CN101528249B - 包含极低分子量聚合物的缓释制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及肠胃外的缓释和控释的半固体制剂，所述制剂包含封端的低聚物和活性物质，其不含任何补充的粘度降低剂或赋形剂。

Description

包含极低分子量聚合物的缓释制剂
本发明涉及肠胃外的缓释和控释的半固体制剂，所述制剂包含封端的低聚物和活性物质，其不含任何补充的粘度降低剂或赋形剂。
本发明还提供了当将所述半固体置于水性的生理环境时活性物质在至少一周时间内的持续释放。
更具体而言，本发明涉及半固体形式的药物组合物，其包含至少一种可生物降解的极低分子量的封端聚合物和至少一种活性物质。该药物组合物通过肠胃外途径例如皮下或肌内注射来使用，并且当其在水性的生理环境给药时，该药物组合物将形成植入/贮库组合物。
长期以来已经了解了以缓释组合物形式施用活性物质的价值。
已经讨论了控制活性物质释放速率的各种方法。
在这些策略中，发现了两种不同方法来开发植入或微粒制剂，所述制剂包含可生物降解的聚合物例如聚(丙交酯-乙交酯共聚物)，其中掺入活性物质。
另一种方法是开发可注射的贮库组合物，其包含可生物降解的聚合物以及易溶或相对可溶于水性体液中的溶剂/增塑剂。在一些情况下，溶剂/增塑剂的扩散促进了在植入位点处聚合物的快速固化，并由此引起药物的缓慢释放。
在欧洲专利EP 1126822中，已显示通过将热塑性的聚合物或共聚物、有机溶剂、活性物质和聚合的控释添加剂(例如聚(丙交酯-乙交酯共聚物)/聚乙二醇(PLGA/PEG)嵌段共聚物)相结合，活性物质的释放速率能够被控制。当将其与水性环境如体液或组织液接触时，推测有机溶剂会逸散或分散到体液中，同时基本上不溶的热塑性基质聚合物沉淀形成固体基质或植入物。
在国际专利申请WO 2004/012703中所述的贮库组合物可以注射到患者体内的所需位置以形成植入物。除了药物和聚合物外，这类可注射的组合物还需要使用有机溶剂如苯甲醇或苯甲酸苄酯，以及触变剂如乙醇。然而，这些掺入到贮库组合物中的添加剂由此可能导致产品的生物相容性低或者使掺入其中的活性物质稳定性较低。
此外，不希望发现有机溶剂的残留，其通常是在制备聚合物期间所使用的或植入物本身的操作模式中所含有的。
然而，在不加入粘度降低剂例如有机溶剂的情况下，组合物流动性不足以达到可注射的程度或者使注射变得困难，并且需要具有很粗针头的注射器装置，因此将令人非常疼痛。
另一种方法可以通过借助注射给药并自动形成缓释的凝胶制剂来实现。这类制剂已在国际专利申请WO 96/07398中得到报道。如文中所公开的，在不添加任何可生物降解的聚合物或其它载体基质的情况下，将这些化合物制成肠胃外的缓释凝胶制剂，以控制肽的释放特性。
在使用VLMW(极低分子量)聚合物的框架内，使用末端为羧酸基团的PLGA的早先的试验没有显示出预期的结果，所述的PLGA为50/50的比例(即包含50％的乳酸单元和50％的乙醇酸单元的乳酸和乙醇酸共聚物)并具有约2,300道尔顿的分子量。当在水性生理环境中给药时，观察到聚合物的快速降解，如图3和实施例12所示。此外，该制剂遇到的主要困难之一是粘度问题，因此在制备过程中以及注射之前需要在大约50-60℃下加热组分。
令人惊奇的是，发现了按照不同方法制备的并且由修饰的极低分子量聚合物(即，聚乙交酯或共聚物例如PLA、PLGA或其混合物，并且在羧基末端具有封端基团)制成的半固体植入物，当将其置于水性生理环境时可以形成皮下/肌内的贮库植入物，并且在注射前后不需任何补充的添加剂。当在水性生理环境给药时，观察到在至少一周、甚至一个月以上的时间内释放活性物质。另外，以其干燥形式的该聚合物/制剂具有出乎意料的流动性，能够使用常规装置(例如注射器型)用于肠胃外给药。本发明另一个有价值的优点是提供了可以用作预装制剂(例如预装注射器)或可立即使用的制剂的组合物。
聚合物链的封端提高了它们的流动性，因此促进了半固体制剂的制备并能够使用常规装置例如注射器型来进行它们的注射。给药装置可以是具有16G和更细规格的针头、较大的19G针头或更大针头的0.3-1ml的塑料注射器。
本发明的目的特别是提供用作缓释制剂的半固体药物组合物，当在水性生理环境中施用该半固体制剂时，所述制剂在至少一周甚至超过一个月的时间内释放活性物质。
本发明还可以被视为在连续的极低分子量基质中固体活性物质(干粉)的稳定的特别混悬液。
本发明的目的通过体内和体外实验以及本发明所述的方法得到实现。
除非另有说明，否则用下列定义来解释和定义本文中用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
术语“极低分子量”和“修饰的极低分子量”指具有重均分子量为500-5,000道尔顿、优选700-3,000道尔顿、并更优选800-2,000道尔顿的封端聚合物或共聚物。
术语“封端的”或“封端基团”是指在聚合物链的末端连接上非反应性的化学基团，从而给聚合物提供更好的对降解剂的稳定性。
如文中所用，术语“烷基”单独地或与本文所用的其它基团组合使用，是指饱和的烃基，包括直链的、支链的、环状的、未取代的、取代的烷基。
