CN101522905A - 制备亚氨基环多醇的酶化学方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了制备对应于式(I)、(II)、(III)或(IV)的亚氨基环多醇的化学酶方法，其中：R1和R2相同或不同，并且独立地选自H、OH、羟甲基、甲基、乙基、丁基、戊基、己基、辛基、异丙基、异丁基、2－甲基丁基和苄基；R3选自H、羟甲基、羟乙基、乙基、丁基、戊基、己基、辛基、十二烷基、异丁基、异丙基、异戊基、2－甲基丁基、苄基和苯乙基；n：0或1；该方法包括：(i)由D－果糖－6－磷酸醛缩酶(FSA)和受体氨基醛催化的羟醛加成；和(ii)在金属催化剂的存在下，步骤(i)得到的加成加合物与H2的分子内还原氨基化，任选在式R3－CHO的醛的存在下进行所述的步骤(ii)，其中R3如上述定义。
Description
发明领域
本发明涉及制备亚氨基环多醇的酶化学方法。合成的产物可以用作食品工业的食品添加剂和功能性成分，以及治疗药物(例如，治疗糖尿病)。
背景技术
多羟基化合物，例如低聚糖、复合糖以及脂质和其蛋白质轭合物，是例如器官发育和转移中的细胞粘附、病毒感染、细胞分化等生物学识别的生化过程中非常重要的分子(Koeller，K.M.，Wong，C.H.，Nat.Biotechnol.18(2000)835)。因此，参与它们的合成或降解的酶，糖基转移酶和糖苷酶分别构成抑制或活化靶(根据Kolter，T.，Wendeler，M.，Chembiochem 4(2003)260)，因为它们涉及代谢性障碍和疾病，例如II型糖尿病、乙型和丙型肝炎、戈谢病、法布莱病、囊性纤维化、结肠癌或者包括HIV的病毒感染(Asano，N.，J.EnzymeInhib.15(2000)215；Asano，N.，Glycobiology 13(2003)93R；Fiaux，H.，Popowycz，F.，Favre，S.，Schutz，C.，Vogel，P.，Gerber-Lemaire，S.，Juillerat-Jeanneret，L.，J.Med.Chem.48(2005)4237)。
在作为糖基转移酶和糖苷酶抑制剂的多羟基化合物中，突出的亚氨基环多醇的类型是吡咯烷、哌啶、吲哚双烷(indolizidine)、吡咯双烷(pyrrolizidine)、去甲莨菪烷和七元多羟基亚氨基环多醇，在其他化合物中，其中一些是糖基转移酶和糖苷酶的强效抑制剂。(Asano，N.，J.Enzyme Inhib.15(2000)215；Asano，N.，Glycobiology13(2003)93R；Lillelunh，V.H.，Jensen，H.H.，Liang，X.，Bols，M.，Chem.Rev.102(2002)515；Compain，P.，Martin，O.R.，Curr.Top.Med.Chem.3(2003)541；Mehta，G.，Lakshminath，S.，Tetrahedron Lett.43(2002)331；Moris-Varas，F.，Qian，X.-H.，Wong，C.-H.，J.Am.Chem.Soc.11810(1996)7647；Fuentes，J.，Olano，D.，Pradera，M.A.，Tetrahedron Lett.40(1999)4063；Li，H.Q.，Bleriot，Y.，Chantereau，C.，Mallet，J.M.，Sollogoub，M.，Zhang，Y.M.，Rodriguez-Garcia，E.，Vogel，P.，Jimenez-Barbero，J.，Sinay，P.，Org.Biomol.Chem.2(2004)1492；Lin，C.C.，Pan，Y.S.，Patkar，L.N.，Lin，H.M.，Tzou，D.L.M.，Subramanian，T.，Bioorg.Med.Chem.12(2004)3259；Godin，G.，Garnier，E.，Compain，P.，Martin，O.R.，Ikeda，K.，Asano，N.，Tetrahedron Lett.45(2004)579)。
