CN1015102B - 新的喹哪啶酰胺衍生物的制备方法 - Google Patents
新的喹哪啶酰胺衍生物的制备方法Info
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Abstract
本发明公开了具有下列分子式的新的喹哪啶酰胺衍生物及其制备方法，
式中，R1和R2分别代表低级烷基或R1与R2与邻近氮原子联结组合成一个5-7元的环；X代表氢原子、一个低级烷基或一个低级烷氧基。
它的酸加成盐表明有显著的松弛中枢肌肉作用，即在贫血的切除大脑的强直中有强直松弛作用。
Description
本发明有关一个新的喹哪啶酰胺衍生物和它的制备方法。
作为一个喹哪啶酰胺衍生物，N-（2-二乙氨基乙基）喹哪啶酰胺已在西德专利号2，099，894及M·Giannini，等人在“化学工程科学”28，429-47（1973）和P.Boni，等人在“化学工程科学”29，923-35（1974）中叙述。在这些文章中没有提到关于叙述的喹哪啶酰胺化合物有强直松弛作用，本发明者用实验方法证明了这个喹哪啶酰胺衍生物有很弱的强直松弛作用。
本发明的目的是提供一个新的喹哪啶衍生物，它具有显著的中枢肌肉松弛作用，即在贫血的切除大脑的强直中有显著的强直松弛作用。
本发明的另一个目的是提供一个有药用价值的新的喹哪啶酰胺衍生物。
本发明又一个目的是提供一个有杀虫价值的喹哪啶酰胺衍生物。
本发明还有一个目的是提供一个制备该新的喹哪啶酰胺衍生物的方法。
本发明提供的一个喹哪啶酰胺衍生物，具有下列分子式（Ⅰ）：
式中：R1和R2各代表一个含有如C1-6的低级烷基，或R1和R2与相邻的氮原子联结组合成一个5-7元的环;X代表氢原子、一个含有如C1-6的低级烷基或含有如C1-6的低级烷氧基。本发明也提供了它的酸加成盐。
图1是化合物用于强直松弛作用的统计图。
分子式（Ⅰ）的喹哪啶酰胺衍生物表明有显著的中枢肌肉松弛作用，即在贫血的切除大脑的强直中有显著的强直松弛作用。
分子式（Ⅰ）的喹哪啶酰胺衍生物可根据本发明方法用式（Ⅱ）的喹哪啶酸或它的活性衍生物。
与式（Ⅲ）化合物反应来制备：
（Ⅲ）
式中R1，R2和X与前面所述相同
喹哪啶酸的活性衍生物实例包括酰基卤，如酰氯和酰澳;混合酸酐如从喹哪啶酸和单烷基羧酸结合而衍生的;喹哪啶酸酐及活性酯如喹哪啶酸的对硝基苯酯。
因此，可以用任何一个通过缩合反应形成酰胺键的已知方法来制备式（Ⅰ）的喹哪啶酰胺衍生物，如：
（1）酰基卤方法，使用一个喹哪啶酰基卤，如：喹哪啶酰氯或喹哪啶酰澳;
（2）在缩合剂存在下引起原料化合物反应的一个方法，缩合剂如N，N′-二环己基碳二亚胺、一个包括N，N′-二环己基碳二亚胺与N-羟基琥珀酰亚胺的组合物或一个包括N，N′-二环己基碳二亚胺与1-羟基苯并三唑的组合物;
（3）用一个混合酸酐的方法，例如：一个由喹哪啶酸与单烷基羧酸组合物的酸酐衍生物;
（4）用一个酸酐的方法，例如：喹哪啶酸的酸酐;
（5）用一个活性酯的方法，例如：喹哪啶羧酸的对硝基苯酯;
（6）一个在没有缩合剂存在下加热原料化合物的方法。
在喹哪啶酸或喹哪啶酰基氯和式（Ⅱ）化合物之间的反应可以根据下列反应方程式来进行：
式中：Y代表一个卤原子或一个羟基，R1，R2和X与前面所述的相同。
反应可以在无溶剂的情况下进行，也可以在对于反应是惰性的有机溶剂中进行，如：二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、苯或醋酸乙酯。
在上述反应中得到的喹哪啶酰胺衍生物，可以用一个已知的方法转化成一个酸加成盐（即与一个酸的盐）。对于能用于形成酸加成盐的酸实例包括盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，草酸，甲基磺酸和对甲苯磺酸。
