure A2007800431860005C2
12.根据权利要求1-11所述的化合物用于动物营养的用途。
13.根据权利要求12的用途，所述用途用于反刍动物的营养。
14.根据权利要求1-13的化合物的用途，所述用途用于制备饲料。
15.根据权利要求14的用途，所述用途用于制备反刍动物的饲料。
16.一种饲料制品，其包含根据权利要求1-15所述的至少一种化合物，所述饲料制品优选用于反刍动物的营养。
17.一种制备根据权利要求1所述的通式I的其中A为式1-5的羧酸或酯化合物的方法，其中，在A为式1和2的情况下，R基团不是OM、NH2、NHR′或NR′R″，其特征在于，在酸性催化剂的存在下，酮基甲硫氨酸与相应的一元醇、二元醇、三元醇或C3-C12糖反应，得到A为式1-2的酯产品，其中，R＝OR′；或者得到A为式3-4的酯产品，或者得到A为式1-2的酸产品，其中R＝OH；或者得到A为式5的酸产品，其中X＝H。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，采用以下化合物作为醇：枝化的或直链的C1-C18烷基醇或C3-C18环烷基醇；烯丙基醇；苄基醇；苯基醇；C2-C6羟基烷基醇，优选HOC2H4OH；C3-C6二羟基烷基醇，优选甘油；或者C3-C12糖，优选油醛、二羟基丙酮、葡萄糖、果糖或蔗糖。
19.根据权利要求17-18任一项所述的方法，其特征在于，将所述反应过程中生成的水除去。
20.一种制备根据权利要求1所述的通式I的其中A为式1-2或5的羧酸或羧酸盐的方法，其中，R基团＝OH或OM，并且X基团＝H或M，其特征在于，通过与碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、一价过渡金属氢氧化物或二价过渡金属氢氧化物的皂化反应，将A为式1或2、或式4的酯产品转化成A为式1或2、或式5的相应的羧酸盐，其中，在A为式1和2的酯产品中，R＝OR′，在A为式1或2的羧酸盐中，R＝OM，以及在A为式5的羧酸盐中，X＝M，并且，如果合适，采用无机酸释放出其中R＝OH或X＝H的游离羧酸。
21.一种制备根据权利要求1所述的通式I的其中A为式1-2或5的羧酸盐的方法，其中，R基团＝OM或者X基团＝M，其特征在于，用碱金属、碱土金属、一价过渡金属或二价过渡金属的氢氧化物或碳酸盐来中和通式I的其中A为式1-2的酸产品、或通式I的其中A为式5的酸产品，得到相应的羧酸，其中，在通式I的其中A为式1-2的酸产品中，R＝OH，以及在通式I的其中A为式5的酸产品中，X＝H。
22.根据权利要求20或21的方法，其特征在于，采用NaOH、KOH、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Zn(OH)2或Mn(OH)2作为氢氧化物。
23.根据权利要求20或21的方法，其特征在于，采用Na2CO3、K2CO3、MgCO3、CaCO3、ZnCO3或MnCO3作为碳酸盐。
24.一种制备根据权利要求1所述的通式I的其中A为式1-2的酰胺的方法，其中，R＝NH2、NHR′、NR′R″，其特征在于，通过与NH3、NH2R′或NHR′R″反应，将通式I的其中A为式1-2的酯产品转化成相应的酰胺，其中，在通式I的其中A为式1-2的酯产品中，R＝OR′。
25.一种制备根据权利要求1所述的通式I的其中A为式1-2的酯化合物的方法，其中，R＝OR′，其特征在于，通过与碱金属烷氧基化合物M′OR′的酯交换反应，将通式I的其中A为式1-2的酯产品转化成通式I的其中A为式1-2的相应的酯产品，前提是，所用的A为式1-2的酯产品中的R′必须不同于所用的烷氧基化合物M′OR′中的R′基团。
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