HU197310B - Process for producing new quinaldinamide derivatives - Google Patents

Process for producing new quinaldinamide derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU197310B
HU197310B HU863637A HU363786A HU197310B HU 197310 B HU197310 B HU 197310B HU 863637 A HU863637 A HU 863637A HU 363786 A HU363786 A HU 363786A HU 197310 B HU197310 B HU 197310B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
compound
formula
quinaldinamide
process according
Prior art date
Application number
HU863637A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT46311A (en
Inventor
Mitsuo Masaki
Masaru Satoh
Koichi Hashimoto
Haruhiko Shinozaki
Naoya Moritoh
Toshiro Kamishiro
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to JP60036010A priority Critical patent/JPS61197558A/ja
Priority to US06/895,938 priority patent/US4764617A/en
Priority to EP86306294A priority patent/EP0256181B1/en
Priority to AU61155/86A priority patent/AU581531B2/en
Priority to ZA866196A priority patent/ZA866196B/xx
Application filed by Nippon Chemiphar Co filed Critical Nippon Chemiphar Co
Priority to HU863637A priority patent/HU197310B/hu
Priority to BR8603987A priority patent/BR8603987A/pt
Priority to CN86105465A priority patent/CN1015102B/zh
Publication of HUT46311A publication Critical patent/HUT46311A/hu
Publication of HU197310B publication Critical patent/HU197310B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az üj (I) általános képletű kinaldinaniid-származékok - a képletben
R1 és R2 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek vagy együtt 5-7 tagú telített gyűrűt alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, és
X jelentése hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkil- vagy
1-4 szénatomos alkoxicsoport -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására.
A találmány szerinti eljárásra az jellemző, hogy a (II) képletű kinaldinsavat vagy reakcióképes származékát valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R1, R2 és X jelentése a korábban megadott reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet megfelelő savval végzett kezeléssel gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek izommerevséget oldó hatásúak.
A találmány tárgya eljárás üj kinaldinamid-származékok előállítására.
Kinaldinamíd-származékként az N-[2-(dimetil- amino)-etil]-kinaldinamid váll. ismeretessé a 2 099 894 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátásí iratból, illetve Giannini, Μ. Boni, P., Fedi. M. és Bonaechi, G.: Farmaco, Ed. Sci., 28. 429-447 (1973), továbbá Boni, P. és Bacciarelli, C.: Farmaco, Ed. Sci., 29. 923-935 (1974) szakirodalmi publikációkból. Ezen publikációk egyike sem tesz azonban említést a fenti kinaldinamid-származék izommerevséget enyhítő hatásáról. Ugyanakkor mi kísérletileg bizonyítottuk, hogy -ennek a kinaldinamid-származéknak igen gyenge az izommerevséget enyhítő hatása.
Felismertük, hogy az új (I) általános képletű kinaldinamid-származckok - a képletben
R1 és R2 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek' vagy együtt 5-7 tagú telített gyűrűt alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, és
X jelentése hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkil- vagy
1-4 szénatomos alkoxicsoport -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik kifejezett centrális izomelernyesztő hatásúak, közelebbről erős izommerevséget enyhítő hatást fejtenek ki vérszegénység (anémiás) decerebrált merevség esetében és így felhasználhatók gyógyászati készítmények hatóanyagaiként.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű kinaldinsavat vagy reakcióképes származékát valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R1, R2 és X jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatjuk.
A (II) képletű kinaldinsav reakcióképes származékaira példaképpen említhetjük a megfelelő savhalogenideket, például a savkloridot és a savbromidot; a vegyes savanhídrideket, igy a kinaldinsav és monoalkil-karbonsavak valamelyike által alkotott vegyes savanhidridet; a kinaldinsavanhidridet és reakcióképes észtereket, például a kinaldinsav-4-nitro-fenil-észtert.
így tehát az (I) általános képletű kinaldinamid-származékok az amidkötés kialakítására kondenzációs reakció alapján ismert bármely módszerrel előállíthatók. igy például a következőkben ismertetett módszerek bármelyikét használhatjuk:
(1) Savhalogenides módszer egy kinaldinoil-halogenid, például kinaldionoil-klorid vagy kinaldionoil-bromid felhasználásával.
(2) Kondenzálószer, például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid, N,N’-diciklohexil-karbodiimid és N-hidroxi-szukcinimid kombinációja vagy Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid és 1-hid roxi-benztriazol kombinációja felhasználásával végzett reagáltatás.
(3) Vegyes savanhidrides módszer, például a kinaldinsav és egy monoalkíl-ltarbonsav alkotta vegyes anhidrid felhasználásával.
(4) Savanhidrides módszer a kinaldinsavanhidrid felhasználásával.
(5) Reakcióképes észtert alkalmazó módszer, például a kinaldinsav-4-nitro-fenil-észter felhasználásával.
(6) A kiindulási anyagok kondenzálószei· távollétében történő hevítésen alapuló módszer.
A kinaldinsav vagy egy kinaldinoil-halogenid és valamely (II) képletű vegyület közötti reagáltatást az A reakcióvázlatban szemléltetjük. Az A reakcióvazlatban Y jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport, mig R1, R2 és X jelentése a korábban megadott.
Λ reagáltatást oldószer távollétében vagy olyan szerves oldószerben hajthatjuk végre, amely a reaktánsokkal szemben közömbös. Ilyen oldószerre példaképpen a metilén-kloridot, kloroformot, dietil-étert, tetrahidrofuránt, benzolt vagy az etil-acetátot említhetjük.
A fenti reagáltatások során képződött (I) általános képletű kinaldinamid-származékokat savaddíciós sóvá alakíthatjuk ismert módon. A sóképzéshez használható savakra példaképpen említhetjük a hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, foszforsavat, citromsavat, fumársavat, maleinsavat, borkősavat, oxálsavat, metánszulfonsavat és a p-toluolszulfonsavat.