某些衍生物例如米格列醇和麦格司他是治疗II型糖尿病的上市药物(Platt，F.M.，Butters，T.D.，Drugs 63(2003)2435)。
某些天然的亚氨基环多醇或者包含它们的植物提取物也已经被描述为食品工业中的功能性成分或者食品添加剂。因此，US20010018090公开了1-脱氧野尻霉素或其类似物作为可以掺入至食品或饮料中的卡路里减少剂的用途。US20060222720公开了含有夜香牛(Vernoniacinerea)和桑椹的含水溶剂提取物作为活性成份的厌食药。WO2004037001公开了桑椹提取物添加至含糖食品中用于调节血糖水平。
到目前为止，公开的亚氨基环多醇合成的化学酶策略是基于使用醛缩酶，能够催化醛和酮立体选择性的羟醛缩合反应的酶。(Von derOsten，C.H.，Sinskey，A.J.，Barbas，C.F.，III，Pederson，R.L.，Wang，Y.F.，Wong，C.H.，J.Am.Chem.Soc.111(1989)3924，Romero，A.，Wong，C.H.，J.Org.Chem.65(2000)8264，Look，G.C.，Fotsch，C.H.，Wong，C.H.，Acc.Chem.Res.26(1993)182，Machajewskif，T.D.，Wong，C.H.，Angew.Chem.Int.Ed.39(2000)1353；专利(US005329052A))。在已知的醛缩酶中，磷酸二羟丙酮(DHAP)-依赖性醛缩酶由于四种原因而备受瞩目：
1)其可得性，因为它们中的一些是商业可获得的或者因为由修饰的E.coli制备它们是相对容易的，
2)其高立体选择性，
3)其对受体醛的广泛的结构耐受性，以及
4)其手性能力。
DHAP依赖性醛缩酶(DHAP-醛缩酶)催化与受体醛可逆的DHAP羟醛加成，得到具有两个新的手性中心的α，β-二羟基酮。特别有趣的是注意到四种立体互补的(stereocomplementary)DHAP-醛缩酶(图1)是已知的：D-果糖-1，6-二磷酸醛缩酶(FruA)；L-鼠李树胶糖-1-磷酸醛缩酶(RhuA)；L-墨角藻糖-1-磷酸醛缩酶(FucA)；和D-塔格糖-1，6-二磷酸醛缩酶(TagA)。有利地，这些生物催化剂具有某些控制羟醛加成立体化学的能力，新生成的手性中心的构型取决于酶而非试剂。
使用DHAP-醛缩酶的亚氨基环多醇合成的一般化学酶合成方案如图2所示。该方案的关键步骤是由DHAP-醛缩酶催化的DHAP加成至氨基醛或其合成等价物的羟醛加成。在该步骤中生成两个构型取决于酶的手性中心，虽然有大量的实例，其中取决于底物，酶失去选择性，得到非对映产物。接下来的步骤是通过酸性磷酸酶水解醛醇加合物的磷酸酯部分。最后，Cbz消除和转化为亚氨基环多醇通常在一步中进行。
磷酸二羟丙酮(DHAP)的制备是该合成的关键步骤。根据Jung等公开的内容(Jung，S.-H.，Jeong，J.-H.，Miller，P.，Wong，C.-H.，J.Org.Chem.59(1994)7182)，通过五步实现磷酸二羟丙酮的化学合成，总产率为约60％(图3)。
