JP2014015488A - Vlmw重合体の持続放出性製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】持続及び制御放出性半固体製剤であって、500〜5000ダルトンの重量平均分子量を有する、5〜18個の炭素原子を含有するアルキル基で末端キャップされた、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)及びそれらの混合物から選択される超低分子量生分解性重合体若しくは超低分子量生分解性共重合体又はそれらの混合物と、少なくとも1種の活性物質又はそれらの混合物とを含み、その製造が追加の希釈剤、可塑剤、溶媒及び賦形剤を添加することなく実施され、しかも該活性物質がLHRHアナログとしてのトリプトレリン又はソマトスタチンアナログとしてのBIM23190である、持続及び制御放出性半固体製剤を提供する。
【選択図】なし
Description
持続及び制御放出半固体製剤であって、
a)500〜5000ダルトンの重量平均分子量を有する、末端キャップされた変性超低分子量生分解性末端キャップ重合体若しくは共重合体又はそれらの混合物と、
b)少なくとも1種の活性物質又はそれらの混合物と
を含み、その製造が追加の希釈剤、可塑剤、溶媒又は賦形剤を添加することなく実施された、持続及び制御放出性半固体製剤/デポー移植物に関するものである。
(a)活性物質及び重合体を2個の異なるシリンジに導入し、ピストンを装着し、
(b)これら2個の充填シリンジと、3個の円錐体を備えるステンレスコネクターとを連結し、
(c)該活性物質が充填されたシリンジから真空下で空気を除去し、
(d)これら2個のシリンジ間での混練プロセスにより該2種成分を随意に5℃〜60℃の制御温度下、好ましくは室温で混合させる。
・適切な量の変性超低分子量重合体と、1種の活性物質又は活性物質の混合物(その生理学的に安全な塩を含む)とを混合させ、ここで、該混合物は、複数のシリンジの手段により作製することができることを特徴とし、
・該活性物質は、随意に乾燥粉末(液体であることもできる)として選択されるが、ここで、乾燥粉末又は粉末形態が好ましく、
・その後、これらの充填シリンジをピストンで閉じ、
・その後、これらの充填シリンジをコネクターにより連結し、
・当業者に周知の好適な方法、例えば真空、超音波処理又はマイクロ波処理によって当該装置から空気を除去し、この方法は、適宜、好ましくは真空下で実施され、
・その後、これら2種の成分をコネクターを介して混合させることによってブレンドし、
・随意に、シリンジをそれ自体周知の態様で加熱することによって該混合物を流動化させる。
(a)重合体をブレンダー内で混合させる工程、
(b)活性物質を添加する工程、
(c)これらの成分を室温で、随意に5℃〜60℃の制御温度下で混合させる工程、
(d)該方法の最後の工程を真空下で実施して気泡を除去することができる。
・成分のブレンドを特定の装置により制御された速度で開始し、ここで、この例示方法においてブレンドに使用される代表的な装置は、例えばシリンダー型の装置を備えることを特徴とする。
・活性物質は、随意に乾燥粉末として選択されるが、ただし、液体であってもよい。乾燥粉末の形態又は粉末の形態が好ましい。
・該医薬処方物の成分の混合は、制御された温度下で実施することができ、該ブレンドは、好ましくは室温で実施される。
(a)超低分子量重合体を少量の塩化メチレンに溶解させる。
(b)該重合体溶液に活性物質を添加する。
(c)重合体及び活性物質の溶液/懸濁液を撹拌しながら、適当量のヘプタンを添加する。
(d)該方法の最後の工程は、バルクから溶媒を除去するために所定温度及び真空下で実施されるであろう。
・変性超低分子量重合体を好適な溶媒に溶解させ、或いは合成及び/又は精製のために使用される溶媒に溶解された該重合体を維持する。
・該重合体溶液に適切な量の1種の活性物質又活性物質の混合物を添加する(その生理学的に安全な塩を含む)。
・活性物質は、随意に乾燥粉末として選択されるが、ただし、液体であってもよい。乾燥粉末の形態又は粉末の形態が好ましい。
・その後、該混合物に該超低分子量重合体の非溶剤を添加し、その沈殿及び活性物質の部分的な取り込みを誘導する。
・該医薬処方物の成分のブレンドは、制御された温度で実施でき、このブレンドは、好ましくは室温で実施される。
・バルクから溶媒を当業者に周知の好適な方法、例えば真空下での加熱によって直接除去する又は沈殿後に除去する。