A (II) képletű kiindulási vegyületek például a B reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületekre reprezentatív példaként említhetjük a következő vegyületeket:
1. vegyület: N-[3-(dimetil-amino)-l-fenil- -propil-kinaldinamid;
2. vegyület: N-[3- (dietil-amino)- 1-fenil-propiD-kinaldinamid;
3. vegyület: N-[l-fenil-3-(dipropil-arai- no)-propil]-kinaldinamid;
4. vegyület: N-( l-fenil-3-pirrolidino-propil)-kinaldinamid;
5. vegyület: N-(lfenil-3-piperidino-pro- pil-kinaldinamid;
6. vegyület: N-[3-(perhidroazepin-l-il)- l-fenil-propil]-kinaldinamid;
7. vegyület: N-[ l-(2-metil-fenil)-3-piperidino-propill-kinaldinamid;
8. vegyület: N-[l-(3-metil-fenil)-3-pipe- ridino-propilj-kinaldinamid; 3
9. vegyület: N-[l-(4-metil-fenil)-3-piperidino-propil]-kinaldinamid; és
10. vegyület: N-[l-(4-metoxi-fenil)-3-piperidino-propil]-kinaldinamid.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek centrális izomelernyesztő hatásával (azaz az anémiás decerebrált merevségre megszüntetően ható hatásával) és toxicitásával kapcsolatos kísérleteket ismertetünk a következőkben.
A kísérletek során a következő kontrollvegyületek kerültek felhasználásra:
1. kontrollvegyület: N-[2-(dietil-amino)-etil]-kinaldinamid-fuinarát; és
2. kontrollvegyület: Tolperisone-hidroklorid (2,4’-dimetil-3-piperidino-propiofenon-hidroklorid), ismert izomrelaxáns
1. kísérlet: Anémiás decerebrált merevségre kifejtett hatás
A kísérleteket patkányokon Fukuda, H., Ito, T., Hashimoto, S. és Kudo, Y. által a Japán J. Pharmacol., 24, 810 (1974) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel kiváltotL anémiás decerebrált merevség! állapotban hajtjuk végre.
270-350 g súlyú Wistar hím patkányokat a hátukra fektetünk, majd éteres altatás alatt a nyakukon bevágást végzünk. A légcsövet és a nyaki verőereket feltárjuk, majd a légcsőbe kanült vezetünk, míg a bilaterális veröereket és a nyelőcsövet kétszeresen elkötjük és elvágjuk. Ezt követően feltárjuk a nyakszirtcsontot, a csonton át köralakú lyukat fúrunk és a centrálisán clhelyezkedő baziláris artériát (A. basilaris) kétszeresen elkötjük. Amikor a patkányok kikerülnek az altatásból, mellső lábuk merevvé válik.
Méréseket végzünk a patkányok merev állapotban lévő mellső lábizmából (M. triceps brachii) származó elektromiografikus (EMG) válaszok rögzítése céljából. Az EMG jeleket minden 10 másodpercben akkumulált értékekké konvertáljuk és hisztogramként rögzítjük megfelelő rögzítőegységben.
Mindegyik kísérleti vegyületnek a merevségre kifejtett hatását az úgynevezett megszüntetési aránnyal fejezzük ki. Ezt az arányt a következőképpen számítjuk ki: először megállapítjuk a hisztogramon a lecsökkent EMG pulzusrészhez tartozó azon területet (lásd az 1. ábrát), amely mindegyik kísérleti vegyületet’ 3 mg/kg dózisban tartalmazó fiziológiás sóoldatnak a femorális (combi) vénán 10 percen át történő átáramoltatását követően észlelhető és ezután a következő egyenlőséget vesszük figyelembe:
megszüntetési arány (%) = (a/A) · 100 ahol a a kísérleti vegyület beadásának eredményeképpen lecsökkent EMG pulzusterület, míg A a kísérleti vegyület beadása nélkül 4 (kontroll) megfigyelt EMG pulzusterületet jelenti.
Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.
1, táblázat
Kísérleti vegyület Megszüntetési arány (%)
2. vegyület 24.6
4. vegyület** 19.6
5. vegyület* 18.8
6. vegyület** 12.2
7. vegyület* 11.2
8. vegyület* 11.7
1. kontrollvegyület 1.2
2. kontrollvegyület 4.8
Megjegyzés: a 2., 4., 5,, 6., 7. és 8. ve-
gyületet a korábbiakban azo-
nositoltuk, * azt jelenti,
hogy a vegyület fumarátsó
formájában, ** azt jelenti,
hogy oxalátsó formájában
van.
2. kísérlet: Akut toxicitás
Meghatározzuk az LDso értéket ismert
módon ddN hím egereken. A kísérleti vegyü-
letet fiziológiás sóoldatban oldjuk, majd a
kapott, oldatot az egérnek a farokvénán át
adjak be.
A kapott eredményeket a 2. táblázatban
ismertetjük.
2. táblázat
Akut toxicitási értékek
Kísérleti LDso (mg/kg)
vegyület (i.v.)
2. vegyület* 18.9
4. vegyület** 17.2
5. vegyület* 24.8
6. vegyület** 15.2
7. vegyület* 23.5
8. vegyület* 25.4
Megjegyzés: a 2., 4., 5., 6., 7. és 8. vegyületet a korábbiakban azonosítottuk, * azt jelenti, hogy a vegyület fumarátsó formájában, ** azt jelenti, hogy oxalátsó formájában van.
A fenti eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók spasztikus paralízises és merevség] tünetek, illetve ezáltal dyskinesis (mozgászavar), athetosis, myoclonus (izomrángás), arcrángás, tremor (remegés), dystonia (rendellenes izomtónus) és neuropátiás ballizmus megszüntetésére vagy elnyomására.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek orálisan vagy parenterálisan adhatók be. Az orális beadásra alkalmas készítményekre példaképpen említhetjük a tablettákat, kapszulákat, porokat, szemcsés készítményeket és a szirupokat. A parenterális beadásra alkalmas készítményekre pédaképpen említhetjük az injektálható készítményeket. Ezeknek a készítményeknek az előállításánál ismert hordozóés/vagy egyéb segédanyagokat, például gyógyszergyártási kötőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, kötőanyagokat, csüsztatókat, festékanyagokat és higítóanyagokat használhatunk. A gyógyszergyártási kötőanyagokra példaképpen a dextrózt és a laktózt, a szétesést elősegítő anyagokra a keményítőt és a karboxi-metil-cellulózt., a csúsztatókra a magnézium-sztearátot és a talkumot, a kötőanyagokra pedig a hidroxi-propil-cellulózt, zselatint és a poli(vinil-pirrolidon)-t említhetjük.