式（Ⅱ）原料化合物是可以制备得到的，例如，按照下列方程式的方法：
根据本发明式（Ⅰ）化合物的典型实例包括：
化合物1：N-（3-二甲基氨基-1-苯丙基）-喹哪啶酰胺;
化合物2：N-（3-二乙氨基-1-苯丙基）-喹哪啶酰胺;
化合物3：N-（1-苯基-3-二丙氨基丙基）-
喹哪啶酰胺;
化合物4：N-（1-苯基-3-吡咯烷基丙基）-喹哪啶酰胺;
化合物5：N-（1-苯基-3-哌啶基丙基）-喹哪啶酰胺;
化合物6：N-〔3-（全氢吖庚因-1-基）-1-苯丙基〕-喹哪啶酰胺;
化合物7：N-〔1-（2-甲基苯基）-3-哌啶基丙基〕-喹哪啶酰胺;
化合物8：N〔1-（3-甲基苯基）-3-哌啶基丙基〕喹哪啶酰胺;
化合物9：N-〔1-（4-甲基苯基）-3-哌啶基丙基〕喹哪啶酰胺;
化合物10：N-〔1-（4-甲氧基苯基）-3-哌啶丙基〕喹哪啶酰胺。
根据本发明的式（Ⅰ）化合物的中枢肌肉松弛作用（即在贫血的切除大脑的强直中）和毒性实验结果在下文得到。
在实验结果的描述中，对照化合物为如下：
对照化合物1：N-（2-二乙氨基乙基）-喹哪啶酰胺富马酸盐;
对照化合物2：tolperisone盐酸盐（2，4′-二甲基-3-哌啶苯基乙基酮盐酸盐，已知的肌肉松弛剂）
实验1：在贫血的切除大脑的强直中的作用
按照H.Fukuda，等人在日本药物杂志24，810（1974）中叙述的方法，用在鼠上制造贫血的切除大脑的强直的样品进行实验。
在用乙醚麻醉术的情况下，抓住Wister雄鼠（体重270-350克）的脊背，在它的颈部切割，在气管和通常的颈动脉大动脉被暴露以后，气管插入套管，然后对两侧的颈动脉大动脉和食管两次绑扎和切割，接着，它的枕骨被暴露，其通过穿一个环形的孔来两次扎结延长的中心基底动脉来暴露的，随着每个鼠就开始表现麻醉，它的前肢变成强直。
通过记录肌动电流计（EMG），对应于鼠在强直状态时，其前肢（雄性三头肌臂）相应地进行测试，EMG脉冲每10秒钟转化成累计值，并且以直方图形式记录在记录仪上。
化合物在强直度上每次试验的效果是通过制止比率来测定的，这个比率的计算首先是通过肌静脉，将每次试验的化合物（3毫克/公斤）的生理食盐溶液给药，在此之后10分钟，测定直方图上减少的脉冲部份面积（见图1），然后按照下式计算：
制止比率（%）＝（a/A）×100
式中：a是指由于试验化合物给药结果，EMG上脉冲面积减少;A是指在没有试验化合物给药时所观察到的EMG上的脉冲面积（对照）。
结果在表1中显示：
表1
试验化合物 解除比率
化合物2＊ 24.6
化合物4＊＊ 19.6
化合物5＊ 18.8
化合物6＊＊ 12.2
化合物7＊ 11.2
化合物8＊ 11.7
对照化合物1 1.2
对照化合物2 4.8
注：化合物2，4，5，6，7，和8在上文已鉴定。
“＊”指化合物是以富马酸盐的形式，“＊＊”指化合物是以草酸盐形式。
实验2：毒性试验
LD50是用ddN雄鼠通过已知的兴衰方法测定的，将试验化合物溶于生理食盐溶液中，然后将此溶液通过鼠的尾静脉给药。
结果在表2中显示：
表2（毒性试验数值）
试验化合物 LD50（毫克/公斤）（静脉注射）
化合物2＊ 18.9
化合物4＊＊ 17.2
化合物5＊ 24.8
化合物6＊＊ 15.2
化合物7＊ 23.5
化合物8＊ 25.4
注：化合物2，4，5，6，7和8在上文已鉴定。
“＊”指化合物是以富马酸盐的形式，“＊＊”指化合物是以草酸盐的形式。
上述结果指出式（Ⅰ）的喹哪啶酰胺衍生物可用于治疗下列疾病：间隙的麻和强直及通常用于排除或松弛运动障碍、手足徐动症、肌阵挛、抽搐、
震颤、张力障碍、神经颤搐。
