CN101516358A - 抗病毒组合物以及它们的使用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了抗病毒组合物，尤其是当局部施用、特别是施用到粘膜组织(即，粘膜)时有用的那些，所述抗病毒组合物具体地讲包括抗病毒类脂组分，例如脂肪酸酯、脂肪醚、或其醇盐衍生物；和感官中和剂。这种组合物提供有效的局部抗微生物活性，并且因此可用于治疗和/或预防由微生物(包括病毒)引起或加重的病症。

Description

抗病毒组合物以及它们的使用
背景技术
抗微生物剂(如，抗生素、防腐剂)的使用在现代医学治疗中占有重要的地位。这在皮肤病学以及皮肤和伤口抗菌领域中尤其如此，其中对于处理患有细菌、真菌或病毒感染或病变的皮肤或粘膜的最有效疗程很多情况下包括局部抗微生物剂的使用。
由病毒感染引起的表皮疾患(例如唇疱疹和带状疱疹)起源于身体内部。由通常称为“感冒疮”或“唇疱疹”的疱疹病毒(如，单纯疱疹病毒I型或II型，称为“HSV”)引起的感染影响大部分的人群。大约80％的美国成年人被HSV-1感染，并且据估计20-40％的成年人遭受如Higgins CR等人在Natural History，management and complicationsof herpes labialis，J.Med.Virol.1(Suppl.)：22-26，1993(自然历史，唇疱疹的处理和并发症，医学病毒学杂志，1卷(增补)：22-26页，1993年)中描述的反复爆发。包含已知的用于口内和口周围的抗病毒化合物的许多局部用组合物可以缓解由疱疹病毒引起的感染症状，例如通常与表皮病毒感染或皮肤病变相连的疼痛、炎症和/或瘙痒。
在局部用组合物中使用抗病毒类脂组分治疗病毒感染在美国专利公布No.2005/0089539-A1和美国专利No.11/077,864中有所公开。据显示，包含中等含量至高含量抗病毒类脂组分的制剂(例如多羟基醇的脂肪酸单酯)有效地缓解发生在口内和口周围的I型单纯疱疹病毒(唇疱疹)感染的持续时间和严重程度。然而，抗病毒类脂组分具有停留在口内的肥皂味或苦味。这种不快的味道可能降低患者的顺从性，导致增加唇疱疹病症的持续时间和严重程度。
因此需要包含具有改善的感官特性的抗病毒类脂组分的有效局部用组合物。
发明内容
本发明提供抗病毒组合物以及使用和制备所述组合物的方法。本发明所公开的组合物包括抗病毒类脂组分和一种或多种感官中和剂，可有效消除、抑制、防治或消灭微生物(尤其是病毒)，同时在使用者的口内提供可接受的适口性。这些感官中和剂与具有不期望味道的抗病毒类脂组分混合后，有效地中和抗病毒类脂组分不期望的味道特性，导致形成感官可接受的组合物。感官中和剂本身可以具有不期望的味道。另外，这些感官中和剂中，许多本身具有防腐剂特性，因此显然增强了抗病毒类脂组分的效果，相对于单独施用抗病毒类脂组分或中和剂，其组合提供了改善的抗病毒效果和更广泛的抗微生物性能。
本文所公开的组合物提供有效的局部抗病毒活性，因此，局部应用于口腔内和围绕口腔的皮肤或粘膜组织(即，粘膜)时，对于局部治疗和/或预防由病毒引起或加重的病症是有用的。该组合物还降低或防止由病毒引起的病变，导致临床症状改善。
本发明的某些实施例还可有效降低、预防或消除包括细菌和真菌的其他微生物，从而在治疗通常伴随原发性病毒感染的继发性细菌或真菌感染时尤其有用。
值得注意的是，本发明的某些实施例对产生微生物抵抗力具有很低的潜力。因此，这种组合物可以在一天或数天中涂敷多次以处理局部感染或根除不希望的细菌。此外，本发明的组合物可以在同一患者身上用于多个治疗方案，不用担心产生抗菌剂的耐药性。
另外，本发明的优选组合物对皮肤、皮肤病变和粘膜具有通常较低的刺激水平。
受权利要求书保护的本发明的组合物包括抗病毒类脂组分。在某些实施例中，抗病毒类脂组分包括多元醇的脂肪酸酯、多元醇的脂肪醚、羟基酸的脂肪醇酯、以及烷氧基化(脂肪酸酯、醚、或脂肪醇酯)衍生物，或者它们的组合。这些抗病毒类脂的某些看起来具有迁移穿透角质层的能力，使抗病毒活性更深入皮肤，而不是仅仅在表面。
受权利要求书保护的组合物还包括一种或多种感官中和剂。感官中和剂包括具有选自由下列物质组成的组的结构的化合物：选自无环化合物、单环化合物或二环化合物的化学式为C10H16的烃单萜烯；
选自无环化合物、单环化合物或二环化合物的化学式为C10H18O的含氧单萜烯；化学式为C10H20O的含氧无环的单萜烯；倍半萜烯广藿香醇；二萜烯佛司可林；那些为醇类的含氧化合物的乙酸酯；以及它们的混合物。感官中和剂以足够中和抗微生物类脂制剂的味道的量存在。
包含上面列出的结构的化合物包括：月桂烯、柠檬烯、β水芹烯、α松油烯、γ松油烯、α蒎烯、β蒎烯、香叶醇、里哪醇、香茅醛、松油烯-4-醇、2-莰醇、1，8-桉油酚、异莰醇、和香茅醇。
感官中和剂通常以精油的形式加入到组合物中。起到感官中和剂作用的精油包含大量上述列出的化合物中的一者或多者。包含这些化合物的精油包括(但不限于)：茶树油、迷迭香油、薰衣草油、松油、香桃木油、桉树油、香茅精油、广藿香油、以及彩叶草提取油。
某些组合物还包括外用止痛剂组分，从而减轻例如疼痛和/或瘙痒的症状。还可以包括在内的其他组分为增稠剂、保湿剂(包括润肤剂和湿润剂)、护肤剂、香味剂、其他美容或药物活性物质、以及表面活性剂。
重要的是，本发明的组合物能够破坏哺乳动物组织上或组织中的微生物。因此，所采用的组分的浓度一般来讲大于已被用于只是保存某些局部涂敷的组合物的浓度，所述局部涂敷用组合物的目标是防止微生物的生长，而不是抗菌。
在一个实施例中，提供一种治疗由疱疹病毒引起的在皮肤或粘膜中或上的病毒感染的方法，该方法包括将感染的区域与包括有效量的抗病毒类脂组分的抗病毒组合物接触，该抗病毒类脂组分包括：多元醇的(C7-C12)饱和脂肪酸酯、多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪酸酯、其烷氧基化的衍生物、或它们的组合，其中烷氧基化的衍生物具有每摩尔多元醇小于5摩尔的醇盐；以及感官中和剂。
在另一个实施例中，提供包括抗病毒类脂组分的、基于组合物的总重量以大于5重量％的量存在的局部抗病毒组合物，所述抗病毒类脂组分包括多元醇的(C7-C14)饱和脂肪酸单酯、多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪酸单酯、其烷氧基化的衍生物、或它们的组合；以及感官中和剂。
在另一个实施例中，提供一种治疗在皮肤或粘膜上或中的疱疹损伤的方法，该方法包括将感染的区域与包括有效量的抗病毒类脂组分的抗病毒组合物接触，该抗病毒类脂组分包括多元醇的(C7-C12)饱和脂肪酸酯、多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪酸酯、其烷氧基化的衍生物、或它们的组合，其中烷氧基化的衍生物具有每摩尔多元醇小于5摩尔的醇盐；以及感官中和剂。
在还一个实施例中，提供一种治疗和/或防止在哺乳动物组织上的病毒感染的方法，该方法包括使哺乳动物组织与有效杀死或失活一种或多种微生物的量的抗病毒组合物接触，其中抗病毒组合物包括有效量的抗病毒类脂组分，该抗病毒类脂组分包括多元醇的(C7-C12)饱和脂肪酸酯、多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪酸酯、多元醇的(C7-C12)饱和脂肪醚、多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪醚、(C2-C8)羟基羧酸的(C7-C14)饱和脂肪醇单酯、(C2-C8)羟基羧酸的(C8-C22)一或多不饱和脂肪醇单酯、及其烷氧基的化衍生物、或它们的组合，其中烷氧基化的衍生物具有每摩尔多元醇小于5摩尔的醇盐；以及感官中和剂。
在大部分实施例中，抗病毒类脂组分以大于5重量％、更优选大于10重量％、甚至更优选大于15重量％、并且甚至更优选大于20重量％的量存在。除非另外指明，否则所有的重量百分数均基于“即用型”或“已用型”组合物的总重量。优选的是，如果抗病毒类脂组分包括多元醇单酯、多元醇单醚、或其烷氧基化的衍生物，那么基于抗病毒类脂组分的总重量，提供不超过50重量％、更优选不超过40重量％、甚至更优选不超过25重量％、并且甚至更优选不超过15重量％的二酯、二醚、三酯、三醚或其烷氧基化的衍生物。
在一个优选的实施例中，抗病毒类脂组分包含丙二醇的(C8-C12)脂肪酸单酯。在大部分实施例中，抗病毒类脂组分包括单月桂酸丙二醇酯、单癸酸丙二醇酯、单辛酸丙二醇酯、以及它们的组合。
在大部分实施例中，抗病毒组合物包括外用止痛剂。安全且有效的外用止痛剂包括：选自胺和“卡因”类型的那些、选自醇和酮类型的那些、选自抗组胺剂类型的那些、选自氢化可的松制剂的那些、以及它们的混合物。当以适当的重量％使用时，它们暂时减轻与病毒感染相关的症状(例如疼痛或瘙痒)。优选的胺和“卡因”型外用止痛剂包括：苯佐卡因、苦叶酸氨基苯甲酸丁酯、狄布卡因(或盐酸狄布卡因)、盐酸奎尼卡因、盐酸达克罗宁、利多卡因(或盐酸利多卡因)、盐酸普莫卡因、丁卡因(或盐酸丁卡因)、以及它们的混合物。优选的醇和酮型外用止痛剂包括：苄醇、樟脑、樟脑间苯甲酚、刺柏焦油、薄荷醇、酚、苯酚钠、间苯二酚、以及它们的混合物。优选的抗组胺剂型外用止痛剂包括：盐酸苯海拉明、盐酸曲吡那敏、以及它们的混合物。优选的氢化可的松制剂包括：氢化可的松、乙酸氢化可的松、以及它们的混合物。一种以上类型的外用止痛剂的混合物也是可用的。关于安全且有效的止痛药的进一步信息在以下文献中有所提供：“关于非处方人用的外用止痛剂药品的暂定最终专文，由美国食品和药品管理局在联邦注册公布，第48卷27号，2/8/1983，5852-5869页”(Tentative Final Monograph on External Analgesic Drug Products forOver-the-counter Human Use，published by the United States Food andDrug Administration in the Federal Register，Volume 48，Number 27，2/8/1983，pages 5852 to 5869)。
在某些实施例中，抗病毒组合物包括保湿剂。保湿剂可以为包括湿润剂的亲水性组分，所述湿润剂例如为：丙二醇、双丙甘醇、聚乙二醇、甘油、山梨糖醇、α羟基酸、脲、氨基酸、乙氧基化酰胺、吡咯烷酮羧酸钠以及它们的组合。另外，保湿剂可以为帮助保持水分的疏水性闭合组分，包括润肤剂，例如：矿物油、角鲨烯、矿脂、椰子油、蜂蜡、霍霍巴油、羊毛脂及其衍生物、硅树脂、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、脂肪醇酯、脂肪酸甘油三酯、以及它们的组合。
包括一些湿润剂或润肤剂的某些材料在提供安全且有效的皮肤保护方面尤其有用。优选的护肤剂包括：尿囊素、氢氧化铝凝胶、菱锌矿、椰子油、鳕鱼肝油、胶态燕麦片、二甲基聚硅氧烷、甘油、硬脂、高岭土、羊毛脂、矿物油、矿脂、碳酸氢钠、局部用淀粉、乙酸锌、碳酸锌、氧化锌、乙酸铝、硫酸铝和金缕梅。
本发明还提供本发明组合物的使用方法。在一个实施例中，本发明提供一种抑制和/或处理哺乳动物组织(尤其是口腔内和围绕口腔的皮肤或粘膜)上的微生物引起或加重的病毒感染的方法。该方法包括将口腔内和围绕口腔的粘膜与本发明的抗病毒组合物接触。
在其他实施例中，本发明提供用于杀死或失活微生物的方法。本文中“杀死或失活”是指通过杀死微生物(如细菌和真菌)或使它们不活动(如病毒)而使它们失效。本发明提供用于失活包膜病毒的方法，包膜病毒包括(但不限于)疱疹科病毒，例如单纯疱疹I、单纯疱疹II、单纯疱疹VI、带状疱疹；痘病毒；冠状病毒；正粘病毒；副粘病毒；以及披膜病毒。