DHAP“原位”生成的多酶系统是一种可选择的方法。这些是需要非常精确控制反应条件和反应混合物中妨碍最终产物的分离和纯化的组分的存在的复杂过程(Fessner，W.D.，Sinerius，G.，Angew.Chem.Int.Ed.33(1994)209；Charmantray，F.，El Blidi，L.，Gefflaut，T.，Hecquet，L.，Bolte，J.，Lemaire，M.，J.Org.Chem.69(2004)9310，Sanchez-Moreno，I.，Francisco Garcia-Garcia，J.，Bastida，A.，Garcia Junceda，E.，Chem.Commun.(2004)1634)。
在专利(US005329052A)中以及如Von der Osten等公开的(Vonder Osten，C.H.，Sinskey，A.J.，Barbas，C.F.，III，Pederson，R.L.，Wang，Y.F.，Wong，C.H.，J.Am.Chem.Soc.111(1989)3924)，在砷盐的存在下二羟基丙酮作为DHAP的替代物用于酶的羟醛加成。虽然简化了方法，但由于其毒性以及因此它们的环境和健康危害，使用砷盐是不适用的。
已经公开的亚氨基环多醇的化学酶合成从受体醛开始使用大约8步：其中两步是酶步骤，DHAP的羟醛加成至醛，和磷酸酯水解；DHAP合成的6个化学步骤，以及相应亚氨基环多醇的生成。如果使用多酶系统进行反应，还需要2种酶：一种用于关键中间体DHAP的生成，另一种用于再生酶磷酸化试剂。因此，这些是具有大量步骤或者非常复杂并因此具有有限的工业实用性的策略。
发明概述
本发明的一个目的是制备对应于式(I)、(II)、(III)或(IV)的亚氨基环多醇的化学酶方法：
其中：
-R1和R2相同或不同，并且独立地选自H、OH、羟甲基、甲基、乙基、丁基、戊基、己基、辛基、异丙基、异丁基、2-甲基丁基和苄基；
-R3选自H、羟甲基、羟乙基、乙基、丁基、戊基、己基、辛基、十二烷基、异丁基、异丙基、异戊基、2-甲基丁基、苄基和苯乙基；
-n：0或1；
-式I的亚氨基环多醇中R1和R2取代基连接的碳原子的构型相同或不同，并且独立地选自R和S；和
-式II、III或IV的亚氨基环多醇中手性中心(*)相同或不同，并且独立地选自R和S，
其特征在于其包括下述步骤：
i)由D-果糖-6-磷酸醛缩酶(FSA)催化的二羟基丙酮(DHA)和受体氨基醛的羟醛加成，所述受体氨基醛对应于式V、VI或VII：
其中
-R1、R2和n如上述定义；
-式V中R1和R2取代基连接的碳原子的构型和式VI和VII中的手性中心相同或不同，并且独立地选自R和S；和
-Cbz代表苄氧羰基；
和
ii)在金属催化剂的存在下，步骤(i)得到的加成加合物与H2的分子内还原氨基化，任选与式R3-CHO的醛进行所述的步骤(ii)，其中R3如上述定义，导致双重还原氨基化。
发明详述
本发明人已经发现通过基于使用D-果糖-6-磷酸醛缩酶，下文称为FSA，作为用于二羟基丙酮和式V、VI或VII的氨基醛的羟醛加成反应的生物催化剂的方法合成亚氨基环多醇是可能的。
FSA催化DHA和羟乙醛、D，L-甘油醛-3-磷酸、D-甘油醛和D-赤藓糖的羟醛加成的能力是已知的(Schürmann，M.；Sprenger，G.A.J.Biol.Chem.(2001)27611055)。而且，已知FSA的活性位点包括精氨酸残基，精氨酸残基是令人满意地安排其天然底物和引发酶反应所必需的。酶活性位点的性质决定用作底物的化合物的性质，并且由Schurman等(supra)可以推断最好的受体底物是其描述的亲水性醛。
令人惊讶的，本发明人已经发现虽然式(V)、(VI)和(VII)的氨基醛具有完全不同的理化性质，与现有技术已知的底物相比是高度疏水性的，但羟醛加成可以有效地进行。
此外，在Schurman等(supra)中，通过光谱技术没有完全表征通过FSA生产的羟醛加成加合物，也没有解析加合物的立体化学。因此，不可能推论式V、VI和VII的氨基醛是FSA的底物，或者反应的最终立体化学适于本发明的产物。
