CN101525293A - 光学活性n-苄基苯乙胺的生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种光学活性N－苄基苯乙胺的生产方法，涉及化工领域中具有光学活性的N－苄基苯乙胺的生产。在压力釜中，分别投入光学活性苯乙胺和苯甲醛及用作催化剂的钯炭，用N₂置换三次，开始对反应物搅拌并升温加入氢气反应，直到反应不吸氢为止，保温保压反应半小时，冷却后出料并过滤掉钯炭催化剂；过滤掉催化剂的反应产物首先进行常压蒸馏脱水，然后减压蒸馏去掉少量前馏，收集169－173℃/15mmHg的馏份即为成品。采用本发明生产的光学活性N－苄基－苯乙胺，不仅可获得较高的光学活性，而且能把收率稳定在90－93％，其化学纯度可达99.8％以上。

Description

光学活性N-苄基苯乙胺的生产方法

技术领域

本发明涉及化工领域中N-苄基苯乙胺的生产，特别是具有光学活性的N-苄基苯乙胺的生产方法。

背景技术

随着科学技术的日益更新和发展，在有机合成领域，也是日新月异，同时由于一些新药的开发和合成的需要，采性合成和具有光学活性的产品越来越受到人们的重视和看好。

而光学活性的N-苄基-苯乙胺就是一种立体选择性较高，用途非常广泛的拆分剂和不对称反应的催化剂配体。比如以光学活性N-苄基-苯乙胺为拆分剂可以很好的拆分新药克拉匹多前体邻氯扁桃酸，HIV蛋白酶抑制剂的前体β-羟基羧酸；以光学活性N-苄基苯乙胺为配体可使锂催化的醛酮缩合反应发生前手性酮的不对称去质子反应，并用于镁和锂催化的不对称Michall加成反应。还用于其它有机合成的合成中间体。因此本产品的合成技术具有极高的现实意义。

据有关报道，现在国内外有关本产品的制备方法主要有三种：

其一，由溴化苄和光学活性苯乙胺发生烷基化反应，但该反应需要大量溶剂DMF(二甲基替甲酰胺)，大大增加了生产成本。

其二，以NaBH₃CN为还原剂，还原亚胺物，但收率仅有60％而且反应时发生消旋现象难以避免。

其三，在金属铱和锆的金属配体催化作用下，外消旋的亚胺物发生了不对称的加氢反应，虽然能获得较高的光学纯度，但是合成时必须要贵重的稀有金属铱和锆。

由此可见，这些基本上都是采用常压法生产，也就是先合成亚胺物再去还原，收率都在85％左右。工艺路线多并且步骤繁琐，不仅给操作带来不便，影响产品的质量和收率，甚至会使产品发生消旋，而且会造成“三废”多，环境污染严重。

发明内容

本发明的目的是提供一种操作简单、成本低廉、收率高且产品具备较高光学活性并不会发生消旋现象、无环境污染的光学活性N-苄基苯乙胺的生产方法。

实现上述目的的技术方案如下：

光学活性N-苄基苯乙胺的生产方法，包括如下步骤：

a，投料反应，在压力釜中，分别投入光学活性苯乙胺和苯甲醛及用作催化剂的钯炭，光学活性苯乙胺∶苯甲醛∶钯炭催化剂的重量百分比为100∶85-90∶0.5-1.5，然后用保护气氛N₂置换掉压力釜中空气，开始对反应物搅拌并升温到60-70℃，并开始加入氢气反应，直到反应不吸氢为止，搅拌压力维持在4.5-5.5MPa，再将反应温度保持在95-105℃，保温保压反应25-35分钟，冷却后出料并过滤掉钯炭催化剂；过滤后的钯炭催化剂可连续套用五六次。

b，蒸馏，对a步骤后过滤掉催化剂的反应产物首先进行常压蒸馏脱水，然后减压蒸馏去掉少量前馏，收集169-173℃/15mmHg的馏份即为成品。

前述的钯炭催化剂按如下方法制成：将氯化钯溶于盐酸和水中加热到75-80℃，然后冷却得到氯化钯盐酸溶液；在已用稀硝酸处理过的活性炭中加入去离子水搅拌均匀，升温到75-80℃，滴加前述的氯化钯盐酸溶液，再加入35-45％的甲醛溶液，最后用氢氧化钠溶液调pH值至8.5-9.5，继续搅拌保温反应25-35分钟，将反应物过滤后即制成钯炭催化剂。