在某些实施例中，本发明的组合物提供杀死细菌和/或防止细菌感染的方法，所述细菌例如为：葡萄球菌属、链球菌属、埃希杆菌属、肠球菌属、假单胞菌属细菌以及它们的组合，更具体地讲，通常在主体的皮肤或粘膜组织上或中的金黄色葡萄球菌(包括耐抗生素菌株，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、大肠杆菌(E.coli)、绿脓杆菌(Pseudomonas ae.)、化脓性链球菌、以及它们的组合。该方法包括用能够有效杀死一种或多种微生物(如细菌和真菌)或失活一种或多种微生物(如病毒，特别是疱疹病毒)的量的本发明抗病毒组合物接触微生物。
在另一个实施例中，本发明提供一种局部处理在哺乳动物中由病毒疱疹科引起的病毒感染的方法。由病毒疱疹科引起的病毒感染包括：唇疱疹、带状疱疹、水痘、和生殖器疱疹。该方法包括将感染的区域与抗病毒组合物接触，该抗病毒组合物包括：有效量的抗病毒类脂组分，该抗毒素类脂组分包括：丙二醇的(C7-C14)饱和脂肪酸酯、丙二醇的(C8-C22)不饱和脂肪酸酯或大于20重量％的量的它们的组合，以及感官中和剂。
在另一个实施例中，本发明提供一种可用于局部处理疱疹病毒感染的组合物，并且提供一种通过将感染的区域与包括有效量的抗病毒类脂组分的抗病毒组合物接触以局部处理所述感染区的方法，该抗病毒类脂组分包括：丙二醇的(C7-C14)饱和脂肪酸酯、丙二醇的(C8-C22)不饱和脂肪酸酯，或它们的组合；与感官中和剂结合。
本发明的组合物还可以用于在表面上提供残余抗微生物功效，该残余抗微生物功效来自对表面(如，皮肤、粘膜组织)遗留残余或赋予条件，使之仍然有效并且提供显著的抗微生物活性。这尤其可以减轻由麻疹、唇疱疹、水痘、手足口病、风疹和玫瑰疹等引起的疹、皮疹和损伤的传染性。此外，这种组合物可以用于预防在病毒位点的继发性细菌感染。
定义
本文所用下列术语以下列定义为准。
“精油”是指通过分离方法得自植物或植物部分的挥发性醚馏分。
“感官的”是指产品的任何感官特性，涉及味道、颜色、气味和感觉。如本文所用，味道以及(在较低程度上)气味的感官特性为在本文所述的组合物中最关注的两种感官特性。
“外用止痛剂”是指具有止痛、麻醉或止痒效果的局部涂敷的化合物，其作用方式是抑制皮肤的感觉受体，或是指具有局部抗刺激效果的化合物，其作用方式是刺激皮肤感觉受体。
“有效量”是指抗病毒类脂组分和/或增强剂组分(当在组合物中时)总体上提供抗微生物(包含，例如抗病毒、抗微生物或抗真菌)活性的量，该抗微生物活性能降低、抑制或消除一个或多个微生物种类，最终导致微生物水平为可接受性的。通常，这种水平足够低，不会引起临床症状，并且有利地为不能检测到的水平。
应当理解(除非另外指明)，列出的所有组分的浓度为“即用型”或“已用型”组合物的浓度。
“保湿剂”是指将增加皮肤、粘膜、伤口、损伤或痂的水合程度的材料。
“湿润剂”为通过从环境当中汲取水以帮助将水保持在皮肤的上层来增加水合作用的极性吸湿材料。
“润肤剂”为向皮肤提供柔软性、润滑性和光滑度并且通常形成薄的闭合膜(其通过降低经皮水分流失(TEWL)增加水合作用)的疏水性材料。
“稳定的”是指物理稳定或化学稳定的，两者均在下文中有更详细的限定。
“增强剂”是指增强抗微生物类脂组分功效的组分，使得缺少抗病毒类脂组分的组合物与缺少增强剂组分的组合物分别使用时，它们不提供当组合物作为一个整体时相同水平的抗微生物活性。例如，缺少抗病毒类脂组分的增强剂组分可能不会提供任何可测量的抗微生物活性。所述增强功效是有关杀灭水平、杀灭速度和/或被杀灭的微生物的范围，并且不会是针对所有的微生物。事实上，增强的杀灭水平最常见于针对革兰氏阴性菌，诸如大肠杆菌。增强剂可以是增效剂，使得当与组合物中的剩余组分合并时，该组合物作为一个整体显示的活性大于缺少增强剂组分的组合物和缺少抗病毒类脂组分的组合物活性的累加和。
“微生物”或“细菌”是指细菌、酵母、霉、真菌、原生动物、支原体以及病毒(包含类脂被膜的RNA和DNA病毒)。
“抗生素”是指由微生物制备的有机化学品，该有机化学品在稀浓度中具有破坏或抑制微生物的能力并且用于治疗传染病。这还可以涵盖半合成化合物或合成化合物，半合成化合物为由微生物制备的化合物的化学衍生物，合成化合物作用于对于细胞存活必要的非常具体的生化路径。
“防腐剂”是指杀死病原的和非病原的微生物的化学试剂。防腐剂通常更广泛地妨碍细胞代谢和/或细胞外被膜。
“粘膜”、“粘的膜”和“粘膜组织”可交替地使用，是指鼻腔(包括前鼻孔、鼻咽腔等)、口(如，包括内唇、口腔和牙龈的嘴)和其他相似组织的表面。实例包括例如口腔、齿龈和鼻腔粘膜的粘膜。
“抗病毒类脂”是指具有至少一个烷基或亚烷基的防腐剂，该至少一个烷基或亚烷基具有至少6个碳原子、优选至少7个碳原子、甚至更优选至少8个碳原子，并且抗病毒类脂具有至多6.2、更优选至多5.8、并且甚至更优选至多5.5的亲水/亲油平衡值(HLB)。抗病毒类脂优选具有至少3、更优选至少为3.2、并且甚至更优选至少为3.4的HLB。
除非另外指明，否则在此所用的“脂肪的”是指直链的或支链的、具有至少6个碳原子的烷基或亚烷基部分。
“病痛”是指由患病、疾病、创伤、细菌繁殖等对身体造成的状况。
“治疗”或“处理”是指通常根据状况的临床症状改善主体有关痛苦的状况。
“主体”和“患者”包括人、羊、马、牛、猪、狗、猫、大鼠、小鼠或其他哺乳动物。
“伤口”是指对于主体的创伤，其涉及在正常皮肤或暴露于组织下的粘膜组织屏障的破裂，由例如撕裂、手术、烧伤引起的对皮下组织例如压疮、不良循环等的损伤。伤口被理解为既包括急性伤口也包括慢性伤口。
在此所用的“病变”为由微生物(如，细菌、病毒和/或真菌)感染引起的组织(如，皮肤和/或粘膜)的反常状况。
术语“包括”及其变型出现在说明书和权利要求中时，其不具有限定性的含义。
本文所用的“一”、“所述”、“至少一个”和“一个或多个”可以互换使用。术语“和/或”是指一个或所有列出的要素(如，预防和/或治疗病痛是指预防、治疗或既治疗又预防进一步的病痛)。
另外，在本文中，由端点表述的数值范围包括该范围内所包含的所有数值(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。
上述本发明的发明内容并非意图描述本发明的每个公开的实施例或每种具体实施方式。以下描述更具体地举例说明示例性实施例。在本专利申请全文的好几处，指导是通过列举的实例提供的，可以以不同的组合使用这些实例。在每一种情况下，所列举的实例均仅用作一个代表性的群组，不应被理解为是排他性的。
具体实施方式
本发明提供抗微生物(包括如抗病毒、抗菌和抗真菌)组合物。这些组合物包括一种或多种抗病毒类脂，例如：多元醇脂肪酸酯、多元醇脂肪醚、羟基酸脂肪醇酯或其烷氧基化的衍生物(酯或醚)。这些组合物还包括一种或多种感官中和剂，感官中和剂包括(例如)：松油醇、α蒎烯、2-莰醇、乙酸2-莰醇酯、薄荷醇、桉油酚、里哪醇、香茅醛、以及佛司可林的化合物。感官中和剂优选为包含大量例如上述列出的那些化合物的精油形式。
某些组合物还包括一种或多种外用止痛剂和/或一种或多种保湿剂。在某些实施例中，保湿剂可以与抗病毒类脂组分相同。
本文所公开的组合物可用于治疗由疱疹病毒引起的感染。包括局部用霜剂和膏剂的组合物可用于治疗由疱疹病毒(包括但不限于唇疱疹、带状疱疹和生殖器疱疹)引起的局部皮肤感染。本发明的制剂可用于治疗和预防由疱疹病毒科成员引起的感染。
该组合物尤其可用于治疗和预防由单纯疱疹I型病毒引起的唇疱疹。约15-20％的美国成年人群偶尔遭受由这种病毒引起的在唇上或其附近的疼痛外伤。该组合物还可用于治疗带状疱疹(由带状疱疹病毒引起)，其为在身体上任何地方一条皮肤上(最通常在躯干和臀部上)小泡性的疼痛性皮疹。动物模型示出本文所述制剂与商业抗病毒处方产品，尤其是5％无环鸟苷膏剂(可以商品名ZOVIRAX从葛兰素史克(GlaxoSmithKline)商购获得)效果相当。本文所述的制剂还构成对发展耐抗病毒具有较低概率的防腐剂。此外，该组合物可以预防在外伤或感染位点中继发性细菌感染的形成。因此，遭受病毒感染的病人可能能够避免其他预防性抗微生物治疗，例如口服抗生素。
这种组合物很好地粘附到身体组织(即，哺乳动物组织，例如皮肤和粘膜组织)上，并且因此为局部涂敷非常有效。因此，本发明提供该组合物的多种多样的用途。尤其优选的方法涉及局部涂敷，尤其涉及在口腔内和围绕口腔的皮肤(如，皮肤损伤)和粘膜。本文中，这种组织为哺乳动物组织的优选实例。
本文所述的组合物可以用于提供有效的局部抗微生物活性，从而治疗和/或预防多种病痛。例如，它们可以用于治疗和/或预防由在皮肤和/或粘膜(例如在鼻子、口或其他相似组织中的那些)上的微生物(如，革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、真菌、原生动物、支原体、酵母、类脂包膜病毒)引起或加重的病痛。引起或加重这种病痛的尤其相关的生物体包括疱疹科病毒，例如：单纯疱疹I、单纯疱疹II、单纯疱疹VI、带状疱疹；痘病毒、冠状病毒、正粘病毒、副粘病毒和披膜病毒。
本文所述的组合物可以用于预防和/或治疗一种或多种微生物引起的感染或其他病痛。具体地讲，该组合物可以用于预防和/或治疗唇疱疹。
由HSV-1和/或HSV-2引起的反复爆发的发育阶段是已知的。初期或前驱期的特征在于皮肤外观正常但伴有发麻、灼热、疼痛或瘙痒的感觉。后续期包括形成斑丘疹损伤，继而发展为小紧绷的囊泡或水泡。囊泡最终在形成或没有形成溃疡的情况下破裂或萎缩。最终，损伤形成痂。总体上，损伤可以持续7天至10天。
本文所述的优选组合物可以用于治疗由HSV-1和/或HSV-2引起的损伤的爆发。该组合物的应用可以在损伤爆发的任何阶段涂敷，以减少损伤数量和/或缩短爆发的时间长度。在前驱期中组合物的涂敷可以预防或缩短损伤爆发的长度并减缓严重程度。另外，该组合物可以降低在感染位点处的病毒负荷。
在一个优选的实施例中，将包括茶树油的感官中和剂与抗病毒类脂组分(例如单月桂酸丙二醇酯)结合，在治疗I型单纯疱疹病毒(HSVI)感染时提供协同增强效应。如在下面实例中示出的，相对于单独茶树油或单独抗病毒组分，接种后第四天和第五天，观察到该组合对损伤的严重程度和面积有显著抑制。茶树油还可以提供抗菌效果，降低病毒皮肤感染(例如唇疱疹)的继发性感染机会。
相对于仅有单独抗病毒组分或单独抗微生物感官中和剂的相似制剂，抗病毒类脂组分和感官中和剂的结合可以降低由HSV I引起的损伤面积。因此可以加快唇疱疹的治疗，减轻在围绕口腔的区域中发展的疼痛和不好看的疮口。
优选的组合物包含有效量的抗病毒类脂组分，以快速杀死或失活在皮肤、皮肤损伤和粘膜上的微生物。优选的组合物使病毒体失活，防止感染性病毒体从一人转移到另一个人。优选的组合物一般对于皮肤、皮肤损伤和粘膜的刺激性较低。
本文所述的优选组合物在相对长时间内为实质性的，以确保足够功效。例如，某些组合物在涂敷的位点保持抗微生物活性至少4小时，并且更优选的是，至少8小时。
在某些实施例中，组合物可以可选地包括渗透剂。渗透剂为一化合物，它增加组织对抗微生物组分和药理活性剂(如果存在的话)的渗透性，增强防腐剂在皮肤或粘膜组织内的扩散或穿透，以增加药品扩散入或透过组织的速率。渗透剂的实例在PCT专利申请No.US2006/008953中有所描述。
本文所述优选的组合物为物理稳定的。在此定义的“物理稳定的”组合物为在23℃下储存至少3个月、并且优选至少6个月而不会由于基本的沉降、结晶、相分离等而显著改变原始状态。当将组合物的10毫升(10-ml)样品放在15毫升锥形有刻度的塑料离心管(康宁)中并使用由西德奥斯特罗德市(Osterode，West Germany)的贺利氏(HeraeusSepatech GmbH)制造的Labofuge B，型号2650(或在2275X g下的类似离心机)在3,000转每分钟(rpm)下离心10分钟时，如果该组合物的10毫升样品在管的底部或顶部没有可见的相分离，这种尤其优选的组合物为物理稳定的。