根据本发明式（1）的喹哪啶酰胺衍生物可以口服或肠胃外给药。口服用药的制备实例包括片剂、胶囊、粉末、颗粒和糖浆，肠胃外给药的制备实例包括注射剂。对于制剂的配制，皆知的象加入赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、色素，并稀释后可以使用。赋形剂的实例包括葡萄糖、乳糖，崩解剂的实例包括淀粉和羧甲基纤维素，润滑剂的实例包括硬脂酸镁和滑石粉，粘合剂的实例包括羟丙基纤维素、明胶和聚乙烯基吡咯烷酮。
对于成年人的药用剂量是：注射剂为约1毫克/每天-约50毫克/每天;口服为约10毫克/每天-500毫克/每天，剂量还可以根据年龄或其它条件酌情增加或减少。
我们进一步观察到本发明式（Ⅰ）的喹哪啶酰胺衍生物有显著的谷氨酸（或谷氨酸盐）-阻断作用。如同在以前的文献中曾强调指出：谷氨酸在高等动物的中枢神经系统和在低等动物的肌神经接点中对神经传递起举奋性的作用〔见G·D·Chiara编辑的“谷氨酸盐作为一个神经-传递物”及G·L·Gessa于1981年在纽约Raven出版，H·M·Gerschenfeld在“生理学评论”53，1-119（1973）叙述的〕。
因此，式（Ⅰ）的喹哪啶酰胺衍生物阻断谷氨酸的能力，在农业上的作用是用于减少和减弱昆虫的活性，它是一个有价值的杀虫剂。
实验3：谷氨酸的螯虾肌神经接点上的阻断作用
下面介绍Ishida等人〔见“生理学杂志”298，301-319（1980）〕及Shinozaki等人〔见“生物化学、生理学汇编”70c，49-58（1981）〕的方法：将螯虾的第一步行腿切开的肌肉用作为实验材料。肌神经样品放置在一个浴中，用于和螯虾一起使用的生理溶液〔氯化钠195毫克分子，氯化钙18毫克分子，氯化钾5.4毫克分子，Tris-马来酸盐缓冲剂（pH7.5，10毫克分子）和葡萄糖（11毫克分子）〕在室温及恒定的流速下灌注入浴中，一个充有3克分子的氯化钾溶液的玻璃微电极插入肌肉纤维的中心部分，细胞内地记录肌肉细胞膜的潜在变化。
每个试验化合物在谷氨酸中的阻断作用是按照制止比率退极来测定的，这个退极是通过用一个试验化合物（2×10-4克分子）溶液预先处理5分钟的L-谷氨酸溶液浴引起的，其结果见表3。
表3
试验化合物 谷氨酸阻断比率%
化合物5（本发明） 66
对照物（N-（1-苯基-3-吡 30
咯烷基丙基）喹哪啶酰胺
下面叙述根据本发明制备化合物的实例。
实例1：用酰基卤的方法制备N-（1-苯基-3-哌啶-基丙基）喹哪啶酰胺
在冰冷却下，于超过20分钟的时间内，一个3毫升二氯甲烷，其中内含655毫克（3.0毫克分子）1-（3-氨基-3-苯丙基）哌啶和334毫克（3.3毫克分子）三乙胺的溶液，滴加入6毫升二氯甲烷，其内含575毫克（3.0毫克分子）喹哪啶酰氯，在滴加完毕后，混合物在室温搅拌3小时，然后向混合物中加入30毫升乙醚，反应混合物用水洗两次，再用饱和氯化钠水溶液洗，用过量硫酸钠干燥，将此干燥过的化合物减压蒸发除去溶剂，残余物通过硅胶色层层析纯化（硅胶：6克，氯仿：氯仿/甲醇为50∶1-20∶1）得到1.06克淡黄色结晶题目化合物产品（收率95%）。
熔点：88-90℃（70%乙醇）
红外光谱νKBr max（cm-1）：3230，2930，2850，2780，1665，1560，1510，1485，1445，1420，1155，1145，1115，1105，845，750，695
核磁共振（CDCl3）δ：1.30-2.62（14H，m，
5.20-5.54（1H，m，CONHCH）
7.04-8.36（11H，m，芳基的质子）。
9.60（1H，宽d，CONH）
实例2：用缩合剂制备N-（1-苯基-3-哌啶基丙基）喹哪啶酰胺
在冰冷却下于超过20分钟的时间内，一个50毫升醋酸乙酯中含有1.73克（10毫克分子）的喹哪啶酸和1.53克（10毫克分子）1-羟基苯并三唑单水合物的溶液，滴加入10毫升醋酸乙酯中含有2.06克（10毫克分子）N，N′-二环己基碳二亚胺溶液，滴加完毕后，混合物在室温搅拌2小时然后用冰冷却;在冷却的混合物里，于超过30分钟的时间内，滴加一个含有2.18克（10毫克分子）的
