CN101534711A - 用于在胃肠道中释放药物的可吞吃的多喷嘴给药设备的设计 - Google Patents

Abstract

公开了一种用于在哺乳动物的胃肠道内分配药物的胶囊和方法，该胃肠道具有令人感兴趣的组织部位。该胶囊可以包括药物存储器；药物分配装置，比如多个压电液滴射流喷嘴分配器；电源；电子控制电路装置和/或检测装置，其能够与药物分配装置通信，以用于调整通过药物分配装置而分配到胃肠道中的药物量和时间间隔；以及不可消化的外部保护壳，其用于容纳例如药物存储器、药物分配装置、和电子控制电路装置。所述药物分配装置的多个喷嘴分配器被放置成与所述壳体的表面相切，从而在药物释放期间，使得该胶囊旋转和/或平移以将药物均匀地释放到令人感兴趣的组织部位上。此外，通过使用多个喷嘴并以高速释放药物，这方便了胃肠道中的肠道对药物的吸收。

Description

用于在胃肠道中释放药物的可吞吃的多喷嘴给药设备的设计

[0001]本发明涉及2005年1月18日提出的标题为“Electronicially Controlled Capsule For Releasing Radiation”的美国临时专利申请No.60/644,540、2005年1月18日提出的标题为“Electronicially Controlled Capsule”的美国临时专利申请No.60/644,539、2005年1月18日提出的标题为“ElectroniciallyControlled Ingestible Capsule”的美国临时专利申请No.60/644,538、2005年1月18日提出的标题为“System And MethodFor Controlling Traversal Of An Ingested Capsule”的美国临时专利申请No.60/644,518、2004年9月1日提出的标题为“Electronically Controlled Pill And System For Delivering AtLeast One Medicament”的美国临时专利申请No.60/606,276、2004年8月27日提出的标题为“Electronically And Remotely ControlledPill And System For Delivering At Least One Medicament”的美国临时专利申请No.60/605,364、2005年11月18日提出的标题为“System and Method for Interacting With a Cell or Tissue”的美国临时专利申请No.60/738,238、2006年6月20日提出的标题为“Electronic Capsule And Method For Treating GastrointestinalDisease”的美国临时专利申请No.60/805,223、2006年6月23日提出的标题为“Medicament Delivery System And Process”的美国临时专利申请No.60/805,645、2006年8月7日提出的标题为“Device，System And Method for Interacting With A Cell Or TissueIn A Body”的美国临时专利申请No.60/821,622、以及2006年9月25日提出的标题为“Medicament Delivery Apparatus”的美国临时专利申请No.60/826,838，并且上述参考文献中的每一个被转让给本公开的受让人，因此通过引用明确地将这些文献作为本文的一部分而合并于此。

[0002]本公开针对一种用于在哺乳动物的胃肠道中分配药物的可吞服胶囊，该胃肠道具有令人感兴趣的组织部位，该胶囊具有：药物存储器；药物分配装置，其包括多个压电液滴射流喷嘴分配器；电源(例如一个或多个电池)；电子控制电路装置，其用于与药物分配装置通信，以调整通过药物分配装置所分配到胃肠道中的药物量和时间间隔；以及不可消化的外部保护壳，其用于容纳所述药物存储器、药物分配装置和电子控制电路装置。所述药物分配装置的多个喷嘴分配器被放置成与所述壳体表面相切，从而在药物释放期间，使得该胶囊旋转和/或平移以将药物均匀地释放到令人感兴趣的组织部位上。此外，通过使用多个喷嘴并以高速释放药物，这方便了胃肠道中的肠道对药物的吸收。

[0003]一般地，要被服用的胶囊或液体之类的药物每天至少服用一次。每天在不同的或相同的时间段，可以要求一个人服用或使用若干种药物。这要求：该人或他的照料者维持日志或记住在这一天的不同时间服用或使用哪些药物。

[0004]人服用的药物(比如阿司匹林)通常经过胃肠(GI)道，在胃肠道中药物被吸收以治疗疾病或病症。对象典型地在20-40小时内通过GI道。若干种药物可用作时间释放胶囊，以用于在不同时间将几部分药物释放到体内(也被称为受控药物释放)。时间释放胶囊使用胃肠道中化学物质与胶囊的涂层之间的化学反应来溶解并释放药物。食物(特别是蛋白质和脂肪)和GI化学物质影响了药物通过胃而行进的速度。同样，包括可用作时间释放胶囊的药物在通过GI道的同时没有遵循精确的分配或溶解模式。

[0005]例如，一个人可能由于病症、早期被分配的药物等等造成在胃肠道中具有超过“正常”量的化学物质，并且因此造成时间释放胶囊的涂层的反应比正常情况更快。因此，由所述时间释放胶囊以比预期更快的速度释放药物。然而，另一个人可能在胃肠道中具有少于“正常”量的化学物质并且造成时间释放胶囊的涂层的反应比正常情况更慢，由此以比预期速度更慢的速度释放药物。

[0006]进一步地，与以非时间释放形式可用的传统药物一样，时间释放胶囊要求人或其照料者维持日志或记住在这一天的不同时间段服用或分配哪些药物。例如，一些药物必须在就寝时间服用(比如用于类风湿性关节炎的NSAIDS)以产生更少的胃肠道并发症，比如消化不良。其他药物(比如抗炎激素药物强的松)在大剂量服用时可能导致失眠，并且其典型地在早晨服用。还有其他药物(比如抗组胺药)典型地在傍晚服用从而为通常在早上发作的症状作准备。

[0007]已经公开了多种可吞服胶囊或设备以用于在胃肠(GI)道内分配药物或取得数据读数，比如公开于下列文献的胶囊或设备：2005年7月21日公布的美国专利申请号2005/0158246；2005年7月7日公布的2005/0147559；以及2006年5月4日公布的2006/0093663；和1994年6月7日发布的美国专利5,318,557和2005年8月16日发布的6,929,636 B1。

[0008]另外一个专利申请公开了一种可吞服胶囊，该申请通过引用被整体地合并于此，其为2006年3月9日公布的标题为“Electronically Controlled Pill And System For Deliverying AtLeast One Medicament”，国际公布号WO2006/025013 A1，发明人为K.Trovato，(要求于2004年9月1日提出的美国专利申请序列号60/606,276的优先权并且先前通过引用合并于此)。