使用FSA获得的另外的好处如下：
-FSA使用二羟基丙酮(DHA)代替磷酸二羟丙酮(DHAP)用于羟醛加成反应，与上述DHAP依赖性醛缩酶方法相比，节省了5个合成步骤。
-避免了通过酸性磷酸酶酶水解磷酸酯基团的步骤，因此，减少了合成步骤和生产成本。
-FSA制备和纯化是简单和低成本的。
-FSA作为生物催化剂在4℃下至少稳定7个月而不丧失活性，以及
-不使用也不生成毒性残留物。如上文提及的，在砷盐的存在下，DHAP-醛缩酶会使用DHA，高毒性产物，这对健康和环境有害。
最后，这些生物催化剂的另一个好处是它们具有某些控制羟醛加成立体化学的能力。因此，新生成的手性中心的构型取决于酶而非羟醛加成试剂。
因此，本发明的一个目的是如上文所定义的化学酶方法。
胺保护基的消除，以及步骤(ii)中的分子内还原氨基化可以发生于一锅反应，优选地发生于一锅反应。
优选的实施方案是本发明的方法，其中亚氨基环多醇是式I的亚氨基环多醇，其选自：米格列醇；麦格司他；D-荞麦碱(fagomine)；1-脱氧野尻霉素；其N-取代衍生物，例如，N-丁基-D-荞麦碱；以及1，4-二脱氧-1，4-亚氨基-D-阿拉伯糖醇。更优选地，亚氨基环多醇选自D-荞麦碱；1-脱氧野尻霉素；和N-丁基-D-荞麦碱。
本发明另一个优选的实施方案是方法，其中(i)的氨基醛是V型保护的氨基醛，其作为举例而不限制本发明的范围，并且属于下组：N-Cbz-3-氨基丙醛，和(S)-N-Cbz-3-氨基-2-羟基丙醛。
本发明特别的实施方案是本发明的方法，其中步骤(i)中所用的FSA酶对应于具有SEQ ID NO2的E.coli FSA。本发明所用的D-果糖-6-磷酸醛缩酶(FSA)已被克隆于来源于E.coli K-12菌株的E.coliMC4100菌株(Sch ü rmann，M.；Sprenger，G.A.J.Biol.Chem.(2001)276 11055；Casadaban，M.J.(1976)J.Mol.Biol.104，541-555)并随后被纯化。因此，所用的优选的FSA酶在于野生型，该野生型天然地存在于所述微生物体中并具有符合SEQ ID NO2的氨基酸序列。由于现有技术中存在的信息和方法，可以分离和鉴定其他微生物体中的任何其它野生型D-果糖-6-磷酸醛缩酶(FSA)。因此，本发明的其他实施方案是方法，其中FSA酶是从除E.coli外的微生物体分离的具有与SEQ ID NO2类似的序列的酶。
如本文使用的，术语“类似的”意在包括任何可以从微生物体分离的并且具有二羟基丙酮(DHA)和式V、VI或VII的受体醛(图4)羟醛加成能力的氨基酸序列。一般的，类似氨基酸序列与前面引用的氨基酸序列是基本上同源的。如本文使用的，表述“基本上同源的”是指所述的氨基酸序列具有至少30％，优选至少85％，或者更优选至少95％的同一性程度。
本发明的其他特别的目的是本发明的方法，其中步骤(ii)中所用的金属催化剂，作为举例而不限制本发明的范围，属于下组：Pd、Pt、Rh以及Pd和氰基硼氢化钠(NaCNBH3)的组合物。
附图描述
图1-DHAP-醛缩酶的立体化学。
图2-亚氨基环多醇酶合成的一般方案。Nequiv：保护的胺或叠氮，例如苄氧羰基-NH-、叔-丁氧羰基-NH-、9-芴甲氧羰基-NH-、苯乙酰基-NH-和叠氮基。a)DHAP-醛缩酶，b)酸性磷酸酶，c)在金属催化剂或还原剂的存在下与H2的分子内还原性氨基化。
图3-磷酸二羟基丙酮(DHAP)的合成方案。a)HC(OEt)3，H2SO4催化剂，EtOH，b)Cl(O)P(OPh)2，无水吡啶，DMAP催化剂，c)H250psi，晶体PtO2，EtOH，d)H2O，65℃，e)NaOH水溶液，pH高达7，f)Dowex H+，65℃。