1-（3-氨基-3-苯丙基）哌啶的8毫升醋酸乙酯溶液，滴加完毕后，混合物于室温搅拌过夜，不溶物沉淀，进行过滤，用醋酸乙酯洗涤不溶物，合并滤液与洗液，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗二次，再用饱和氯化钠水溶液洗一次，该混合液用过量硫酸钠干燥，然后减压蒸发除去溶剂，残余物在加入正己烷后结晶，结晶用正己烷洗三次，然后溶于35毫升醋酸乙酯中，该溶液放置冷藏过夜，不溶物沉淀，进行过滤，不溶物用醋酸乙酯洗，合并滤液与洗液，进行减压浓缩，残余物用硅胶色层层析纯化（硅胶：40克，氯仿∶氯仿/甲醇为30∶1）得到3.07克浅黄色结晶题目化合物产品（收率82%）。
实例3：用缩合剂法制备N-（1-苯基-3-哌啶基丙基）喹哪啶酰胺
在冰冷却下，于超过5-10分钟的时间内，一个在20毫升醋酸乙酯中含有866毫克（5.0毫克分子）喹哪啶酸和576毫克（5.0毫克分子）1-羟基琥珀酰亚胺的混悬液，滴加入1.09克（5.0毫克分子）N，N′-二环己基碳二亚胺溶液，滴加完毕后，混合物于室温搅拌2小时，向混合物中滴加一个在5毫升醋酸乙酯中含有1.09克（5.0毫克分子）1-（3-氨基-3-苯丙基）哌啶的溶液，滴加完毕后，混合物于室温搅拌过夜，不溶物沉淀，过滤，不溶物用醋酸乙酯洗涤，合并滤液和洗液，用饱和碳酸氢钠溶液洗两次，再用饱和氯化钠水溶液洗一次，混合液用过量硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，残余物用硅胶色层层析纯化（硅胶：20克，氯仿：氯仿/甲醇为30∶1）得到1.72克（收率92%）浅黄色题目化合物结晶产品。
实例4：用混合酸酐方法制备N-（1-苯基-3-哌啶丙基）喹哪啶酰胺
将一个为304毫克（3.0毫克分子）干燥四氢呋喃和520毫克（3.0毫克分子）喹哪啶的溶液冷却至-10--5℃，向该冷却溶液内（低于-5℃）滴加326毫克（3.0毫克分子）氯甲酸乙酯，5分钟以后，向混合物内滴加一个在6毫升干燥二氯甲烷中含有655毫克（3.0毫克分子）1-（3-氨基-3-苯丙基）哌啶的溶液，混合物于0℃搅拌1小时，然后室温搅拌过夜。反应混合物减压浓缩，残余物用二氯甲烷和5%氢氧化钠水溶液的混合物剧烈振摇，然后分离出有机层，该有机溶液接连用水和饱和的氯化钠水溶液洗，然后用过量硫酸钠干燥，该干燥的溶液减压浓缩，残余物用硅胶色层层析纯化（硅胶：15克，氯仿∶氯仿/甲醇为30∶1）得到1.10克淡黄色结晶题目化合物产品（收率98%）。
实例5：制备N-（1-苯基-3-哌啶基丙基）喹哪啶酰胺富马酸盐
向一个含3.02克（8.1毫克分子）N-（1-苯基-3-哌啶基丙基）喹哪啶酰胺溶液的1.8毫升乙醇和8毫升丙酮混合液，加入一个在20毫升热乙醇中内含0.939克（8.1毫克分子）富马酸，混合物室温搅拌然后用冰冷却，过滤收集沉淀的结晶，并用丙酮洗涤，将洗涤过的结晶混悬于60毫升正己烷中，此混悬液回流1.5小时，过滤收集结晶，并用正己烷洗涤后干燥，这样得到3.1克白色结晶题目化合物产品（收率78）。
熔点：164-166℃
红外光谱νKBr max（cm-1）：3400，3250，2950，2870，1710，1670，1590，1515，1490，1445，1420，1350，1300，1250，1190，855，780，770，700
核磁共振（CDCl3/CD3OD＝6/1）δ：
1.38-2.06（6H，m，
）
2.24-3.24（8H，m，
）
5.02-5.32（1H，m，CONHCH）
6.77（2H，s，CH＝CH）
7.10-8.36（11H，m，芳基的质子）
实例6：制备N-（1-苯基-3-吡咯烷基丙基）喹哪啶酰胺