[0009]然而，这些系统和方法仍然存在问题，尤其是对于治疗GI道疾病(比如炎症性肠病(IBD)，包括克罗恩(Crohn)病和溃疡性结肠炎)，本发明所公开的方法和系统克服了这些问题。

[0010]本公开针对一种可吞服胶囊，其用于在人体中并且更具体地在其胃肠道中分配药物或类似物质，该胃肠道具有令人感兴趣的组织部位。在本公开的说明性方面中，该胶囊优选地包括药物存储器；药物分配装置，其包括多个压电液滴射流喷嘴分配器；电源(例如一个或多个电池)；电子控制电路装置，其用于与药物分配装置通信，以调整通过药物分配装置所分配到胃肠道中的药物量和时间间隔；以及外部保护壳，其用于容纳所述药物存储器、电源、药物分配装置和/或电子控制电路装置。优选地，所述药物分配装置的多个喷嘴分配器被放置成与所述壳体表面相切，从而在药物释放期间，使得该胶囊旋转和/或平移以将药物均匀地释放到令人感兴趣的组织部位上。此外，使用多个喷嘴并以高速释放药物优选有利于胃肠道中的肠道对药物的吸收。

[0011]特别地，本公开的有益的方面在于，提供了一种可吞服的胶囊以用于在哺乳动物的胃肠道中分配药物。该胃肠道具有令人感兴趣的组织部位。根据本公开的说明性方面，所述胶囊优选地具有用于存储药物的药物存储器，和用于将药物从药物存储器中分配到胃肠道中或停止药物分配的药物分配装置。该药物分配装置又优选地具有多个压电液滴射流喷嘴分配器，且电子控制电路装置优选地与其进行通信以调整通过药物分配装置所分配到胃肠道中的药物量和时间间隔。该电子控制电路装置优选地具有用于存储或更新用于哺乳动物的预先确定的药物释放模式的特有数据的装置、用于向胶囊的电子组件提供电能的电源和用于容纳所述药物存储器、电源、药物分配装置和电子控制电路装置的不可消化的外部保护壳。

[0012]本公开的另一个方面是提供一种胶囊，其具有在胶囊内的传感器装置以用于感测胃肠道内的一个或多个生物条件。该传感器装置与电子控制电路装置通信以用于激活控制电路装置来根据药物释放模式分配药物，或者确定或修改药物释放模式。此外或可替代地，该传感器装置可以包括压力传感器，其适合于检测收缩压力(例如，当肠道收缩以为蠕动提供动力的时刻)并且与电子控制电路装置通信。

[0013]另一方面是提供一种胶囊，其中由传感器装置感测的生物条件选自：pH水平、细菌或酶的存在或缺失、胃肠道中的解剖结构定位以及血液的存在或缺失。

[0014]另一方面是提供一种胶囊，其具有用于向位于哺乳动物体外的第二通信装置发送信号和/或从其接收信号的无线通信装置。当从第二通信装置接收信号时，无线通信装置与电子控制电路装置通信以激活该控制电路装置来根据药物释放模式修改或分配药物。

[0015]另一方面是提供一种胶囊，其用于在哺乳动物的胃肠道中分配药物以治疗疾病，其中该疾病选自：炎症性肠病、腹腔疾病以及肠癌。

[0016]另一方面是提供一种胶囊，其用于在哺乳动物的胃肠道中分配药物以治疗疾病，其中该疾病是克罗恩病或溃疡性结肠炎，并且该药物选自：氨基水杨酸盐、激素、生物制剂、抗凝药物、免疫调节剂、益生菌以及抗生素。

[0017]另一方面是提供一种胶囊，其中壳体由选自下列集合的至少一种材料制成：聚氨

 2363聚醚氨酯系列材料、弹性聚醚聚氨酯、

以及

[0018]另一方面是提供一种胶囊，其具有旋转传感器装置，该装置用于感测该胶囊何时完成绕其轴一整圈的旋转并且用于与电子控制电路装置通信。该控制电路装置优选地将信号发送到分配装置以停止分配药物。

[0019]另一方面是提供一种胶囊，其中电子控制电路装置具有实时时钟以提供对胶囊在胃肠道内所消耗的行进时间的参考。

[0020]另一方面是提供一种胶囊，其中药物分配装置的多个喷嘴分配器被放置成与所述壳体表面相切，从而在药物释放期间，使得该胶囊旋转和/或平移以将药物均匀地释放到令人感兴趣的组织部位上。

[0021]另一方面是提供一种用于在哺乳动物的胃肠道中分配药物的方法，该胃肠道具有令人感兴趣的组织部位，该方法包括以下步骤：(i)向哺乳动物口服包括药物的可吞服胶囊，以及(ii)根据预先确定的药物释放模式在胃肠道中分配药物。所述药物优选地基本上在令人感兴趣的组织部位处分配，并且该胶囊优选地包括用于存储药物的药物存储器、用于将药物从药物存储器分配或停止分配到胃肠道中的药物分配装置。该药物分配装置具有多个压电液滴射流喷嘴分配器。该胶囊还具有电子控制电路装置，其用于与药物分配装置进行通信以调整通过药物分配装置所分配到胃肠道中的药物量和时间间隔。该电子控制电路装置具有用于存储或更新用于哺乳动物的预先确定的药物释放模式的特有数据的装置。该胶囊进一步具有用于向胶囊的电子组件提供电能的电源以及用于容纳药物存储器、电源、药物分配装置和电子控制电路装置的不可消化的外部保护壳。

[0022]另一方面是提供一种方法，其中胶囊具有位于其内的传感器装置以用于感测胃肠道内的一个或多个生物条件。该传感器装置优选地与电子控制电路装置通信以用于激活控制电路装置来根据药物释放模式分配药物，或者确定或修改药物释放模式。此外或可替代地，该传感器装置可以包括压力传感器，其适合于检测收缩压力(例如，当肠道收缩以为蠕动提供动力的时刻)并且与电子控制电路装置通信。

[0023]另一方面是提供一种方法，其中由传感器装置感测的生物条件选自：pH水平、细菌或酶的存在或缺失、胃肠道中的解剖位置以及血液的存在或缺失。

[0024]另一方面是提供一种方法，其中一种无线通信装置用于向位于哺乳动物体外的第二通信装置发送信号和/或从其接收信号。当从第二通信装置接收信号时，该无线通信装置与电子控制电路装置通信以激活该控制电路装置来根据药物释放模式修改或分配药物。