Injektálható készítmények esetén a napi dózis 1 mg és 50 mg, orális beadás esetén napi 10 mg és 500 mg között változhat felnőttnél. A kortól és más egyéb körülményektől függően azonban ez a dózis kisebb vagy nagyobb lehet.
Megfigyeltük továbbá, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek kiváló glutaminsav-blokkoló .(vagy glutamát-blokkoló) hatásúak. Miként a vonatkozó szakirodalom (Chiara, G.D. és Gessa, ' G.L. szerkesztésében a Raven Press new-yorki kiadó gondozásában 1981-ben megjelent .Glutamati as a Neuro-transmitter” c. könyv, illetve Gerschenfeld, H.M.: Physiol. Rév., 53. 1-119 /1973/) erőteljesen sugallja, a glutaminsav serkentő neurotranszmitterként hat magasabb rendű állatok központi idegrendszerében és alacsonyabb rendű állatok neuromuszkuláris kapcsolódásainál.
igy tehát a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek a glutaminsavat blokkoló képességükre tekintettel felhasználhatók a mezőgazdaságban rovarok aktivitásának csökkentésére, illetve gyengítésére mint inszekticidek.
3. kísérlet: Folyami rák neuromuszkuláris kapcsolódásainál a glutaminsavra kifejtett blokkoló hatás
Ishida és munkatársai módszerét f(J.
Physiol., 29& 301-319 (1980)], illetve Shinözaki és munkatársai módszerét [Comp. Biochem. Physiol., 70c. 49-58. (1981)] követjük. Kísérleti anyagként a folyami rák első járólábainak a nyitó izmait használjuk. A neuromuszkuláris mintát olyan fürdőben tartjuk, amelyen állandó átfolyási sebességgel szobahömérséleten fiziológiás oldatot [nátrium-klorid (195 millimól), kalcium-klorid (18 millimól), kálium-klorid (5,4 millimól), trisz-maleát-puffer (pH 7,5; 10 millimól) és glükóz (11 millimól)] áramoltatunk át. Az izomrost központi részébe 3 mólos kálium-klorid-oldattal töltött üveg-mikroelektródot illesztünk, hogy sejten belül (intracellulárisan) rögzíthessük az izomsejt-membrán potenciáljának változásait.
A kísérleti vegyületeknek a glutaminsavra kifejtett blokkoló hatását a depolarizáció megszüntetési arányával fejezzük ki. A depolarizációt 10'4 mól L-glutaminsavnak a fürdőbe való juttatásával váltjuk ki, a kísérleti vegyület oldatának (2 · IO’4 mól) a fürdőbe való juttatását követően 5 perccel. A kapott eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg.
. 3. táblását
Kísérleti vegyület Glutaminsav-blokkolási arány (%)
5. vegyület (találmány szerinti) 66 kontroll [N-(l-fenil-3-piperidino-propil)-l inaldinamid] 30
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani:
1. példa
Ν-(1--Fenil-3-piperidino-propil)-kinaldÍnamid előállítása savhalogenides eljárással
Jeges hűtés közben 655 mg (3,0 millimól) l-(3-amino-3-feníl-piOpil)-piperidin és 334 mg (3,3 millimól) trietil-amin 3 ml diklór-metánnal készült oldatához 20 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 575 mg (3,0 millimól) kinaldinoil-kloriJ 6 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a kapott elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 30 ml dietil-étert adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután kétszer vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél: 6 g CHCla és CHCI3/CH3OH (50:1-20:1), amikor 1,06 g (95%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga kristályos termék formájában.
Olvadáspont: 88-90 °C (70%-os etanol)
KRr
TR^ (cm-1): 3230, 2930, 2850, 2780, 1665, maX 1560, 1510, 1485, 1445, 1420,
1155, 1146, 1115, 1105, 845,
750, 695
NMR (CDCb)í:
1,30-2,62 (14H, m, (IV) képletű csoport)
5,20-5,54 (IH, m, CONHCtf)
7,04-8,36 (11H, m, aromás proton)
9,60 (IH, széles d, CONH)
2. példa
N-(l-Fenil-3-piperidino-propil)-kinaldinamid előállítása kondenzálószerrel
Jeges hűtés közben 1,73 g (10 millimól) kinaldinsav és 1,53 g (10 millimól) 1-hidroxi-benztriazol 50 ml etil-acetáttal készült oldatéhoz 20 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 2,06 g (10 millimól) Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid 10 ml etil-acetáttal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd jéggel lehűtjük. A lehűtött elegyhez 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 2,18 g (10 millimól) l-(3-amino-3-fenil-propil)-piperidin 8 ml etil-acetáttal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a kapott elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A kicsapódott oldhatatlan részt kiszűrjük, majd etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot elegyítjük, majd kétszer telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszei’ telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároijuk. A maradékot n-hexán adagolása után kristályosítjuk. A képződött kristályokat háromszor n-hexánnal mossuk, majd 35 ml etil-acetátban feloldjuk. A kapott oldatot hűtőszekrényben egy éjszakán át állni hagyjuk. A kicsapódott oldhatatlan részt kiszűrjük, majd etil-acetáttal mossuk. A szűrletet a mosófolyadékkal elegyítjük, majd csökkentett nyomáson bepároijuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk [szilikagél: 40 g, CHCb és CHCb/CH3OH (30:1)]. igy 3,07 g (82%) mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk halványsárga kristályos termékként.
3. példa
N-(l-Fenil-3-piperidino-propil)-kinaldinamid előállítására koridenzálószerrel
Jeges hűtés közben 866 mg (5,0 millimól) kinaldinsav és 576 mg (5,0 millimól) 1-hidroxi-szukcinimid 20 ml etil-acetáttal készült szuszpenziójához 5-10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 1,09 g (5,0 millimól) Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimid oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 1,09 g (5,0 millimól) l-(3-amino-3-fenil-propil)-piperidin 5 ml etil-acetáttal készült oldatát. Az adagolás befe6 jezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd a kicsapódott oldhatatlan részt kiszűrjük és etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot összeöntjük, majd kétszer telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután egyszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiésan tisztítjuk [szilikagél: 20 g, CHCb és CHCI3/CH3OII (30:1)], amikor 1,72 g (92%) mennyiségben u cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga kristályos termék alakjában.