重复实例1的操作，用613毫克（3.0毫克分子）1-（3-氨基-3-苯丙基）吡咯烷和575毫克（3.0毫克喹哪啶酰氯得到1.08克浅黄色结晶题目化合物产品（收率100%）。
熔点：98-99.5℃（异丙醇）
红外光谱νKBr max（cm-1）：3240，2930，2790，1665，1555，1510，1485，1450，1420，1205，1160，1140，845，750，700
核磁共振（CDCl3）δ：
1.60-2.77（12H，m，
）
5.22-5.57（1H，m，CONHCH）
7.14-8.39（11Hm，芳基的质子）
9.55（1H，宽d，CONH）
实例7：制备N-（1-苯基-3-吡咯烷基丙基）喹哪啶酰胺草酸盐
在乙醇中溶解259毫克（0.72毫克分子）N-（1-苯基-3-吡咯烷丙基）喹哪啶酰胺和91毫克草酸二水化合物，将该溶液减压蒸发除去溶剂，残余物用6毫升丙酮和3毫升二乙基醚的混合溶剂重结晶，得到310毫克白色结晶题目化合物产品（收率96%）。
熔点：138-140℃
红外光谱νKBr max（cm-1）：3380，3300，3040，1725，1660，1560，1520，1490，1425，1210，840，770，695
核磁共振（CDCl3）δ：
1.82-2.26（4H，m，
）
2.30-2.70（2H，m，
）
2.81-3.73（6H，m，
）
5.00-5.39（1H，m，CONHCH）
7.11-8.38（11H，m，芳基的质子）
8.67（1H，宽d，CONH）
实例8：制备N-〔3-（1-全氢化吖庚因-1-基）-1-苯丙基〕喹哪啶酰胺
重复实例1的操作方法，用697毫克（3.0毫克分子）1-（3-氨基-3-苯丙基）全氢化吖庚因和575毫克（3.0毫克分子）喹哪啶酰氯，得到921毫克浅黄色油状题目化合物产品（收率79%）。
红外光谱νneat max（cm-1）：3390，3300，2930，2860，2820，1670，1565，1515，1495，1450，1415，1145，845，775，750，700。
核磁共振（CDCl3）δ：
1.30-2.84（16H，m，
）
5.17-5.50（1H，m，CONHCH）
7.02-8.38（11H，m，芳基的质子）
9.40（1H，宽d，CONH）
实例9：制备N-〔3-（1-全氢化吖庚因-1-基）-1-苯丙基〕喹哪啶酰胺草酸盐
在乙醇中溶解921毫克（2.38毫克分子）N-〔3-（全氢化吖庚因-1-基）-1-苯丙基〕喹哪啶酰胺和300毫克（2.38毫克分子）草酸二水合物，将此溶液减压蒸发除去溶剂，残余物在10毫升乙醇和10毫升正己烷的混合溶剂中重结晶，得到920毫克白色结晶题目化合物产品。
熔点：149-151℃
红外光谱νKBr max（cm-1）：3440，3350，2940，2860，1720，1670，1630，1560，1490，1450，1420，1400，1180，845，770，690
核磁共振（CDCl3）δ：
1.44-2.05（8H，m，
）
2.30-2.70（2H，m，
）
2.90-3.46SH，m，
）
4.99-5.34（1H，m，CONHCH）
7.10-8.34（11H，m，芳基的质子）
8.70（1H，宽d，CONH）
实例10：制备N-（3-二乙基氨基-1-苯丙基）喹哪啶酰胺
重复实例1的操作方法，用618毫克（3.0毫克分子）N-（3-氨基-3-苯丙基）-N，N-二乙基胺和575毫克（3.0毫克分子）喹哪啶酰氯，得到1.08克浅黄色油状题目化合物产品（收率100%）。
红外光谱νneat max（cm-1）：3380，3220，2970，2810，1670，1565，1510，1490，1425，1210，1160，1145，1070，845，750，695.
