CN101530328B - 皮下植入式的葡萄糖传感器及其制作方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公布了一种皮下植入式的葡萄糖传感器，包括一个针状式参考电极(2)和至少一个针状式工作电极(1)，工作电极(1)包括导电层(7)和酶膜层(5)，所述工作电极(1)还包括内疏水层(6)、高分子材料控制扩散层(4)和外疏水层(3)，导电层(7)、内疏水层(6)、酶膜层(5)、高分子材料控制扩散层(4)及外疏水层(3)由里至外依次覆盖而成。本发明还公布了一种皮下植入式的葡萄糖传感器制作方法。按照本发明的技术方案，改进和优化了实际葡萄糖传感器的性能、相互兼容性和一致性。
Description
技术领域
本发明涉及一种皮下植入式的葡萄糖传感器及其制作方法，尤其涉及一种以针状式参考电极、工作电极中固定有葡萄糖氧化酶为基础的皮下植入式的葡萄糖传感器及其制作方法。
背景技术
连续血糖测量对糖尿病患者的治疗非常重要，只有对血糖连续测量才可以有效控制胰岛素的用量和提前预报低血糖症的发生。在连续血糖测量系统中葡萄糖传感器是至关重要的，也是目前尚未解决的难题，到现在为止现有的葡萄糖传感器的研究，已经逐步应用到临床。考虑到外科手术的便利、安全性和需要更换传感器的实际情况，大部分传感器的植入都选择在皮下。
如有人申请了名称为“血液接触传感器”的PCT申请，国际申请日为2005年09月08日，国际公开日为2006年03月16日，国际申请号为PCT/US2005/032102，国际公布号为WO/2006/029293。该装置特别适用于传感器直接接触到在体内的血液。该装置包括一个传感器可以检测到样品的存在及其的装配工具。装配工具有一个传感器终端，固定在传感器上，以及装配工具是适合与静脉流装置联合使用。通过与静脉流装置联合使用，装配工具把传感器直接与静脉流中的血液接触。静脉流装置使传感器直接接触包含一些物质的血液，但不仅限于用于静脉导管和外部血液循环，如用于额外的氧化膜或血液透析。
对于以氧电极为基础的葡萄糖传感器性能变坏的主要原因是在皮下氧浓度降低，使传感器的测量范围远远达不到实际要求，所以需要设计新结构的传 感器。在生物传感器的研制中，传统的方法是采用手工制造，但在手工制造中的影响因素较多，使传感器间的性能相差很多，相互兼容性和一致性都很差。传感器的大小，传感器的设计、膜的厚度决定传感器的性能、相互兼容性和一致性。
发明内容
本发明针对现有技术中皮下氧浓度降低使葡萄糖传感器的测量范围远远达不到实际要求的不足，提供了一种灵敏度高、线性范围广泛的葡萄糖传感器。为了解决上述技术问题，本发明通过下述技术方案得以解决：
皮下植入式的葡萄糖传感器，包括一个针状式参考电极和至少一个针状式工作电极，工作电极包括导电层和酶膜层，所述工作电极还包括内疏水层、高分子材料控制扩散层和外疏水层，导电层、内疏水层、酶膜层、高分子材料控制扩散层及外疏水层由里至外依次覆盖而成，所述的导电层是一圆柱形铂基体，导电层的半径R5为200～300μm，长度L5大于5mm，所述的内疏水层的厚度R4为10～20μm，长度L4为4～5mm；外疏水层的材料为硅胶，高分子材料控制扩散层完全覆盖酶膜层。
作为优选，导电层是一圆柱形铂基体；
内疏水层的材料选用硅胶或醋酸纤维；
酶膜层内含有葡萄糖氧化酶和过氧化氢酶；