例1
ゲル透過クロマトグラフィーによる重合体の重量平均分子量の決定
40℃のStyragel HR1カラム(Waters)を用い、溶離剤としてテトラヒドロフラン(HPLC等級)を0.2mL/分の流れで使用したゲル透過クロマトグラフィーにより測定を実行した。382〜4,920g/molの分子量範囲を有する様々なポリスチレン基準物(ポリマー・ラボラトリーズ社)を検量線作成のために使用した。これらの重合体溶液をテトラヒドロフラン中0.4mg/mLで調製した。これらの分析を蒸発光散乱検出器(PL−ELS 1000,ポリマー・ラボラトリーズ社)を備えたWaters Alliance 2695クロマトグラフィーシステムにより実施した。
結果を表1にまとめる。
示差走査熱量測定法による重合体のガラス転移温度の測定
ガラス転移温度を、熱分析調節器(TAC7/DX,パーキン・エルマー・インストルメンツ社)及び冷却付属品(インタークーラー2,パーキン・エルマー・インストルメンツ社)を備えた示差走査熱量測定装置(DSC7,パーキン・エルマー・インストルメンツ社)を使用して測定した。計器温度及びエンタルピーを、基準物として使用したインジウム及びn−オクタンで検量した。5〜10mgの重合体をアルミニウム皿に導入し、その後、孔の開いたカバーで封止した。全ての場合において、空の皿を基準として使用し、窒素をパージガスとして使用した。
試料を周囲温度から−70℃までの冷却−加熱プログラムに付し、10分間にわたり−70℃で保持し、その後、5℃/分の速度で20℃にまで加熱した。冷却−加熱プログラムを繰り返した。ガラス転移温度を、第1加熱工程及び第2加熱工程から測定された転移の開始温度として得た。
結果を表1にまとめる。
BIM23190C /VLMW処方物(バッチN174055)の製造
ソマトスタチンアナログBIM23190C(酢酸塩)0.6gをシリンジに導入し、6gの半固体PLA(FB341バッチ,表1参照)を第2シリンジに導入した。これら2個のシリンジを3円錐体ステンレスコネクターと連結させた。第1シリンジに真空を適用して活性物質から空気を除去した。BIM23190Cと重合体賦形剤との混合を2個のシリンジ間での押し−引き混練方法によって達成した。この系を50〜60℃まで暖めて混合プロセスを容易にした。
この混合物(バルク生成物)を1個のシリンジに集め、その後19×0.8mm針付き0.3mLの単回投与シリンジに分配し、そして個々のアルミニウム密閉バッグに詰めた。充填された生成物の滅菌をドライアイス中において25kGyのγ線照射により実行した。最終生成物を−22℃で保存した。
活性物質の含有量及び純度を逆相液体クロマトグラフィーによって管理した。これらの処方物をアセトニトリル及び酢酸溶液0.1%(20/80v/v)中に共に溶解させた。測定を、アセトニトリル/トリフルオル酢酸溶液(0.1%)による溶離勾配を使用して対称C18カラム(ウォーターズ社)により40℃で実行した。これらの分析を、ウォーターズポンプコントロールモジュールと、ウォーターズ717プラスオートサンプラーと、スパークミストラルオーブンと、ウォーターズ486チューナブルアブソーバンスデテクターとを備えたHPLCポンプ(ウォーターズ515)により280nmで実施した。
この最終生成物中におけるBIM23190の含有量は約7.7%(w/w)であると決定され、BIM23190ピークの面積は、全面積の97.1%に相当した。
結果を表2にまとめる。
BIM51077C /VLMW処方物(バッチN182054)の製造
7.0gの半固体PLA(MG02.013バッチ,表1参照)をブレンダー(AR400,エルウェカ)の2個のシリンダー間に設置した。この重合体をこの装置でゆっくりと混合すると同時に、0.70mgのGLP−1アナログBIM51077C(酢酸塩)を漏斗を介してゆっくりと導入した。この装置でゆっくりと2時間混合した後に室温で均質な組成物を得た。この混合物(バルク生成物)を10mLプラスチックシリンジに集めた後に、このバルクを真空下に30分間置いて当該混合プロセス中に導入された気泡を除去した。
その後、バルク生成物を19×1.2mm針付きの0.3mL単回投与シリンジに分配し、そして個々のアルミニウム密閉バッグに詰めた。充填生成物の滅菌をドライアイス中において25kGyのγ線照射により実行した。最終生成物を−22℃で保存した。