核磁共振（CDCl3）δ：
1.06（6H，t，J＝7Hz，N（CH2CH3）2）
1.84-2.90（8H，m，CH2CH2N（CH2CH3）2）
5.17-5.50（1H，m，CONHCH）
7.12-8.38（11H，m，芳基的质子）
实例11：制备N-（3-二乙氨基-1-苯丙基）喹哪啶酰胺富马酸盐
在加热的条件下，取1.08克（3.0毫克分子）N-（3-二乙氨基-1-苯丙基）喹哪啶酰胺和313毫克（3.0毫克分子）富马酸溶于乙醇中，将此溶液减压蒸发除去溶剂，残余物用8毫升乙醇重结晶，可得1.14克白色结晶题目化合物产品（收率88%）。
熔点：160-161℃
红外光谱νKBr max（cm-1）：3280，2990，2950，1655，1560，1520，1495，1425，1210，1160，980，845，775，750，695，
核磁共振（CDCl3/CD3OD＝6/1）δ：
1.24（6H，J＝7Hz，N（CH2CH3）2）
2.20-2.70（2H，m，CH2CH2N（CH2CH3）2）
2.80-3.40（6H，m，CH2N（CH2CH3）2）
5.06-5.34（1H，m，CONHCH）
6.76（2H，s，CH＝CH）
7.20-8.38（11H，m，芳基的质子）
实例12：制备N-〔1-（2-甲基苯基）3-哌啶基丙基〕喹哪啶酰胺
重复实例4的操作，用465毫克（2.0毫克分子）1-〔3-氨基-3-（2-甲基苯基）丙基〕哌啶和347毫克（2.0毫克分子）喹哪啶酸，得到736毫克浅黄色油状题目化合物产品（收率95%）。
红外光谱νneat max（cm-1）：3260，2930，2850，2800，2770，1665，1515，1495，1425，1160，850，755
核磁共振（CDCl3）δ：
1.28-1.88（6H，m，
）
1.88-2.60（8H，m，
）
2.49（3H，s，CH3）
5.36-5.68（1H，CONHCH）
6.90-8.30（10H，m，芳基的质子）
9.48（1H，宽d，CONH）
实例13：制备N-〔1-（2-甲基苯基）-3-哌啶丙基〕喹哪啶酰胺富马酸盐
重复实例11的操作，用736毫克（1.9毫克分子）N-〔1-（2-甲基苯基）-3-哌啶丙基〕喹哪啶酰胺和220毫克（1.9毫克分子）富马酸，可得708毫克题目化合物（收率74%）。
红外光谱νKBr max（cm-1）：3420，3320，2950，1670，1625，1510，1490，1440，1300，1280，1200，770，750，
核磁共振（CDCl3/CD3OD＝2/1）δ：
1.42-2.04（6H，m，
）
2.20-2.68（2H，m，
）
2.45（3H，s，CH3）
2.88-3.26（6H，m，
）
5.24-5.56（1H，m，CONHCH）
6.75（2H，S，CH＝CH）
7.04-8.40（10H，m，芳基的质子）
实例14：制备N-〔1-（3-甲基苯基）-3-哌啶丙基〕喹哪啶酰胺
重复实例1的操作，用697毫克（3.0毫克分子）1-〔3-氨基-3-（3-甲基苯基）丙基〕哌啶和575毫克（3.0毫克分子）喹哪啶酰氯，可得755毫克浅黄色固体题目化合物产品（收率65%）。
红外光谱νKBr max（cm-1）：3250，2930，2850，2790，1665，1560，1510，1490，1420，1160，1125，845，790，750，710，
核磁共振（CDCl3）δ：
1.35-2.60（17H，m，
CH3）
5.17-5.48（1H，m，CONHCH）
6.90-8.35（10H，m，芳基的质子）
9.50（1H，宽dCONH）
实例15：制备N-〔1-（3-甲基苯基）-3-哌啶基丙基〕喹哪啶酰胺富马酸盐
重复实例11的操作，用678毫克1.75毫克分子）N-〔1-（3-甲基苯基）-3-哌啶基丙基〕喹哪啶酰胺和203毫克（1.75毫克分子）富马酸，得到620毫克白色结晶题目化合物产品（收率70%）。
熔点：143-145℃
红 外 光 谱
νKBr max（cm-1）：3460，3340，3020，2950，2860，1670，1560，1520，1490，1420，1290，1165，980，840，770，700，
核磁共振（CDCl3/CD3OD＝6/1）δ：
1.40-2.00（6H，m，
）
2.20-2.65（5H，m，
）
2.80-3.20（6H，m，
）
5.00-5.27（1H，m，CONHCH）
6.76（2H，S，CH＝CH）
6.94-8.37（10H，m，芳基的质子）
实例16：制备N-〔1-（4-甲基苯基）-3-哌啶基丙基〕喹哪啶酰胺
重复实例1操作，用697毫克（3.0毫克分子）1-〔3-氨基-3-（4-甲基苯基）丙基〕哌啶和575毫克（3.0毫克分子）喹哪啶酰氯，得到1.09克浅黄色油状题目化合物产品（收率94%）。
红外光谱νneat max（cm-1）：3390，3280，2940，2870，2810，1670，1565，1510，1490，1425，1160，1125，850，815，795，760，
核磁共振（CDCl3）δ：
1.35-2.60（17H，m，
，CH3）
5.16-5.45（1H，m，CONHCH）
6.95-8.34（10H，m，芳基的质子）
9.50（1H，宽d，CONH）
实例17：制备N-〔1-（4-甲基苯基O-3-哌啶基丙基〕喹哪啶酰胺草酸盐
重复实例7的操作，用917毫克（2.36毫克分子）N-〔1-（4-甲基苯基）-3-哌啶基丙基喹哪啶酰胺和298毫克（2.36毫克分子）草酸二水化合物，经用8毫升乙醇重结晶得到901毫克白色结晶题目化合物产品（收率80%）。
熔点：165-167℃分解
红外光谱νKBr max（cm-1）：3440，3370，3010，2940，2860，1720，1680，1560，1510，1490，1420，1200，1155，835，800，790，765.