[0025]另一方面是提供一种方法，其用于在哺乳动物的胃肠道中分配药物以治疗疾病，其中该疾病选自：炎症性肠病、腹腔疾病以及肠癌。

[0026]另一方面是提供一种方法，其用于在哺乳动物的胃肠道中分配药物以治疗疾病，其中该疾病是克罗恩病或溃疡性结肠炎并且该药物选自：氨基水杨酸盐、激素、生物制品、抗凝药物、免疫调节剂以及抗体。

[0027]另一方面是提供一种方法，其中壳体由选自下列集合的至少一种材料制成：聚氨

 2363聚醚氨酯系列材料、弹性聚醚聚氨酯、

、以及。

[0028]另一方面是提供一种方法，其使用旋转传感器装置，该装置用于感测该胶囊何时完成绕其轴一整圈的旋转并且用于与电子控制电路装置通信。该控制电路装置将信号发送到分配装置以停止分配药物。

[0029]另一方面是提供一种方法，其中电子控制电路装置具有实时时钟以提供对胶囊在胃肠道内所消耗的行进时间的参考。

[0030]另一方面是提供一种方法，其中所述药物分配装置的多个喷嘴分配器被放置成与所述壳体表面相切，从而在药物释放期间，使得该胶囊旋转和/或平移以将药物均匀地释放到令人感兴趣的组织部位上。

[0031]参照下面的示例性实施例并参照附图，更详细地阐明本公开的这些和其他方面。

[0032]图1A是大部分由2006年3月9日公布的标题为“Electronically Controlled Pill And System For Deliverying AtLeast One Medicament”、发明人为K.Trovato的国际公布号WO2006/025013 A1(要求2004年9月1日提出的美国专利申请序列号60/606,276的优先权并且先前通过引用合并于此)所给出的电子控制的胶囊的示意图。

[0033]图1B是来自图1A的可吞服电子控制胶囊或根据本公开的一个方面的用于分配药物的胶囊的概念性表示图。

[0034]图2是根据本公开的另一方面的喷墨打印机泵的基本设计的概念性表示图。

[0035]图3概念性地描述根据本公开的一个方面的用于分配药物的可吞服胶囊的一个方面。

[0036]图4是示出在根据本公开的射流喷嘴分配器的增压室中体积随时间变化的典型模式的曲线图。

[0037]图5是可吞服胶囊的概念性表示图，该可吞服胶囊具有包括喷嘴的多个打印头，该喷嘴被这样定位：使得药物喷嘴相切于胶囊壳体表面的圆周而释放，从而使得该胶囊根据本公开的一个方面旋转。

[0038]根据下述通过引用被合并于此的公开：2006年3月9日公布的标题为“Electronically Controlled Pill And System ForDeliverying At Least One Medicament”、发明人为K.Trovato的国际公布号WO2006/025013 A1(要求2004年9月1日提出的美国专利申请序列号60/606,276的优先权并且先前通过引用合并于此)，公开了一种电子控制的胶囊或药物传递系统以用于在其穿过胃肠道的同时根据预设的分配定时模式来传递或分配药物。所述预设的分配定时模式是固定的并且不易受人的生理过程和条件、情绪、较早分配的药物等等的影响。所述电子控制的胶囊包括控制和定时电路以用于根据预设的定时模式控制阀门或小门的打开和关闭从而分配存储在胶囊的药物存储器内的药物。所述电子控制的胶囊允许人基本上同时(比方说在7：00am)服用所有的胶囊，从而使得这一天不再需要胶囊。不适合放入一个电子控制胶囊中的药物可以与其他电子控制的胶囊相协调以用于全天有效负载规则。

[0039]如图1A所示，所述电子控制的胶囊100包括可编程的电子设备，其根据分配模式控制释放机制以用于分配药物。该胶囊100由生物相容性材料制成，从而胶囊100至少在其穿过胃肠道所需的时间量内是生物相容的。该生物相容性材料优选地在室温下是稳定的，从而使得该胶囊具有较长的保存期限。如在这里和在权利要求中所使用的，文字“药物”是指药、非医疗物质、造影剂、气体、流体、液体、化学品、放射剂、成像标记、用于监测人的生命的传感器等等。如图所示，所述电子控制的胶囊100可以包括：外壳或壳体102；药物存储器104，其用于存储药物；电子控制的释放阀门或小门106，其用于释放存储在药物存储器104中的药物；控制和定时电路108，其用于打开和关闭阀门106；以及电源109，例如一个或多个电池。该控制和定时电路108在整个分配时间周期中根据预设的分配定时模式打开和关闭阀门106。该控制和定时电路108包括：可用预设的分配定时模式编程的定时电路110；启动计时器机构112，其包括实时时钟以提供胶囊在GI道中所消耗的行进时间的参考；释放控制器114；以及加压机构116，其用于向活塞型构件130施加压力以迫使容器104中的药物朝向阀门106移动。该启动计时器机构112能够激活定时电路110。电源109为胶囊的电子组件提供电能，例如控制和定时电路108、传感器装置132、旋转传感器装置134等等，从而使得每一个机电组件在分配时间周期期间工作。

[0040]所述壳体102优选地由用于制造可植入设备的材料制成，该可植入设备包括起搏器导线和心脏修复设备，比如人工心脏、心脏瓣膜、主动脉内球囊、以及心室辅助设备。这些材料包括可从DowChemical Ccompany(陶氏化学公司)得到的聚氨 2363聚醚氨酯系列材料，和可从Polymer Technology Group，Inc.(聚合物技术集团股份有限公司)得到的弹性聚醚聚氨酯。其他材料包括也可从PolymerTechnology Group，Inc.得到的

和。

[0041]根据本公开的另一方面，公开了一种用于在哺乳动物的胃肠道中分配药物的可吞服胶囊，其具有包括多个压电液滴喷嘴分配器的药物分配装置。所述药物分配装置的喷嘴分配器被放置成与所述壳体表面相切，从而在药物释放期间，使得该胶囊旋转以将药物均匀地释放到GI道中的令人感兴趣的组织部位上。更具体地，本公开涉及一种可吞服胶囊，其用于就位置和量而言以受控的方式在胃肠道中给药。