本文所述的优选组合物呈现好的化学稳定性。对于抗病毒脂肪酸酯来说这尤其令人关注，因为抗病毒脂肪酸酯常常会发生(例如)酯交换反应。在23℃下初始5天平衡周期过去后，优选的组合物在40℃下老化4个星期后保持抗病毒类脂组分的至少85％，更有选至少90％，甚至更优选至少92％，并且甚至更优选至少95％(三个样品的平均值)。在23℃下初始5天平衡周期过去后，在40℃下在密封容器中老化4个星期之后，最优选的组合物保持抗病毒类脂组分的至少97％的平均值。百分比保持率应理解为保留下来的抗病毒类脂组分的重量百分比。通过将保留在密封容器(不引起降解)中老化(即，除了初始5天平衡周期之外的老化)的样品的量与同样条件下制备的(优选为同一批)并且允许在23℃下保存5天的样品中实际测量的含量相比可以确定所述百分比保持率。优选使用气相色谱确定抗病毒类脂组分的含量，如在美国专利公布No.2005/0089539-A1中描述的方法：使用气相色谱测试方法进行老化研究(Aging Study Using Gas Chromatography testmethod)。
一般来讲，本发明的组合物可以为下列形式中的至少一种：
疏水性或亲水性膏剂：该组合物用疏水相(如，矿脂、增稠的或胶凝的水不溶性油等)配制并且可选地具有少量水溶性相。亲水性膏剂一般包含一种或多种表面活性剂或润湿剂。
水包油乳液：该组合物可以为这样一种制剂：其中抗病毒类脂组分被乳化入乳状液中，乳状液包括疏水性组分的离散相和包括水和可选地一种或多种极性亲水性材料以及盐、表面活性剂、乳化剂和其他组分的连续水相。这些乳状液可以包括水溶性或水溶胀性的聚合物以及一种或多种帮助稳定乳状液的乳化剂。这些乳状液一般具有较高的电导率，如在美国专利No.7,030,203中所描述的。
油包水乳液：该组合物可以为这样一种制剂：其中抗病毒类脂组分掺入到乳状液中，乳状液包括疏水性组分的连续相和包括水和可选地一种或多种亲水性材料以及盐或其他组分的水相。这些乳状液可以包括油溶或油溶胀性聚合物以及一种或多种帮助稳定乳状液的乳化剂。
增稠的含水凝胶：这些体系包括如下所描述的合适的天然的、改性的天然的或合成的聚合物增稠的水相。作为另外一种选择，可以使用合适的多乙氧基化烷基链表面活性剂来增稠增稠的含水凝胶，该多乙氧基化烷基链表面活性剂有效地增稠组合物以及其他非离子、阳离子或阴离子乳化剂体系。优选地，由于一些多乙氧基化乳化剂尤其在较高浓度下可以失活抗病毒类脂，因此选择阳离子或阴离子乳化剂体系。
亲水性凝胶：这些是这样的体系，其中除水之外，连续相包括至少一种水溶性或水分散性亲水性组分。制剂还可以可选地包含高达20重量％的水。在一些组合物中较高的含量可以为合适的。合适的亲水性组分包括一种或多种二元醇，例如：多元醇(例如甘油、丙二醇、丁二醇等)、聚乙二醇(PEG)，环氧乙烷、环氧丙烷和/或环氧丁烷的无规或嵌段共聚物、每分子具有一个或多个疏水基团的聚烷氧基表面活性剂、硅氧烷共聚羟基化合物、以及它们的组合等。本领域的技术人员将认识到，乙氧基化度应该足够以使得亲水性组分在23℃下水溶或水分散。在大部分实施例中，水含量小于组合物的20重量％，优选小于10重量％，并且更优选小于5重量％。
抗病毒类脂组分
该抗病毒类脂组分是组合物中提供至少部分抗病毒活性的组分。也就是说，该抗病毒类脂组分对至少一种病毒具有至少一些抗病毒活性。一般认为该抗病毒类脂组分为本文所述组合物的主要活性组分。
该抗病毒类脂优选具有最多7.5、更优选最多5.8、并且甚至更优选最多5.5的亲水/亲脂平衡(HLB)。该抗病毒类脂优选具有至少3、更优选至少为3.2、并且甚至更优选至少为3.4的HLB。
优选的抗病毒类脂是不带电的并具有包含至少7个碳原子的烷基或烯基烃链。
在某些实施例中，抗病毒类脂组分优选包含：一种或多种多元醇脂肪酸酯、多元醇脂肪醚、羟基酸脂肪醇酯或其烷氧基化的衍生物(酯或醚，或酯和醚两者)、或者它们的组合。更具体地讲并且优选地，抗病毒类脂组分选自由下列物质组成的组：多元醇的(C7-C14)饱和脂肪酸酯(优选的是，多元醇的(C8-C12)饱和脂肪酸酯)；多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪酸酯(优选的是，多元醇的(C12-C22)不饱和脂肪酸酯)；多元醇的(C7-C14)饱和脂肪醚(优选的是，多元醇的(C8-C12)饱和脂肪醚)；多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪醚(优选的是，多元醇的(C12-C22)不饱和脂肪醚)；(C2-C8)羟基羧酸的(C7-C14)饱和脂肪醇单酯(优选的是，(C2-C8)羟基羧酸的(C7-C12)饱和脂肪醇单酯，更优选的是，(C2-C8)羟基羧酸的(C8-C12)饱和脂肪醇单酯)；(C2-C8)羟基羧酸的(C8-C22)一或多不饱和脂肪醇单酯；上述任何的烷氧基化的衍生物；以及它们的组合。在本发明的组合物中，可使用单酯、二酯、单醚和二醚的各种组合。
多元醇的脂肪酸酯优选以化学式R1-C(O)-O-R2表示，其中，R1为(C7-C14)饱和脂肪酸(优选的是，(C8-C12)饱和脂肪酸)或(C8-C22)不饱和脂肪酸(优选的是，(C12-C22)不饱和的、包括多不饱和的脂肪酸)的残基，R2为多元醇(典型地并且优选地，丙二醇，尽管可以使用多种多样的包括甘油、季戊四醇、山梨醇、乙二醇、己二醇、聚甘油等的其他多元醇)的残基。R2基团包含至少一个游离的羟基(优选的是甘油、丙二醇或蔗糖的残基)。优选的多元醇脂肪酸酯为衍生自C8、C9、C10、C11和C12饱和脂肪酸的酯。
示例的脂肪酸单酯包括但不限于：月桂酸(甘油一月桂酸酯)、辛酸(甘油一辛酸酯)、和癸酸(甘油一癸酸酯)的甘油单酯；和月桂酸、辛酸和癸酸的丙二醇单酯；以及月桂酸、辛酸和癸酸的蔗糖单酯。其他脂肪酸单酯包括油酸(18:1)、亚油酸(18:2)、亚麻酸(18:3)和花生四烯酸(20:4)不饱和(包含多不饱和的)脂肪酸的甘油和丙二醇单酯。如通常所知，例如18:1是指所述化合物含有18个碳原子和1个碳-碳双键。优选的不饱和链在所述顺式异构体形态中，具有至少一个不饱和基团。
在某些优选的实施例中，适用于本组合物的脂肪酸单酯包括已知的单月桂酸丙二醇酯、单癸酸丙二醇酯、单辛酸丙二醇酯、以及它们的组合的单酯。由于丙二醇单酯的水解稳定性、液体形式以及穿透皮肤的能力，它们为优选的。
多元醇脂肪醚优选地由化学式R3-O-R4表示，其中R3为(C7-C14)饱和脂族基团(优选地，(C8-C12)饱和脂族基团)，或者为(C8-C22)不饱和脂族基团(优选地，(C12-C22)不饱和的、包括多不饱和的脂族基团)，并且R4为甘油、蔗糖或丙二醇的残基。优选的脂肪醚为(C7-C14)烷基(优选地，(C8-C12)烷基)的单醚。
示例的脂肪单醚包括但不限于：月桂基甘油基醚、辛基甘油基醚、辛酰基甘油基醚、月桂基丙二醇醚、辛基丙二醇醚、和辛酰基丙二醇醚。其他脂肪单醚包括油烯基(18:1)、亚油基(18:2)、亚麻基(18:3)和花生四烯基(20:4)不饱和与多不饱和的脂肪醇的甘油和丙二醇单醚。在某些优选的实施例中，适用于本发明组合物的脂肪单醚包括：月桂基甘油基醚、辛基甘油基醚、辛酰基甘油基醚、月桂基丙二醇醚、辛基丙二醇醚、辛酰基丙二醇醚、以及它们的组合。在顺式异构体形态中，不饱和的链优选为具有至少一个不饱和键。
羟基官能团羧酸的脂肪醇酯优选具有下式：
R1-O-(-C(O)-R2-O)nH
其中R1为(C7-C14)饱和烷基醇(优选地，(C7-C12)饱和烷基醇，更优选地，(C8-C12)饱和烷基醇)或(C8-C22)不饱和醇(包括多不饱和的醇)的残基，R2为羟基羧酸的残基，其中羟基羧酸具有下式：
R3(CR4OH)p(CH2)qCOOH
其中：R3和R4各自独立地为H或(C1-C8)饱和直链的、支链的或环状烷基，(C6-C12)芳基，或(C6-C12)芳烷基或其中烷基为饱和直链的、支链的或环状的芳烷基，其中R3和R4可以可选地被一个或多个羧酸基团替代；p＝1或2；并且q＝0-3；并且n＝1、2或3。R3基团可以包括一个或多个游离的羟基，但优选不含羟基。羟基羧酸的优选脂肪醇酯为衍生自支链或直链C8、C9、C10、C11和C12烷基醇的酯。羟基酸通常具有一个羟基和一个羧酸基。羟基羧酸部分可以包括脂族和/或芳族基团。例如，水杨酸的脂肪醇酯是可以的。如本文所用，“脂肪醇”为具有偶数或奇数碳原子的烷基或亚烷基单官能醇。
示例性的羟基羧酸的脂肪醇单酯包括但不限于乳酸的(C8-C12)脂肪醇酯，所述乳酸例如为：乳酸辛基酯、乳酸2-乙基己酯(得自伊利诺斯州林肯郡普拉克(Purac，Lincolnshire IL)的PURASOLV EHL)、乳酸月桂酯(得自马萨诸塞州坎顿化学实验室(Chemic Laboratories，Canton MA)的CHRYSTAPHYL 98)、乳酸月桂基乳酰酯、乳酸2-乙基己基乳酰酯；以及3-羟基丁酸的(C8-C12)脂肪醇酯；扁桃酸、葡萄糖酸、酒石酸以及水杨酸。优选的脂肪醇酯为C12(或月桂基)醇酯。
上述脂肪酸酯、脂肪醇酯和脂肪醚的烷氧基化的衍生物(如，在留下的醇基团上乙氧基化的和/或丙氧基化的那些)还具有抗微生物活性，只要总的烷氧基化物保持相对低的含量。在酯和醚为乙氧基化的情况下，环氧乙烷的总摩尔量优选小于5，并且更优选小于2。
通过传统技术，可以将多元醇的脂肪酸酯或脂肪醚或羟基酸的脂肪醇酯烷氧基化，优选乙氧基化或丙氧基化。烷氧基化的化合物优选地选自由下列物质组成的组：环氧乙烷、环氧丙烷、以及它们的混合物、和类似的氧杂环丙烷化合物。
本文所公开的组合物包括在合适量下以产生期望效果的一种或多种脂肪酸酯、脂肪醇酯、脂肪醚、烷氧基化的脂肪酸酯、烷氧基化的脂肪醇酯、或烷氧基化的脂肪醚。基于“即用型”或“已用型”组合物的总重量，上述组合物优选包括上述物质的总量为至少5重量％，更优选至少10重量％，甚至更优选至少15重量％，甚至更优选至少20重量％，并且甚至更优选至少25重量％。在一个优选的实施例中，基于所述“即用型”或“已用型”组合物，它们以不大于95重量％、更优选不大于90重量％、甚至更优选不大于80重量％、并且甚至更优选不大于70重量％的量存在。如果旨在使用之前稀释这些组合物，那么这些组合物的浓度可以比较高一些。
包含一种或多种脂肪酸单酯、脂肪单醚或其烷氧基化的衍生物的优选组合物还可包含少量的二或三脂肪酸酯(即，脂肪酸二或三酯)、二或三脂肪醚(即，脂肪二或三醚)、或其烷氧基化的衍生物。优选的是，基于抗病毒类脂组分的总重量，上述组分以不超过50重量％、更优选不超过40重量％、甚至更优选不超过25重量％、甚至更优选不超过15重量％、甚至更优选不超过10重量％、甚至更优选不超过7重量％、甚至更优选不超过6重量％、并且甚至更优选不超过5重量％的量存在。例如，基于存在于组合物中的所述抗菌类脂组分的总重量，就甘油单酯、单醚或烷氧基化的衍生物来说，优选具有不超过15重量％、更优选不超过10重量％、甚至更优选不超过7重量％、甚至更优选不超过6重量％、并且甚至更优选不超过5重量％的二酯、二醚、三酯、三醚或其烷氧基化的衍生物。然而，如将在下面更详细地解释的那样，如果制剂在初始包括游离的甘油(由于酯交换反应)，则可以在原材料中允许较高浓度的二酯或三酯。
尽管在一些情况下，期望避免二酯或三酯用作起始原料的组分，有可能使用相对纯的三酯来制备某些本发明的组合物(例如，作为疏水性组分)且具有有效的抗微生物活性。
感官中和剂
受权利要求书保护的本发明的组合物还包括一种或多种感官中和剂。感官中和剂为提高抗病毒组合物的感官特性的化合物或组合物。
当涂敷到口腔上或口腔附近时，本文所公开的抗病毒类脂(尤其是脂肪酸酯)已知为具有长时间停留在口中的不同的苦味和/或肥皂味。这种味道可以在一些个体中引起语塞、不愉快或战栗反应。