术语“杂烷基”指其中至少一个碳被杂原子代替的烷基。
术语“烷氧基”指连接着氧的烷基。
术语“芳基”指含有单个芳环或多个芳环的芳香族取代基，所述芳环可稠合在一起、共价连接或连接到同一基团(例如亚乙基或亚甲基部分)上。
术语“取代的芳基”指被一个或多个取代基取代的芳基部分。
术语“杂芳基”指其中至少一个碳被杂原子代替的芳基。
术语“芳烷基”指被芳基取代的烷基。
术语“杂芳烷基”指被杂芳基取代的烷基。
优选的末端基团是烷基，包括直链的、支链的、环状的、未取代的和取代的衍生物。
二元的半固体药物组合物应当理解为除了至少一种活性物质或其混合物(优选其干燥形式)之外可生物降解的可药用的聚合物或其混合物。
所用的可生物降解和可药用的聚合物通常是低聚的羟基羧酸衍生物，特别是乳酸和/或乙醇酸、丙交酯-乙交酯衍生物或其混合物。
术语“可药用的”在上下文中指哺乳动物或人在生理学上耐受良好的。
术语“分子量分布(MW)”包括聚合物的“重均分子量(MW)”和“多分散性(Ip)”，是指按照本领域技术人员已知的任何标准方法进行的量度，例如通过分子排阻色谱法(SEC)、也称作凝胶渗透色谱法(GPC)进行测量。
附图简述：
图1：显示了用封端PLA制备的VLMW制剂(如实施例9中所得的)中GLP-1类似物(BIM51077)的体外释放特性。
图2：显示了用封端PLGA 80/20制备的VLMW制剂(如实施例10中所得的)中曲普瑞林(BIM21003)的体外释放特性。
图3：显示了用未封端的PLGA 50/50制备的VLMW制剂(如实施例12中所得的)中曲普瑞林(BIM21003)的体内释放特性。
图4：显示了用封端PLA制备的VLMW制剂(如实施例13中所得的)中促生长素抑制素类似物(BIM23190)的体内释放特性。
图5：显示了用封端PLA制备的VLMW制剂(如实施例13中所得的)中GLP-1类似物(BIM51077)的体内释放特性。
图6：显示了用封端PLA制备的VLMW制剂(如实施例13中所得的)中曲普瑞林(BIM21003)的体内释放特性。
图7：显示了向斯普拉格-道利大鼠施用的VLMW制剂(如实施例14中所得的)中重组人生长激素(rhGH)的体内释放特性。
图8：显示了向无胸腺大鼠施用的VLMW制剂(如实施例15中所得的)中重组人生长激素(rhGH)的体内释放特性。
图9：显示了用rhGH/VLMW制剂(如实施例16中所得的)治疗的垂体切除的大鼠的体重增加。
图10：显示了施用rhGH/VLMW制剂(如实施例16中所得的)后第8天垂体切除的大鼠的IGF-1水平。
因此，本发明涉及缓释和控释的半固体制剂/贮库植入物，其包含：
缓释和控释的半固体制剂，其包含：
a)封端修饰的极低分子量的可生物降解的封端聚合物或共聚物或它们的混合物，其重均分子量为500-5000道尔顿，
b)至少一种活性物质或其混合物，
其中该制剂在不添加另外的稀释剂、增塑剂、溶剂或赋形剂下实现。
组合物还可以包含适当的可生物降解的和可药用的低分子量聚合物，所述聚合物可以用于本发明所公开的制剂中，并且选自但不限于下列聚合物：聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-乙交酯共聚物)、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚酐、聚胺、聚酰胺、聚酯酰胺、聚醚、聚醚酯、聚原酸酯、聚对二氧杂环己酮、聚缩醛、聚酮、聚碳酸酯、聚亚氨碳酸酯、聚磷酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、聚(亚烷基烷基化物)、聚氨基甲酸酯、琥珀酸酯、聚苹果酸、聚氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、聚糖、聚(富马酸亚丙酯)，和共聚物、三元共聚物及其混合物。
组合物优选的形式包含适当的可生物降解和可药用的低分子量聚合物，例如聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-乙交酯共聚物)、聚乳酸、聚乙醇酸或其混合物。
可以添加到本发明所公开制剂中的合适的活性物质选自但不限于下列：蛋白质类、酶类、激素类、多核苷酸类、核蛋白类、多糖类、糖蛋白类、脂蛋白类、肽类、多肽类、甾类、镇痛药、局麻药、抗菌剂、化疗剂、免疫抑制剂、抗炎药、抗增殖药、抗有丝分裂药、血管生成药、抗精神病药、中枢神经系统(CNS)药物、抗凝剂、溶纤维蛋白药、生长因子类、抗体类、抗原类、眼科药物、人生长激素、甲硫氨酸-人生长激素、脱-苯丙氨酸人生长激素、胰高血糖素、降钙素、胰岛素、肝素、白介素-1、白介素-2、因子Viol、因子IX、促黄体激素、松弛素、生长激素释放肽、促卵泡激素、心钠素、非格司亭、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子(TGF)、白介素(IL)、集落刺激因子(CSF、MCF、GCSF、GMCSF)、干扰素(IFN)、内皮生长因子(VEGF、EGF)、促红细胞生成素(EPO)、血管生成素(ANG)、胎盘生长因子(PIGF)、毒素类如肉毒毒素，和低氧诱导的转录调控因子(HIF)，以及这些化合物的可药用盐或其类似物、片段或衍生物。