图4-使用本发明的方法合成D-荞麦碱、N-丁基-D-荞麦碱和1-脱氧野尻霉素的举例反应的方案：a)FSA，b)Pd/C H2压力50psi，和c)CH3CH2CH2COH，Pd/C H2压力50psi。
实施例
接下来，用5个实施例举例说明使用该方法制备D-荞麦碱、N-丁基-D-荞麦碱、1-脱氧野尻霉素和1，4-二脱氧-1，4-亚氨基-D-阿拉伯糖醇(DAB)。接下来详述的反应的一般方案如图4所示。
实施例1D-荞麦碱的合成
步骤1)羟醛加成加合物的制备
通过Espelt等(Espelt，L.，Parella，T.，Bujons，J.，Solans，C.，Joglar，J.，Delgado，A.，Clap é s，P.，Chem.-Eur.J.9(2003)4887；Ocejo，M.，Vicario，J.L.，Badia，D.，Carrillo，L.，Reyes，E.，Synlett(2005)2110)公开的常规方法由3-氨基丙醇得到起始醛，N-Cbz-3-氨基丙醛。
使用二甲基酰胺(40mL)将N-Cbz-3-氨基丙醛(2.1g，22.9mmol)溶解于容积为250mL并且装有轨道搅拌的的反应器中。将使用硼酸硼酸盐缓冲剂50mM pH7(155mL)溶解的二羟基丙酮(4.7g，22.9mmol)和FSA酶原粉(raw powder)(2.09g，3445U)加入到该溶液中。在轨道搅拌(120rpm)下，在4℃使混合物反应24小时。在这一点反应转化大于98％。然后，向反应混合物中加入MeOH(200mL)，出现沉淀，通过离心分离沉淀。通过反相液相色谱法纯化上清液。收集纯的馏分，蒸发溶剂，得到4.7g白色固体(产率69％，非对映体过量99％)。
通过在75℃下热处理来自发酵和细胞破碎的粗蛋白质提取物40分钟实现FSA的制备和纯化(Schurmann，M.，Sprenger，，G.A，J.Biol.Chem.276(2001)11055；Thorell，S.，Schurmann，M.，Sprenger，G.A，，Schneider，G.，J.Mol.Biol.319(2002)161；Schurmann，M.，Sprenger，G.A.，J.Mol.Catal.B-Enzym.19(2002)247)。从来源于E.coli K-12(Casadaban，M.J.J.Mol.Biol.(1976)104，541)的coli MC4100菌株获得蛋白提取物，其包含coliFSA蛋白(SEQ ID NO1)的编码序列。克隆、与质粒连接以及转化为coli菌株详细描述于Schurmann，M.，Sprenger，G.A.，J.Biol.Chem.276(2001)11055；如此得到的FSA蛋白(SEQ ID NO2)保持其活性而蛋白杂质沉淀，通过简单的过滤或离心加以分离。
步骤2)脱保护和分子内还原氨基化
上一步得到的加合物(373mg，1.26mmol)溶解于乙醇/水1:9(50mL)中。在钯/碳(100mg)的存在下将溶液置于压力50psi的H2中。在这些条件下，Cbz基团的消除和分子内还原性氨基化同时进行12小时。可选择的，在氰基硼氢化钠(NaCNBH3)(50mg)的存在下，上一步得到的加合物(373mg，1.26mmol)溶解于乙醇/水1:9(50mL)中。在钯/碳(100mg)的存在下，将溶液置于室内压的H2中。在这些条件下，通过钯作用实现Cbz基团的消除以及在NaCNBH3的存在下分子内还原氨基化。反应同时进行6小时。然后，通过失活的氧化铝过滤反应混合物，蒸发滤液，得到164mg的D-荞麦碱固体(产率89％)。