[0042]在本公开的示例性方面中，所述胶囊是可吞吃的(直径大约1cm且长为2到3cm)并且包括例如：一个或多个电池，其用于向电子控制电路、传感器和胶囊中的任何其他电子设备供电；药物存储器，其包括药物、用于控制药物释放的电子设备；以及一个或多个多喷嘴小型喷墨打印头。通过激活该打印头来释放药物。这样放置打印头：使得它们在与胶囊表面的圆周相切的方向上喷出药物。当喷射药物时，该胶囊旋转和/或平移，由此将药物均匀地散布在肠道的内部。此外，通过使用多个喷嘴并以高速释放药物，这有利于胃肠道中肠道对药物的吸收。

[0043]而且，根据本公开的另一方面，胶囊所容纳的药物可以被保存为一个或多个胶粒，比如聚合物胶粒。如本领域技术人员将容易理解的，胶粒是两亲性分子的胶态聚集，对于该分子来说分子的极性亲水部分向外扩展而非极性疏水分子部分向内扩展。聚氧乙烯醚、碱金属烷基硫酸盐和胆汁酸是一些示例性的形成胶粒的复合物。对于胶粒如何通过在其核心物理地捕获药物(即在胶体内部可以通过疏水作用捕获疏水药物)或者通过在胶粒形成之前将药物化学接合为疏水块来用作药物传递的运输工具，请参见，[Cammas-Marion，S.，T.Okano，和K.Kataoka的Functional and site specific macromolecularmicelles as high potential medicament carriers.Colloids andSurfaces B：Biointerfaces 1999；16：207-215]，和[Lavasanifar，A.，J.Sammuel，和G.S.Kwon的Poy(ethyleneoxide)-block-poly(Lamino acid)micelles for medicamentdelivery.Advanced Medicament Delivery 2002；54；169-190]。

[0044]图1B中示出根据本公开的一个方面的电子控制的给药胶囊的初始概念图，该图是基于上述公布WO2006/025013中的公开。该胶囊具有壳体，其包括用于精确传递药物的控制电子设备和用于与体外进行无线通信的链路。电子设备和/或通信设备的加入建立了传递药物的能力：

a)在所述部位使用传感器、定时或定位

b)以更浓缩的含量

c)使用催化剂或结合另一种药物

d)针对平滑的或图案化的传递的精确控制

e)通过使用支架型的球囊以更敏锐地暂时停止/减慢胶囊沿胃肠(GI)道的前进。

f)经来自体外的无线电控制，从而：

i)调整药物的路由

ii)在产生不良反应的情况下停止传递

iii)为单个病人定制药物传递速率和模式，例如用于补偿手术位置、GI的长度、肾功能、肝毒性等等

iv)在特定时间(例如：在睡醒之前的2小时)触发释放

v)响应于外部收集的/报告的数据(例如，#夜间醒来、空气中的花粉量等等)而释放

[0045]当考虑电子的可吞吃的胶囊的设计时，希望具有分配装置，其用于当药物穿过哺乳动物(比如人类)的GI道时提供给药或分配机制或完全电子可控的药物释放模式。这可以根据本公开的一个方面实现，例如使用包括了具有基于压电喷墨打印机技术的压电液滴喷嘴分配器的分配装置的胶囊和方法。对于喷墨打印机头，单个的药物液滴具有非常小的体积(大约3n1)并且在一秒内高达1000个液滴可以由一个喷嘴分配。这意味着，释放速率可以具有动态范围因子1000。当前，对于口服的药物，药物释放速率受到化学式的控制，这必须根据具体情况(每一种药物的情况)来发展和调整。给定公式的实际释放速率对于不同的病人可以根据各个GI道条件而变化。因此，不存在通用的方法来控制口服药物的释放速率。而且，没有已知的装置和方法用于通过肠道来增强对药物的吸收，例如在这里根据本发明所公开的通过穿透粘膜层。

[0046]根据本公开的优选方面的胶囊和方法使用喷墨打印机泵(基于压电组件)来根据可编程的模式分配药物。由于通过每一个液滴的体积来确定最小剂量，所以可以获得良好地限定的药物释放模式，所述液滴非常小并且不依赖于药物存储器水平。此外，通过使用多个喷嘴和以高速释放药物以方便肠道对药物的吸收，从而与迄今为止可以实现的方法相比，药物可以被更均匀地分布在空间中。在根据特定释放模式传递药物的益处中，这些益处包括大大改进的灵活性和根据药物释放模式对在GI道中分配的药物的时间、地点和量的控制、以及为最佳治疗功效维持体内的药物的所希望的生物有效性(恒定的或可变的浓度)的能力。

[0047]所述生物相容性材料优选地在室温下稳定，从而使得该胶囊具有较长的保存期限。虽然本公开和实例涉及用在一种或多种药物分配中的胶囊，但是应当理解，可以分配其他物质，比如非医疗物质、造影剂、气体、流体、液体、化学品、放射剂、成像标记、用于监测人的生命的传感器等等。

[0048]可以使用在这里公开的胶囊和方法治疗的GI道疾病的一些实例是炎症性肠病(IBD)、腹腔病和肠癌。可以用于治疗IBD、特别是克莱恩病或溃疡性结肠炎的药物的一些实例是氨基水杨酸盐、激素、生物制剂、抗凝药物、免疫调节剂、益生菌和抗生素。

[0049]这里所公开的示例性胶囊和方法的主要优点之一在于，对药物传递模式的控制。预期从快速爆发到任意功能的模式范围覆盖了自然体通过的时间，其可高达48小时。在本公开的一个方面中，该胶囊具有板集成传感器以检测疾病的部位或药物最好应用的位置以及其他方便最佳药物应用的因素/条件。

[0050]例如，根据本公开的一个方面的胶囊在通过肠道期间，以1m/小时左右的速度从幽门漂移到回盲瓣。由于小肠的蠕动(例如，叠加在漂移速度上)，通常会出现较大的速度改变从而在胶囊沿着肠道通过时来回推动胶囊。这意味着从胶囊释放的药物通常在其变得有效之前彻底被混合，这可能是有益的或无益的。也就是说，在发生强混合的肠道中，药物典型地在相当大的体积中溶解，从而在预期的/所需的斑点通常产生较低的有效浓度。因此，对于大多数药物应用而言，用于释放药物的最有效的时间间隔是在肠道收缩期间，因为在其收缩期间，该肠道紧密地包围胶囊从而可以分配药物以使其与肠道的表面壁直接接触。例如，可以将药物直接放置在表面结构上的粘液层上(例如肠绒毛)。而且，使用比如这里所讨论的适合于给药的高速喷射系统，药物可以被引导进入和/或通过粘液层并且最后直接进入血液循环系统。

[0051]在本公开的一个方面中，压力传感器可操作地与胶囊相关联以检测在胶囊周围的收缩的力矩从而有利地实现在肠道收缩的瞬间药物和/或类似物的传递，并且由此使得药物或类似物立刻与肠道壁接触。例如，当合适的胶囊被定位在目标位置并且压力传感器或类似物检测肠道的收缩时，可以释放/传递和/或执行药物和/或治疗。

[0052]在本公开的另一方面中，药物或类似的物质可以被并入所选择的可溶解的药膏，从而优选地使得它比携带药膏的胶囊更容易地附着在肠道组织。例如，胶囊可以设置有具有至少有限的粘附特性的表面(例如，聚四氟乙烯)，和经由胶囊上的一个或多个孔而从胶囊分配或释放的药膏。

[0053]在本公开的又一个方面中，药物或类似物可以与低粘性流体(例如，溶解的)相关联，从而可以经由例如压电驱动的高速液滴分配器(比如，这里所讨论的/公开的)进行分配。这种压电设备优选地能够至少在粘性层上传递药物，并且通过提高分配速度药物或类似物可以进一步被传递以使得穿透肠道的上皮组织，在此该药物直接进入血液循环。

[0054]在本公开的又一个方面中，胶囊的药物分配装置可以具有至少下列特征/要素：(i)给药机构基于压电喷墨技术；(ii)压电喷墨技术仅仅生成压力以喷射液滴以用于将药物分配到肠道的内侧，从而要被应用的药物不会被损坏；(iii)多个喷嘴的小型打印头用于提高给药的可靠性；(iv)以高速进行给药，比方说达到50米/秒(m/s)，以确保药物到达肠道壁，尽管存在这样的事实：所述喷嘴可能被粪便覆盖；这是基于包括牙齿清洁的研究，其中发现齿龈可以安全地耐受液滴的高达50m/s的速度；(v)所述喷嘴相切地喷射药物从而使得在喷射期间胶囊旋转并且/或者平移并且肠道的内部被药物均匀地覆盖。

[0055]根据本公开的另一方面，在设计所述分配装置和胶囊时，我们考虑例如长度为26mm且半径为5.5mm的胶囊或药丸，用两个半径为5.5mm的球冠将该胶囊封闭。所述尺寸指示外部。热塑性材料的大约1mm厚度的壁将足以密封地包围胶囊的内部。

[0056]所包围的总的内部体积等于：

$V=\frac{4}{3}\mathrm{\π}{R_{\mathrm{pill}}}^3+\mathrm{\π}{R_{\mathrm{pill}}}^2{L}_{\mathrm{pill}}=\frac{4}{3}\mathrm{\π}{\left(4.5\right)}^3+\mathrm{\π}{\left(4.5\right)}^{2}15=1336{\mathrm{mm}}^3$

[0057]开始，让我们假设大约1/3是有效负载(即，药物物质)。

[0058]这意味着所述有效负载的度量为500mm³(0.5ml或500μl)。

[0059]用于电池的空间为例如100mm³。例如锌/碱性电解液电池的能含量是575wh/l。用于上面定义的胶囊的电池的能含量为57.5mWh＝207J。相似尺寸的氧化银电池具有大约一半的能含量，并且碱性电池具有大约四分之一的能含量。

[0060]基本上，典型的喷墨打印机头是无阀泵设备，其将液滴式的流体从容器移位到胶囊的外部。有效负载可以被分配为1.66*10⁵个体积为3n1的液滴。根据本公开的一个方面，该设计基于高速液滴。这些液滴离开打印头如细长的射流而不是如定义良好的液滴。射流的体积V_jet＝3n1需要直径大约为100μm的孔(R_jet＝50μm)并且其长度为L_jet＝382μm。当这种短射流沉积在肠道内侧上时，设想其散布为一个比方说500μm直径的点。这种点的平均膜厚度为15μm。用1.66*10⁵个这种液滴可以覆盖3dm²的面积。

[0061]该短射流以25m/s的速度离开胶囊和喷嘴。以此速度，该射流可以使得喷嘴免受粪便之外的碎片的影响并且具有能量以轻微地穿透肠道内侧上的粘性层。所述液滴的总能量是表面能和动能：

$E=\mathrm{\σ}\{4*\mathrm{\π}{R_{\mathrm{jet}}}^2+2*\mathrm{\π}*R_{\mathrm{jet}}*(L_{\mathrm{jet}}-2R_{\mathrm{jet}})\}+\frac{1}{2}\mathrm{\ρ}{V}_{\mathrm{jet}}{v}^2=$

$0.03*\{4\mathrm{\π}*{(50*{10}^{-6})}^2+2*\mathrm{\π}*50*282*{10}^{-12}\}+\frac{1}{2}1000*3000*{10}^{-15}{25}^2=$

$3.6*{10}^{-9}+9.375*{10}^{-7}=9.41*{10}^{-7}J.$

[0062]所述表面张力已经被设置为0.03N/m并且密度被设置为1000kg/m³。请注意，表面张力的影响非常小，并且可以忽略不计。

[0063]对于1.66*10⁵个液滴，液滴能量等于157mJ：明显小于电池的能值。

[0064]对于以50m/s离开系统的液滴，每个液滴的动能高出四倍并且所需的总能量仍然小于1J。

[0065]图2中示出根据本公开的一个方面的喷墨打印机泵的基本设计。胶囊的泵部分(被称作胶囊)由外侧直径为11mm的不锈钢壳体构成，其中通过导线电火花腐蚀加工通道布局。该布局由长4mm且宽13.5mm的两个泵腔组成。泵腔的高度等于0.32mm。该泵腔通过内侧直径为100μm且长为100μm的、被钻孔的或另外被制造的、间距3mm的一列5个喷嘴连接到胶囊的外侧。它们通过狭缝连接到所述内侧，所述狭缝为1mm长、13.5mm宽和0.1mm高。被置于所述两个泵腔之间的一块压电活性材料致动所述泵。当启动压电时，其延伸并接近所述泵腔的高度从而生成所需的压力来加速喷嘴内侧的流体。紧接着所述压电，存在用于将药物输送到泵腔的空间。