4. példa
N-(l-Fenil-3-piperidino-propil)-kinaldinamid előállítása vegyes savanhidrides módszerrel
520 mg (3,0 millimól) kinaldinsav és 304 mg (3,0 millimól) trietil-amin vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát -10 °C és -5 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük, majd hűtés közben, a hőmérsékletet -5 °C alatt tartva cseppenként hozzáadunk 326 mg (3,0 millimcl) klór-hangyasav-etilésztert. 5 perc elteltével a kapott elegyhez cseppenként hozzáadjuk 655 mg (3,0 millimól) l-(3-amino-3-fenil-propil)-piperidin 6 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároijuk, majd a maradékot diklór-metán és 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyével élénken ráz:uk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk [szilikagél: 15 g, CHCb és CHCI3/CH3OH (30:1)]. igy 1,10 g (98%) mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk halványsárga kristályos termék alakjában.
5. példa
N- (1- F enil-3- plperidino-propil)-kinaldinamid-fumarát előállítása
3,02 g (8,1 millimól) N-l-fenil-3-piperidino-propil)-kinaldinamid 18 ml etanol és 8 ml aceton elegyével készült oldatához hozzáadjuk 0,939 g (8,1 millimól) fumársav 20 ml forró etanollal készület oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, majd jeges hűtés közben keverjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd acetonnal mossuk. A mosott kristályokat 60 ml n-511
-hexánban szuszpendáijuk, majd a szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk. A kristályokat ezután kiszűrjük, n-hexánnal mossuk és szárítjuk, igy 3,10 g (78%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályos, 164-166 °C olvadáspontú termékként.
KRr
IRQ (cm-1): 3400, 3250, 2950, 2870, 1710, maX 1670, 1590, 1515, 1490, 1445,
1420, 1350, 1300, 1250, 1190, 855, 780, 770, 700
NMR (CDCh/CDaOD = 6/1) é:
1,38-2,06 (611, m, (V) képletű csoport,
2,24-3,24 (8H, m, (VI) képletű csoport)
5,02-5,32 (IH, in, CONHCH)
6,77 (2H, s, CH = CH)
7,10-8,36 (11H, ni, aromás proton)
6. példa
N-(l-Fenil-3-pirrolidino-propil)-kinaldinaniid előállítása
Az 1. példában ismertetett eljárást megismételjük 613 mg (3,0 millimól) l-(3-amino-3-fenil-propil)-pirrolidint és 575 mg (3,0 millimól) kinaldinoil-kloridot használva, lg}' 1,08 g (100%) mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk halványsárga kristályos anyagként. Olvadáspontja 98-99,5 °C (izopropanol).
vd«
IRQ (cm-1): 3240, 2930, 2790, 1665, 1555, maX 1510, 1485, 1450, 1420, 1205,
1160, 1140, 845, 750, 700
NMR (CDCh) 6:
1,60-2,77 (12H, ni, (IV) képletű csoport)
5,22-5,57 (IH, m, CONHCH)
7,14-8,39 (UH, ni, aromás proton)
9,55 (IH, széles d, CONH)
7. példa
N-(l-Fenil-3-pÍrrolidino-propil)-kinaldinamid-oxalát előállítása
Etanolban feloldunk 259 mg (0,72 millimól) N-(l-fenil-3-pirro]idino-propil)-kiíialdinamidot és 91 mg oxálsav-dihidrátot, majd a kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot 6 ml aceton és 3 ml dietil-éter elegyéből átkristályositjuk. így 310 mg (96%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályos termékként, amelynek olvadáspontja 138-140 °C.
IRQ KBr(cm-1): 3380, 3300, 3040, 1725, 1CC0, raax 1560, 1520, 1490, 1425, 1210,
840, 770, 695
NMR (CDCh) 5:
1,82-2,26 (4H, m, (VII) képletű csoport)
2,30-2,70 (2H, m, (VIII) képletű csoport) 2,81-3,73 (611, m, (IX) képletű csoport) 5,00-5,39 (IH, ni, CONHCH)
7,11-8,38 (11H, m, aromás proton)
8,67 (IH, széles d, CONH)
8. példa
N-[3-íl-Perhidroazepin-l-il)-l-fenil-propil]-k inaldinamid előállítása
Az 1. példában ismertetett eljárást megismételjük, 697 mg (3,0 millimól) l-(3-amino-3-fenil-propil)-perhidroazepint és 575 mg (3,0 millimól) kinaldinoil-kloridot használva, igy 921 n g (79%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajos termékként.
IR,yinmagúban(cm.1); 3390) 3300) 2930, 2860, n)ax 2820, 1670, 1565, 1515,
1495, 1450, 1415, 1145, 845, 775, 750, 700
NMR ÍCDCb) 8:
1,30-2,84 (16H, m, (X) képletű csoport)
5,17-5,50 (IH, ni, CONHCH)
7,02-8,38 (UH, ni, aromás proton)
9,40 (IH, széles d, CONH)
9. példa
N-[3-(l-Perhidroazepin-l-il)-l-fenil-propil]-kinaldinamid-oxalát előáHitása
Etanolban feloldunk 921 mg (2,83 millimól) N-[3-(l-perhidroazepin-l-il)-l-fenil-propil]-kinaldinaniidot és 300 mg (2,38 ml) oxálsav-dihidrátot, majd a kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot 10 ml etanol és 10 ml n-hexán elegyéből átkristályositjuk. így 920 mg (81%) mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályos termékként, amelynek az olvadáspontja 149-151 °C,
IRQRBr(cnr1): 3440, 3350, 2940, 2860, 1720,
1670, 1630, 1560, 1520, 1490,
1450, 1420, 1400, 1180, 845,
770, 690
NMR (CDCb) i:
1,4 3-2,05 (811, m, (XI) képletű csoport)
2,30-2,70 (2H, m, (XII) képletű csoport) 2,90-3,46 (6H, m, (XIII) képletű csoport) 4,99-5,34 Í1H, m, CONHCH)
7,10-8,34 (11H, m, aromás proton)
8,70 (IH, széles d, CONH)
-613
10. példa
N-[3-(Dietil-aniino)-l-fenil-piOpil]-kinaldinamid előállítása
Az 1. példában ismertetett eljárást megismételjük, 618 mg (3,0 millimói) N-(3-amino-3-feníl-propil)-N,N-dietil-amint és 575 mg (3,0 millimói) kinaldinoil-kloridol használva, igy 1,08 g (100%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajos termékként.