[α]D 22+20.4(c1.0 H2O)；δH(500MHz；D2O；22℃)3.86(1H，dd，J11.8和3.0，7-H)，3.66(1H，dd，J11.8和6.5，7-H)，3.56(1H，ddd，J 11.5，9.0和5.0，4-H)，3.21(1H t，J9.5和9.5，3-H)，3.06(1H，ddd，J12.9，4.4和2.3，6-H)，2.68(1H，dt，J12.94，12.92和2.70，6-H)，2.61(1H，ddd，J9.68，6.44和2.97，2-H)，2.01(1H，tdd，J13.0，4.9，2.5和2.5，5-H)y1.48ppm(1H，dq，J13.0，12.9，11.5和4.5，5-H)；δC(101MHz；D2O；22℃)72.9，72.7，61.1，60.9，42.6和32.1。
实施例2 N-丁基-D-荞麦碱的合成
步骤1)如前一部分羟醛加成加合物的制备。
步骤2)脱保护和双重还原氨基化
前步得到的加合物(150mg，0.51mmol)和丁醛溶解于乙醇/水7:3(10mL)中。钯/碳(50mg)加入到该溶液中，在50psi的H2中，混合物反应12小时。然后，方法与前一实施例类似，使用MeOH/CHCl3混合物作为洗脱液通过二氧化硅柱纯化反应粗产物后，得到52mg的N-丁基-D-荞麦碱固体(产率52％)。
[α]D 22＝-24.5(c1.2 MeOH)；δH(500MHz，D2O，22℃)3.90(1H，dd，J12.7和2.4，7-H)，3.82(1H，dd，J12.7和2.9，7-H)，3.45(1H，ddd，J11.5，9.1和5.1，4-H)，3.30(1H，t，J9.4，3-H)，2.90(1H，td，J12.2，3.5和3.5，6-H)，2.73(1H，ddd，J13.3，11.2 y 5.4，8-H)，2.50(1H，ddd，J13.3，11.1和5.2，8-H)，2.36(1H，dt，J12.6，12.6和2.4，6-H)，2.16(1H，td，J9.8，2.6和2.6Hz，2-H)，1.92(1H tdd，J12.7，5.0，2.5和2.5，5-H)，1.55-1.35(3H，m，5-H和2 x 9-H)，1.30-1.21(2H，m，2 x 10-H)和0.88(3H，t，J7.4和7.4，11-Me)；δC，(101MHz，D2O，22℃)73.2，72.0，65.8，58.1，52.2，49.1，30.5，25.6，20.4和13.3。
实施例3 1-脱氧野尻霉素的合成
步骤1)羟醛加成加合物的制备
通过De Luca等(De Luca，L.，Giacomelli，G.，Porcheddu，A.，Org.Lett.3(2001)3041)公开的方法由(S)-3-氨基-2-羟基丙醇得到起始醛，(S)-N-Cbz-3-氨基-2-羟基丙醛。方法与实施例1公开的方法相同，但在这种情况下不同的是在25℃下进行反应。
步骤2)脱保护和分子内还原氨基化
如实施例1一样进行，得到164mg的1-脱氧野尻霉素白色固体(产率89％)。[α]D 22+48.0(C1.0 H2O)。1H NMR(500MHz，D2O.δppm 3.74(dd，J＝11.8，3.00Hz，1H)，3.56(dd，J＝11.9，6.2Hz，1H)，3.4(ddd，J＝10.96，9.06，5.25Hz，1H)，3.24(t，J＝9.1，9.1Hz，1H)，3.18(t，J＝9.4，9.4Hz，1H)，3.1(dd，J＝12.3，5.2Hz，1H)，2.54(hept，J＝9.4，6.0，3.0，1H)，2.43(dd，J＝12.3，11.0Hz，1H)。
实施例4 1-脱氧野尻霉素的合成
步骤1)由羟醛加成制备加合物
通过使用IBX(邻碘酰基苯甲酸)氧化由(R，S)-N-Cbz-3-氨基-2-羟基-丙醇(1g，4.4mmol)得到起始醛(R，S)-N-Cbz-3-氨基-2-羟基-丙醛。在装有轨道振摇的250mL反应器中，回流N-Cbz-3-氨基-2-羟基-丙醇(1g，4.4mmol)溶解于乙酸乙酯(150mL)中。向该溶液中加入IBX(2.5g；2当量)，将反应回流反应3小时。