活性物質の含有量と純度を逆相液体クロマトグラフィーによって管理した。これらの処方物をアセトニトリル及び酢酸溶液0.1M(20/80v/v)中に共に溶解させた。これらの測定を、トリエチルアミンホスフェート緩衝液(pH2.3)/アセトニトリルによる溶離勾配を使用して対称C18カラム(ウォーターズ)により50℃で実行した。分析を、ウォーターズ2487デュアルλアブソーバンスデテクターを備えたウォーターズアライアンス2695クロマトグラフィーシステムにより220nmで実施した。
最終生成物中におけるBIM51077の含有量は約8.9%(w/w)であると決定され、BIM51077のピーク面積は、全面積の95.1%に相当した。
また、別の10%BIM51077半固体製剤(N174088バッチ)もVLMWPLA(FB341バッチ)により上記のとおりに製造した。
結果を表2にまとめる。
BIM21003C /VLMW処方物(バッチN182045)の製造
3.8gの半固体PLGA80/20(FB342バッチ,表1参照)をブレンダー(AR400,エルウェカ)の2個のシリンダー間に設置した。この重合体をこの装置でゆっくりと混合すると同時に、0.42mgのトリプトレリンBIM21003C(酢酸塩)を漏斗を介してゆっくりと導入した。この装置でゆっくりと2時間混合した後に室温で均質な組成物を得た。この混合物(バルク生成物)を10mLプラスチック注射器に集め、その後、19×1.2mm針付きの0.3mL単回投与シリンジに分配し、そして個々のアルミニウム密閉バッグに詰めた。充填された生成物の滅菌をドライアイス中において25kGyのγ線照射により実行した。最終生成物を−22℃で保存した。
活性物質の含有量と純度を逆相液体クロマトグラフィーによって管理した。これらの処方物をアセトニトリル及び酢酸溶液0.1%(20/80v/v)中に共に溶解させた。これらの測定をアセトニトリル/トリフルオル酢酸溶液(0.1%)による溶離勾配を使用して対称C18カラム(ウォーターズ)により40℃で実行した。分析を、ウォーターズポンプコントロールモジュールと、ウォーターズ717プラスオートサンプラーと、スパークミストラルオーブンと、ウォーターズ486チューナブルアブソーバンスデテクターとを備えたHPLCポンプ(ウォーターズ515)により280nmで実施した。
最終生成物中におけるBIM21003は、約9.1%(w/w)であると決定され、BIM21003のピーク面積は、全面積の98.8%に相当した。
結果を表2にまとめる。
BIM21003C /VLMW処方物(バッチN193075)の製造
0.55gのトリプトレリンBIM21003C(酢酸塩)をシリンジに導入し、5.0gの半固体PLA(MG03.035バッチ,表1参照)を第2シリンジに導入した。これらのシリンジを連結した後に、BIM21003Cと重合体賦形剤との混合を、これら2個のシリンジ間での押し−引き混練方法により約55℃で達成した。
この混合物(バルク生成物)を1個のシリンジに集め、その後19×1.2mm針付きの0.3mL単回投与シリンジに分配し、そして個々のアルミニウム密閉バッグに詰めた。充填された生成物の滅菌をドライアイス中において25kGyのγ線照射により実行した。最終生成物を−22℃で保存した。
活性物質の含有量と純度を例5で説明したとおりに逆相液体クロマトグラフィーにより管理した。
最終生成物中におけるBIM21003の含有量は、約10.7%(w/w)であると決定され、BIM21003のピーク面積は、全面積の98.7%に相当した。
結果を表2にまとめる。
BIM21003C /VLMW処方物の製造
0.19gのトリプトレリンBIM21003C(酢酸塩)をシリンジに導入し、7.8gの半固体PLA(MG04.110バッチ,表1参照)を第2シリンジに導入した。これらのシリンジを連結した後に、BIM21003Cと重合体賦形剤との混合を2個のシリンジ間での押し−引き混練方法により室温で達成した。
この混合物(バルク生成物)を1個のシリンジに集め、その後19×1.2mm針付きの0.3mL単回投与シリンジに分配し、そして個々のアルミニウム密閉バッグに詰めた。充填された生成物の滅菌をドライアイス中において25kGyのγ線照射により実行した。最終生成物を−22℃で保存した。
活性物質の含有量と純度を例5で説明したとおりに逆相液体クロマトグラフィーにより管理した。
最終生成物中におけるBIM21003の含有量は、約2.0%(w/w)であると決定され、BIM21003のピーク面積は、全面積の98.7%に相当した。