önmagában
IRó * (cm'1): 3380, 3220, 2970, 2810, • ' 1670, 1565, 1510, 1490,
1425, 1210, 1160, 1145, 1070, 845, 750, 695
NMR (CDCb) é:
1,06 (6H, t, J = 7 Hz, N(CH2Ctfj)2)
1,84-2,90 (8H, m, CfoClkmCIkClhM
5,17-5,50 (IH, m, CONHCW)
7,12-8,38 (UH, ni, aromás proton)
11. példa
N-[3-(Dietil-amino)-l-fenil-propil]-kinaldinamid-fumarát előállítása
Melegítés közben etanolban feloldunk 1,08 g (3,0 millimói) N-[3-(dietil-amino)-l-fenil-propil]-kinaldinamidot és 313 mg (3,0 mii— limól) fumársavat. Az így kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 8 ml etanolból átkristályosítjuk. így 1,14 g (88%) mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályos termékként, amelynek olvadás pontja 160-161 °C.
ÍRÓKBr (cnr1): 3280, 2990, 2950, 1655, 1560, maX 1520, 1495, 1425, 1210, 11C0,
980, 845, 775, 750, 695
NMR (CDCI3/CD3OD = 6/1) é:
1,24 (6H, t, J = 7 Hz, N(CHzCfl3)z)
2.20- 2,70 (2H, m, Cft>C/Í2N(CH2CH3)2)
2,80-3,40 (6H, m, C/feNÍCf/zClbb)
5,06-5,34 (IH, m, CONHCfí)
6,76 (2H, s, CH=CH}
7.20- 8,38 (11H, m, aromás proton)
12. példa
N-[l-(2-Metil-fenil)-3-piperidino-propilJ-kinaldinanhd előállítása
A 4. példában ismertetett eljárást megismételjük, 465 mg (2,0 millimói) l-[3-amino-3-(2-metil-fenil)-propil)-piperidint és 347 mg (2,0 millimói) kinaldinsavat használva, igy 736 mg (95%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajos termékként.
önmagában
IRv ,„.iS (cnr1): 3260, 2930, 2850, 2770,
1665, 1515, 1495, 1425, 1160, 850, 755
NMR (CDCb) o:
1,28-1,88 (GH, ni, (V) képletű csoport) 1,88-2,60 (8H, m, (VI) képletű csoport) 2,49 (311, s, Cfft)
5,36-5,68 (111, m, CONHCtf)
6,90-8,30 (1011, m, aromás proton)
9,48 (IH, széles d, CONH)
13. példa
N-[l-(2-Metil-fenil)-3-piperidino-propil)-kinaldinamid-fumarát előállítása
A 11. példában ismertetett eljárást megismételjük, 736 mg (1,9 millimói) N-[l-(2-metil-feni))-3-piperidino-propil]-kinaldinamidot és 220 mg (1,9 millimói) fumársavat használva. így 708 mg (74%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
IRá’^Jcm-1): 3420, 3320, 2950, 1670, 1625, ‘,1X 1510, 1490, 1440, 1300, 1280,
1200, 770, 750 NMR (CDCb/CDsOD - 2/1) é:
1,42-2,04 (6H, m, (V) képletű csoport)
2,20-2,68 (211, ni, (XIV) képletű csoport)
2,45 (311, s, Cff3)
2,88-3,26 (CH, m, (XV) képletű csoport)
5,24-5,56 (111, m, CONHCfí)
6,75 (2H, s, CH=Cff)
7,04-8,40 (10H, m, aromás proton)
14. példa
N-[l-(3-Mi-til-fenil)-3-piperidino-propil]-kinaldinamid előállítása
Az 1. példában ismertetett eljárást megismételjük, 697 mg (3,0 millimói) l-[3-amino-3-(3-metil-feni))-propil]-piperidint és 575 mg (3,0 millimói) kinaldinoíl-kloridot használva. igy 755 mg (65%) mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk halványsárga szilárd termékként.
IRvKBr (cnr1): 3250, 2930, 2850, 2790, 1665, maX 1560, 1510, 1490, 1420, 1160,
1125, 845, 790, 750, 710
NMR (CDCb) é:
1,35-2,60 (17H, m, (IV) képletű csoport)
5,17-5,48 (IH, m, CONIICÍÍ)
6,90-8,35 (10H, m, aromás proton)
9,50 (IH, széles d, CONH)
-715 '
15. példa
N-[l-(3-Metil-fenil)-3-piperidino-propil]-kinaldinamid-fumarát előállítása
A 11. példában ismertetett eljárást megismételjük, 678 mg (1,75 millimól) N-(l-(3-metil-fenil)-3-piperidino-propil]-kinaldinamidot és 203 mg (1,75 millimól) fumársavat használva. így 620 mg (70%) mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályos termékként, amelynek olvadáspontja 143-145 °C.
HWKBl;(cnrl): 3460, 3340, 3020, 2950, 2860, maX 1670, 1550, 1520, 1490, 1290,
1165, 980, 840, 770, 700
NMR (CDCb/CDsOD = 6/1) δ:
1,40-2,00 (6H, m, (V, képletű csoport)
2,20-2,65 (5H, m, (XIV) képletű csoport)
2,80-3,20 (6H, m (XV) képletű csoport)
5,00-5,27 (IH, m, CONHCH)
6,76 (2H, s, CH=CH)
6,94-8,37 =1011, m aromás proton)
16. példa
N-[l-(4-Metil-fenil)-3-piperidino-propil]-kinaldinamid előállítása
Az 1. példában ismertetett eljárást megismételjük, 697 mg (3,0 millimól) l-[3-amino-3-(4rmetil-fenil)-propil]-piperidint és 575 mg (3,0 millimól) kinaldinoil-kloridot használva. így 1,09 g (94%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajos termékként.