过滤得到的溶液，使用5％(p/v)NaHCO3和饱和的NaCl洗涤乙酸乙酯层以消除反应副产物。在500mL的反应器中将含有(R，S)-N-Cbz-3-氨基-2-羟基-丙醛的乙酸乙酯溶液加至二羟基丙酮(510mg，5.7mmol)和FSA粗粉(235mg，3445U)的硼酸-硼酸盐缓冲液50mM pH8(250mL)的水溶液中。从得到的两相混合物中蒸发乙酸乙酯，这使醛扩散进入水相。随后在25℃轨道振摇(120rpm)下保持反应24小时。在这一点反应转化高于98％。然后，向粗反应混合物中加入MeOH(250mL)，通过离心分离固体残留物。通过反相液相色谱法纯化上清液得到白色固体(600mg，产率44％)。
步骤2)脱保护和分子内还原氨基化
前一步得到的加合物(600mg，1.91mmol)溶解于乙醇/水1:4(80mL)中。在钯/碳(176mg)的存在下，溶液置于压力50psi的H2中12小时。在这些条件下，Cbz的消除和分子内还原氨基化同时进行12小时。然后通过中性氧化铝过滤粗反应混合物，蒸发滤液，得到白色固体(164mg，89％产率)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ ppm 3.74(dd，J＝11.8，3.00Hz，1H)，3.56(dd，J＝11.9，6.2Hz，1H)，3.4(ddd，J＝10.96，9.06，5.25Hz，1H)，3.24(t，J＝9.1，9.1Hz，1H)，3.18(t，J＝9.4，9.4Hz，1H)，3.1(dd，J＝12.3，5.2Hz，1H)，2.54(hept，J＝9.4，6.0，3.0，1H)，2.43(dd，J＝12.3，11.0Hz，1H)。
实施例5 1，4-二脱氧-1，4-亚氨基-D-阿拉伯糖醇(DAB)的合成
步骤1)由羟醛加成制备加合物
通过例如Espelt，L.，Parella，T.，Bujons，J.，Solans，C.，Joglar，J.，Delagado，A.，Clapés，P.，Chem.-Eur.J.9(2003)4887；Ocejo，M.，Vicario，J.L.，Badfa，D.，Carrillo，L.，Reyes，E.，Synlett(2005)2110描述的那些标准方法由2-氨基乙醇得到起始醛N-Cbz-2-氨基乙醛。
在装有轨道振摇的250mL反应器中将N-Cbz-3-氨基乙醛(1.51g，7.8mmol)溶解于二甲基酰胺(8mL)中。向该溶液中加入溶解于硼酸-硼酸盐缓冲液50mM pH7.0(72mL)的二羟基丙酮(0.71g，7.9mmol)和具有FSA活性的冻干制剂(0.7g，1150U)。在25℃轨道振摇(120rpm)下反应进行120小时。在这一点反应转化为49％。然后加入MeOH(100mL)，通过离心分离固体残留物。通过反相液相色谱法纯化上清液。收集纯的馏分，蒸发溶剂，得到白色固体(0.50g，23％产率)。
步骤2)脱保护和分子内还原氨基化
前一步得到的加合物(500mg，1.77mmol)溶解于乙醇/水1:9(90mL)中。在作为催化剂的Pd/C(204mg)的存在下，将溶液置于压力为50psi的H2中12小时。然后通过中性氧化铝过滤粗反应混合物，蒸发滤液，得到白色固体(253mg)。通过阳离子交换色谱法从该固体中纯化得到最终产品，得到10mM的NH3水溶液。收集纯的馏分，蒸发溶剂，得到白色固体(129mg，10％的总产率，99％非对映体过量)。
[α]D 20+26.2(c1.0 H2O)；[α]D 20+35.2(c1.0 MeOH)