组合物优选的活性物质可以是肽、多肽、蛋白质，例如促黄体激素(LHRH)或LHRH类似物、促甲状腺激素(TSH)、促卵泡激素(FSH)、甲状旁腺素(PTH)、胰岛素、促生长素抑制素类似物和衍生物、生长激素、生长激素释放激素(GHRH)、生长激素释放肽、降钙素和这些化合物的可药用盐、其类似物、片段或衍生物。
根据本发明，组合物更优选的活性物质是肽、肽衍生物、多肽或蛋白质，例如重组人生长激素(rhGH)、生长激素释放激素(GHRH)、胰岛素样生长因子(IGF)例如IGF-1、GLP-1类似物、促黄体激素(LHRH)或LHRH类似物和促生长素抑制素类似物。
可用于本发明组合物的活性物质的药用盐是通过与有机酸和无机酸的酸加成盐制备的。化合物的酸加成盐的实例有：与无机酸的盐，例如氢卤酸(如盐酸、氢溴酸和氢碘酸)、硫酸、硝酸、磷酸等的盐；与有机磺酸的盐，例如与烷基磺酸和芳基磺酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸等的盐；以及与有机羧酸的盐，例如与乙酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、苯甲酸、富马酸、草酸、硬脂酸、水杨酸、抗坏血酸的盐，或不溶的盐如扑酸盐等。
如果活性物质含有羧基，其还与碱形成可药用的盐。这类盐的实例有：碱金属盐，例如钠盐和钾盐；铵盐；与有机碱的盐，例如与胺如二异丙胺、苄胺、二苄胺、三乙醇胺、三乙胺、N，N-二苄基乙二胺、N-甲基吗啉、吡啶、哌嗪、N-乙基哌啶、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因形成的盐，或与氨基酸如精氨酸和赖氨酸形成的盐。
优选的肽盐是与有机酸形成的盐。
在优选形式中，本发明涉及修饰的极低分子量聚合物或共聚物，其包含乳酸和/或乙醇酸单元，具有500-5000道尔顿的分子量。
极低分子量聚合物优选的分子量是700-3000道尔顿，特别优选的是800-2000道尔顿。
根据本发明，聚合物可以具有的乳酸/乙醇酸或丙交酯/乙交酯的单体比例为100/0至50/50，优选100/0至80/20。
在本发明中公开的极低分子量聚合物优选地被封端，以便改进其对降解剂的稳定性，并且提高其物理流动性，从而有利于制备和注射过程。合适的末端基团的实例有烷基、取代的烷基、杂烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或其它取代基。优选的末端基团是烷基，包括直链、支链、环状、未取代和取代的衍生物。
更优选的末端基团是直链烷基。
本发明还包括半固体的药物组合物/贮库植入物，其包含至少一种用C5-C18烷基代替其羧酸末端而封端的可生物降解的极低分子量聚合物以及活性物质，该药物组合物适合于在15-50℃形成贮库/植入物，当将所述药物组合物在水性生理环境给药时，其在至少一周的时间内持续释放活性物质。
根据本发明，优选的聚合物末端基团是烷基，其中特别是含有5-18个碳原子的烷基，并更优选含有5-12个碳原子的烷基。
另外，对于本文所述的半固体药物组合物/贮库植入物的肠胃外应用来说，优选的温度是25-40℃。根据本文中所述的本发明，掺入到低聚合物重量的制剂中活性物质的量取决于与需要产生生物学作用的活性物质浓度和该物质释放的时间长度有关的所需的释放特性。
此外，本发明涉及用于肠胃外应用的二元半固体药物组合物/贮库植入物的制备方法，所述药物组合物/贮库植入物包含与至少一种活性物质混合的极低分子量的可生物降解聚合物。
根据本发明，用于制备半固体药物组合物/贮库植入物混合物的第一种方法可以如下进行：
a)将活性物质和聚合物引入到两个不同的注射器中并装配注射器活塞。
b)用三头的不锈钢接头连接两个已填充的注射器。
c)在真空下除去装有活性物质的注射器中的空气。
d)任选地在5-60℃的可控温度下、优选在室温下，通过两个注射器之间的捏合过程来混合两种组分。
根据本发明，适当地按下述制备药物制剂：
-混合适宜量的修饰的极低分子量聚合物和一种活性物质或活性物质的混合物，包括其生理学上安全的盐，其特征在于可以借助注射器来制备混合物。
-活性物质任选地选择为干粉，但也可以是液体。优选干粉或粉末形式。
-接着通过注射器活塞关闭已填充的注射器。
-然后用连接器连接已填充的注射器。
-通过本领域技术人员公知的适当方法例如真空、超声处理或微波除去装置中的空气。当需要时，优选在真空条件下完成所述方法。
-此后，通过连接器混合它们来将两种组分混合。
-任选地以本身已知的方式通过加热注射器来使混合物流体化。
本发明还涉及用于提供本文所述的半固体制剂/贮库植入物的第二种方法。
适合于制备半固体制剂/贮库植入物的本发明的第二种方法包括以下步骤：
a)在搅拌器中混合聚合物。
b)加入活性物质。
c)在室温下、任选地在5-60℃的可控温度下，混合这些组分。
d)可以在真空下完成该方法的最后步骤以除去空气气泡。
根据本发明，适当地按下述制备药物制剂：
-借助特定装置开始混合这些组分，其特征在于，在示例性方法中用于混合的代表性设备包括例如具有可控速率的圆筒形的装置。
-活性物质任选地选择为干粉，但也可以是液体。优选干粉或粉末形式。
-可以在可控的温度下完成药物制剂组分的混合，优选在室温下完成混合。
本发明还涉及适合地制备本文所述的半固体制剂/贮库植入物的第三种方法。
适合于制备半固体制剂/贮库植入物的第三种方法可以如下进行：
a)将极低分子量聚合物溶解在少量体积的二氯甲烷中。
b)将活性物质加到聚合物溶液中。
c)在搅拌聚合物和活性物质的溶液/混悬液时，加入适宜体积的庚烷。
d)在温度和真空下完成该方法的最后步骤，以除去制备物中的溶剂。
根据本发明，适当地制备药物制剂如下：
-将修饰的极低分子量聚合物溶解在合适溶剂中或使聚合物溶解在用于合成和/或纯化的溶剂中。
-向聚合物溶液中加入适宜量的一种活性物质或活性物质的混合物，包括其生理学上安全的盐。
-活性物质任选地选择为干粉，但也可以是液体。优选干粉或粉末形式。
-接着将该极低分子量聚合物的非溶剂加入到混合物中，诱导其沉淀，并部分地掺入活性物质。
-可以在可控的温度下完成药物制剂组分的混合，优选在室温下完成混合。
-通过本领域技术人员公知的适当方法例如在真空下加热，直接或在沉淀后从制备物中除去溶剂。
另外，可以用技术人员常用的设备来控制整个制备过程中的温度、压力、加热和冷却的时间。
可以包含0.001-70％(w/w)量的活性物质，优选0.1-30％(w/w)量的活性物质，更优选2-30％(w/w)量的活性物质。
可以将活性物质悬浮、分散或溶解在半固体制剂中。
在本发明的另一个实施方案中，在制备组合物之前，可以预先通过本领域技术人员公知的冷冻干燥、干燥、研磨、制粒、挤出、微囊化、络合或任何其它合适的方法来处理活性物质。
另外，可以任选地使用任何不是用来降低组合物粘度或改善其可注射性并且对聚合物没有作用的赋形剂。例如，可以加入用于可注射组合物的各种常规赋形剂，如稳定剂和表面活性剂。
可以使用任何本领域技术人员公知的技术，例如辐射消毒、高压灭菌消毒或无菌过滤，用于本发明所公开的半固体制剂/贮库植入物，以得到无菌制剂。
本发明还包括可以在无菌条件下完成的半固体制剂的制备。
可以在临用时完成半固体制剂的制备，即，在注射前通过两个预装注射器之间的捏合过程完成。
作为另一个实施方案，本发明的半固体制剂可以装在预装注射器中，用作可立即使用的制剂。
作为本发明特定的实施方案，所述半固体制剂可以用于治疗和/或预防慢性病症或疾病。
在本发明特定的实施方案中，所述缓释和控释制剂是可注射的。
下列实施例用来举例说明本发明，而不是限制本发明。
实施例1
通过凝胶渗透色谱法测定聚合物的重均分子量
采用聚苯乙烯凝胶HR1柱(Waters公司)，以四氢呋喃(HPLC级)作为洗脱剂，以0.2ml/分钟的流速，通过凝胶渗透色谱法在40℃完成测量。使用各种分子量范围为382-4920g/mol(Polymer Laboratories)的聚苯乙烯标准来校准。在四氢呋喃中制备0.4mg/ml的聚合物溶液。使用装有蒸发光散射检测器(PL-ELS 1000，Polymer Laboratories)的Waters Alliance 2695色谱系统进行分析。
将结果汇总在表1中。
表1
  聚合物批次   成分   烷基末端基团   平均分子量(Da)   Ip   Tg开始(℃)
  J001/3000013   PLGA 50/50   无   2,300   1.5   -3
  FB330   PLA   无   1,220   1.2   nd
  FB341   PLA   C5   1,160   1.2   -19
  FB342   PLGA 80/20   C5   1,250   1.2   -18
  MG02.013   PLA   C5   1,220   1.1   -17
  MG02.024   PLA   C5   740   1.2   -35
  MG02.038   PLA   C5   860   1.2   -32
  MG02.073   PLA   C12   960   1.2   -50
  MG03.035   PLA   C5   1,120   1.1   -19
  MG03.047   PLA   C5   1,010   1.1   -19
  MG03.107   PLA   C12   1,400   1.2   -21
  MG03.108   PLA   C18   1,430   1.1   -10
  MG04.110   PLA   C5   934   1.1   -29
  MG05.055   PLA   C12   1,350   1.1   -32
实施例2
通过差示扫描量热法测定聚合物的玻璃化转变温度
使用装有热分析控制器(TAC7/DX，Perkin Elmer Instruments)和冷却配件(Intracooler 2，Perkin Elmer Instruments)的差示扫描量热仪(DSC7，Perkin Elmer Instruments)来测量玻璃化转变温度。使用铟和正辛烷作为标准来校准该仪器的温度和焓。将5-10mg聚合物放入到铝盘中，然后用穿孔的盖子密封。在所有情况下空盘都用作参照，并将氮气用作清洗气体。