[0066]图3示出根据本公开的胶囊的一个方面。这里，所述喷嘴被放置在一个截面图中。一个盘型压电驱动所述喷嘴。在该结构中，设想沿着胶囊的圆周具有10个喷嘴。如图5所示射流几乎相切地离开系统。作为阻尼狭缝(damping slit)的打印头结构、泵腔和喷嘴通过MEMS技术加工。所有喷嘴同时由一个单个的压电驱动。还示出了排气孔和橡皮袋。该药物被放入橡皮袋中；该排气孔注意使得药物内侧的压力保持与喷嘴处的压力相等。以此方式，不会发生由于胃肠道内侧压力变化引起的自发泄漏。

[0067]高速液滴生成器的基本尺寸的计算遵循下列文献的思想方式：J.F.Dijksman，“Hydroacoustics of piezoelectrically drivenprint heads”，Flow，Turbulence and Cumbustion，Volumel，No.1(1999)，pp.1-30。我们在这里考虑半径为R₁(A₁＝πR₁ ²)且长度为L₁的喷嘴的结构，其连接到体积为V的泵腔。该泵腔连接到由截面为A₂且长为L₂的小阻尼通道提供的流体。所述泵腔的体积突然改变了ΔV的量。如果泵腔的体积减小，则ΔV被认为是正的。对于这个类型的泵的行动，基本的是通过突然的体积变化而不是通过如通常在标准打印头中的脉冲方式体积变化来驱动该泵。

[0068]在没有进入所述喷射如何分解为液滴的细节的情况下，我们假设体积变化被转移到射流的体积并且转移到液滴。这里我们列出来自上述文献的相关公式：

$p\left(t\right)=\mathrm{\ρ}{c}^2\frac{\mathrm{\ΔV}}{V}\cos {\mathrm{\ω}}_{H}t=\mathrm{\Δ}p\cos {\mathrm{\ω}}_{H}t,$

$v_1\left(t\right)=\frac{\mathrm{\Δp}}{\mathrm{\ρ}{\mathrm{\ω}}_H{L}_1}\sin {\mathrm{\ω}}_{H}t,$

${\mathrm{\ω}}_H=c\sqrt{\frac{1}{V}(\frac{A_1}{L_1}+\frac{A_2}{L_2})},$

V_droplet≈ΔV，

其中c是用于针对泵腔的柔度(compliance)校止的流体的声速，ω_H为亥姆霍茨频率且v₁为在喷嘴中流体柱的速度。

[0069]设计策略如下。我们的目标是在给定液滴/射流体积时得到较高的液滴速度。

[0070]重新写出用于流体速度的公式，我们有：

$v_1=\frac{{\mathrm{\ω}}_H\mathrm{\ΔV}}{(\frac{A_1}{L_1}+\frac{A_2}{L_2})L_1}\sin {\mathrm{\ω}}_{H}t,$

$v_{1,\max }=\frac{{\mathrm{\ω}}_H\mathrm{\ΔV}}{(\frac{A_1}{L_1}+\frac{A_2}{L_2})L_1}\≈\frac{{\mathrm{\ω}}_H\mathrm{\ΔV}}{A_1},$

${\mathrm{\ω}}_H=\frac{v_{1,\max }(\frac{A_1}{L_1}+\frac{A_2}{L_2})L_1}{\mathrm{\ΔV}}\≈\frac{v_{1,\max }{A}_1}{\mathrm{\ΔV}}.$

[0071]流体的压缩率、压力幅度以及相对的体积变化被给出如下：

$\mathrm{\Δp}=K\frac{\mathrm{\ΔV}}{V}$

K＝ρc²

[0072]必须针对泵腔壁的柔度来校正声音的速度。通常1000m/s的值用作初始计算。

[0073]可以针对一个喷嘴执行所有的计算，所以泵腔的宽度等于喷嘴的间距，即3mm。

[0074]对于最大速度25m/s以及上面所列的几何数据，亥姆霍茨频率表现为50kHz且Δp为7.85巴(bar)。

[0075]相对的体积排水量等于7.85*10^-4。泵的内侧体积为3.82mm³。存储在受压流体中的能量有以下结果：

$E_{\mathrm{pressure}}=\frac{1}{2}\mathrm{\Δp\ΔV}=\frac{1}{2}\mathrm{KV}{\left(\frac{\mathrm{\ΔV}}{V}\right)}^2=$

$0.5*1000*{1000}^2*3.82*{10}^{-9}*{(7.85*{10}^{-4})}^2=$

$1.18*{10}^{-6}J.$

[0076]不可能获得这个数量的能量并且这个数量的能量必定被认为丢失。对于每1.66*10⁵个短射流，这仍然远离电池的能量预算。

[0077]通过为压电致动器充电来生成液滴。存储在致动器中的能量从下式得出：

$E_{\mathrm{actuator}}=\frac{1}{2}{\mathrm{cu}}^2,$

$c=\frac{\mathrm{Area}*E_{\mathrm{mod}\mathrm{ulus}}}{\mathrm{thickness}}=\frac{0.003*0.0135*8.8*{10}^{10}}{7*{10}^{-3}}=5.09*{10}^{8}N/m,$

E_actuator＝0.5*5.09*10⁸*(2*7.854*10^-4*0.32*10^-3)²＝6.43*10^-5J.