önmagában
IR^ max (cnr1): 3390, 3280, 2940, 2870,
2810, 1670, 1565, 1510, 1490, 1425, 1160, 1125,
850, 815, 795, 760
NMR (CDCb) δ:
1,35-2,60 (17H, m, (IV) képletű csoport) 5,16-5,45 (IH, ni, CONHCH)
6,95-8,34 (10H, m, aromás proton)
9,50 (IH, széles d, CONH)
17. példa
N-(l-(4-Metil-fenil)-3-piperidino-propil]-kinaldinamid-oxalát előállítása
A 7. példában ismertetett eljárást megismételjük, 917 mg (2,36 millimól) N-[-1-(4-metil-fenil)-3-piperidino-propil]-kinaldinaniidot-és 298 mg (2,36 millimól) oxálsav-dihidrátot használva, igy 901 mg (80%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, 8 ml etanolból végzett átkristályosítás után feliér kristályos termékként, amelynek olvadáspontja 165-167 °C (bomlik).
IRVmax(eni 1): 3440> 3370’ 3010’ 2940’ 2860·
1720, 1680, 1560, 15Í0, 1490, 1420, 1200, 1155, 835, 800,
790, 765
NMR (CDCI3/CD3OD = 6/1) δ:
1,40-2,05 (611, m, (V) képletű csoport) 2,24-2,66 (5H, m, (XIV) képletű csoport) 2,70-3,40 (6H, m, (XV) képletű csoport) 5,00-5,27 (IH, m, CONHCH)
7,05-8,38 (10H, ni, aromás proton)
18. példa
N-[ l-(4-Mel.oxi-fenil)-3-pipcridino-propil]-k inaidinamid előállítása
Az 1. példában ismertetett eljárást megismételjük, 745 mg (3,0 millimól) l-[3-amino-3-(4-met.oxi-fenil)-propil]-pÍperidint és 575 mg (3,0 millimól) kinaldinoil-kloridot használva. így 1.03 g (85%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga ola-
jós termékként.
önmagában 1R4 „lax (cnr1): 3380, 3260, 3000, 2930,
2850, 2820, 2800, 2760,
1665, 1610, 1560, 1510,
1490, 1420, 1245, 1175,
1155, 1120, 1030, 840,
820, 790, 750
NMR (CDCb) á:
1,34-2,00 (14H, m, (IV) képletű csoport)
3,75 1311, s, 0C//3)
5,18-5,46 (IH, ni, CONHCH)
0,72-8,34 (10H, m, aromás proton)
9,50 (1)1, széles d, CONH)
Jft péída
N-[ l-(4-Metoxi-fenil)-3-piperidino-propil]-kinaldinamid-oxalát előállítása
A 7. példában ismertetett eljárást megismételjük, 1,03 g (2,56 millimól) N-[l-(4-metoxi-fenil)-3-piperidino-propil]-kinaldinamÍdot és 323 mg (2,56 millimól) oxélsav-dihidrátot használva. így 884 g (70%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, 8 ml etanol-
ból végzett átkristályosítás után fehér por-
szerű termékként.
IR1- ^'cr1): 3440, 3370, 2940, 1720, 1660,
max 1610, 1560, 1510, 1490, 1420, 1245, 1180, 1030, 845, 825, 775
NMR (CDCb) δ
1,38-2,16 (611, ni, (V) képletű csoport)
2,16-3,85 (UH, ni, (VI) képletű csoport)
•1,92-5,26 (IH, ni, CONHCH)
6,68-8,26 Í10H, m, aromás proton)
8,50 (111, széles d, CONH)
-817
1. referenciapélda béta-Piperidino-propiofenon-hidrok lórid előállítása
120 g acetofenon, 133 g piperidin-hidroklorid és 50 g paraformaldehid 120 ml etanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, hogy megszilárduljon. A képződött szilárd anyagot 400 ml aceton adagolása után összetörjük, majd szűréssel elkülönítjük. Az elkülönített csapadékot egymás után acetonnal, majd hexánnal mossuk és szárítjuk, igy 191,6 g (75,4%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér pikkelyes termék formájában.
Azonos módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
(XVI) általános képletű vegyületek
X = H, Z = (XVII) képletű csoport: o.p. 189-190 nC
X = H, Ζ = (XVIII) képletű csoport: o.p. 160-162 °C
X = H, Z = (XIX) képletű csoport: o.p. 160-161 °C
X = H, Z = N( C2ll5)2 : o.p. 92-93 nC
X = 2-CH3, Ζ = (XVIII) képletű csoport: o.p. 170-172 nC
X = 3-CH3, Z = (XVIII) képletű csoport: o.p. 154-155 C
X = 4-CH3, Ζ = (XVIII) képletű csoport: o.p. 173-175 °C
X = 4-OCH3, Ζ = (XVIII) képletű csoport: o.p. 205-207 nC
2. referenciapélda béta-Piperidino-propiofi-non-oxim előállítása
470 ml vízben feloldunk 60,2 g béla-piperidino-propiofenon-bidrokloridot és 18,1 g hídroxílamin-hidrokloridot, majd az így kapott oldathoz kis adagokban 21,9 g nátrium-hídrogén-karbonátot adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd hozzáadjuk 14,2 g nátrium-hidroxid 47 ml vízzel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet intenzíven keverjük, majd 2 órán át állni hagyjuk. A kivált fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd egymás után 200 ml vízzel és etanollal kétszer-kétszer mossuk. A csapadék megszáritásakor fehér színű szilárd anyagot kapunk. Ezt azután metanolból átkristályosítva 41,2 g (74,8%) mennyiségben a cím szeritni vegyületet kapjuk ezüstös fehér pikkelyes termékként.
Azonos módon állíthatók elő a következő vegyületek is.