感官中和剂本身可以具有不可接受的感官特性，例如茶树油和香桃木油。然而，当与组合物中的抗病毒类脂组分混合时，所得的组合物具有可接受的感官特性，即口感。
据信，感官中和剂可以转移或抵消抗病毒类脂组分的口感效果。这其中的机理如何，尚不为人所知，因为感官中和剂本身不一定具有可接受的味道。因此，感官中和剂不一定起到掩蔽剂的作用。已知掩蔽剂通过压倒各种感官(如，TEN类似物)(TENS analogy)而起作用，并且包括味道和气味的感官反应。相似地，感官中和剂不一定起到香味剂的作用，香味剂通常通过用较强较好的味道掩蔽不愉快的味道来起作用，较强较好的味道是可辨别的气味但通常随内在的返回至口腔的不良味道而侵蚀。相反，感官中和剂显然转移整体组合物的感官特性，而与单独组分的感官特性无关。此外，所得的组合物尝起来不像单独组分，即，既不像抗病毒类脂，也不像感官中和剂。
感官中和剂通常包括具有选自由下列物质组成的组的结构的化合物：选自无环化合物、单环或二环化合物的化学式为C10H16的烃单萜烯；选自无环化合物、单环化合物或二环化合物的化学式为C10H18O的含氧单萜烯；化学式为C10H20O的含氧无环单萜烯；倍半萜烯广藿香醇；二萜烯佛司可林；上述为醇类的含氧化合物的乙酸酯，以及它们的混合物。包含上述列出的结构的化合物包括：月桂烯、柠檬烯、β水芹烯、α松油烯、γ松油烯、α蒎烯、β蒎烯、香叶醇、里哪醇、香茅醛、松油烯-4-醇、2-莰醇、1，8-桉油酚、异莰醇、和香茅醇。
感官中和剂通常以精油的形式加入到组合物中。起到感官中和剂作用的精油包含大量上述列出的化合物中的一者或多者。包含这些化合物的精油包括(但不限于)：茶树油、迷迭香油、薰衣草油、松油、香桃木油、桉树油、香茅油、广藿香油、以及彩叶草提取油。
在一个优选的实施例中，当将精油(它们中的许多具有防腐特性)以2重量％加入到本文所公开的组合物中时，精油在某种程度上改性味道，有效地克服在抗病毒组合物中单月桂酸丙二醇酯的肥皂味道。这些化合物可以为相对水溶性的，因此可以在存在疏水性组分和/或乳化剂/表面活性剂的情况下在乳状液(油包水或水包油)或在亲水性载体中优选地配制这些化合物。
这些感官中和剂通常以至少0.5重量％、更优选1重量％、并且最优选2-4重量％加入到制剂中。感官中和剂通常以不超过8％、更优选不超过6重量％、并且最优选不超过4重量％加入到制剂中。在一些实施例中，组合物为基于疏水性载体(例如矿脂)与可选的亲水性组分和/或油包水乳液的那些。组合物的pH值通常在3至9的范围内。
该组合物包括以足够中和抗病毒类脂制剂的味道的量存在的一种或多种感官中和剂。当以精油形式加入时，基于“即用型”或“已用型”组合物的总重量，这种组合物优选包括至少0.2重量％(wt-％)、更优选至少0.25重量％、甚至更优选至少0.35重量％、甚至更优选至少0.5重量％、并且甚至更优选至少1、2或甚至3重量％总量的精油。在一个优选的实施例中，基于所述“即用型”或“已用型”组合物，感官中和剂以不大于20重量％、更优选不大于15重量％、甚至更优选不大于10重量％、并且甚至更优选不大于5重量％的量存在。
在大部分实施例中，抗病毒组分对精油的比率为小于50比1，并且更优选小于25比1，以影响抗病毒组合物的感官特性并提供可接受的味道。在一个优选的实施例中，抗病毒类脂组分对精油的比率为12比1。
当以精油形式给药时，上述鉴定的化合物的重量(或者单独或与精油结合)基于精油的总重量应该优选地包括至少40重量％，并且更优选至少50重量％。当化合物以它们纯净的形式使用时，对改性抗病毒组合物的感官特性的必要对应量基于上述描述的感官组分的优选量将比较低。
外用止痛剂
安全且有效的外用止痛剂包括FDA认证的非甾体抗炎药、局部麻醉药、局部类固醇等。优选的止痛药包括：胺和“卡因”型；醇和酮；抗组胺剂；氢化可的松制剂；以及它们的混合物。优选的胺和“卡因”型外用止痛剂包括：苯佐卡因、苦叶酸氨基苯甲酸丁酯、狄布卡因(或盐酸狄布卡因)、盐酸异喹卡因、盐酸达克罗宁、利多卡因(或盐酸利多卡因)、盐酸普莫卡因、丁卡因(或盐酸丁卡因)、丙胺卡因、以及它们的混合物，例如EMLA(由2.5％利多卡因和2.5％丙胺卡因构成的局部麻醉的共晶混合物)。优选的醇和酮型外用止痛剂包括苄醇、樟脑、樟脑间苯甲酚、刺柏焦油、薄荷醇、酚、苯酚钠、间苯二酚，以及它们的混合物。优选的抗组胺剂型外用止痛剂包括盐酸苯海拉明、盐酸曲吡那敏，以及它们的混合物。优选的氢化可的松制剂包括氢化可的松、乙酸氢化可的松，以及它们的混合物。一种以上类型的外用止痛剂的混合物也是可用的。
当以适当的重量％使用时，它们暂时减轻与病毒感染相关的症状(例如发炎或瘙痒)。优选量的胺和“卡因”型外用止痛剂包括：5至20重量％苯佐卡因、1重量％苦叶酸氨基苯甲酸丁酯、0.25至1重量％狄布卡因(或盐酸狄布卡因)、0.3至0.5重量％盐酸异喹卡因、0.5至1.0重量％盐酸达克罗宁、0.5至5重量％利多卡因(或盐酸利多卡因)、0.5至1重量％盐酸普莫卡因、1至2重量％丁卡因(盐酸丁卡因)、以及它们的混合物。优选量的醇和酮型外用止痛剂包括：10至33重量％苄醇、0.1至3重量％樟脑、樟脑间苯甲酚(具有3至10.8重量％樟脑和1至3.6重量％间甲酚)、1至5重量％刺柏焦油、0.1至1重量％薄荷醇、0.5至1.5重量％酚、0.5至1.5重量％苯酚钠、0.5至3重量％间苯二酚、以及它们的混合物。优选量的抗组胺剂型外用止痛剂包括：1至2重量％盐酸苯海拉明、0.5至2重量％盐酸曲吡那敏、以及它们的混合物。优选量的氢化可的松制剂包括：0.25至0.5重量％氢化可的松、0.25至0.5重量％乙酸氢化可的松、以及它们的混合物。一种以上类型的外用止痛剂的混合物也是可用的。
针对外用止痛剂，由美国食品和药品管理局在联邦注册第55卷21号1/31/1990，3370至3383页公布的非处方人用外用止痛剂药品作为感冒疮和唇疱疹的治疗药品专文的最终法规提案(Proposed FinalRulemaking for Fever Blister and Cold Sore Treatment Drug Products inthe External Analgesic Drug Products for Over-the-counter Human UseMonograph，published by the United States Food and Drug Administrationin the Federal Register，Volume 55，Number 21，1/31/1990，pages 3370 to3383)中有详细规定：a)胺和“卡因”型局部麻醉剂，包括：1)5至20％苯佐卡因、7)0.5至4％利多卡因、9)0.5至1％盐酸普莫卡因、10)1至2％丁卡因；和b)醇和酮，包括：1)10至33％苄醇、2)0.1至3％樟脑、6)0.1至1％薄荷醇、7)0.5至1.5％酚、10)0.5至3％间苯二酚。另外，“a”与“b”的组合也是允许的，正如薄荷醇和/或樟脑与苄醇、酚、樟脑或其他“b”类材料的共混物一样。在此法规下，轻矿物油中结合3至10.8％樟脑与4.7％酚的特殊组合是允许的。
保湿剂
本发明的组合物可以包括保湿剂，以增加皮肤、粘膜、伤口、损伤或痂的水合程度。保湿剂可以为亲水性材料，例如湿润剂，或保湿剂可以为疏水性材料，例如润肤剂。
亲水性保湿剂示例的亲水性保湿剂包括但不限于：水、多元醇、低级烷基醚、N-甲基吡咯烷酮、低级烷基酯、脲、氨基酸、乙氧基化酰胺、吡咯烷酮羧酸钠以及在下面描述的作为增强剂的低级一羟基醇和羟基酸以及它们的组合。因此，低级一羟基醇既可以起到亲水性化合物的作用又可以起到增强剂的作用。优选地，亲水性组分包括多元醇、低级烷基醚、和短链酯。更优选地，亲水性组分包括多元醇。
合适的多元醇(即，具有不止一个羟基的有机物)具有小于500、优选小于400、并且更优选小于200的分子量。多元醇的实例包括但不限于：甘油、丙二醇、双丙甘醇、三丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、二甘醇、季戊四醇、三羟甲基丙烷、三羟甲基乙烷、三羟甲基丁烷、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、泛醇、多元醇的乙二醇加合物、多元醇的环氧丙烷加合物、1，3-丁二醇、双丙甘醇、二甘油、聚甘油、赤藓醇、山梨糖醇、糖(如，蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、木糖、蔗糖、海藻糖)、糖醇等。某些优选的多元醇包括：二元醇(即，包含两个羟基的那些)、甘油和丙二醇。某些其他优选的多元醇包括：蔗糖、木糖醇、甘露糖醇、以及山梨糖醇。
醚包括以下材料，例如二甲基异山梨醇酯、聚乙二醇和甲氧基聚乙二醇、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段和无规共聚物，以及月桂基聚氧乙烯醚-4。烷基酯包括：甘油三乙酸酯、乙酸甲酯、乳酸甲酯、乳酸乙酯、多乙氧基化乙二醇的酯、以及它们的组合。
在某些优选的实施例中，在本文所述的组合物中作为保湿剂的可用亲水性组分包括选自由乙二醇、甘油、丙二醇以及它们的混合物组成的组的那些。最优选地，选择亲水性组分以匹配存在的多元醇抗病毒的任何脂肪酸单酯的多元醇部分。例如，如果选择的抗病毒类脂组分为甘油单月桂酸酯(甘油一月桂酸酯)，则最优选的亲水性组分为甘油。这样，溶剂和载体(即，以最大量使用并称为“载体”的组分)可能发生的任何酯交换反应不产生不期望的副产物。如果组合物中的其他组分可以用羟基多官能的亲水性组分酯化，则选择条件以最小化这种发生率。例如，不在长时间段内将组分一起加热，和/或如果可能pH值接近中性等。
可在组合物中以适宜的量使用一种或多种亲水性材料以产生期望的结果。在某些优选的实施例中，基于即用型组合物的重量，亲水性组分以至少0.1重量％、优选至少1重量％、更优选至少4重量％、甚至更优选至少8重量％的总量存在。在某些实施例中，可以采用较高含量的亲水性组分。在这些情况下，亲水性组分以至少10重量％、更优选至少20重量％、并且甚至更优选至少25重量％的总量存在。
在一个优选的实施例中，基于即用型组合物，亲水性组分以不大于70重量％、优选不大于60重量％、更优选不大于40重量％、甚至更优选不大于30重量％的总量存在。当亲水性组分以最大量存在时，其被称为“载体”。
疏水性保湿剂。示例的疏水性保湿剂包括但不限于：长(即，C8-C36)直链或支链烷基或烯基醇或酸的短链(即，C1-C6)烷基或(C6-C12)芳基酯以及醇的多乙氧基化衍生物；可选地被-OH在可用的位置处取代的(C4-C12)二元酸或(C4-C12)二醇的短链(即，C1-C6)烷基或(C6-C12)芳基酯；甘油、季戊四醇、乙二醇、丙二醇的(C2-C18)烷基或(C6-C12)芳基酯，以及这些的多乙氧基化衍生物；聚丙二醇的(C12-C22)烷基酯或(C12-C22)醚；聚丙二醇/聚乙二醇共聚物的(C12-C22)烷基酯或(C12-C22)醚；以及聚醚聚硅氧烷共聚物。疏水性保湿剂的另外实例包括：环状二甲基聚硅氧烷(包括挥发性环状硅树脂例如D4和D5)、聚二烷基硅氧烷、聚芳基/烷基硅氧烷、硅氧烷共聚多元醇、椰子油、蜂蜡、霍霍巴油、羊毛脂及其衍生物、长(即，C8-C18)直链或支链烷基或烯基醇或酸的长链(即，C8-C36)烷基和烯基酯、长直链或支链(即，C8-C36)烷基或烯基酰胺或酸的长链(即，C8-C36)烷基和烯基酰胺；包括直链和支链烷烃和烯烃的烃，例如异链烷烃(如，异辛烷、异十二烷、异十八烷等)、角鲨烯和矿物油、聚硅氧烷聚亚烷基共聚物、二烷氧基二甲基聚硅氧烷；(C12-C22)烷基和(C12-C22)烯基醇，和衍生自石油的烷烃例如异链烷烃、矿脂、矿脂USP，以及精炼的天然油(尤其是NF或USP级)例如橄榄油NF、棉籽油、蓖麻油、花生油、玉米油、芝麻油、红花油、大豆油等等、以及它们的共混物。在某些优选的实施例中，在本发明的组合物中可用的疏水性保湿剂包括选自由下列物质组成的组的那些：矿脂USP和长(即，C8-C36)直链或支链烷基或烯基醇或酸的短链(即，C1-C6)烷基或(C6-C12)芳基酯以及醇的多乙氧基化衍生物；可选地被-OH在可用的位置处取代的(C4-C12)二元酸或(C4-C12)二醇的短链(即，C1-C6)烷基或(C6-C12)芳基酯(例如己二酸二异丙酯、癸二酸二异丙酯)；甘油、季戊四醇、乙二醇、丙二醇的(C1-C9)烷基或(C6-C12)芳基酯(例如三辛酸/癸酸甘油酯)；以及它们的混合物。
皮肤保护剂
某些包括一些湿润剂或润肤剂的材料在提供安全有效的皮肤保护方面尤其可用。当以适当的重量％使用时，它们暂时性地保护受伤或暴露的皮肤或粘膜表面不受伤害性或不适性刺激，并且可以帮助为这样的表面减轻不适感。优选的皮肤保护剂包括：0.5至2重量％尿囊素、0.15至5重量％氢氧化铝凝胶、1至25重量％菱锌矿、50至100重量％椰子油、5至13.56重量％鳕鱼肝油、至少0.007重量％胶状燕麦、1至30重量％二甲基聚硅氧烷、20至45重量％甘油、50至100重量％硬脂、4至20重量％高岭土、12.5至50重量％羊毛脂、50至100重量％矿物油、30至100重量％矿脂、碳酸氢钠、10至98重量％局部用淀粉、0.1至2重量％乙酸锌、0.2至2重量％碳酸锌、1至25重量％氧化锌、0.13至0.5重量％醋酸铝、46至63重量％硫酸铝、以及金缕梅。关于在本文所述的组合物中可用的安全且有效的皮肤保护剂的进一步信息在以下文献中有所提供：由美国食品和药品管理局在联邦注册第51卷21号1/31/1990，3362至3370页公布的非处方人用皮肤保护剂药品作为感冒疮和唇疱疹的治疗药品专文的最终法规提案(ProposedFinal Rulemaking for Fever Blister and Cold Sore Treatment DrugProducts in the Skin Protectant Drug Products for Over-the-counter HumanUse Monograph，published by the United States Food and DrugAdministration in the Federal Register，Volume 51，Number 21，1/31/1990，pages 3362 to 3370)。
增强剂组分
本文所述的组合物可以可选地包括增强剂(并且优选为增效剂)，以增强尤其是对于革兰氏阴性菌(例如大肠杆菌和假单胞菌)的抗微生物活性。增强剂组分可以包括：α羟基酸、β羟基酸、其他羧酸、(C1-C4)烷基羧酸、(C6-C12)芳基羧酸、(C6-C12)芳烷基羧酸、(C6-C12)烷芳基羧酸、酚的化合物(例如某些抗氧化剂和对羟基苯甲酸酯)、(C1-C10)一羟基醇、螯合剂或乙二醇醚(即，醚乙二醇)，如在美国专利公开No.2005/0089539-A1中所描述的。如果需要，可采用多种多样的增强剂的组合。
可在本发明的组合物中以适宜的量使用一种或多种增强剂以产生期望的结果。在一个优选的实施例中，基于所述即用型组合物的总重量，它们以大于0.01重量％、更优选大于0.1重量％、甚至更优选大于0.2重量％、甚至更优选大于0.25重量％、并且最优选大于0.4重量％的总量存在。在一个优选的实施例中，基于所述即用型组合物的总重量，它们存在的总量不大于20重量％。这些浓度通常适用于α羟基酸、β羟基酸、其他羧酸、螯合剂、酚醛树脂、醚乙二醇、(C5-C10)一羟基醇。一般来讲，对于(C1-C4)一羟基醇则需要较高的浓度。
在一个优选的实施例中，基于即用型组合物的总重量，短链(即，C1-C4)醇存在的总量为至少10重量％，甚至更优选至少15重量％，甚至更优选至少20重量％，并且甚至更优选至少25重量％。
在一个优选的实施例中，基于即用型组合物的总重量，(C1-C4)醇存在的总量不大于90重量％，更优选不大于70重量％，甚至更优选不大于60重量％，并且甚至更优选不大于50重量％。
表面活性剂
本发明的组合物可选地可以包括一种或多种表面活性剂，以乳化该组合物并有助于润湿表面和/或有助于接触微生物。在此所用的术语“表面活性剂”是指能够降低水的表面张力和/或水与不混溶液体之间的界面张力的两亲物(具有共价键合的极性和非极性区域的分子)。该术语是指包括肥皂、洗涤剂、乳化剂、表面活性试剂等。表面活性剂可以为阳离子、阴离子、非离子或两性的。在优选的实施例中，表面活性剂包括：泊洛沙姆、乙氧基化硬脂酸酯、失水山梨糖醇油酸酯、丙烯酸和疏水性共聚单体的高分子量交联共聚物，以及作为辅助表面活性剂的十六烷基醇和硬脂醇。
可以使用多种多样的传统表面活性剂；然而，某些乙氧基化的表面活性剂可以降低或消除抗病毒类脂组分的抗微生物功效。其中的确切机理尚未可知，并且不是所有的乙氧基化的表面活性剂显示这种负面效果。例如，据显示，泊洛沙姆(聚环氧乙烷/聚环氧丙烷)表面活性剂与抗病毒类脂组分相容，但是那些由ICI集团以商品名TWEEN售出的乙氧基化失水山梨糖醇脂肪酸酯还不是相容的。应该指出的是，这些为宽泛的概括，并且活性可以是制剂依赖性的。本领域的技术人员可以按照美国专利公布No.2005/0089539-A1中所描述的方法，通过制备制剂并测试抗微生物活性而容易地确定表面活性剂的相容性。如果需要，可采用多种多样的表面活性剂的组合。
应当指出的是，某些抗病毒类脂组分为两亲物并且可以为表面活性物质。例如，本文所述的某些抗病毒烷基单甘油酯为表面活性物质。对既包含抗病毒类脂组分又包含表面活性剂的实施例，抗病毒类脂组分被认为不同于“表面活性剂”组分。
增稠剂
对于某些应用而言，可以期望在组合物中配制抗病毒类脂，所述组合物用以下物质粒来增稠：可溶的、溶胀的或不溶的有机聚合物增稠剂(例如天然和合成聚合物，包括聚丙烯酸、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、纤维素衍生物以及黄原胶和瓜尔胶)或无机增稠剂(例如二氧化硅、气相二氧化硅、沉淀二氧化硅、二氧化硅气凝胶和炭黑等)；其他颗粒填充剂，例如碳酸钙、碳酸镁、高岭土、滑石粉、二氧化钛、硅酸铝、硅藻土、氧化铁和氧化锌、粘土等；陶瓷微球或玻璃微泡；陶瓷微球，其商品名为“ZEOSPHERES”或“Z-LIGHT”，购自明尼苏达州圣保罗的3M公司(3M Company，St.Paul，MN)。上述填充剂可以单独使用或与本文所述的组合物结合使用。
可任选的添加剂
本发明的组合物可以另外采用传统地存在于本领域已知的化妆品和药物组合物中的助剂组分。因此，例如，该组合物可包含附加的药学相容性的活性物质，以用于结合治疗(诸如补充性抗菌剂、抗寄生虫剂、止痒药、收敛剂、愈合促进剂、类固醇、非甾族抗炎剂或其他抗炎剂)，或可包含对配制本发明的各种剂型有用的材料，诸如赋形剂、染料、颜料、香料、芳香剂、润滑剂、增稠剂、稳定剂、皮肤促渗剂、防腐剂、成膜聚合物或抗氧化物。组合物还可以包含例如维生素B、维生素C、维生素E、维生素A和其衍生物的维生素。
还可以理解的是，可包含或考虑到附加的防腐剂、消毒剂、抗病毒剂或抗生素。这些包括：例如，加入金属，诸如银、铜、锌；碘以及碘伏；洗必太及其各种盐类，诸如洗必太二葡萄酸盐；聚六亚甲基双胍，对氯间二甲苯酚，三氯生，包括异辛基苯二聚乙二醇二甲基苄基氯化铵、烷基苄基二甲基氯化铵和聚合物型季铵的抗微生物季铵，包括氯增效磺胺(clortrimazole)、咪康唑、益康唑、酮康唑及其盐的“唑”杀真菌剂；等。还可以包括例如硫酸新霉素、杆菌肽、莫匹罗星、多粘菌素、利福平、四环素等抗生素。然而，由于有机会形成耐药性，优选的组合物不含抗生素。抗病毒剂包括但不限于：阿昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦和泛昔洛韦。
技术人员将会认识到，对于本文所述的需要的或可选的组分，所选择的含量和范围将取决于所配制组合物为用于直接使用，或者是使用前需稀释的浓缩型，以及所选择的具体组分，组合物的最终用途，以及其他对于技术人员已知的因素。
本发明的组合物中许多具有例外的广谱抗微生物活性，因此一般不是最终灭菌的，但如果需要，可以通过多种工业标准技术灭菌。例如，使用电子束在组合物的最终包装形式下将其灭菌可能为优选的。通过γ辐射或加热灭菌样品也是可以的。其他灭菌形式可能是可接受的。在制剂中包含防腐剂以抑制某些生物体的生长也是合适的。合适的防腐剂包括：工业标准化合物，例如对羟基苯甲酸酯(甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基等)；2-溴代-2-硝基-1，3-二醇；5-溴代-5-硝基-1，3-二氧杂环己烷；三氯叔丁醇；二偶氮烷基脲；氨基甲酸碘丙炔丁酯；苯氧基乙醇；卤化甲酚；甲基氯异噻唑啉酮；等等，以及这些化合物的组合。
制剂以及制备方法
本发明的组合物优选能很好地粘附到哺乳动物组织(尤其是，皮肤、粘膜、和伤口)上，以在长时间内甚至在存在出汗的情况下将抗病毒给药至预期的位点。在本发明的制剂中最大量的组分(即，载体)可以为通常用于局部处理人类或动物皮肤的任何传统载体。如在下面进一步描述的，疏水性膏剂和水包油乳液(可以采用霜剂或洗剂形式)为本发明优选的实施例。
制剂通常选自下列类型中的一种：
(1)疏水性膏剂：组合物用疏水相(如，矿脂、增稠或凝胶的水不溶性油等)配制并且可选地具有少量的水溶性相。
疏水性膏剂为具有疏水性载体的无水或接近无水的制剂。通常选择膏剂的组分以在室温下提供半固体稠度，该半固体稠度在皮肤温度下发生软化或熔融以助于扩散。完成这一配方的合适的组分包括低等至中等量的天然和合成蜡，例如蜂蜡、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、纯地蜡、地蜡、微晶蜡和石蜡。粘稠的半晶体材料(例如矿脂和羊毛脂)在较高量下可用。还可以用包括疏水改性的粘土的油相增稠剂调节膏剂的粘度。
在本发明的某些优选实施例中，选择容易地扩散并且相对容易地吸收入表皮的组合物。当组合物用于治疗口周围的唇疱疹时，这种快速吸收是特别期望的。通过最小化所使用的高熔融蜡的量以及限制非极性烃材料(例如矿脂和矿物油)的使用达到快速吸收。之前描述的多个优选的外用止痛剂和皮肤保护剂材料在疏水性载体中可溶，尤其是在存在某种程度的极性抗病毒类脂组分的情况下。
对于不容易溶解的材料(例如尿囊素，或一些增强剂)，它们可以在膏剂中作为固体悬浮，或可以用少量的亲水性组分增溶。例如，当在矿脂中配制有机酸增强剂或某些固体表面活性剂时，许多增强剂和表面活性剂将在高于85℃的温度下溶入矿脂中；然而，一旦冷却，增强剂和/或表面活性剂重新结晶或从溶液中重新沉淀，使得难以产生均匀的制剂。如果加入亲水性化合物(如，乙二醇)的至少0.1％，并且优选至少1.0％，更优选至少2％，并且最优选至少3重量％，则可以获得稳定的制剂。据信，这些制剂生成乳状液，其中增强剂和/或表面活性剂溶解、乳化或分散在亲水性组分中，该亲水性组分乳化在疏水性组分中。一经冷却并离心，这些组合物是稳定的。
此外，据信在制剂中结合亲水性组分可提高抗微生物活性。此作用机理尚不为人所知；然而，它可能加速增强剂组分和/或抗微生物类脂组分的释放。
这些制剂的水含量优选小于20％，优选小于10重量％，更优选小于5重量％，并且甚至更优选小于2重量％，]以最小化存在的基于任何酯的抗病毒类脂的水解。