1H NMR(500MHz，D2O，22℃)δ(ppm)：4.35(m，1H，H4)，4.11(t，J＝3.3Hz，1H，H3)，3.97(dd，J＝12.2，4.6Hz，1H，H6)，3.85(dd，J＝12.2，8.3Hz，1H，6H)，3.63(dd，J＝8.3，4.2Hz，1H，H2)，3.59(dd，J＝12.6，4.8Hz，1H，H5)，3.37(dd，J＝12.6，2.7Hz，1H，H5)。13C NMR(101MHz，D2O，22℃)δ(ppm)：78.37(C3)，77.00(C4)，69.30(C2)，61.66(C6)，52.68(C5)。
序列表
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Bioglane
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<222>(1)..(663)
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<213>大肠杆菌
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Claims (9)
1、制备式(I)、(II)、(III)或(IV)的亚氨基环多醇的酶化学方法，
其中：
-R1和R2相同或不同，并且独立地选自H、OH、羟甲基、甲基、乙基、丁基、戊基、己基、辛基、异丙基、异丁基、2-甲基丁基和苄基；
-R3选自H、羟甲基、羟乙基、乙基、丁基、戊基、己基、辛基、十二烷基、异丁基、异丙基、异戊基、2-甲基丁基、苄基和苯乙基；
-n：0或1；
-式I的亚氨基环多醇中R1和R2取代基连接的碳原子的构型相同或不同，并且独立地选自R和S；和
-式II、III或IV的亚氨基环多醇中的手性中心(*)相同或不同，并且独立地选自R和S，
其特征在于其包括下列步骤：
i)由D-果糖-6-磷酸醛缩酶(FSA)催化的二羟基丙酮和受体氨基醛的羟醛加成，所述氨基醛对应于式V、VI或VII：
其中
-R1、R2和n如上述定义；
-式V中R1和R2取代基连接的碳原子的构型和式VI和VII中的手性中心相同或不同，并且独立地选自R和S；和
-Cbz代表苄氧羰基；
和
ii)在金属催化剂的存在下，步骤(i)得到的加成加合物与H2的分子内还原氨基化，任选与式R3-CHO的醛进行所述的步骤(ii)，其中R3如上述定义，导致双重还原氨基化。
2、权利要求1的方法，其特征在于亚氨基环多醇选自米格列醇、麦格司他、D-荞麦碱、1-脱氧野尻霉素、N-丁基-D-荞麦碱和1，4-二脱氧-1，4-亚氨基-D-阿拉伯糖醇。
3、权利要求2的方法，其特征在于亚氨基环多醇选自D-荞麦碱、1-脱氧野尻霉素、N-丁基-D-荞麦碱和1，4-二脱氧-1，4-亚氨基-D-阿拉伯糖醇。
4、权利要求3的方法，其特征在于亚氨基环多醇选自D-荞麦碱、1-脱氧野尻霉素和N-丁基-D-荞麦碱。
5、权利要求1的方法，其特征在于(i)中的氨基醛是选自N-Cbz-3-氨基丙醛和(S)-N-Cbz-3-氨基-2-羟基丙醛的V型保护的氨基醛。
6、权利要求1的方法，其特征在于步骤(ii)中所用的金属催化剂选自Pd、Pt、Rh以及Pd和氰基硼氢化钠(NaCNBH3)的组合。
7、权利要求1的方法，其特征在于FSA酶具有与SEQ ID NO：2至少85％的同一性程度。
8、权利要求7的方法，其特征在于FSA酶具有与SEQ ID NO：2至少95％的同一性程度。
9、权利要求8的方法，其特征在于FSA酶包括SEQ ID NO2的氨基酸序列。
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20090902 |