高分子材料控制扩散层的材料采用醋酸纤维素、聚碳酸酯、聚乙烯醇、聚亚安酯、聚四氟乙烯或聚氨酯中的任意一种；
外疏水层的材料为硅胶。
作为优选，内疏水层的材料醋酸纤维；
高分子材料控制扩散层的材料醋酸纤维素，聚碳酸酯或聚乙烯醇。
导电层表面覆盖一层内疏水层，内疏水层是一层绝缘高分子膜，材料可以选用硅胶或醋酸纤维，优选为醋酸纤维；内疏水层只允许氧和过氧化氢通过，把葡萄糖和一些干扰物如抗坏血酸等进行隔离。
酶膜层覆盖在内疏水层表面，酶膜层内含有葡萄糖氧化酶和过氧化氢酶，是一层酶胶层。酶膜层可以氧化葡萄糖和过氧化氢。
高分子材料控制扩散层覆盖在酶膜层表面，是一层亲水性高分子层，采用醋酸纤维素、聚碳酸酯、聚乙烯醇、聚亚安酯、聚四氟乙烯或聚氨酯中的任意一种，优选醋酸纤维素，聚碳酸酯和聚乙烯醇。高分子材料控制扩散层可以阻止酶的流失，减缓较大分子如蛋白等的扩散,减少电极干扰，还可以通过限制葡萄糖扩散到电极的量来增加传感器的检测线性范围。通常高分子材料控制扩散层氧的浸透性大于葡萄糖的浸透性，因而可以改善工作电极对氧的依赖。
外疏水层覆盖在高分子材料控制扩散层表面，材料为硅胶。硅胶能渗透氧而不能渗透葡萄糖。
作为优选，导电层的半径R5为200～300μm，长度L5大于5mm；
内疏水层的厚度R4为10～20μm，长度L4为4～5mm；
酶膜层的厚度R3为15～20μm，长度L3为2.5～3.5mm；
高分子材料控制扩散层的厚度R2为20～40μm，长度L2为4～5mm；
外疏水层的厚度R1为10～20μm，长度L1为2～2.5mm。
作为优选，导电层的半径R5为210～220μm；
内疏水层的厚度R4为16μm，长度L4为5mm；
酶膜层的厚度R3为16μm，长度L3为3mm；
高分子材料控制扩散层的厚度R2为25μm，长度L2为5mm；
外疏水层的厚度R1为16μm，长度L1为2.5mm。
导电层半径越大，传感器的性能越稳定，但对人体的创伤也越大。本发明的导电层半径适中，传感器性能稳定且对人体创伤较小。
内疏水层太厚会影响传感器的响应时间，本发明的内疏水层厚度既能达到有效隔离葡萄糖和一些干扰物质又使传感器响应时间较短，本发明的内疏水层长度满足传感器植入人体部分，并且能够覆盖整个电极可有效隔离葡萄糖和一些干扰物质。
本发明的高分子材料控制扩散层可完全覆盖酶膜层，有效阻止酶膜层中酶的流失。
作为优选，皮下植入式的葡萄糖传感器的参考电极为银/氯化银电极。
作为优选，酶膜层固定在内疏水层的中间段；
高分子材料控制扩散层内设有凹槽，凹槽两端设有凹槽左端头和凹槽右端头，酶膜层位于两个凹槽端头之间；
外疏水层为左右两段，左段位于凹槽左端头径向延伸线的左侧，右段位于凹槽右端头径向延伸线的右侧。
不同的外疏水层长度可以控制葡萄糖渗入的浓度，从而达到控制葡萄糖与氧的浓度比。
酶膜层固定在内疏水层的中间段，在酶膜层的正上方两侧的高分子材料控制扩散层表面固定外疏水层。酶膜上方只有扩散层而没有外疏水层，扩散层可以扩散和渗透氧和葡萄糖，因此葡萄糖可以进入到酶膜内的有效面积要远远小于氧可进入到酶膜的面积。葡萄糖只能从酶膜上的高分子扩散层上方进入酶膜，而氧还可以通过从酶膜上方外的外疏水层再进入到酶膜，参加葡萄糖氧化酶的酶促反应。所以酶膜内的氧的相对浓度要大于传统设计模型的传感器的氧浓度，这样可以控制葡萄糖与氧渗入传感器的浓度比例。而葡萄糖的进入到酶 膜的浓度也要相对小于传统设计模型的传感器的葡萄糖浓度。因此本发明可以提高传感器的葡萄糖测量范围，分析性能更稳定。