此外，已经发现的是，当选择的抗病毒类脂组分包括酯时，在疏水性膏剂中使用甘油或丙二醇作为亲水性组分是尤其期望的。使用与抗病毒类脂的乙二醇部分相同的亲水性化合物，如，带有丙二醇酯的丙二醇以及带有甘油酯的甘油是最优选的。这样，抗病毒类脂酯与亲水性化合物的酯交换反应将不会导致产生另外的化学物质。事实上，有证据表明，当使用甘油作为亲水性化合物进行配制时，由于二酯与甘油的酯交换反应，使用单月桂酸甘油酯(95％纯)导致另外的单月桂酸甘油酯的形成，从而生成两摩尔的单酯。为此，可以使用包含相当量二酯的较低级甘油酯进行初始配备，只要在制备和/或储存期间发生酯交换，产生包括少于15％二酯并且优选少于5％二酯(基于存在的抗病毒类脂组分的总重量)的制剂。
可以通过以下步骤相对容易地制备这些制剂：首先加热疏水性组分至85℃，如果不同于疏水性组分，在皮肤保护剂中加入表面活性剂或亲水性组分，冷却至65℃，并且加入外用止痛剂、感官中和剂以及在其熔点之上的抗病毒类脂组分。作为另外一种选择，可以将增强剂组分(当使用时)预先溶解在亲水性组分(可选地连同表面活性剂)中并且在加入抗病毒类脂组分之前或之后加入到疏水性组分中。如果抗病毒类脂组分或疏水性组分在室温下为固体时，则在融化所有组分必需的最低温度下完成。应当避免含酯的抗病毒类脂组分在高温下长时间地暴露于包括酸或醚基的增强剂，以防止酯交换反应(除非当采用低纯度脂肪酸酯与乙二醇亲水性组分结合时生成如上讨论的单酯的酯交换反应)。
旨在用于皮肤上的这些制剂的粘度优选至少为500厘泊(cps)，更优选至少1,000厘泊，并且甚至更优选至少10,000厘泊。可以通过美国专利公布No.2005/0089539-A1中描述的粘度测试法测量粘度。
同样，可以通过采用晶体或半晶体疏水性材料(例如较高熔融的矿脂)、加入不溶的填充剂/触变胶或通过加入聚合增稠剂(如，在矿脂载体中的聚乙烯蜡)来增大粘度和/或熔融温度。聚合增稠剂可以为直链的、支链的或轻微交联的。重要的是，为了有舒适感，制剂相对软并且它们容易地扩散以便于容易的涂敷(尤其是在伤口、皮疹或感染的区域上)。
(2)水包油乳液：组合物可以为这样一种制剂，其中抗病毒类脂组分乳化入乳状液中，乳状液包括疏水性组分的离散相和包括水以及可选地一种或多种极性亲水性材料以及盐、表面活性剂、乳化剂和其他组分的连续水相。这些乳状液可以包括水溶性或水溶胀性的聚合物以及一种或多种有助于稳定乳状液的乳化剂。这些乳状液一般具有较高的电导率，如在美国专利No.7,030,203中所描述的。
本发明的抗病毒类脂组分可以配制为与感官中和剂(例如精油)结合的水包油乳液。按组合物的重量计，尤其优选的组合物包括至少35重量％、优选至少40重量％、更优选至少45重量％、并且最优选至少50重量％的水相。在此所用的水相包括在水中在23℃下可溶的所有组分。生成稳定的水包油乳液的几种方法对于本领域内的技术人员是已知的，包括使用硬脂酸皂、非离子表面活性剂、丙烯酸酯/C10-30丙烯酸烷基酯交联聚合物以及相反转乳化。一般来讲，疏水性组分(油)与任何乳化剂(可选地包括聚合乳化剂)混合在容器A中并加热至足够的温度以确保均匀的组合物以及后续的稳定乳化。对于疏水性组分的某些组合，在室温下可以产生均匀的组合物并且不需要加热。温度通常提高至至少60℃，优选至至少80℃，并且更优选至100℃或更高。
在单独的容器B中，混合亲水性组分，包括下列中的一种或多种：水、亲水性组分、增强剂、表面活性剂和调节最终组合物pH值的酸/碱。容器B中的内容物在不显著降解任何组分的情况下加热至足够的温度以确保稳定的最终乳状液组合物，温度通常至高于40℃，优选高于50℃，并且更优选高于60℃。使用高剪切搅拌器趁热将容器B加入到容器A中。组合物可以连续地混合直至冷却(如，至小于40℃的温度)或直至内容物保持均匀地混合。如果抗病毒类脂组分和/或感官中和剂为热敏感的，在冷却期间搅拌加入。如果哪种组分都不是热敏感的，其可以加入到容器A中。这些组合物的粘度可以通过下列方式来调节：改变乳化剂的含量；改变水对油相的比率；选择油相(如，选自油(疏水性组分)，其为更大或更小粘性的)；结合聚合物或颗粒增稠剂等。
(3)油包水乳液：该组合物可以为这样一种制剂，其中抗病毒类脂组分结合到乳状液中，乳状液包括疏水性组分的连续相和包括水和可选地一种或多种极性亲水性材料以及盐或其他组分的水相。这些乳状液可以包括油溶的或油溶胀性聚合物以及一种或多种有助于稳定乳状液的乳化剂。
(4)增稠的含水凝胶：这些体系包括已被合适的天然的、改性天然的或合成的聚合物增稠的水相。作为另外一种选择，可以使用合适的多乙氧基化的烷基链表面活性剂来增稠增稠的含水凝胶，该合适的多乙氧基化的烷基链表面活性剂有效地增稠组合物以及其他非离子、阳离子或阴离子乳化剂体系。由于一些多乙氧基化的乳化剂尤其是在较高浓度下可以失活抗病毒类脂，因此优选地选择阳离子或阴离子乳化剂体系。
(5)亲水性凝胶：这些为这样的体系，其中连续相除了水还包括至少一种水溶性亲水性组分。制剂还可以可选地包含高达20重量％的水。在一些组合物中，较高的含量可以是合适的。合适的亲水性组分包括：一种或多种多元醇(例如甘油、丙二醇、丁二醇等)，聚乙二醇(PEG)，环氧乙烷、环氧丙烷和/或环氧丁烷的无规或嵌段共聚物，每分子具有一个或多个疏水基团的多烷氧基化的表面活性剂、硅氧聚合体烷(silicone copolyols)、以及它们的组合等。
(6)纯净组合物。本发明的组合物还可以以纯净形式或在快速蒸发以留下纯净组合物的挥发性溶剂中给药于处理位点。这种组合物可以为固体的、半固体的或液体的。在组合物为固体的情况下，可以可选地微胶囊化抗微生物剂和/或增强剂和/或表面活性剂以维持给药或有利于制备容易给药的粉末。作为另外一种选择，组合物可以在不添加其他组分的情况下微粉化为细小粉末，或其可以可选地包含填充剂或其他有利于粉末制备的成分。合适的粉末包括但不限于：碳酸钙、磷酸钙、多种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和例如聚乙二醇的聚合物。
当使用疏水性抗微生物类脂时，可以使用用于微粉化疏水剂的方法，其中疏水剂溶解在有效的量的不含聚合物的第一溶剂中(例如在美国专利No.6,746,635中描述的方法)。疏水剂和溶剂形成具有连续相的混合物。第二溶剂进料到混合物中，然后水溶液进料到混合物中。水溶液的引入引起疏水剂的沉淀并且生成具有1微米或更小的平均粒度的微粉化疏水剂的组合物。
粘度
本发明的某些优选的组合物具有500厘泊(cps)的粘度，以方便局部涂敷。更优选地，本发明的组合物具有至少1,000厘泊、甚至更优选至少10,000厘泊的粘度。
给药方法和装置
根据本发明的操作的局部处理方案包括直接涂敷安全且有效量的本文所述的组合物至感染的或处于风险的口腔内或围绕口腔的皮肤、伤口或粘膜。通常，组合物以下面的方式给药到皮肤和/或粘膜组织上：允许组合物渗透到皮肤和/或粘膜组织中，相对于穿过组织进入血流。这在需要处理的位点处局部浓缩组合物。优选地，在皮疹、疮或疹发展之前，在病毒感染的前驱期开始处理。可以通过喷雾、浸入、涂搽、滴液、灌注、用毛巾擦拭等在待处理的区域上完成给药。
在本发明的方法中，组合物可以作为适用于给药于哺乳动物组织(如，皮肤和/或粘膜表面)的制剂提供。合适的制剂可以包括但不限于：霜剂、凝胶、泡沫、膏剂、洗剂、香膏、蜡、软膏、溶液、悬浮液、分散体、油包水或水包油乳液、微乳、糊剂、粉末、油、锭剂、大丸、以及喷剂等。
根据需要涂敷本发明的抗病毒组合物的期望位点，可以使用本领域中技术人员已知的各种其他给药方式。
为了涂敷于皮肤或粘膜组织，例如，可以从可伸缩的容器(例如柔性管、吹塑/填充/密封容器、小袋、胶囊等)将组合物直接涂敷到组织上。在这一实施例中，主要容器本身用于将组合物直接分配到组织上或其可用于将组合物直接分配到单独的涂敷器上。其他合适的涂敷装置包括具有泡沫顶端、刷子等的涂敷器。重要的是，涂敷器必须能够将需要量的组合物给药于组织上。因此，在大部分情况下，涂敷装置(例如网片和药签)在大于干网片50重量％下并且优选超过干网片100重量％下涂敷到涂敷网片上。(在药签上，这将仅包括网片的重量而不包括涂敷棒的重量。)
该可伸缩的容器可以用多个单个层、层合物或共挤出的构造制备。构造材料可以包括：聚烯烃，例如包括低的和线性低密度聚乙烯的低、中或高密度聚乙烯、聚丙烯以及具有其他极性或非极性共聚单体的乙烯和/或丙烯共聚物；聚酰胺，例如尼龙；聚酯，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯；聚氨酯；聚丙烯酸酯；等等。在一些构造中，期望的是包括阻碍材料，以抑制制剂的一种或几种组分的蒸发。适宜的阻碍材料包括：聚酯(如，聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯等)、氟化层例如聚四氟乙烯(PTFE，如，特氟隆)、聚酰胺(如，尼龙)、氯三氟乙烯(ACLAR)、聚偏氟乙烯、以及全氟化单体与部分氟化单体的共聚物(例如四氟乙烯/六氟丙烯/偏二氟乙烯共聚物(得自Dyneon公司的THV含氟热塑性塑料))、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯(PVDC，如，SARAN HB)、乙烯-乙烯醇(EVOH)、聚烯烃(例如聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯以及它们的组合)。取向的和双轴取向的聚合物为尤其优选的。
尤其优选的阻碍构造包括金属箔屏障，例如铝箔层合物；聚酯和聚烯烃的HDPE、PET、PETG、PEN层合物(具体的讲，PET/HDPE或HDPE/PET/HDPE)；PET和EVOH的层合物；双向取向的尼龙、PVDC、尼龙/EVOH/尼龙(OXYSHIELD OUB-R，)；氯三氟乙烯和其层合物，包括涂覆氧化硅(SiOx，这里x＝0.5-2并且优选1-2)的热塑性塑料的陶瓷层；以及涂覆陶瓷的PET(CERAMIS，得自新泽西州橡树岭的CCL容器/管部门(CCL Container/Tube Division，Oak Ridge，NJ))。
本发明的组合物可以从多种基底处给药以用于给药于组织。例如，组合物可以从擦拭物或垫给药，当接触组织时其将组合物的至少一部分给药于组织。
涂敷的剂量和频率将取决于许多因素，包括待处理的状态、抗病毒类脂和增强剂的浓度、将要杀死的微生物等。通常，组合物的给药剂量为每平方厘米组织至少10毫克(mg/cm2)，优选至少20mg/cm2，更优选至少30mg/cm2，并且最优选至少50mg/cm2，以用于大部分涂敷。可以在一天一次或数次(如，2-6)进行涂敷，持续一天或数天。通常，每天涂敷3至5次组合物，持续1-7天。
测试方案
疱疹动物模型
23-28克(7至8周大)雌性无毛小鼠，购自特拉华州威尔明顿的查尔斯河实验室(Charles River Labs，Wilmington，MA)。它们在使用之前隔离一周，关在具有不锈钢顶的鞋盒状聚碳酸酯笼中，并且不限量喂食标准鼠粮和自来水。
一组中的8只小鼠的每一个通过在动物的右肩和右髋上使用20规格的皮下注射针头在10毫米直径平方内使用5条水平的刮痕轻轻刮伤皮肤，然后在刮痕上放置一滴1∶10的病毒稀释液，并且用滴管的顶端将病毒摩擦至刮痕处。
病毒为1型疱疹病毒、菌株KOS，作为临床分离株初始得自加利福尼亚州洛杉矶的Harbor总医院的Milan Fiala医生(Dr.Milan Fiala ofHarbor General Hospital(Los Angeles，CA))。在实验中使用之前，其在Vero细胞中传代并在小鼠中滴定。
在施加病毒之后4小时，用下面描述的所有制剂开始局部处理，并且连续5天中每天4次(每6小时)。使用涂覆特氟龙的金属刮刀，将大约相同量的制剂擦入每处损伤来完成处理。每处损伤施加标准数量的“摩擦”。连续21天每日观察动物的死亡发生情况。