[0078]所述泵优选地必须被逐步充电。如果没有注意重新使用存储在压电中的能量，则会丢失上面计算的能量。由于致动器为1.66*10⁵个液滴驱动10个喷嘴，这是1.07J。在电子设备中有多少能量丢失依赖于设计的质量。由于压电是长的，所以它可以通过相对较低的电压(当使用倍增器压电时达到比方说几伏)驱动。胶囊中的电路必须将低电池电压提高到用于驱动压电的电压。这将造成系统中的额外损失。

[0079]多个喷嘴打印头可以例如如图5所示的安装。

[0080]最初，液滴作为高速射流离开喷嘴。由喷嘴产生的射流的输出压力可以计算如下。考虑所述泵为紧密的系统，来自该系统的速度为v且截面为A的小射流跟随进入空间。由系统上的离开射流所施加的力等于：

$F=\mathrm{ma}=\frac{d}{\mathrm{dt}}\mathrm{mv}=v\frac{d}{\mathrm{dt}}m=\mathrm{v\ρ}{A}_{\mathrm{nozzle}}v=\mathrm{\ρ}{A}_{\mathrm{nozzle}}{v}^2,$

[0081]该力必须与喷嘴内侧的压力平衡，

$p=\frac{F}{A_{\mathrm{nozzle}}}=\mathrm{\ρ}{v}^2$

[0082]对于以25m/s的速度离开喷嘴的射流，该压力等于6.25巴。应当注意，该压力必须在泵腔中生成，因为该喷嘴的截面的面积远远小于泵腔的截面面积。

[0083]下面的近似计算示出在肠道内侧的胶囊的旋转位置上相切的射流打印头的作用。

[0084]默认大多数质量在胶囊的壳体中。

$F=m\stackrel{\·\·}{x}$

[0085]在这里，m表示胶囊的质量且x表示由离开的高速射流所引入的在喷嘴上的切线位移。C是考虑了不是所有的质量位于胶囊的圆柱型壳体中的系数(C在1/4与1之间)。R是设备的外侧半径。F是力，而M为力矩。

[0086]所述胶囊被肠道的内容或被肠道本身的壁包围。正在胶囊开始旋转的那一刻，它体验与旋转运动相反的粘滞曳力。该粘滞曳力可以估计为：

$\mathrm{\τ}=\mathrm{\η}\stackrel{\·}{\mathrm{\γ}}$

[0087]其中η为肠道内侧的粘性层、如包含在小肠中的物质(如更坚硬的结肠的内容)的流体的粘度。用h_film表示胶囊与肠道壁之间的流体层的厚度。由离开的射流施加的力仅仅持续较短的时间。由于射流必须离开而不是形成液滴，对于我们的计算我们采用基本频率f_Helmholtz的周期时间(亥姆霍茨频率，比方说50kHz)。

[0088]迫使胶囊旋转的力矩由下式给出：

$M_{\mathrm{jetting}}=\mathrm{N\ρ}{A}_{\mathrm{nozzle}}{v}^{2}R\frac{f}{f_{\mathrm{Helmholtz}}}$

[0089]N是用于喷射医疗流体的喷嘴的数量，且f是所安装的打印头的驱动频率。

[0090]胶囊的运动方程应写为：

[0091]这个一阶线性微分方程的解由时间常数和最终转速支配。

$\mathrm{\τ}=\frac{C}{2\mathrm{\π}}\frac{{\mathrm{mh}}_{\mathrm{film}}}{\mathrm{\ηRL}}$

[0092]例如，使用下列值：

M＝0.002kg，C＝1/3，h_film＝10μm，η＝0.001聚丙烯酸钠(水)，

R＝5.5mm，L＝26mm，ρ＝1000kg/m³，A_nozzle＝7.85*10^-9m²，

v＝25m/s，f＝1000Hz，f_Helmholtz＝50kHz且N＝10

[0093]时间常数τ＝7.42毫秒，而最终转速为2.0rad/sec。这些数字告诉我们胶囊几乎立刻达到其最终速度并且一圈花费大约3秒。每3秒形成3*1000*10个液滴，其为总负载的1/5。所以这里所描述的每种药物应用的一个旋转的过程可以重复5次。所述喷嘴以3mm的间距安装。这样安装所述两个头：使得喷嘴以1.5mm的距离交错。所以大约1.5cm的每个旋转可以被药物和大致5到7.5cm的肠道内侧的每个有效负载覆盖。当然，所述浓度将确定到达规定的每单位面积的剂量所需的圈数。

[0094]到目前为止，已经假设所述喷嘴被定向为切线地向外。它们可以以这样的角度钻孔：使得离开的流体射流不仅让胶囊旋转，而且向前推动胶囊。假设射流被置于45⁰。由离开的射流产生的力等于：

$F_{\mathrm{jetting}}=\mathrm{N\ρ}{A}_{\mathrm{nozzle}}{v}^2\frac{f}{f_{\mathrm{Helmholtz}}}\frac{1}{2}\sqrt{2}$

[0095]粘性力为：

$F_{\mathrm{viscous\; drag}}=\mathrm{\η}\frac{\stackrel{\·}{x}}{h_{\mathrm{film}}}2\mathrm{\πRL}$

在这里，时间导数是指胶囊的轴向位移。在短的启动现象(在这里不再被计算)之后，胶囊的速度计算为：

$\stackrel{\·}{x}=\frac{{\mathrm{N\ρA}}_{\mathrm{nozzle}}{v}^2{h}_{\mathrm{film}}}{2\mathrm{\π\ηRL}}\frac{f}{f_{\mathrm{Helmholtz}}}\frac{1}{2}\sqrt{2}$

[0096]使用与前面相同的数据，轴向速度表现为7.7mm/s。因此，在喷射液滴的3-4秒(所述旋转变得更慢)期间，它移动了23mm到30mm。这样，在药物应用期间，更大面积的肠道被覆盖。

[0097]应当注意，所述分析仅仅是近似的并且大量的现象没有被包括，比如：(i)所述粘度可能大得多，从而减慢旋转，(ii)只有一部分胶囊紧密地连接到所述壁，从而降低了粘滞力，从而导致高得多的旋转速度和轴向速度，(iii)一些喷嘴可能被堵塞从而降低了驱动力并且降低了旋转速度和轴向速度，(iv)肠道的蠕动也辅助胶囊向前移动。

[0098]在本公开的又一个说明性方面中，所述胶囊包括旋转传感器，其检测胶囊绕其轴的旋转。例如在达到定义的旋转量的那一刻(例如，进行了一周的旋转)停止给药。

[0099]在本公开的又一个说明性方面中，所述药物通过胶粒被保持。我们相信，使用胶粒可以明显有助于药物或药物配方的吸收，这是因为胶粒具有增强的吸收能力并且因为它们的尺寸和/或形状。也就是说，根据本公开的一个方面，例如尺寸范围在1到10纳米中并且具有多种形状(例如，扁长的、扁圆的、球形的等等)中的任一种形状的一个或多个胶粒优选地装入胶囊并且/或者保护药物分子防止其退化。所述配方可以被设为经由例如在这里所述的胶囊和/或分配装置的射流雾化，从而以相对高速向一个或多个感兴趣的组织部位提供微小的液滴。本领域技术人员将理解，有效的配方量将根据下述因素变化：特定的药物和/或使用的胶粒、针对药物所确定的参数、治疗的性质和/或严重性、被治疗的病人、以及分配药物的路由。