外疏水层为左右两段时，所述的L1指的是总长度，而每段的长度就为L1的一半。
本发明还公开了一种皮下植入式的葡萄糖传感器的方法的制作方法：
内疏水层通过浸渍的方式结合在导电层的表面；
酶膜层以戊二醛为交联剂，以牛血清蛋白或环糊精或明胶为载体，通过交联法和共价键合法固定在内疏水层表面上；
高分子材料控制扩散层采用涂布或浸渍的方式固定在酶膜层表面；
外疏水层涂布覆盖在高分子材料控制扩散层表面。
酶膜层固定在内疏水层表面上，与内疏水层形成空间网格膜，优点在于保持酶膜层中的酶的活性不受很大的损失，而且酶膜层不易从内疏水层上脱落下来。酶膜层固定在工作电极的中央部位。高分子材料控制扩散层可以采用涂布或浸渍的方式固定在酶膜层表面。外疏水层涂布覆盖在扩散层表面，酶膜层正上方不得有外疏水层。
作为优选，导电层是一圆柱形铂基体，铂电极表面采用氧离子刻蚀法使表面活化。
铂电极表面采用氧离子刻蚀法使表面活化，可增大铂电极的比表面积。大的铂表面积能有效增大传感器电流信号输出的信躁比，提高电极表面的亲水性，从而减少酶损失。
分析在电极的氧和葡萄糖的扩散和反应关系如下：氧和葡萄糖在体内组织液的浓度相差甚远，在皮下对于糖尿病患者的葡萄糖浓度的范围大约在2.0到30mmol/L，氧的浓度大约为0.02mmol/L，也即在皮下氧的浓度要远远小于葡 萄糖的浓度，故必须增加氧的渗透面积才能使氧的浓度与葡萄糖的浓度比达到满足于方程式的浓度：
Glucose+O2+H2O→Gluconic acid+H2O2
H2O2→1/2O2+H2O2
传感器设计的内疏水层和外疏水层不能渗透葡萄糖，而只能渗透扩散氧。在酶膜内包含有固定化的葡萄糖氧化酶和过氧化氢酶。酶膜正上方只有扩散层而没有外疏水层，扩散层可以扩散和渗透氧和葡萄糖。因而葡萄糖可以进入到酶膜内的有效面积要远远小于氧可以进入到酶膜的面积，也即氧的浓度要远远高于葡萄糖的浓度。
本发明传感器植入部位为皮下组织，皮下葡萄糖检测范围在1.5～40mmol/L。
按照本发明的技术方案，改进和优化了实际葡萄糖传感器的性能、相互兼容性和一致性。
附图说明
图1葡萄糖传感器结构示意图。
图2为图1的俯视图。
图3为工作电级的剖视图。
图4为7个传感器在体外磷酸盐缓冲试剂的葡萄糖溶液测试结果图。
具体实施方式
下面结合附图与具体实施方式对本发明作进一步详细描述：
实施例1，皮下植入式的葡萄糖传感器，如图1、2、3所示，包括一个针状式参考电极2和至少一个针状式工作电极1，工作电极1包括导电层7和酶膜层5，所述工作电极1还包括内疏水层6、高分子材料控制扩散层4和外疏水层3， 导电层7、内疏水层6、酶膜层5、高分子材料控制扩散层4及外疏水层3由里至外依次覆盖而成。
在本实施例中：
导电层7是一圆柱形铂基体；
内疏水层6的材料选用醋酸纤维；
酶膜层5内含有葡萄糖氧化酶和过氧化氢酶；
高分子材料控制扩散层4的材料采用醋酸纤维素；
外疏水层3的材料为硅胶。
酶膜层5固定在内疏水层6的中间段；
高分子材料控制扩散层4内设有凹槽53，凹槽53两端设有凹槽左端头51和凹槽右端头52，酶膜层5位于两个凹槽端头51、52之间；
外疏水层3为左右两段31、32，左段31位于凹槽左端头51径向延伸线511的左侧，右段32位于凹槽右端头52径向延伸线521的右侧。