3、根据权利要求1所述的光学活性N-苄基苯乙胺的生产方法，其特征在于，所述的b步骤中减压蒸馏以去掉前馏，去掉的前馏馏份占总量的4-8％。

为更好地理解本发明的技术方案及措施，以下给出涉及到的化学反应方程式：

C₆H₅CH(CH₃)NH₂+C₆H₅CHO→C₆H₅CH(CH₃)NHCH₂C₆H₅+H₂O

本发明的优点是采用市面上具有较高光学活性的苯乙胺作原料就能获得较高光学活性的N-苄基-苯乙胺，不会发生消旋现象。

另外由于采用压力釜密封操作，大大减轻操作的难度和工作量，蒸馏时去掉含水的前馏外，全部是产品，基本无高沸点的釜底物，反应时无副反应产生，大大提高了产品的质量和收率，更不会带来“三废”污染。

还有就是所用的钯炭催化剂过滤后可连续套用五到六次，最后经回收处理后还可循环使用，大大降低了本产品的生产成本。

采用本发明生产的光学活性N-苄基-苯乙胺，不仅可获得较高的光学活性，而且能把收率稳定在90-93％，其化学纯度可达99.8％以上。

具体实施方式

以下给出本发明的具体实施方式。

在给出本发明的具体实施方式前先给出所用的钯炭催化剂的来源实施例：

将140g市售的59.5％氯化钯溶于280mL盐酸和1800g水中加热到80℃，然后冷却。将已用5％稀硝酸处理过的优质活性炭3000g投入到烧瓶中，加入12000mL去离子水搅拌均匀，升温到80℃，滴加第一步的氯化钯盐酸溶液，滴加完毕，加入500mL 35％的甲醛溶液，最后用氢氧化钠溶液调节pH值达9，继续搅拌保温反应25分钟。过滤，就是湿品钯炭催化剂，约计6000g，备用。以下的具体实施方式就采用上述制成的钯炭催化剂。

实施方式一、

在500mL压力釜中投入121g R-(+)-a-苯乙胺

和106g苯甲醛及1.5g上述的钯炭，用N₂置换出空气作为保护气氛，搅拌升温到60℃开始通氢气反应4小时后，至不吸收氢，此时反应温度为95℃，压力4.5MPa，继续保温保压25分钟，出料、过滤催化剂进行蒸馏。

常压脱水26mL后，减压收集前馏8.0g，收集成品N-苄基-苯乙胺192g。成品N-苄基-苯乙胺化验结果：纯度Gc 99.75％，质量收率：159％；摩尔收率：91％(以苯乙胺计)

实施方式二、

在500mL压力釜中投入121g S(-)-苯乙胺，和103g苯甲醛及0.5g钯炭，用氮气置换出空气后搅拌升温到65℃开始通氢气，反应230分钟后，基本不吸收，此时反应温度100℃，压力5.1MPa继续保温保压半小时，维持温出料、过虑催化剂进行蒸馏。

常压脱水25.5mL后减压收集前馏6.5g，收集成品N-苄基-苯乙胺194g。其摩尔收率92％；质量收率160.3％(以苯乙胺计)；N-苄基-苯乙胺纯度Gc 99.73％，

实施方式三、

在500mL压力釜中投入121g R(+)-苯乙胺

和108g苯甲醛及1.1g自做钯炭，用氮气置换出空气后搅拌升温到70℃开始通氢气，反应248分钟后至不吸收氢，此时反应温度104℃，压力5.4MPa，保温保压35分钟，出料，过滤催化剂进行蒸馏。常压脱水25.5ml后减压收集前馏10.5g，收集成品N-苄基-苯乙胺190g。其摩尔收率90％；质量收率157％(以苯乙胺计)；化验结果：纯度Gc 99.73％，

实施方式四、

在500mL压力釜中投入121g S-(-)-苯乙胺和106g苯甲醛及1.5g钯炭，用氮气置换出空气后搅拌升温到65℃开始通氢气，反应245分钟基本不吸收氢，此时反应温度100℃，压力4.8MPa，保温保压半小时后，搅拌过滤催化剂进行蒸馏。