指定每处损伤从0(正常皮肤)至4(最大损伤强度)的值，定义为“损伤分值”，并且在第1至10天每日两次测量(竖直长度和水平长度)每处损伤。这些测量值相乘在一起并且记录“平方面积”，定义为“损伤大小”。由对所检查的动物组不知情的技术人员来完成损伤打分，以消除偏见。在该10天期间内，还要注意新的、随体损伤(如，除了初始损伤的位点之外位于其他任何地方的另一个损伤)的发生。基于在8只小鼠上获得的测量结果的平均值来计算损伤分值和损伤大小的平均值。
使用另外两只小鼠作为毒性对照物。如上述方法刮伤这些动物中每一个的肩部但不暴露于病毒。将制剂摩擦入刮伤的肩部以及在髋部上的完整皮肤上。将这些动物在初始处理前称重，并且在最终处理后的又18小时称重。另外在处理过程中每日观察它们皮肤刺激的发生或毒性的其他征兆。连续21天中每日记录死亡数(如果发生的话)。
使用对于样品尺寸具有耶茨校正的Chi Square分析法来评价存活数和随体损伤数之间的差值。通过t检验法来分析平均损伤大小和对死亡的延迟平均天数的抑制。使用魏克森等级和分析法来评价损伤分值差值。
味道测试方案
使用药签的末端将少量霜剂转移到舌头的中间。闭口并且舌头推向口的顶部，同时吞咽。在初始以及在其他味道已退去之后，注意到舌头后面味道的肥皂味或苦味。不可抗拒的或持久的(超过约10秒)肥皂味或苦味被认为是不可接受的。
实例
以下实例用于进一步说明本发明的目的和优点，但不应该将在这些实例中列举的具体材料及其量以及其他的条件和细节理解为对权利要求书的不当限制。
组分术语表
  材料 商品名   美国化学文摘登记号   供应商 地址
  L-薄荷醇晶体 无   89-87-1   阿尔德里奇化学品 威斯康星州密尔沃基(Milwaukee，WI)
  单月桂酸丙二醇酯 CAPMULPG-12   27194-74-7   阿比泰克公司(AbitecCorp.) 威斯康星州金斯维尔(Janesville，WI)
  茶树油   8505-48-9或68674-73-4   南十字星植物园(Southern CrossBotanicals) 澳大利亚雷诺克斯岬(Lenox Head，Australia)
  泊洛沙姆185 PLURACAREP65   106392-12-5   巴斯夫 新泽西州橄榄山(Mt.Olive，NJ)
  苯佐卡因USP   94-09-7   默克 新泽西州拉维(Rahway，NJ)
  对羟基苯甲酸丙酯   94-13-3   Rita公司 伊利诺斯州伍德斯托克(Woodstock，IL)
  去离子水 无   3M实验室，MilliporeUnit 明尼苏达州圣保罗(St.Paul，MN)
  对羟基苯甲酸甲酯   99-76-3   Rita公司 伊利诺斯州伍德斯托克(Woodstock，IL)
  尿囊素   97-59-6   光谱化学 加利福尼亚州加顿尼亚(Gardenia，CA)
  苯氧基乙醇   122-99-6   西格玛化学品 密苏里州圣路易斯(StLouis，MO)
  生育酚乙酸酯USP 维生素E乙酸酯   7695-91-2   巴斯夫 新泽西州橄榄山(Mt.Olive，NJ)
  卡波姆 ULTREZ 21   诺誉 俄亥俄州克利夫兰(Cleveland，OH)
  丙烯酸酯/C10-30丙烯酸烷基酯交联聚合物 PEMULENTR-2   诺誉 俄亥俄州克利夫兰(Cleveland，OH)
  甘油USP   56-81-5   宝洁化学品 俄亥俄州辛辛那提(Cincinnati，OH)
  油酸乙酯 无   111-62-6   ISP公司 新泽西州索姆赛特(Somerset，NJ)
  二辛基醚 鲸蜡醇OE   科宁(Cognis)
  鲸蜡醇 RITA CA   Rita公司 伊利诺斯州伍德斯托克(Woodstock，IL)
  1N NaOH
实例1和比较例1和2
制备：通过以下步骤制备水包油乳液：在不锈钢烧杯中室温下结合液体油成分(A)，并且在搅拌下加入粉末成分(B)，以保持它们成浆状和悬浮状。加入水和甘油(C)的溶液，并且在室温下中等搅拌20分钟。加入NaOH(D)来中和而产生增稠的霜剂，向该增稠的霜剂中加入对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯在苯氧基乙醇(E)中的溶液。搅拌20分钟之后，将所得的霜剂转移到玻璃广口瓶中并密封。
  状态   实例1   比较例1 比较例2
  A   单月桂酸丙二醇酯   25   25 0
  A   二辛基醚   0   0 25
  A   薄荷醇   0.8   0.8 0.8
  B   苯佐卡因USP   5.0   0 5.0
  A   油酸乙酯   2.5   2.5 2.5
  A   生育酚乙酸酯   1.5   1.5 1.5
  A   茶树油   2.0   0 2.0
  A   泊洛沙姆185   1.25   1.0 1.25
  C   水   53.11   58.6 53.11
  B   得自诺誉的ULTREZ 21   0.1   0.1 0.1
  B   得自诺誉的PEMULEN TR2   0.24   0.24 0.24
  C   甘油   5.0   5.0 5.0
  E   苯氧基乙醇   0.6   0 0.6
  E   对羟基苯甲酸丙酯   0.1   0.16 0.1
  E   对羟基苯甲酸甲酯   0.2   0.10 0.2
  B   尿囊素   1.0   1.0 1.0
  D   1N NaOH水溶液(1Naqueous NaOH)   1.6(至pH7.6)   4(至pH7.6) ？(至pH7.6)
比较例3
获得5％阿昔洛韦膏剂的样品(可以以商品名Zovirax得自葛兰素史克(GlaxoSmithKline))。
实例5至8
根据疱疹动物模型测试方案来涂敷在实例1、比较例1、比较例2中制备的制剂和比较例3中购买的制剂。本实验的结果汇总在表1中。
表1.对在无毛小鼠上HSV-1引发的损伤的局部治疗效果
Figure A20078003530800511
a  初始重量和在最终治疗18小时之后的重量之间的差值。
b  在第21天死亡之前小鼠死亡的平均时间。
c  指定的从0(正常)至4(最大损伤强度)的分值。
d  每个小鼠两处损伤(髋部、肩部)的竖直×水平测量值。
e  在感染后期出现的单独损伤。
如在表1中看到的，皮肤的疱疹病毒感染穿过神经元引起中枢神经系统感染，其会杀死25％的动物。损伤一般来讲在严重程度上为中等的，很少达到认为是4+(最大)程度；在安慰剂治疗过的动物中，通常最严重的损伤大约为2+。4+的分值被定为死于明显感染的任何动物。在未治疗的对照小鼠中，损伤的大小有相当大的变化；在第7天，当损伤的严重程度被认为大约为其最大值时，面积尺寸的范围为4毫米2至80毫米2。在这些对照物中看到随体损伤，发生在第9天和第10天上。
在体外研究中已显示出茶树油(互叶白千层的精油)对于1型和2型疱疹病毒具有灭活活性。茶树油的存在可以解释本研究中安慰剂(比较例2)的出乎意料的好性能。
比较例4-8和实例9-17
根据下列方法用多种精油制备组合物：
方法：将相A的前六种组分装入容器中，并且在搅拌下加热至40-45C，以获得均匀的溶液。停止加热，当溶液冷却时加入2重量％的天然精油(基于组合物的最终重量)，并且通过在足够高的速度下搅拌来将剩余的相A成分(尿囊素、TR2和Ultrez)悬浮在油相中。加入相B成分(甘油和水)，并且搅拌60至70分钟以水合卡波姆。相C：将1摩尔的NaOH分批加入，直至pH为7.0(需要2.55份数)。持续搅拌现在增稠的霜剂，加入Phenonip XB并且用水稀释至100份，搅拌均匀。所得制剂的布氏粘度为20,000至45,000厘泊(轴4，12转/分钟)。
  成分   含量
  相A
  油酸乙酯   2.5
  单月桂酸丙二醇酯   25.0
  生育酚乙酸酯   0.7
  泊洛沙姆185   1.3
  鲸蜡醇   2.0
  薄荷醇USP   1.0
  天然精油   2.0
  尿囊素USP   1.0
  PEMULEN TR-2   0.25
  卡波姆   0.10
  相B
  纯化水   54
  甘油USP   5.0
  相C
  氢氧化钠   适量至pH5.5至7
  对羟基苯甲酸甲酯(和)对羟基苯甲酸乙酯(和)对羟基苯甲酸丙酯(和)苯氧基乙醇(得自ISP的Phenonip XB)   1.0
  纯化水   适量至100
对于带有多种天然精油的制剂的味道测试方案的结果在表2中示出。
  实例   精油   味道   主要化学组分
  比较例4 丁香油 不可接受的   70至85％丁子香酚，5至15％乙酸丁子香酯，5至12％β石竹烯
  比较例5 阿特拉斯雪松油 不可接受的   7至16％α雪松烯，5至9％γ雪松烯，23至40％β雪松烯，5至29％(E)α-大西洋酮
比较例6 罗马洋甘菊 不可接受的   21％异戊酸3-甲基戊酯，16％桂皮甲代烯丙基酯，12％异丁酸3-甲基戊酯，8％桂皮3-甲基丁酯
  比较例7   香草醛   不可接受的   100％4-羟基-3-甲氧基苯甲醛
  比较例8 百里香油 不可接受的   40％百里酚，30％对甲基异丙基苯
  实例9 茶树油 可接受的   40％α松油烯-4-醇，10％α松油烯，20％γ松油烯
  实例10 迷迭香 可接受的   30％1，8-桉油酚，16至20％2-莰醇，7％乙酸2-莰醇酯，25％α蒎烯
  实例11   薰衣草   可接受的   30至55％乙酸里哪酯，20至35％里哪醇
  实例12 松油 可接受的   19％α蒎烯，17％β蒎烯，14％月桂烯，29％β水芹烯
  实例13 香桃木 可接受的   14％α蒎烯，11％桉油酚，20％里哪醇，23％柠檬烯
  实例14   桉树   可接受的   74％1，8-桉油酚，11％α松油醇，4.5％柠檬烯
  实例15   香茅醛   可接受的   32％香茅醛，20％香叶醇，14.5％香茅醇
  实例16   广藿香   可接受的   广藿香醇
  实例17   彩叶草提取油   可接受的   佛司可林
一般来讲，包含一芳族萜烯类化合物(例如丁子香酚、百里酚、香芹酚和香草醛)的精油不能中和化学式不可接受(苦的或肥皂的)的味道。此外，那些由当归酸的酯构成的精油(例如罗马洋甘菊)不能充分地中和味道。
另一方面，包含单环部分饱和环的那些，例如松油醇、桥接的碳环(例如α蒎烯、2-莰醇、乙酸2-莰醇酯和薄荷醇)以及桥接的氧化桉油酚，提供可接受的适口性。此外，无环单萜烯(例如里哪醇和香茅醛)和三环二萜烯佛司可林有效地中和不可接受的味道。
具体地讲，茶树油提供有效地中和单月桂酸丙二醇酯不可接受的味道的类似萜烯的药物味道和气味。
比较例9-12
将几种商业香料加入到制剂中，但组合物仍然具有如由味道测试方案确定的不可接受的味道。这些包括得自伊利诺斯州曼德林贝尔艾尔芳香剂公司(Belle Aire Fragrances，Mundelein，IL)的可乐香料、蜂蜜香料、茶香料和黄油香料。
本文引用的专利、专利文献文件和专利公开出版物的全部公开内容全文以引用方式并入，如同每个文件都单独引用一样。在不脱离本发明的范围和精神的前提下，对本发明所进行的各种修改和改变对本领域技术人员来说将是显而易见的。应当理解，并非意图将本发明不当地局限于本文中给出的示例性实施例及实例，这样的实例及实施例只是作为例子给出，而本发明的范围仅受以下所附权利要求书的限定。

Claims (44)

1.一种治疗由在哺乳动物组织中或哺乳动物组织上的疱疹病毒引起的病毒感染的方法，所述方法包括使被感染的区域与抗病毒组合物接触，所述抗病毒组合物包括：
有效量的抗病毒类脂组分，包括：多元醇的(C7-C12)饱和脂肪酸酯、多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪酸酯、其烷氧基化的衍生物、或它们的组合，其中所述烷氧基化的衍生物具有每摩尔多元醇小于5摩尔的醇盐；和