其中8为传感器的中心线。
葡萄糖只能从酶膜层5的高分子材料控制扩散层4上方进入酶膜层5，而氧还可以通过从酶膜层5上方外的外疏水层3再进入到酶膜层5，参加葡萄糖氧化酶的酶促反应。葡萄糖可以进入到酶膜层5内的有效面积要远远小于氧可进入到酶膜层5的面积。酶膜层5内的氧的相对浓度要大于传统的传感器的氧浓度，而葡萄糖进入到酶膜层5的浓度也相对小于传统的传感器的葡萄糖浓度。
按照下列厚度R和长度L参数制备7个相同的葡萄糖传感器。
表1：7个葡萄糖传感器尺寸参数表
这7个葡萄糖传感器在体外磷酸盐缓冲试剂的葡萄糖溶液测试，测试电压正负极电压差为0.55V，测试结果如下：
表2：7个传感器在体外磷酸盐缓冲试剂的葡萄糖溶液测试结果表(单位：nA)
在保证临床使用条件下，本发明葡萄糖传感器葡萄糖线性测试大于30mmol/L，线性检测上线高，线性达到99.89%；灵敏度为28nA/（mmol/L），灵敏度较好；各传感器的性能一致、稳定。因而本发明设计的传感器线性范围广泛（可至1.5～40mmol/L），灵敏度好，性能稳定。
实施例2，皮下植入式的葡萄糖传感器，大致的构造和实验条件相同，所不同的地方仅为如下。
内疏水层6的材料选用硅胶而不是选用醋酸纤维；
高分子材料控制扩散层4的材料采用聚乙烯醇而不是醋酸纤维素；
按照下列厚度R和长度L参数也制备7个相同的葡萄糖传感器（即传感器8至传感器14）。
表3：传感器8至传感器14的尺寸参数表
这7个葡萄糖传感器在体外磷酸盐缓冲试剂的葡萄糖溶液测试，测试电压正负极电压差为0.55V，测试结果如下：
表4：7个传感器在体外磷酸盐缓冲试剂的葡萄糖溶液测试结果表(单位：nA)
在保证临床使用条件下，本发明葡萄糖传感器葡萄糖线性测试大于26mmol/L，线性检测上线高，线性达到99.82%；灵敏度为27.5nA/（mmol/L），灵敏度较好；各传感器的性能一致、稳定。因而本发明设计的传感器线性范围 广泛（可至1.5～40mmol/L），灵敏度好，性能稳定。
实施例3，制作实施例1的皮下植入式的葡萄糖传感器的方法：葡萄糖传感器有两个工作电极1和一个参考电极2，工作电极1和参考电极2可固定在一个底座上。
内疏水层6通过浸渍的方式结合在导电层7的表面；导电层7是一圆柱形铂基体，铂电极表面采用氧离子刻蚀法使表面活化。
酶膜层5以戊二醛为交联剂，以牛血清蛋白为载体，通过交联法和共价键合法固定在内疏水层6表面上；
高分子材料控制扩散层4采用涂布的方式固定在酶膜层5表面；
外疏水层3涂布覆盖在高分子材料控制扩散层4表面。
用该方法制备的传感器可以达到实施例1所述的效果。
实施例4，制作实施例2的皮下植入式的葡萄糖传感器的方法：与实施例3不同的是：酶膜层5以戊二醛为交联剂，以明胶为载体，通过交联法和共价键合法固定在内疏水层6表面上；
高分子材料控制扩散层4采用浸渍的方式固定在酶膜层5表面；
外疏水层3涂布覆盖在高分子材料控制扩散层4表面。其它步骤与实施例3相同。
用该方法制备的传感器可以达到实施例2所述的效果。
总之，以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所作的均等变化与修饰，皆应属本发明专利的涵盖范围。
Claims (9)