結果を表2にまとめる。
粘度の間接推定法による注射性の評価
処方物の注射可能相対粘度を、セルフォース(NLC 100N,リオイド・インストルメンツ)を備えたDinamometer(L1000R,リオイド・インストルメンツ)により決定した。19×1.2mm針付きの0.3mL単回投与シリンジに充填された最終組成物を測定前に室温で2時間保持した。
予備充填されたシリンジに100mm/分のピストン圧縮を施すと同時に、注入力を記録した。この注入力の最大値を、ニュートンで表す最大シリンジ注入力(SIFmax)として記録した。
結果を表2にまとめる。
BIM51077C /VLMW処方物(バッチN174088)での試験管内放出アッセイ
試験管内アッセイをC5アルキル基を末端基とするPLAを使用した10%BIM51077の半固体製剤により実行した。この組成物の製造、その状態調整、滅菌及び分析管理については、例4に記載している。
試験管内静的放出アッセイをリン酸緩衝溶液pH7.4(欧州薬局方)中37℃で透析装置により実行した。およそ140mgの最終生成物を円筒形の透析膜(直径3.5mm,M.W.C.O 25kD,Spectra Por)に導入し、その後、この透析装置を37℃でリン酸緩衝液20mL中に置いた。インキュベーション媒体をこのアッセイ中に分析のために集め、そして37℃の緩衝液20mLで置き換えた。その後、このインキュベーション媒体をRP−HPLCで分析して(例4で説明したとおり)活性物質の放出量を決定した。各実験は、独立に3回行った。
BIM51077の試験管内放出特性を図1に示している。
BIM21003C /VLMW処方物(バッチN182045)での試験管内放出アッセイ
試験管内アッセイを、C5アルキル基を末端基とするPLGA80/20を使用して9%BIM21003の半固体製剤により実行した。この組成物の製造、その状態調整、滅菌及び分析管理については、例5に記載している。
試験管内静的放出アッセイをリン酸緩衝液pH7.4(欧州薬局方)中37℃で透析装置により実行した。およそ130mgの最終生成物を円筒形の透析膜(直径3.5mm,M.W.C.O 25kD,Spectra Por)に導入し、そして透析装置を37℃の緩衝液20mL中に置いた。インキュベーション媒体をこのアッセイ中に分析のために集め、そして37℃の緩衝液20mLで置き換えた。その後、インキュベーション媒体をUV−可視分光光度法により280nmで分析して活性物質の放出量を決定した。各実験は、独立に3回行った。
BIM21003の試験管内放出特性を図2に示している。
沈殿により製造されたBIM21003C/VLMW処方物
この組成物において使用したVLMW重合体は、C5アルキル末端基及び約1,140ダルトンの重量平均分子量Mwを有する変性PLAであった。およそ180mgのトリプトレリンBIM21003C(酢酸塩)を、0.5mLの塩化メチレン中に溶解された1.0gのVLMW重合体に添加した。BIM21003Cの懸濁液を撹拌すると同時に、7.5mLのヘプタンを添加してこの重合体を沈殿させた。その後、この懸濁液を濾過し、そして沈殿した混合物を真空下50℃で乾燥させた。
試験管内静的アッセイを例10で説明したとおりに2回実行した。
末端キャップされていないVLMW重合体によるビーグル犬での生体内放出アッセイ
生体内アッセイを、カルボン酸基を末端基とするPLGA50/50を使用した10%BIM21003の半固体製剤により実行した(J001/3000013バッチ,表1参照)。この処方物の製造は、例6で説明したとおりに2個のシリンジによる約50℃での押し−引き混練方法により行った。この混合物(バルク生成物)を20×1.4mm針付きの0.3mL単回投与シリンジ内で状態調整し、その後、個々のアルミニウム密封バッグに詰め、そしてドライアイス中で25kGyでのガンマ線照射により滅菌した。
活性物質の含有量及び純度を例5で説明したとおりに逆相液体クロマトグラフィーにより管理した。最終生成物中におけるBIM21003の含有量は、約11.2%(w/w)であると決定され、BIM21003のピーク面積は、全面積の95.9%に相当した。
6匹の雄のビーグル犬に、その流動性を改善しかつその注射を容易にするために予め50℃で3分間加熱した単回投与シリンジにより筋肉内に投与した。投与の前後にシリンジを秤量し、BIM21003の注射量は、動物1頭あたり約3.6mgであったと算出した。