[0100]尽管已经针对本发明的特定的说明性方面描述了本公开，但是本领域技术人员将会意识到，可以在不脱离本公开的精神和范围的情况下实现许多修改、增强和/或改变。因此，显然本公开仅仅受限于权利要求及其等价物的范围。

Claims (23)

1.一种用于在感兴趣组织部位或其附近分配药物的可吞服胶囊，该胶囊包括：

药物存储器，其用于存储药物；

药物分配装置，其用于分配和/或停止分配来自药物存储器的药物，该药物分配装置具有一个或多个压电液滴射流喷嘴分配器；

控制装置，其与药物分配装置通信，以调整分配药物的量和/或时间间隔，该控制装置具有用于存储和/或更新药物释放模式的特有数据的装置；以及

电源，其用于向胶囊的一个或多个组件供电。

2.权利要求1的胶囊，进一步包括用于感测一个或多个生物条件的传感器装置；其中该传感器装置与所述控制装置协作以用于根据药物释放模式选择性地分配药物，和/或用于确定和/或修改这种药物释放模式。

3.权利要求2的胶囊，其中由传感器装置感测的生物条件选自：pH水平、细菌或酶的存在或缺失、感兴趣组织部位处或其附近的解剖结构位置、以及血液的存在或缺失。

4.权利要求1的胶囊，进一步包括用于向远程通信装置发送信号和/或从其接收信号的无线通信装置，其中当从所述远程通信装置接收信号时，该无线通信装置与控制装置合作以根据药物释放模式修改和/或分配药物。

5.权利要求1的胶囊，其中所述胶囊用于分配药物以治疗疾病，其中该疾病选自：炎症性肠病、腹腔疾病以及肠癌。

6.权利要求1的胶囊，其中所述胶囊用于分配药物以治疗克罗恩病或溃疡性结肠炎，并且该药物选自：氨基水杨酸盐、激素、生物制剂、抗凝药物、免疫调节剂、益生菌以及抗生素。

7.权利要求1的胶囊，其中所述胶囊具有壳体，其由选自下列集合的至少一种材料制成：聚氨

2363聚醚氨酯系列材料、弹性聚醚聚氨酯、

以及

8.权利要求1的胶囊，进一步包括旋转传感器装置，该装置用于感测该胶囊何时完成绕其轴旋转一定义的量并且用于与控制装置合作以选择性地停止分配药物。

9.权利要求1的胶囊，其中电子控制电路装置进一步包括实时时钟以提供对胶囊在胃肠道内所消耗的行进时间的参考。

10.权利要求1的胶囊，其中一个或多个所述喷嘴分配器被放置成与胶囊壳体的表面相切，从而在药物释放期间，使得该胶囊旋转并且将药物均匀地释放到感兴趣组织部位上。

11.一种用于在哺乳动物的胃肠道中分配药物的方法，该胃肠道具有感兴趣组织部位，该方法包括以下步骤：

口服容纳药物的可吞服胶囊；

根据药物释放模式至少基本上在感兴趣组织部位处分配药物，

其中该胶囊包括：(i)药物存储器，其用于存储药物，(ii)药物分配装置，其用于分配和/或停止分配来自药物存储器的药物，该药物分配装置具有多个压电液滴射流喷嘴分配器，(iii)控制装置，其用于调整药物分配的量和/或时间间隔，该控制装置具有用于存储和/或更新药物释放模式的特有数据的装置，以及(iv)电源，其用于向胶囊的组件提供所需的电能。

12.权利要求11的方法，其中所述胶囊具有用于感测胃肠道中一个或多个生物条件的传感器装置，该传感器装置与控制装置通信以用于实现根据药物释放模式分配药物，和/或用于确定或修改药物释放模式。

13.权利要求12的方法，其中由传感器装置感测的生物条件选自：pH水平、细菌或酶的存在或缺失、胃肠道中的解剖结构位置以及血液的存在或缺失。

14.权利要求11的方法，其中所述胶囊具有用于向第二远程通信装置发送信号和/或从其接收信号的无线通信装置，并且其中当从第二远程通信装置接收信号时，该无线通信装置与控制装置通信以根据药物释放模式修改和/或分配药物。

15.权利要求11的方法，其中所述方法用于分配药物以治疗疾病，其中该疾病选自：炎症性肠病、腹腔疾病以及肠癌。

16.权利要求11的方法，其中所述方法用于分配药物以治疗克罗恩病或溃疡性结肠炎，并且该药物选自：氨基水杨酸盐、激素、生物制品、抗凝药物、免疫调节剂以及抗体。

17.权利要求11的方法，其中所述胶囊具有由选自下列集合的至少一种材料制造成的壳体：聚氨

2363聚醚氨酯系列材料、弹性聚醚聚氨酯、

以及

18.权利要求11的方法，进一步包括旋转传感器装置，该装置用于感测该胶囊何时完成绕其轴旋转一定义的量并且用于与控制装置通信，从而该控制装置将信号发送到分配装置以停止分配药物。

19.权利要求11的方法，其中控制装置包括实时时钟以提供对胶囊所消耗的行进时间的参考。

20.权利要求11的方法，其中一个或多个所述喷嘴分配器被放置成与所述胶囊的壳体的表面相切，从而在药物释放期间，使得该胶囊旋转和/或平移以将药物均匀地释放到一个或多个感兴趣组织部位上。

21.一种胶囊，包括：

存储装置，其用于存储药物；以及

分配装置，其用于分配药物，

其中药物通过一个或多个胶粒被保留，以使其能够根据药物释放模式被分配。

22.权利要求21的胶囊，其中所述胶粒有助于在一个或多个感兴趣组织部位处对药物的吸收。

23.一种胶囊，包括：

存储装置，其用于存储一种或多种药物；

分配装置，其用于分配一种或多种药物；以及

检测装置，其用于检测至少一种蠕动性收缩，

其中经所述胶囊保留一种或多种药物以使其能够响应于一种或多种蠕动性收缩而被分配。

Images