18
(XX) általános képletű vegyületek
X = H, Ζ = (XVII) képletű csoport:
o.p. 150,5-151,5 °C
X = H, Ζ = (XVIII) képletű csoport:
o.p. 154-156 °C
X = H, Ζ = (XIX) képletű csoport:
o.p. 141-142 °C
X = 11, Z = N(C2H5)z:
o.p. 93,5-94,5 °C
X - 2-CH3, Ζ = (XVII) képletű csoport:
o.p. 89-90,5 °C
X = 3-013, Ζ - (XVII) képletű csoport:
o.p. 127-129 °C
X = 4-CH3, Ζ = (XVII) képletű csoport:
o.p. 175-178 °
X = 4-OCH3, Ζ - (XVII) képletű csoport:
o.p. 132-134 °C
3. referenciapélda l-(3-Anüno-fenil-propil)-piperidin-dioxalát előállítása
Keverés közben 23,2 g béta-piperidino- propiofenon-oxim 200 ml hangyasavval készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 19,íi g cinkport,. Λ kapott reakcióelegyben hő fejlődik. Amikor a reakcíóelegy hőmérséklete a 65 °C-ot eléri az adagolást megszakítjuk. Ezután a cink por adagolását meg-megszakitva folytatjuk úgy, hogy a reakcíóelegy hőmérséklete 60 <’C és 65 °C között maradjon. Amikor megfigyelhető, hogy a cinkpor adagolása már nem fejleszt hőt, akkor a cinkpor megmaradt mennyiségét teljes egészében hozzáadjuk a reakcióelegyhez. Két órán át tartó keverést követően az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd 100 ml hangyasavval mossuk. A szürletet és a mosófolyadékot elegyítjük, majd csökkentett, nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 200 ml vizet adunk, majd az igy kapott oldat pH-értékét 8-ra beállítjuk vizes nátrium-hidroxid-oldattal és ezután kloroformmal mossuk. A vizes oldat pH-értékét ezt követően 11-re beállítjuk vizes nátrium-hidroxiiloldattal, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot nátrium-szulfát fölött, szárítjuk, a száraz extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk nyers formában.
Ezt a nyers terméket feloldjuk 200 ml etanolban, majd az oldathoz hozzáadjuk 25,2 g oxálsav-dihidrát 200 ml etanollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet állni hagyjuk, amikor fehér színű kristályok válnak ki. A kristályokat kiszűrjük, majd etanollal mossuk és szárítjuk, igy 27,9 g (70%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Azonos módon állíhatók elő a következő vegyületek is.
-919 (XXI) általános képletű vegyületek X = Η, Z = (XVII) képletű csoport:
o.p. 190-191 °C (bomlik) X = Η, Z = (XVIII) képletű csoport:
o.p. 178-180 °C (bomlik)
X = H,
X = H,
X = 3-CH3,
X = 4-CHa,
Z = (XIX, képletű csoport: o.p. 182-184 °C (bomlik)
Z = NICzHsh: o.p. 119-121 °C Z = (XVII) képletű csoport:
o.p. 178-180 °C (bomlik) Z = (XVII) képletű csoport:
o.p. 128-130 °C
A dioxalátok a megfelelő szabad savakká alakíthatók át vizes lúgoldattal való kezelés útján.·
20. példa
Pellet előállítása
220 mg súlyú pelleteket állíthatunk elő a következő komponensekből: kinaldinamid-származék
(hatóanyag) 50 mg
laktóz 103 mg
keményítő 50 mg
magnézium-sztearát 2 mg
hidroxí-propil-cellulóz 15 mg
21. példa
..Kapszula előállítása
Egy kemény zselatinkapszula 350 mg maganyagot tartalmaz, amely a kővetkező komponensekből áll:
kinaldinamid-származék
(hatóanyag) 40 mg
laktóz 200 mg
keményítő 70 mg
poli(vinil-pirrolidon) 5 mg
kristályos cellulóz 35 mg
22. példa
Granula előállítása g granula a következő komponenseket
tartalmazza:
kinaldinamid-származék
(hatóanyag) 200 mg
laktóz 450 Híg
kukoricakeményítő 300 mg
hidroxi-propil-cellulóz 50 mg

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az új, (I) általános képletű kinaldinamid-szarmazékok - a képletben
    R1 és R2 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot je— lentenek vagy együtt 5-7 tagú telített gyűrűt alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, és
    5 X jelentése hidrogénatom vagy
    1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport valamint gyógyászatilag elfogadható savaddí10 ciós sóik/ előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű kinaldinsavat vagy reakcióképes származékát valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R1, R2 és X jelentése a tárgyi körben megadott - reagál15 tatjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet megfelelő savval végzett kezeléssel gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal
    20 jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (ΠΙ) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R1 és R2 egymástól függetlenül 1-1 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent.
    25
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R1 és R2 együtt 5-7 tagú telített gyűrűt alkotnak azzal a nitrogén
    30 -atommal, amelyhez kapcsolódnak.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében X jelentése hidrogén35 atom.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében X jelentése 1-4 szénato40 mot tartalmazó alkilcsoport,
  6. 6. Az l. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Π) képletű kinaldinsav reakcióképes származékaként savhalogenidjét, vegyes anhidridjét vagy reakcióképes észte45 rét használjuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű kinaldinsavat valamely (III) általános képletű vegyülettel kondenzálószer jelenlétében reagáltatjuk.
    50
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás
    N-[3-(dietil-amino,-l-fenÍl-propil]-kinaldinamid,
    N-(l-fenil-3-pirrolidino-propil)-kinaldinamid,
    N-(]-feiiil-3-piptíridÍno-propil)-kinaldinamid,
    55 N-[3-(perhidroazepin-l-il)-l~fenil-propíl]-ki~ naldinainid,
    N-[l-(2~iuetil-fenil)-3-piperidino-propil]-kinal dinárai d,
    N-[ 1-(3-metil-fenil)-3-piperidÍno-propil]-ki60 naldinamid,
    N-[l-(4-metil-fenil)-3-piperidino-propil]-kinaldinaniíd,
    N-[l-(4-metoxi-fenil)-3-piperidino-propil]-kinaldinemid előállítására, azzal jellemezve,
    -1021 hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savaddiciós só képzéséhez savként hidrogén-kloridot, hidrogén-bromi- 5 dót, kénsavat, foszforsavat, eitromsaval, fumársavat, maleinsavat, borkősavat, oxálsavat, metánszulfonsavat vagy p-toluolszulfonsavat használunk.
  10. 10. Eljárás gyógyászati készítmények 10 előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben
    R1 és R2 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek vagy együtt 5-7 tagú telített gyűrűt alkotnak azzal a nitrogénalommal, amelyhez kapcsolódnak, és
    X jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készitménynyé alakítjuk.