将样品进行冷却-加热程序，从室温到-70℃，在-70℃保持10分钟，然后以5℃/分钟的速率加热至20℃。重复冷却-加热程序。在第一次和第二次加热步骤中测量的开始转变的温度为玻璃化转变温度。
将结果汇总在表1中。
实施例3
BIM23190C/VLMW制剂(批次N174055)的制备
将0.6g促生长素抑制素类似物BIM23190C(乙酸盐)引入到注射器中，并将6g半固体状的PLA(FB341批次，见表1)引入到第二个注射器中。将两个注射器用三头的不锈钢接头进行连接。用真空装置将空气从第一个注射器的活性物质中除去。通过两个注射器之间的推-拉的捏合过程完成BIM23190C和聚合物赋形剂的混合。将系统加温到50-60℃以促进混合过程。
将混合物(待包装品)收集到一个注射器中，然后分装在0.3ml的连接有19x0.8mm针头的单剂量注射器中，并将其包装在单个的铝密封袋里。已包装产品在干冰中通过γ-辐射于25kGy进行灭菌。成品贮存在-22℃。
通过反相液相色谱法控制活性物质的含量和纯度。将制剂共溶在乙腈和0.1％的乙酸溶液(20/80v/v)中。在40℃用Symmetry C18柱(Waters公司)，用乙腈/三氟乙酸溶液(0.1％)梯度洗脱进行测定。用装配有Waters泵控制模块、Waters 717Plus自动进样器、Spark Mistral烘箱和Waters 486可调的吸光度检测器的HPLC泵(Waters 515)在280nm下进行分析。
成品中BIM23190的含量被测定为约7.7％(w/w)，并且BIM23190的峰面积为总面积的97.1％。
将结果汇总在表2中。
表2
  制剂批次   聚合物批次   活性物质   含量(％)   纯度(％)   SIFmax(N)
  N174055   FB341   BIM23190   7.7   97.1   nd
  N174088   FB341   BIM51077   10.2   95.7   24
  N182045   FB342   BIM21003   9.1   98.8   24
  N182054   MG02.013   BIM51077   8.9   95.1   21
  N193075   MG03.035   BIM21003   10.7   98.7   35
  D009099   MG04.110   BIM21003   2.0   98.7   3
实施例4
BIM51077C/VLMW制剂(批次号N182054)的制备
将7.0g半固体状的PLA(MG02.013批次，见表1)放在搅拌器(AR400，Erweka)的两个圆筒之间。当将聚合物用所述系统缓慢混合时，将0.70mg的GLP-1类似物BIM51077C(乙酸盐)通过漏斗缓慢加入。在室温下用该系统缓慢混合2小时后得到均匀的组合物。把混合物(待包装品)收集到10ml塑料注射器中后，将该产品在室温于真空下放置30分钟，以便除去混合过程中所引入的空气气泡。
因此，将待包装品分装在0.3ml的连接有19x1.2mm针头的单剂量注射器中，并将其包装在单个的铝密封袋里。已包装产品在干冰中通过γ-辐射于25kGy进行灭菌。成品贮存在-22℃。
通过反相液相色谱法控制活性物质的含量和纯度。将制剂共溶在乙腈和0.1M的乙酸溶液(20/80v/v)中。在50℃用Symmetry C18柱(Waters)，用三乙胺磷酸盐缓冲液(pH2.3)/乙腈的梯度洗脱进行测定。用装配有Waters 2487双波长吸光度检测器的Waters Alliance 2695色谱系统在220nm下进行分析。
成品中BIM51077的含量被测定为约8.9％(w/w)，并且BIM51077的峰面积为总面积的95.1％。
还按上述用VLMW PLA(FB341批次)制备了另一种10％的BIM51077半固体制剂(N174088批次)。
将结果汇总在表2中。
实施例5
BIM21003C/VLMW制剂(批次N182045)的制备
将3.8g半固体状的PLGA 80/20(FB342批次，见表1)放在搅拌器(AR400，Erweka)的两个圆筒之间。当聚合物用所述系统缓慢混合时，把0.42mg的曲普瑞林BIM21003C(乙酸盐)通过漏斗缓慢加入。在室温下用该系统缓慢混合2小时后得到均匀的组合物。把混合物(待包装品)收集到10ml塑料注射器中，然后分装在0.3ml的连接有19x1.2mm针头的单剂量注射器中，并包装在单个的铝密封袋里。已包装产品在干冰中通过γ-辐射于25kGy进行灭菌。成品贮存在-22℃。
通过反相液相色谱法控制活性物质的含量和纯度。将制剂共溶在乙腈和0.1％的乙酸溶液(20/80v/v)中。在40℃用Symmetry C18柱(Waters)，用乙腈/三氟乙酸溶液(0.1％)梯度洗脱进行测定。用装配有Waters泵控制模块、Waters 717Plus自动进样器、Spark Mistral烘箱和Waters 486可调的吸光度检测器的HPLC泵(Waters 515)在280nm下进行分析。