1.皮下植入式的葡萄糖传感器，包括一个针状式参考电极（2）和至少一个针状式工作电极（1），工作电极（1）包括导电层（7）和酶膜层（5），其特征在于：所述工作电极（1）还包括内疏水层（6）、高分子材料控制扩散层（4）和外疏水层（3），导电层（7）、内疏水层（6）、酶膜层（5）、高分子材料控制扩散层（4）及外疏水层（3）由里至外依次覆盖而成，所述的导电层（7）是一圆柱形铂基体，导电层（7）的半径R5为200～300μm，长度L5大于5mm，所述的内疏水层（6）的厚度R4为10～20μm，长度L4为4～5mm；外疏水层（3）的材料为硅胶，高分子材料控制扩散层（4）完全覆盖酶膜层（5）。
2.根据权利要求1所述的皮下植入式的葡萄糖传感器，其特征在于：
内疏水层（6）的材料选用硅胶或醋酸纤维；
酶膜层（5）内含有葡萄糖氧化酶和过氧化氢酶；
高分子材料控制扩散层（4）的材料采用醋酸纤维素、聚碳酸酯、聚乙烯醇、聚亚安酯、聚四氟乙烯或聚氨酯中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的皮下植入式的葡萄糖传感器，其特征在于：
内疏水层（6）的材料为醋酸纤维；
高分子材料控制扩散层（4）的材料为醋酸纤维素，聚碳酸酯或聚乙烯醇。
4.根据权利要求1所述的皮下植入式的葡萄糖传感器，其特征在于：
酶膜层（5）的厚度R3为15～20μm，长度L3为2.5～3.5mm；
高分子材料控制扩散层（4）的厚度R2为20～40μm，长度L2为4～5mm；
外疏水层（3）的厚度R1为10～20μm，长度L1为2～2.5mm。
5.根据权利要求4所述的皮下植入式的葡萄糖传感器，其特征在于：
导电层（7）的半径R5为210～220μm；
内疏水层（6）的厚度R4为16μm，长度L4为5mm；
酶膜层（5）的厚度R3为16μm，长度L3为3mm；
高分子材料控制扩散层（4）的厚度R2为25μm，长度L2为5mm；
外疏水层（3）的厚度R1为16μm，长度L1为2.5mm。
6.根据权利要求1所述的皮下植入式的葡萄糖传感器，其特征在于：参考电极（2）为银/氯化银电极。
7.根据权利要求1或2或3或4所述的皮下植入式的葡萄糖传感器，其特征在于：
酶膜层（5）固定在内疏水层（6）的中间段；
高分子材料控制扩散层（4）内设有凹槽（53），凹槽（53）两端设有凹槽左端头（51）和凹槽右端头（52），酶膜层（5）位于两个凹槽端头（51、52）之间；
外疏水层（3）为左右两段（31、32），左段（31）位于凹槽左端头（51）径向延伸线（511）的左侧，右段（32）位于凹槽右端头（52）径向延伸线（521）的右侧。
8.制作权利要求1所述的皮下植入式的葡萄糖传感器的方法，其特征在于：
内疏水层（6）通过浸渍的方式结合在导电层（7）的表面；
酶膜层（5）以戊二醛为交联剂，以牛血清蛋白或环糊精或明胶为载体，通过交联法和共价键合法固定在内疏水层（6）表面上；
高分子材料控制扩散层（4）采用涂布或浸渍的方式固定在酶膜层（5）表面；
外疏水层（3）涂布覆盖在高分子材料控制扩散层（4）表面。
9.根据权利要求8所述的制作皮下植入式的葡萄糖传感器的方法，其特征在于：导电层（7）是一圆柱形铂基体，铂电极表面采用氧离子刻蚀法使表面活化。
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