感官中和剂。
2.一种治疗和/或预防在哺乳动物组织上的病毒感染的方法，所述方法包括使哺乳动物组织与有效杀死或失活一种或多种微生物的量的抗病毒组合物接触，其中所述抗病毒组合物包括：
有效量的抗病毒类脂组分，包括：多元醇的(C7-C12)饱和脂肪酸酯、多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪酸酯、多元醇的(C7-C12)饱和脂肪醚、多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪醚、(C2-C8)羟基羧酸的(C7-C14)饱和脂肪醇单酯、(C2-C8)羟基羧酸的(C8-C22)一或多不饱和脂肪醇单酯、其烷氧基化的衍生物、或它们的组合，其中所述烷氧基化的衍生物具有每摩尔多元醇小于5摩尔的醇盐；和
感官中和剂。
3.一种治疗在哺乳动物组织上或哺乳动物组织中的疱疹损伤的方法，所述方法包括使被感染的区域与抗病毒组合物接触，所述抗病毒组合物包括：
有效量的抗病毒类脂组分，包括：多元醇的(C7-C12)饱和脂肪酸酯、多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪酸酯、其烷氧基化的衍生物、或它们的组合，其中所述烷氧基化的衍生物具有每摩尔多元醇小于5摩尔的醇盐；和
感官中和剂。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述感官中和剂包括具有选自由下列物质组成的组的结构的化合物：选自无环化合物、单环化合物或二环化合物的化学式为C10H16的烃单萜烯；选自无环化合物、单环化合物或二环化合物的化学式为C10H18O的含氧单萜烯；化学式为C10H20O的含氧无环的单萜烯；倍半萜烯广藿香醇；二萜烯佛司可林；为醇类的上述含氧化合物的乙酸酯；以及它们的混合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述感官中和剂包括选自由下列物质组成的组的化合物：月桂烯、柠檬烯、β水芹烯、α松油烯、γ松油烯、α蒎烯、β蒎烯、香叶醇、里哪醇、香茅醛、松油烯-4-醇、2-莰醇、1，8-桉油酚、异莰醇、和香茅醇。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述感官中和剂包括选自由下列物质组成的组的精油：茶树油、迷迭香油、薰衣草油、松油、香桃木油、桉树油、香茅油、广藿香油、以及彩叶草提取油。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述感官中和剂包括精油，所述精油包括大量具有选自由下列物质组成的组的结构的化合物：选自无环化合物、单环化合物或二环化合物的化学式为C10H16的烃单萜烯；选自无环化合物、单环化合物或二环化合物的化学式为C10H18O的含氧单萜烯；化学式为C10H20O的含氧无环的单萜烯；倍半萜烯广藿香醇；二萜烯佛司可林；为醇类的上述含氧化合物的乙酸酯；以及它们的混合物。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述感官中和剂包括精油，所述精油包括大量选自由下列物质组成的组的化合物：月桂烯、柠檬烯、β水芹烯、α松油烯、γ松油烯、α蒎烯、β蒎烯、香叶醇、里哪醇、香茅醛、松油烯-4-醇、2-莰醇、1，8-桉油酚、异莰醇、和香茅醇。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中基于所述抗病毒组合物的总重量，所述感官中和剂以小于5重量％的量存在。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述抗病毒类脂组分以大于5重量％的量存在。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述抗病毒类脂组分以大于15重量％的量存在。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，还包括保湿剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述保湿剂包括湿润剂、润肤剂、以及它们的组合。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中基于所述抗病毒类脂组分的总重量，所述抗病毒类脂组分还包括不大于15重量％的二酯或三酯、其烷氧基化的衍生物、或它们的组合。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，还包括外用止痛剂。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述外用止痛剂选自由下列物质组成的组：苯佐卡因、苦叶酸氨基苯甲酸丁酯、狄布卡因、盐酸狄布卡因、盐酸异喹卡因、盐酸达克罗宁、利多卡因、盐酸利多卡因、盐酸普莫卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、苄醇、樟脑、樟脑间苯甲酚、刺柏焦油、薄荷醇、酚、苯酚钠、间苯二酚、盐酸苯海拉明、盐酸曲吡那敏、氢化可的松、乙酸氢化可的松、以及它们的混合物。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，还包括皮肤保护剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述皮肤保护剂选自由下列物质组成的组：尿囊素、氢氧化铝凝胶、菱锌矿、椰子油、鳕鱼肝油、胶态燕麦粉、二甲基聚硅氧烷、甘油、硬脂、高岭土、羊毛脂、矿物油、矿脂、碳酸氢钠、局部用淀粉、乙酸锌、碳酸锌、氧化锌、乙酸铝、硫酸铝、和金缕梅。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述抗病毒类脂组分包括有效量的抗病毒类脂组分，所述有效量的抗病毒类脂组分包含丙二醇的(C7-C14)饱和脂肪酸酯、丙二醇的(C8-C22)不饱和脂肪酸酯、以及它们的组合。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述抗病毒类脂组分包括单月桂酸丙二醇酯、单癸酸丙二醇酯、单辛酸丙二醇酯、或它们的组合。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，还包括表面活性剂。
22.一种局部用抗病毒组合物，包括：
基于所述组合物的总重量以大于5重量％的量存在的抗病毒类脂组分，其包括：多元醇的(C7-C14)饱和脂肪酸单酯、多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪酸单酯、其烷氧基化的衍生物、或它们的组合；
和
感官中和剂。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述感官中和剂包括具有选自由下列物质组成的组的结构的化合物：选自无环化合物、单环化合物或二环化合物的化学式为C10H16的烃单萜烯；选自无环化合物、单环化合物或二环化合物的化学式为C10H18O的含氧单萜烯；化学式为C10H20O的含氧无环的单萜烯；倍半萜烯广藿香醇；二萜烯佛司可林；为醇类的上述含氧化合物的乙酸酯；以及它们的混合物。
24.根据权利要求22所述的组合物，其中所述感官中和剂包括选自由下列物质组成的组的化合物：月桂烯、柠檬烯、β水芹烯、α松油烯、γ松油烯、α蒎烯、β蒎烯、香叶醇、里哪醇、香茅醛、松油烯-4-醇、2-莰醇、1，8-桉油酚、异莰醇、和香茅醇。
25.根据权利要求22所述的组合物，其中所述感官中和剂包括选自由下列物质组成的组的精油：茶树油、迷迭香油、薰衣草油、松油、香桃木油、桉树油、香茅油、广藿香油、以及彩叶草提取油。
26.根据权利要求22所述的组合物，其中所述感官中和剂包括精油，其包括大量选自下列组成的组的化合物：月桂烯、柠檬烯、β水芹烯、α松油烯、γ松油烯、α蒎烯、β蒎烯、香叶醇、里哪醇、香茅醛、松油烯-4-醇、2-莰醇、1，8-桉油酚、异莰醇、和香茅醇。
28.根据权利要求22所述的组合物，其中所述感官中和剂包括精油，所述精油包括大量具有选自由下列物质组成的组的结构的化合物：选自无环化合物、单环化合物或二环化合物的化学式为C10H16的烃单萜烯；选自无环化合物、单环化合物或二环化合物的化学式为C10H18O的含氧单萜烯；化学式为C10H20O的含氧无环的单萜烯；倍半萜烯广藿香醇；二萜烯佛司可林；为醇类的上述含氧化合物的乙酸酯；以及它们的混合物。
29.根据权利要求22所述的组合物，其中基于所述抗病毒组合物的总重量，所述感官中和剂以小于5重量％的量存在。
30.根据权利要求22所述的组合物，其中所述抗病毒类脂组分以大于5重量％的量存在。
31.根据权利要求22所述的组合物，其中所述抗病毒类脂组分以大于15重量％的量存在。
32.根据权利要求22所述的组合物，还包括保湿剂。
33.根据权利要求22所述的组合物，其中所述保湿剂包括湿润剂、润肤剂、以及它们的组合。
34.根据权利要求22所述的组合物，其中基于所述抗病毒类脂组分的总重量，所述抗病毒类脂组分还包括不大于15重量％的二酯或三酯、其烷氧基化的衍生物、或它们的组合。
35.根据权利要求22所述的组合物，还包括外用止痛剂。
36.根据权利要求35所述的组合物，其中所述外用止痛剂选自由下列物质组成的组：苯佐卡因、苦叶酸氨基苯甲酸丁酯、狄布卡因、盐酸狄布卡因、盐酸异喹卡因、盐酸达克罗宁、利多卡因、盐酸利多卡因、盐酸普莫卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、苄醇、樟脑、樟脑间苯甲酚、刺柏焦油、薄荷醇、酚、苯酚钠、间苯二酚、盐酸苯海拉明、盐酸曲吡那敏、氢化可的松、乙酸氢化可的松、以及它们的混合物。
37.根据权利要求22所述的组合物，还包括皮肤保护剂。
38.根据权利要求37所述的组合物，其中所述皮肤保护剂选自由下列物质组成的组：尿囊素、氢氧化铝凝胶、菱锌矿、椰子油、鳕鱼肝油、胶态燕麦粉、二甲基聚硅氧烷、甘油、硬脂、高岭土、羊毛脂、矿物油、矿脂、碳酸氢钠、局部淀粉、乙酸锌、碳酸锌、氧化锌、乙酸铝、硫酸铝、和金缕梅。
39.根据权利要求22所述的组合物，其中所述抗病毒类脂组分包括有效量的抗病毒类脂组分，该抗病毒类脂组分包含丙二醇的(C7-C14)饱和脂肪酸酯、丙二醇的(C8-C22)不饱和脂肪酸酯以及它们的组合。
40.根据权利要求39所述的组合物，其中所述抗病毒类脂组分包括：单月桂酸丙二醇酯、单癸酸丙二醇酯、单辛酸丙二醇酯、或它们的组合。
41.根据权利要求22所述的组合物，其中所述组合物为疏水性膏剂、水包油乳液、油包水乳液、增稠的含水凝胶、亲水性凝胶或纯净形式。
42.一种杀死或失活微生物的方法，所述方法包括使所述微生物与权利要求22所述的抗病毒组合物接触。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述微生物包括一种或多种病毒，并且以有效失活一种或多种病毒的量使用所述抗病毒组合物。
44.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物组织为皮肤和/或粘膜。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述皮肤和/或粘膜位于口腔内和周围。
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