核磁共振（CDCl3/CD3OD＝6/1）δ：
1.40-2.05（6H，m，
）
2.24-2.66（5H，m，
，CH3）
2.70-3.40（6H，m，
）
5.00-5.27（1H，m，CONHCH）
7.05-8.38（10H，m，芳基的质子）
实例18：制备N-〔1-（4-甲氧基苯基）-3-哌啶基丙基〕喹哪啶酰胺
重复实例1操作，用745毫克（3.0毫克分子）1-〔3-氨基-3-（4-甲氧基苯基）丙基〕哌啶和575毫克（3.0毫克分子）喹哪啶酰氯，得到浅黄色油状题目化合物产品（收率：85%）。
红外光谱νneat max（cm-1）：3380，3260，3000，2930，2850，2820，2800，2760，1665，1610，1560，1510，1490，1420，1245，1175，1155，1120，1030，840，820，790，750.
核磁共振（CDCl3）δ：
1.34-2.60（14H，m，
H2）
3.75（3H，S，OCH3）
5.18-5.46（1H，m，CONHCH）
6.72-8.34（10H，m，芳基的质子）
9.50（1H，宽d，CONH）
实例19：制备N-〔1-（4-甲氧基苯基）-3-哌啶基丙基〕喹哪啶酰胺草酸盐
重复实例7的操作，用1.03克（2.56毫克分子）N-〔1-（4-甲氧基苯基）-3-哌啶基丙基〕喹哪啶酰胺和323毫克（2.56毫克分子）草酸二水化合物，经从8毫升乙醇重结晶得到884毫克白色粉末题目化合物产品（收率70%）。
红外光谱νKBr max（cm-1）：3440，3370，2940，1720，1660，1610，1560，1510，1490，1420，1245，1180，1030，845，825，775.
核磁共振（CDCl3）δ：
1.38-2.16（6H，m，
）
2.16-3.85（11H，m，
，OCH3）
4.92-5.26（1H，m，CONHCH）
6.68-8.26（10H，m，芳基的质子）
8.50（1H，宽d，CONH）
参考实例1：制备β-哌啶基苯基乙基酮盐酸盐
取一个120克苯乙酮，133克哌啶盐酸盐和50克多聚甲醛的混合物，放于120毫升乙醇中回流6小时，混合物然后冷却放置成固体，在向此固体中加入400毫升丙酮后研磨，过滤收集固体，该固体相继用丙酮和己烷洗涤，然后干燥得到191.6克白色鳞状的题目化合物产品（收率75.4%）。
用上述同样方法，可以得到下列化合物：
参考实例2：制备β-哌啶基苯基乙基酮肟
取60.2克β-哌啶基苯基乙基酮盐酸盐和18.1克盐酸羟胺溶于470毫升水中，向该溶液中分批添加21.9克碳酸氢钠，当所有量加完后，混合物搅拌过夜，向此搅拌的混合物中加入在47毫升水中含有14.2克氢氧化钠的水溶液，得到的混合物合物经充分搅拌并放置2小时，产生白色沉淀，过
滤收集沉淀，沉淀相继用200毫升水和乙醇洗二次，洗过的沉淀干燥得到白色固体，然后此固体从甲醇重结晶，得到41.2克银白色鳞状的题目化合物产品。
用上述相同方法，可以得到下列化合物：
参考实例3：制备1-（3-氨基-3-苯基丙基）-哌啶二草酸盐
向一个搅拌着的内含23.2克β-哌啶基苯基乙基酮肟的200毫升甲酸溶液中，分批加入19.6克锌粉，该混合物产生的热使得本身温度升高，当混合物的温度达到65℃时，停止添加，此后，在保持混合物温度在60-65℃之间，继续间歇添加锌粉，当观察到加入锌粉不再发热时，将剩余的锌粉全部加到反应混合物中去，然后将该化合物搅拌2小时，不溶物经过过滤并用100毫升甲酸洗，合并滤液和洗液进行减压浓缩，向残余物中加入200毫升水，将此水溶液用氢氧化钠水溶液调节到pH为8并用氯仿洗涤，将此水溶液加入氢氧化钠水溶液使其pH到11，用氯仿提取，提取液用过量硫酸钠干燥，干燥过的提取液减压蒸发除去溶剂，这样就得到一个题目化合物碱粗制产品。