4mLの血液試料を投与後特定の時間間隔で橈側皮静脈から得た。これらの血液試料を抗凝血剤(15%EDTA・K3水溶液)及び保存料(Trasylol(商標))を含有する管中に置いた。遠心分離後に、血漿を除去し、そして試料をRIA分析まで−20℃未満で保存した。得られたBIM21003の血漿レベルを図3に示している。
投与3日後に、BIM−21003の血漿レベルは、定量限界未満であった。すなわち、相対的に迅速な薬剤吸収が観察された。これらの結果は、生理学的水性媒体中において37℃で実行された試験管内実験で観察されたように、重合体が迅速に分解したためであると考えられる。
数種のペプチドの処方物によるスプラーグドーリーラットでの生体内放出アッセイ
数種の生体内アッセイを、次のペプチド:BIM23190C、BIM51077C又はBIM21003C(酢酸塩)を含有する半固体製剤で実行した。これらの組成物の製造、それらの状態調整、滅菌、分析管理及び試験管内アッセイについては、先の例で説明している。それらの特徴を表2にまとめる。
12匹の雄のスプラーグドーリーラットに単回投与シリンジで皮下投与した。これらのシリンジを投与の前後で秤量して半固体製剤の全投与量をチェックした。1.5mLの血液試料を、イソフルラン麻酔動物(ラット1匹当たり4サンプリング時間)から、投与後特定の時間間隔でパスツールマイクロピペットにより後方眼窩洞から得た。血液試料を、抗凝血剤(15%EDTA・K3水溶液)及び保存料(Trasylol(商標))を含有する管中に置いた。遠心分離後に、血漿を除去し、そして試料をRIA又はSPE−HPLC−MS/MS分析(治療剤に応じた分析方法)まで−20℃未満で保存した。
N174055処方物から放出されたBIM23190により得られた血漿レベルを図4に示している。3.3mg量の投与後に、少なくとも21日まで持続放出性が観察された。
N182054処方物から放出されたBIM51077により得られた血漿レベルを図5に示している。4.6mgのBIM51077を投与した場合には、少なくとも28日まで持続放出性が観察された。
N193075及びD009099処方物から放出されたBIM21003により得られた血漿レベルを図6に示している。N193075処方物の場合には、BIM21003の含有量は、当該処方物中で約10.7%(w/w)であり、3.1mg量の放出が投与後14日にわたり観察された。D009099処方物の場合には、BIM21003の含有量は、当該処方物中で約2.0%(w/w)であり、2.8mg量の放出が投与後21日にわたり観察された。
成長ホルモン処方物によるスプラーグドーリーラットでの生体内放出アッセイ
数種の半固体組成物をrhGH(組換えヒト成長ホルモン)で製造した。使用した成長ホルモンは、これを安定にするために炭酸水素ナトリウム、スクロース及びポリソルベート20を含有した。高、中及び低の異なる粘度を有する超低分子量PLAの3バッチを使用した。これらの重合体の特徴を表1にまとめる。
半固体重合体をドライアイス中で25kGyでのガンマ線照射により予め滅菌した。無菌条件下で、適当量のrhGH(凍結乾燥)及び半固体PLAを2個の異なるシリンジに導入した。これらのシリンジを連結した後に、均質な混合物を2個のシリンジ間での押し−引き混練方法によって達成した。この混合物(バルク生成物)を1個のシリンジに集め、その後針付きの0.3mL単回投与シリンジに分配した。最終生成物を5℃で保存した。
これらの処方物の組成、それらの状態調整及び投与量を表3にまとめる。
成長ホルモンで得られた血清濃度を図7に示している。
少なくとも7日まで持続放出性が観察されたが、その際に、rhGH血清濃度は、投与後2から7日までほぼ一定であった。
成長ホルモン処方物による無胸腺ラットでの生体内放出アッセイ
VLMW処方物投与7日後の成長ホルモンの放出特性を評価するために、生体内アッセイを、先天的に胸腺を欠く無胸腺ラットで実行した。
別の成長ホルモン組成物を例14で説明したとおり(N203069バッチ)中粘度のPLAで製造した。その組成、状態調整及び投与量を表3にまとめる。
10匹の雌の無胸腺ラットに単回投与シリンジで皮下投与した。これらのシリンジを投与の前後で秤量して半固体製剤の全投与量をチェックした(表3参照)。
成長ホルモンで得られた血清濃度を図8に示している。
投与後21日まで持続放出性が観察された。
成長ホルモン処方物による低酸素ラットでの生体内放出アッセイ