成品中BIM21003的含量被测定为约9.1％(w/w)，并且BIM21003的峰面积为总面积的98.8％。
将结果汇总在表2中。
实施例6
BIM21003C/VLMW制剂(批次N193075)的制备
将0.55g的曲普瑞林BIM21003C(乙酸盐)引入到注射器中，并将5.0g半固体状的PLA(MG03.035批次，见表1)引入第二个注射器中。连接注射器后，在约55℃下通过两个注射器间推-拉的捏合过程完成BIM21003C与聚合物赋形剂的混合。
把混合物(待包装品)收集到一个注射器中，然后分装在0.3ml的连接有19x1.2mm针头的单剂量注射器中，并包装在单个的铝密封袋里。已包装的产品在干冰中通过γ-辐射于25kGy进行灭菌。成品贮存在-22℃。
通过实施例5中所述的反相液相色谱法控制活性物质的含量和纯度。
成品中BIM21003的含量被测定为约10.7％(w/w)，并且BIM21003的峰面积为总面积的98.7％。
将结果汇总在表2中。
实施例7
BIM21003C/VLMW制剂的制备
将0.19g的曲普瑞林BIM21003C(乙酸盐)引入注射器中，并将7.8g半固体状的PLA(MG04.110批次，见表1)引入到第二个注射器中。连接注射器后，在室温下通过两个注射器间的推-拉的捏合过程完成BIM21003C与聚合物赋形剂的混合。
把混合物(待包装品)收集在一个注射器中，然后分装在0.3ml的连接有19x1.2mm针头的单剂量注射器中，并包装在单个的铝密封袋里。已包装的产品在干冰中通过γ-辐射于25kGy进行灭菌。成品贮存在-22℃。
通过实施例5中所述的反相液相色谱法控制活性物质的含量和纯度。
成品中BIM21003的含量被测定为约2.0％(w/w)，并且BIM21003的峰面积为总面积的98.7％。
将结果汇总在表2中。
实施例8
通过间接的粘度估算来评价可注射性
利用装配有电池动力(cell force)(NLC 100N，Lloyd Instruments)的测力计(L1000R，Lloyd Instruments)来测量制剂的相对可注射的粘度。在测量前，将包装在连有19x1.2mm针头的0.3ml单剂量注射器中的成品组合物在室温下放置2小时。
将预装注射器以100mm/分钟进行活塞压缩，同时记录注射压力。将压力的最大值报告为最大的注射器注射压力(SIFmax)，以牛顿为单位。
将结果汇总在表2中。
实施例9
BIM51077C/VLMW制剂(批次N174088)的体外释放测试
对使用以C5烷基封端的PLA的10％BIM51077的半固体制剂进行体外测试。组合物的制备、其条件、灭菌和分析对照描述在实施例4中。
用透析装置在37℃下pH7.4的磷酸盐缓冲液(欧洲药典)中完成体外静态释放测试。将大约140mg成品放入透析的圆筒形薄膜中(Φ3.5mm，M.W.C.O 25kD，Spectra Por)，然后将透析装置放在37℃下20ml的磷酸盐缓冲液中。在测试期间收集孵育介质用于分析，并用20ml、37℃的缓冲液进行更换。由此将孵育介质通过RP-HPLC(如实施例4中所述)进行分析，以测定所释放的活性物质的量。每个试验独立进行三次。
BIM51077的体外释放曲线显示在图1中。
实施例10
BIM21003C/VLMW制剂(批次N182045)的体外释放测试
对使用以C5烷基封端的PLGA 80/20的9％BIM21003的半固体制剂进行体外测试。该组合物的制备、其条件、灭菌和分析对照描述在实施例5中。
用透析装置在37℃下pH7.4的磷酸盐缓冲溶液(欧洲药典)中完成体外静态释放测试。将大约130mg成品放入透析的圆筒形薄膜中(Φ3.5mm，M.W.C.O 25kD，Spectra Por)，并将透析装置放在37℃下20ml的缓冲液中。在测试期间收集孵育介质用于分析，并用20ml、37℃的缓冲液进行更换。由此将孵育介质通过UV-可见光分光光度法在280nm下进行分析，以测定所释放的活性物质的量。每个试验独立进行三次。
BIM21003的体外释放曲线显示在图2中。
实施例11
通过沉淀制备的BIM21003C/VLMW制剂
在该组合物中使用的VLMW聚合物是具有C5烷基末端基团和重均分子量Mw约1,140道尔顿的修饰的PLA。将约180mg曲普瑞林BIM21003C(乙酸盐)加入到溶解于0.5ml二氯甲烷中的1.0g的VLMW聚合物中。在搅拌BIM21003C混悬液的同时，加入7.5ml庚烷来沉淀聚合物。然后，将混悬液过滤，并将沉淀的混合物在50℃于真空下干燥。
通过实施例5中所述的反相液相色谱法控制活性物质的含量和纯度。待包装品中的BIM21003的含量被测定为约7.2％(w/w)，并且BIM21003的峰面积为总面积的98.7％。
按照实施例10中所述，完成体外静态释放测试，重复两次。
实施例12
在比格犬中对未封端的VLMW聚合物进行体内释放测试
对使用末端为羧酸基团的PLGA 50/50(J001/3000013批次，见表1)的10％BIM21003半固体制剂进行体内测试。按实施例6中所述，在约50℃通过对2个注射器的推-拉捏合过程完成制剂的制备。将混合物(待包装品)装在连接有20x1.4mm针头的0.3ml单剂量注射器中，然后包装在单个的铝密封袋中，并在干冰中用γ-辐射于25kGy灭菌。