常压脱水25mL后减压收集前馏10.0g，收集成品N-苄基-苯乙胺190.9g。

N-苄基-苯乙胺化验结果：纯度Gc99.74％，

摩尔收率90.5％；质量收率157.77％(以苯乙胺计)。

实施方式五、

在500L压力釜中投入121kg R(+)-苯乙胺

和100kg苯甲醛及600g自做钯炭置换搅拌升温到70℃开始通氢，反应220分钟至基本不吸收氢，此时温度98℃，压力5.1MP，继续保温保压半小时出料，过滤催化剂进行蒸馏。

常压脱水25.5kg后减压收集前馏8.5kg，收集成品N-苄基-苯乙胺192.4kg。

化验结果纯度Gc 99.81％，质量收率159％；摩尔收率91.2％(以苯乙胺计)。

实施方式六、

在500L压力釜中投入121kg S(-)-苯乙胺，

和105kg苯甲醛及600g自做钯炭置换搅拌升温到70℃开始通氢，反应227分钟基本不吸收氢，此时温度102℃，压力4.9Mpa，继续保温保压半小时后，出料，过滤催化剂进行蒸馏。

常压脱水26.2kg后减压收集前馏5.7kg，收集成品N-苄基-苯乙胺194.7kg。

化验结果：纯度Gc99.80％，质量收率161％；摩尔收率92.3％(以苯乙胺计)。

实施方式七、

在500L压力釜中投入121kgR(+)-苯乙胺，

和106kg苯甲醛及600g钯炭催化剂，用氮气置换出空气后搅拌升温到70℃开始通氢气，反应237分钟基本不吸收氢，此时温度97.5℃，压力5.05Mpa，继续保温保压半小时后，出料过滤催化剂后进行蒸馏。

常压脱水25.7kg后减压收集前馏9.8kg，收集成品N-苄基-苯乙胺190.95kg。

化验结果纯度Gc 99.83％，

摩尔收率90.5％；质量收率158％(以苯乙胺计)。

实施方式八、

在500L压力釜中投入120kgS(-)-苯乙胺，

和106kg苯甲醛及600g自做钯炭，用氮气置换出空气后搅拌升温到65℃开始通氢气，反应232分钟基本不吸收氢，此时温度101℃，压力4.82Mpa，继续保温保压25分钟后，出料过滤催化剂进行蒸馏。

常压脱水24.2kg后减压收集前馏10.2kg，收集成品192kg。

化验结果纯度Gc 99.85％，

摩尔收率91.0％，质量收率158.7％(以苯乙胺计)。

Claims (3)

1、光学活性N-苄基苯乙胺的生产方法，其特征在于，包括如下步骤：

a，投料反应，在压力釜中，分别投入光学活性苯乙胺和苯甲醛及用作催化剂的钯炭，光学活性苯乙胺∶苯甲醛∶钯炭催化剂的重量百分比为100∶85-90∶0.5-1.5，然后用保护气氛N₂置换掉压力釜中空气，开始对反应物搅拌并升温到60-70℃，并开始加入氢气反应，直到反应不吸氢为止，搅拌压力维持在4.5-5.5MPa，再将反应温度保持在95-105℃，保温保压反应25-35分钟，冷却后出料并过滤掉钯炭催化剂；

b，蒸馏，对a步骤后过滤掉催化剂的反应产物首先进行常压蒸馏脱水，然后减压蒸馏去掉少量前馏，收集169-173℃/15mmHg的馏份即为成品。

2、根据权利要求1所述的光学活性N-苄基苯乙胺的生产方法，其特征在于，所述的钯炭催化剂按如下方法制成：将氯化钯溶于盐酸和水中加热到75-80℃，然后冷却得到氯化钯盐酸溶液；在已用稀硝酸处理过的活性炭中加入去离子水搅拌均匀，升温到75-80℃，滴加前述的氯化钯盐酸溶液，再加入35-45％的甲醛溶液，最后用氢氧化钠溶液调pH值至8.5-9.5，继续搅拌保温反应25-35分钟，将反应物过滤后即制成钯炭催化剂。

3、根据权利要求1所述的光学活性N-苄基苯乙胺的生产方法，其特征在于，所述的b步骤中减压蒸馏以去掉前馏，去掉的前馏馏份占总量的4-8％。