将该粗产品溶于200毫升乙醇中，向该溶液中加入含有25.2克草酸二水化合物的200毫升乙醇溶液，混合物放置到产生白色结晶，过滤收集结晶，用乙醇洗后干燥，得到题目化合物27.9克（收率：70%）。
用上述相同方法，可以得到下列化合物：
此二草酸盐可以通过用碱性水溶液处理，转化成游离酸。
实例20：制备药丸
可以获得一个药丸（220毫克）内含：
喹哪啶酰胺化合物（活性化合物） 50毫克
乳糖 103毫克
淀粉 50毫克
硬脂酸镁 2毫克
羟丙基纤维素 15毫克
实例21：制备胶囊
可以获得一个硬质明胶壳层胶囊含有350毫克芯子部分，其芯子是由下列组成的：
喹哪啶酰胺化合物（活性化合物） 40毫克
乳糖 200毫克
淀粉 70毫克
聚乙烯基吡咯烷酮 5毫克
结晶的纤维素 35毫克
实例22：制备颗粒
可以获得为1克的颗粒，其内含：
喹哪啶酰胺化合物（活性化合物） 200毫克
乳糖 450毫克
玉米淀粉 300毫克
羟丙基纤维素 50毫克
Claims (9)
1、一种制备分子式(Ⅰ)的喹哪啶酰胺衍生物和它的酸加成盐的方法：
其中R1和R2各为一个低级烷基或R1和R2与相邻的氮原子联结组成一个5-7元的环；X为氢原子、一个低级烷基或一个低级烷氧基；其特征包括分子式(Ⅱ)的喹哪啶酸或它的活性衍生物和分子式(Ⅲ)的化合物之间发生反应：
其中R1，R2和X与上面所述意思相同；并且化合物(Ⅰ)可以选择性地转化成酸加成盐。
2、根据权利要求1所述的制备分子式（Ⅰ）的喹哪啶酰胺衍生物和它的酸加成盐的方法，其中原料物中的R1和R2各为一个含有1-6个碳原子的烷基。
3、根据权利要求1所述的制备分子式（Ⅰ）的喹哪啶酰胺衍生物和它的酸加成盐的方法，其中原料物中的R1和R2与相邻氮原子联结组成一个5-7元的环。
4、根据权利要求1所述的制备分子式（Ⅰ）的喹哪啶酰胺衍生物和它的酸加成盐的方法，其中原料物中的X为氢原子。
5、根据权利要求1所述的制备分子式（Ⅰ）的喹哪啶酰胺衍生物和它的酸加成盐的方法，其中原料物中的X是一个含有1-6个碳原子的低级烷基。
6、根据权利要求1所述的制备分子式（Ⅰ）的喹哪啶酰胺衍生物和它的酸加成盐的方法，其中喹哪啶酸的活性衍生物是酰基卤、由喹哪啶酸和单烷基羧酸（monoalkyl-carbonic acid）结合得到的混合酸酐、酸酐或喹哪啶酸的对硝基苯酯。
7、根据权利要求1所述的制备分子式（Ⅰ）的喹哪啶酰胺衍生物的酸加成盐的方法，其包括分子式（Ⅱ）的喹哪啶酸和分子式（Ⅲ）的化合物在缩合剂存在下起反应，缩合剂选自N，N′-二环己基碳化二亚胺，N，N′-二环己基碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的组合物或N，N′-碳化二亚胺与1-羟基苯并三唑的组合物。
8、根据权利要求1所述的制备分子式（Ⅰ）的喹哪啶酰胺衍生物和它的酸加成盐的方法，其中喹哪啶酰胺衍生物是N-（3-二甲氨基-1-苯丙基）喹哪啶酰胺;N-（3-二乙氨基-1-苯丙基）喹哪啶酰胺，N-（1-苯基-3-二丙氨基丙基）喹哪啶酰胺;N-（1-苯基-3-吡咯烷基丙基）喹哪啶酰胺;N-（1-苯基-3-哌啶基丙基）喹哪啶酰胺;N-〔3-（全氢化吖庚因-1-基）-1-苯丙基〕喹哪啶酰胺;N-〔1-（2-甲基苯基-3-哌啶丙基〕喹哪啶酰胺;N-〔1-（3-甲基苯基）-3-哌啶丙基〕喹哪啶酰胺;N-〔1-（4-甲基苯基）-3-哌啶丙基〕喹哪啶酰胺或N-〔1-（4-甲氧基苯基）-3-哌啶丙基〕喹哪啶酰胺。
9、根据权利要求1所述的制备分子式（Ⅰ）的喹哪啶酰胺衍生物的酸加成盐的方法，其中酸是富马酸或草酸。
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