按实施例5中所述，通过反相液相色谱控制活性物质的含量和纯度。成品中BIM21003的含量被测定为约11.2％(w/w)，并且BIM21003的峰面积为总面积的95.9％。
将六只雄性比格犬用单剂量注射器经肌内注射给药，注射前在50℃加热3分钟以改善该制剂的流动性和帮助其注射。在给药前后称量注射器的重量，并且BIM21003的注射剂量被计算为每只动物约3.6mg。
在给药后按特定的时间间隔从头静脉取4ml血样。这些血样放置于含有抗凝剂(15％的EDTA·K3水溶液)和防腐剂(
Figure G2007800400500D00171
)的试管中。离心后移出血浆，并将样品贮存在-20℃以下，直至RIA分析。得到的BIM21003的血浆水平如图3所示。
给药3天后，BIM-21003的血浆水平低于检测限。因此，观察到了药物的相对快速的吸收。这些结果可能归因于聚合物的快速降解，正如在37℃于水性生理介质中进行的体外实验中所观察到的那样。
实施例13
在斯普拉格-道利大鼠中对几种肽制剂的体内释放测试
对含有下述肽：BIM23190C、BIM51077C或BIM21003C(乙酸盐)的半固体制剂进行一些体内测试。这些组合物的制备、其条件、灭菌、分析对照和体外测试描述在前面的实施例中。把它们的特性汇总在表2中。
用单剂量注射器向12只雄性斯普拉格-道利大鼠皮下给药。在给药前后称量注射器的重量，以便检查半固体制剂的总给药量。在给药后按特定的时间间隔对异氟烷-麻醉的动物(每只大鼠4个取样时间)用巴斯德微量移液管通过眼眶后静脉窦取1.5ml血样。将血样置于含有抗凝剂(15％EDTA·K3水溶液)和防腐剂(
Figure G2007800400500D00181
)的试管中。离心后移出血浆，将样品贮存在-20℃以下，直至RIA或SPE-HPLC-MS/MS分析(分析方法取决于治疗剂)。
从N174055制剂释放的BIM23190所得的血浆水平显示在图4中。给药3.3mg剂量后，观察到直到至少21天的缓释。
从N182054制剂释放的BIM51077所得的血浆水平显示在图5中。在给药4.6mg的BIM51077的情况下，观察到直到至少28天的缓释。
从N193075制剂释放的BIM21003所得的血浆水平显示在图6中。在N193075制剂的情况下，制剂中BIM21003的含量为约10.7％(w/w)，并且在给药后14天内观察到3.1mg剂量的释放。在D009099制剂的情况下，制剂中BIM21003的含量为约2.0％(w/w)，并且在给药后21天内观察到2.8mg剂量的释放。
实施例14
在斯普拉格-道利大鼠中生长激素制剂的体内释放测试
用rhGH(重组人生长激素)制备几种半固体组合物。所用的生长激素包含碳酸氢钠、蔗糖和聚山梨酯20，以稳定该生长激素。使用3个批次具有不同粘度的极低分子量PLA：高、中和低粘度。将聚合物的特性汇总在表1中。
事先将半固体状的聚合物在干冰中用γ-辐射在25kGy灭菌。在无菌条件下，将适宜量的rhGH(冻干的)和半固体状的PLA引入到两个不同的注射器中。连接注射器后，通过两个注射器之间推-拉的捏合过程得到均匀的混合物。将该混合物(待包装品)收集到一个注射器中，然后分装在连有针头的0.3ml单剂量注射器中。成品贮存于5℃。
将这些制剂的组合物、其条件和给药剂量汇总在表3中。
表3
制剂批次 聚合物批次   含量(％) 针头   剂量(mg/kg)
  N203036   MG03.047(高粘度)   12   18G   9
  N203052   MG02.038(中等粘度)   15   21G   12
  N203075   MG02.073(低粘度)   15   21G   14
  N203069   MG02.038(中等粘度)   15   21G   29(无胸腺的)25(垂体切除的)
用单剂量注射器向6只雄性斯普拉格-道利大鼠皮下给药。在给药前后称量注射器的重量，以检查半固体制剂的总给药量。在给药后7天内按特定的时间间隔对异氟烷-麻醉的动物用巴斯德微量移液管通过眼眶后静脉窦取0.4ml血样。将血样放入试管中并离心。然后将血清样品倒出，并迅速置于-80℃的冰箱中，直到用ELISA方法分析。
所得的生长激素的血清浓度显示在图7中。
观察到直到至少7天的缓释，而且在给药后2-7天内rhGH的血清浓度几乎恒定。
实施例15
在无胸腺大鼠中生长激素制剂的体内释放测试
为了评价VLMW制剂给药后7天后生长激素的释放特性，用先天性无胸腺的无胸腺大鼠进行了体内测试。
按实施例14中所述，用中等粘度的PLA制备了另一种生长激素组合物(N203069批次)。其组成、条件和给药剂量汇总在表3中。
用单剂量注射器向10只雌性无胸腺大鼠皮下给药。在给药前后称量注射器的重量，以检查半固体制剂的总给药量(见表3)。
所得的生长激素的血清浓度显示在图8中。
观察到直到给药后21天的缓释。
实施例16
在无胸腺大鼠中生长激素制剂的体内释放测试
为了评价从VLMW制剂中释放的生长激素的效力，也将N203069组合物(见表3和实施例15)向垂体切除的(Hypox)斯普拉格-道利大鼠给药。
用单剂量注射器向5只雌性Hypox大鼠皮下给药。在给药前后称量注射器的重量，以检查半固体制剂的总给药量(见表3)。
体重的增加显示在图9中，IGF-1浓度显示在图10中。将结果与施用安慰剂“对照(-)”和每天施用rhGH水溶液(2mg/kg/天)的“对照(+)”后得到的值进行比较。
在给药8天后，从VLMW制剂释放的生长激素所得的体重曲线和IGF-1水平接近于对照(+)的值。

Claims (23)

1.一种缓释和控释的半固体制剂，其包含：
a)封端的极低分子量的可生物降解的聚合物或共聚物或它们的混合物，其重均分子量为500-5000道尔顿，并且具有烷基代替其羧酸末端，其中烷基部分是含有5-18个碳原子的烷基，其中可生物降解的极低分子量聚合物是：聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-乙交酯共聚物)、聚乳酸、聚乙醇酸或其混合物，和
b)至少一种活性物质或其混合物，其中所述活性物质是重组人生长激素(rhGH)、生长激素释放激素(GHRH)、胰岛素样生长因子(IGF)、GLP-1类似物、促黄体激素(LHRH)或LHRH类似物或促生长素抑制素类似物，
其中该制剂在不添加另外的稀释剂、增塑剂、溶剂或赋形剂下实现，
并且其中当在水性生理环境中施用该半固体制剂时，所述缓释制剂在至少一周的时间内释放活性物质。
2.根据权利要求1所述的缓释半固体制剂，其中烷基部分是含有5-12个碳原子的烷基。
3.根据权利要求2所述的缓释半固体制剂，其中烷基部分是含有5个碳原子的烷基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的缓释半固体制剂，其中对于形成半固体制剂而言，其应用/注射的适当温度是15-50℃。
5.根据权利要求4所述的缓释半固体制剂，其中对于形成半固体制剂而言，其应用/注射的适当温度是25-40℃。
6.根据权利要求1所述的缓释半固体制剂，其中分子量为700-3000道尔顿。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中组合物的活性物质是重组人生长激素(rhGH)或生长激素释放激素(GHRH)。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中组合物的活性物质是IGF-1和其可药用的盐。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中组合物的活性物质是GLP-1类似物和其可药用的盐。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中组合物的活性物质是促黄体激素(LHRH)或LHRH类似物和其可药用的盐。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中组合物的活性物质是促生长素抑制素类似物和其可药用的盐。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中组合物包含活性物质的量为0.001％-70％(w/w)。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中组合物包含活性物质的量为0.1％-30％(w/w)。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中组合物包含活性物质的量为2％-30％(w/w)。
15.制备根据权利要求1的半固体药物组合物的方法，其包括下列步骤：
a)将活性物质和聚合物引入到两个不同的注射器中并装配活塞；
b)用三头的不锈钢接头连接两个已填充的注射器；
c)在真空下除去装有活性物质的注射器中的空气；
d)通过两个注射器之间的捏合过程来混合两种组分。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于任选地在5℃-60℃的可控温度下进行。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述温度为室温。
18.制备权利要求1所述的半固体药物组合物的方法，其包括下列步骤：
a)在搅拌器中混合聚合物；
b)加入活性物质；
c)在5℃-60℃的可控温度下混合这些组分。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于活性物质是粉末形式。
20.根据权利要求1所述的缓释半固体制剂，其中胰岛素样生长因子是IGF-1。
21.根据权利要求6所述的缓释半固体制剂，其中分子量为800-2000道尔顿。
22.根据权利要求18所述的方法，其中所述温度为室温。
23.根据权利要求1所述的缓释半固体制剂，其中当在水性生理环境中施用该半固体制剂时，所述缓释制剂在至少21天的时间内释放活性物质。
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