VLMW処方物から放出された成長ホルモンの有効性を評価するために、N203069組成物(表3及び例15参照)を下垂体を切除した(低酸素)スプラーグドーリーラットにも投与した。
5匹の雌の低酸素ラットに単回投与シリンジで皮下投与した。これらのシリンジを投与の前後で秤量して半固体製剤の全投与量をチェックした(表3参照)。
体重増加を図9に示しており、また、IGF−1濃度を図10に示している。結果を偽薬の投与後に得られた値「コントロール(−)」及び2mg/kg/日のrhGH水溶液を毎日投与した後に得られた値「コントロール(+)」と比較する。
投与後8日目では、体重プロフィール及びVLMW処方物から放出された成長ホルモンで得られたIGF−1レベルは、コントロール(+)値に近い。
Claims (18)
- 持続及び制御放出性半固体製剤であって、
500〜5000ダルトンの重量平均分子量を有する、5〜18個の炭素原子を含有するアルキル基で末端キャップされた、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)及びそれらの混合物から選択される超低分子量生分解性重合体若しくは超低分子量生分解性共重合体又はそれらの混合物と、
少なくとも1種の活性物質又はそれらの混合物と
を含み、その製造が追加の希釈剤、可塑剤、溶媒及び賦形剤を添加することなく実施され、
しかも該活性物質がLHRHアナログとしてのトリプトレリン又はソマトスタチンアナログとしてのBIM23190である、持続及び制御放出性半固体製剤。 - 前記活性物質がLHRHアナログとしてのトリプトレリンである、請求項1に記載の持続及び制御放出性半固体製剤。
- 前記活性物質がソマトスタチンアナログとしてのBIM23190である、請求項1に記載の持続及び制御放出性半固体製剤。
- 前記アルキル基が5〜12個の炭素原子を含有する、請求項1〜3のいずれかに記載の持続及び制御放出性半固体製剤。
- 前記アルキル基が5個の炭素原子を含有する、請求項1〜4のいずれかに記載の持続及び制御放出性半固体製剤。
- 前記半固体製剤の適用/注射温度が15℃〜50℃である、請求項1〜5のいずれかに記載の持続及び制御放出性半固体製剤。
- 前記半固体製の適用/注射温度が25℃〜40℃である、請求項6に記載の持続及び制御放出性半固体製剤。
- 前記分子量が700〜3,000ダルトンである、請求項1に記載の持続及び制御放出性半固体製剤。
- 前記分子量が800〜2,000ダルトンである、請求項8に記載の持続及び制御放出性半固体製剤。
- 前記生分解性超低分子量重合体がポリ(ラクチド−コ−グリコリド)又はポリ(乳酸)である、請求項9に記載の持続及び制御放出性半固体製剤。
- 前記持続及び制御放出性半固体製剤が0.001%〜70%(w/w)の範囲の量の前記活性物質を含む、請求項1〜10のいずれかに記載の持続及び制御放出性半固体製剤。
- 前記持続及び制御放出性半固体製剤が0.1%〜30%(w/w)の範囲の量の前記活性物質を含む、請求項11に記載の持続及び制御放出性半固体製剤。
- 前記持続及び制御放出性半固体製剤が2〜30%(w/w)の範囲の量の前記活性物質を含む、請求項12に記載の持続及び制御放出性半固体製剤。
- 次の工程:
(a)前記活性物質及び前記超低分子量生分解性重合体若しくは超低分子量生分解性共重合体又はそれらの混合物を2個の異なるシリンジに導入し、そしてピストンを装着し、
(b)これら2個の充填シリンジと、3個の円錐体を備えるステンレスコネクターとを連結し、
(c)該活性物質が充填されたシリンジから真空下で空気を除去し、
(d)これら2個のシリンジ間での混練プロセスにより該2種成分を混合させること
を含む、請求項1に記載の持続及び制御放出性半固体製剤の製造方法。 - 5℃〜60℃の制御温度下で実施することを特徴とする、請求項14に記載の方法。
- 次の工程:
(a)前記超低分子量生分解性重合体若しくは超低分子量生分解性共重合体又はそれらの混合物をブレンダー内で混合させ、
(b)前記活性物質を添加し、
(c)これらの成分を室温で混合させること
を含む、請求項1に記載の持続及び制御放出性半固体製剤の製造方法。 - 前記活性物質が粉末状であることを特徴とする、請求項16に記載の方法。
- 請求項16又は17に記載の方法によって得られた医薬組成物。
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