    -1 lap képletekkel
HU863637A 1985-02-25 1986-08-19 Process for producing new quinaldinamide derivatives HU197310B (en)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP60036010A JPS61197558A (ja) 1985-02-25 1985-02-25 新規なキナルジン酸アミド誘導体およびその製造法
US06/895,938 US4764617A (en) 1985-02-25 1986-08-13 Quinaldinamide derivatives
EP86306294A EP0256181B1 (en) 1985-02-25 1986-08-14 Novel quinaldinamide derivatives and their preparations
AU61155/86A AU581531B2 (en) 1985-02-25 1986-08-14 Novel Quinaldinamide derivatives and their preparations
ZA866196A ZA866196B (en) 1985-02-25 1986-08-18 Novel quinaldinamide derivatives and their preparations
HU863637A HU197310B (en) 1985-02-25 1986-08-19 Process for producing new quinaldinamide derivatives
BR8603987A BR8603987A (pt) 1985-02-25 1986-08-21 Processo para a preparacao de um derivado de quinaldinamida e para a preparacao de um sal de adicao de acido do derivado de quinaldinamida
CN86105465A CN1015102B (zh) 1985-02-25 1986-08-22 新的喹哪啶酰胺衍生物的制备方法

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP60036010A JPS61197558A (ja) 1985-02-25 1985-02-25 新規なキナルジン酸アミド誘導体およびその製造法
ZA866196A ZA866196B (en) 1985-02-25 1986-08-18 Novel quinaldinamide derivatives and their preparations
HU863637A HU197310B (en) 1985-02-25 1986-08-19 Process for producing new quinaldinamide derivatives
BR8603987A BR8603987A (pt) 1985-02-25 1986-08-21 Processo para a preparacao de um derivado de quinaldinamida e para a preparacao de um sal de adicao de acido do derivado de quinaldinamida
CN86105465A CN1015102B (zh) 1985-02-25 1986-08-22 新的喹哪啶酰胺衍生物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46311A HUT46311A (en) 1988-10-28
HU197310B true HU197310B (en) 1989-03-28

Family

ID=36926419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU863637A HU197310B (en) 1985-02-25 1986-08-19 Process for producing new quinaldinamide derivatives

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4764617A (hu)
EP (1) EP0256181B1 (hu)
JP (1) JPS61197558A (hu)
CN (1) CN1015102B (hu)
AU (1) AU581531B2 (hu)
BR (1) BR8603987A (hu)
HU (1) HU197310B (hu)
ZA (1) ZA866196B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59709770D1 (de) 1996-12-11 2003-05-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung gemischter Anhydride
EP1013276A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
DE19956786A1 (de) * 1999-11-25 2001-05-31 Basf Ag Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Amine
CN1547575A (zh) * 2001-06-12 2004-11-17 Sk��ʽ���� 新颖苯基烷基二胺和酰胺类似物
WO2006135694A2 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Acadia Pharmaceuticals Inc. Uii-modulating compounds and their use
TW201612161A (en) * 2014-01-20 2016-04-01 Bayer Cropscience Ag Quinoline derivatives as insecticides and acaricides

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1825623A (en) * 1931-09-29 Oonhohachzn
US3704322A (en) * 1969-09-24 1972-11-28 Malesci S A S Inst Farmacobiol N-alkyl-n'-(1-naphthoyl) ethylene diamines
GB1383088A (en) * 1972-07-03 1975-02-05 Allen & Hanburys Ltd Pharmacologically active quinaldamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN86105465A (zh) 1988-03-02
EP0256181B1 (en) 1991-01-23
EP0256181A1 (en) 1988-02-24
JPS61197558A (ja) 1986-09-01
JPH0582385B2 (hu) 1993-11-18
AU581531B2 (en) 1989-02-23
BR8603987A (pt) 1988-04-12
US4764617A (en) 1988-08-16
HUT46311A (en) 1988-10-28
CN1015102B (zh) 1991-12-18
AU6115586A (en) 1988-02-18
ZA866196B (en) 1987-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2158108C (en) Compositions containing sertraline and a 5-ht1d receptor agonist or antagonist
US3843662A (en) 2-halo-5-(substituted piperidino sulfonyl)benzoic acids
DE3906920A1 (de) Piperazinderivate oder deren salze, verfahren zur herstellung derselben und pharmazeutische mittel mit einem gehalt derselben als wirkstoff
FR2674849A1 (fr) Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique.
CA2628040A1 (en) Alkylcarbamoyl naphthalenyloxy- octenoylhydroxyamide derivatives having inhibitory activity against histone deacetylase and preparation thereof
DE60316683T2 (de) Phenylcyclohexylpropanolaminderivate, deren herstellung und therapeutsche anwendung
US3992441A (en) Sulfamylbenzoic acids
EP0136274B1 (en) 1-piperazine carboxamide derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
NO172392B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-(1,2-c)-pyrrolo-7-tiazolkarboksamider
EP0104614B1 (en) Phenylpiperazine derivatives and process for producing the same
DE2112249A1 (de) Pharmakologisch wirksame Derivate von Phenylalkylaminen
WO2000027808A1 (de) N-arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
HU197310B (en) Process for producing new quinaldinamide derivatives
SU1402251A3 (ru) Способ получени производных 3-фенил-2-пропенамина в виде геометрических изомеров или их смесей, а также фармакологически приемлемых солей
EP0389425B1 (de) Neue Benzothiopyranylamine
US4552765A (en) Aletheine derivatives
US5143912A (en) Tricyclic pyridone derivatives
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
EP0101380A2 (fr) Nicotinamide 1-oxyde N-substitué, ses sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US4661522A (en) Cycloalkane-indene-carboximidamide derivatives
DE69713354T2 (de) Hydroxamsäure-derivate
DE69713128T2 (de) 4-(1-piperazinyl)benzosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutischen verwendungen
EP0663395B1 (de) 3-(Phenylalkylaminoalkyloxy)-5-phenylpyrazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als herzfrequenzsenkendes Mittel
US5258387A (en) Tricyclic pyridone derivatives
CA1210392A (fr) Procede pour la preparation d&#39;amides n-substitues, et les amides ainsi obtenus

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee