CN101508674B - 含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物，其结构通式如下：
其制备：7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮与1，3-溴氯丙烷在钠氢作用下于DMF溶剂中反应得到1-(7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)-3-氯丙烷；再与哌嗪在有机溶剂中回流反应0.5～48小时得到7，8-二甲氧基-3-[3-(1-哌嗪)丙基]-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮；最后与N取代-2-氯乙酰胺回流反应1～48小时，即得含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物；该化合物在制备治疗心肌缺血性疾病药物中的应用。本发明的化合物具有较好的抗心肌缺血活性；并且制备方法简单，易操作，成本低。
Description
技术领域
本发明属苯并氮杂卓-2-酮类化合物及其制备和应用领域，特别是涉及一种含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物及其制备和应用。
背景技术
近年来，随着人们生活和工作节奏的加快、社会的老龄化，心脑血管疾病的发病率呈逐渐上升趋势，其中心绞痛和心肌梗塞等心肌缺血性疾病是一种发病率很高的心脑血管疾病，是致死的主要病因。主要治疗药物包括硝酸酯类冠脉扩张药、β-受体阻滞剂和钙离子拮抗剂等，尤其以β-受体阻滞剂使用较为广泛。但在临床应用中存在很多禁忌症，包括气道堵塞、房室传导阻滞和失常性心力衰竭等，临床应用受到一定限制。
病理学研究表明，心率是心血管疾病的重要危险因子，静息心率升高与心血管疾病的死亡率呈正相关。因此，降低患者的静息心率对于改善患者预后，提高患者生存率具有重要意义。1990年Manfred R.等科学家为筛选更多更新的心率减缓剂做了大量的研究，他们通过多种杂环化合物的体系来取代钙离子拮抗剂维拉帕米(Verapamil)的α-异丙基乙腈组分，代表化合物为法拉帕米(Falipamil)，这些化合物具有一种特效的减缓心律的活性，这些制剂能够降低心律并且与经典的钙离子通道或β-阻断剂不同，在中心房结点上发挥作用，因此它们已经被任名为中心房结点抑制剂。原型的法拉帕米(Falipamil)又被活性和选择性更佳的苯并七元环内酰胺所替代，并且通过苯蒎酮衍生物UL-FS延长了作用时间。这种新一代的化合物的代表化合物为扎替雷定(Zatebradine)，其结构特性关系揭示了芳环上的取代基，中间的氮原子的本性以及与之相连的碳链的长度对于活性的影响[Manfred R.；et.al.，J.Med.Chem.，1990，33(5)：1496～1504]。
1991年Andreas B.等人为了寻求具有不同药物代谢动力学的特效心率减缓剂，合成了一系列扎替雷定(Zatebradine)的杂芳环衍生物，并对它们减缓心率的活性、选择性和耐受性进行了评定。化合物的链长n和杂芳环体系决定了化合物的生物活性，未取代的苯并噻吩和苯并呋喃与长度为2的碳链相连可形成具有高活性的心率减缓剂，其中一些新化合物同时具有高心率减缓性，高选择性和强耐受性，为短效心率减缓剂的发展做出了巨大的贡献[Andreas B.；et.al.，J.Med.Chem.，1991，34(3)：942～947]
2005年Romanelli M.N.等人合成了一系列扎替雷定(Zatebradine)的类似物，与1991年Andreas B.等人合成的衍生物的不同之处为改变了苯并氮杂卓结构和碳链的连接方式。通过化合物对豚鼠心室的影响比较它们的活性，活性较强的化合物还将进一步采用膜片钳技术对自发性高血压大鼠的心室肌细胞进行研究，测定它们对超级化If电流的阻滞性能[Romanelli M.N.；et.al.，Bioorg.Med.Chem.，2005，13(4)：1211～1220]。
随着分子生物学技术和膜片钳技术的发展，使人们对If电流，特别是对f-通道的结构和功能有了比较深刻的认识，f-通道为高度极化的环磷酸腺苷门控的通道(Thehyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated(HCN)channel)。If电流(Pacemaker‘funny’current)是一种心脏起搏电流，是超极化激活的内向钠、钾离子流，它决定舒张期去极化曲线趋向于域电位的斜率，因此它控制连续动作电位的间隔，主要参与心肌细胞舒张期的除极化过程，控制心率。If抑制剂是近年来发展起来的一类新型的抗心肌缺血药物，通过特异性的抑制窦房结的If电流，降低心肌细胞动作电位去极化，减慢心率，降低心肌耗氧，改善心肌功能[段徐；凌峰，国外医学内科学分册，2006，33(8)：323-325；Borer，J.S.，Pharmacol.Res.2006，53(5)：440-445；Bucchi A.；et.al.，Curr.Opin.Pharmacol.，2007，7(2)：208-213]。
目前正处于临床研究或使用的If抑制剂包括伊伐布雷定(Ivabradine)、扎替雷定(Zatebradine)和西洛雷定(Cilobradine)等。伊伐布雷定是1993年Peglion JL等从一系列苯并环丁烷类化合物中筛选得到新型If抑制剂，由法国施维雅(Servier)公司研究开发，是第一个上市的该类抗心肌缺血药物，2006年初经欧盟批准在其所包括的27个国家获准上市，商品名为Procoralan[Kubota H.；et.al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，3049-3052；Romanelli M.N.；et.al.，Bioorg.Med.Chem.2005，13(4)：1211-1220]。
尽管在伊伐布雷定临床应用中具有较强减慢心率和抗心肌缺血活性，但存在生物利用度低等缺点，心绞痛的发病机理非常复杂，临床需要具有多种心肌保护作用的新型抗心绞痛药物。因此，众多学者不断对其进行结构修饰工作，主要包括用芳香环或杂环取代苯并环丁烷和苯并氮杂卓-2-酮环结构以及上述两个基团间连接碳链长度的改变等，以期发现活性强和副作用小的抗心绞痛新药。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物及其制备和应用，该化合物在体外对CaCl2和KCl诱导的大鼠主动脉条收缩抑制活性和对大鼠心率降低活性，均有不同程度的抑制作用，对心绞痛等心肌缺血性疾病的预防和治疗具有重要作用，而且该化合物具有较好的抗心肌缺血活性；并且制备方法简单，易操作，原料来源方便，成本低。
本发明的一种含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物，其分子结构通式为：
其中，R1为苯基和噻唑基等芳香环，苯环上的取代基为氢、甲基、甲氧基、卤素或硝基等；性状：白色或淡黄色固体。
所述的含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物为N-(4-甲氧基苯)-2-{4-[3-(7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)丙基]哌嗪基}乙酰胺，其结构式为：
其中R1为4-甲氧基苯基；
分子式：C28H36N4O5；性状：白色固体；熔点：100～102℃。
所述的含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物为N-(2-噻唑基)-2-{4-[3-(7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)丙基]哌嗪基}乙酰胺，其结构式为：
其中R1为2-噻唑基；
分子式：C24H31N5O4S；性状：白色固体；熔点：136～138℃；
所述的含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{4-[3-(7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)丙基]哌嗪基}乙酰胺，其结构是为：
其中R1为2-氯-6-甲基苯基；
分子式：C27H35ClN4O4；性状：白色固体；熔点：90～92℃
本发明的一种含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物的制备方法，包括：
(1)将7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮溶解于DMF溶剂中，在钠氢作用下，与1，3-氯溴丙烷室温反应8小时，得到1-(7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)-3-氯丙烷；
(2)再与哌嗪在有机溶剂中和在碱作用下回流反应0.5～48小时得到7，8-二甲氧基-3-[3-(1-哌嗪)丙基]-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮；1-(7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)-3-氯丙烷与哌嗪的摩尔比为1∶1～10；
(3)将1，3-二氢-7，8-二甲氧基-3-[3-(1-哌嗪)丙基]-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮在碱存在下，于有机溶剂中，与N取代-2-氯乙酰胺在室温～反应溶剂沸点下反应1～48小时后，转移至分液漏斗，饱和Na2CO3溶液洗涤，水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸去甲苯，制得含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物；其中，1，3-二氢-7，8-二甲氧基-3-[3-(1-哌嗪)丙基]-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮与三乙胺的重量体积比为1克∶0.1～10毫升，1，3-二氢-7，8-二甲氧基-3-[3-(1-哌嗪)丙基]-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮与N取代-2-氯乙酰胺的摩尔比为1∶1～10，1，3-二氢-7，8-二甲氧基-3-[3-(1-哌嗪)丙基]-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮与有机溶剂的比例为1克∶1～100毫升。
所述步骤(3)中N取代-2-氯乙酰胺为N-(4-甲氧基苯基)-2-氯乙酰胺、N-(4-苯基)-2-氯乙酰胺、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-氯乙酰胺、N-(4-氟苯基)-2-氯乙酰胺、N-(4-硝基苯基)-2-氯乙酰胺或N-(2-噻唑基)-2-氯乙酰胺；
所述步骤(2)和(3)中的有机溶剂为DMF，N，N-二甲基乙酰胺，乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、四氢呋喃、苯、甲苯、氯仿、1，4-二氧六环或二甲基亚砜；
所述步骤(2)和(3)中，碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或吡啶；碱与1-(7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)-3-氯丙烷和7，8-二甲氧基-3-[3-(1-哌嗪)丙基]-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮摩尔比为1∶0.1～10∶0.1～10。
所述步骤(1)中的1，3-二氢-7，8-二甲氧基-3-[3-(1-哌嗪)丙基]-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮，其结构式为：
性状：白色固体；熔点：85～88℃。
本发明的含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物在制备预防和治疗心绞痛等心肌缺血性疾病及其并发症中的药物中的应用。
由于雷诺嗪(Ranolazine)的作用机理与伊伐布雷定有相似之处，都降低心肌耗氧，故本发明借鉴了在雷诺嗪结构中含有哌嗪芳基乙酰胺的结构片段，在苯并氮杂卓-2-酮环的结构中引入了哌嗪环和芳基乙酰胺的片段，通过对先导化合物伊伐布雷定和雷诺嗪进行剖解和拼合得到含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物，并测定化合物在体外对CaCl2和KCl诱导的大鼠主动脉条收缩抑制活性和大鼠心率降低活性进行了研究。
有益效果
(1)本发明的化合物在体外对CaCl2和KCl诱导的大鼠主动脉条收缩抑制活性和对大鼠心率降低活性，均有不同程度的抑制作用，对心绞痛等心肌缺血性疾病的预防和治疗具有重要作用，而且该化合物具有较好的抗心肌缺血活性。
(2)该制备方法简单，易操作，原料来源方便，成本低。
附图说明
图1为含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物的化学结构通式；
图2为实施例1中1，3-二氢-7，8-二甲氧基-3-[3-(1-哌嗪)丙基]-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮的核磁共振氢谱图；
图3为实施例2中N-(4-甲氧基苯)-2-{4-[3-(7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)丙基]哌嗪基}乙酰胺的核磁共振氢谱图；
图4为实施例2中N-(4-甲氧基苯)-2-{4-[3-(7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)丙基]哌嗪基}乙酰胺的质谱图；
图5为实施例3中N-(2-噻唑基)-2-{4-[3-(7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)丙基]哌嗪基}乙酰胺的核磁共振氢谱图；
图6为实施例3中N-(2-噻唑基)-2-{4-[3-(7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)丙基]哌嗪基}乙酰胺的质谱图；
图7是实施例4中N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{4-[3-(7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)丙基]哌嗪基}乙酰胺的核磁共振氢谱图；
图8是实施例4中N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{4-[3-(7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)丙基]哌嗪基}乙酰胺的质谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
1，3-二氢-7，8-二甲氧基-3-[3-(1-哌嗪)丙基]-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮的制备：
(1)7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮(2.8g，13mmol)溶于22ml DMF中，搅拌状态下分批加入钠氢(0.37g，15mmol)，继续搅拌10分钟，滴入冰浴冷却条件下的1-氯-3-溴丙烷(1.64ml，15mmol)和8ml DMF的混合液中，室温反应8小时，将反应液倒入等体积冰水中，浅黄色晶体析出，抽率，干燥，用丙酮纯化得2.56g 1-(7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)-3-氯丙烷的浅黄色针尖状晶体，产率66.5％；
(2)1-(7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)-3-氯丙烷(6.0g，20.3mmol)溶解于50ml无水乙醇，加入少量碘化钾催化，升温回流30分钟，冷却至室温，滴加入哌嗪(9.5g，0.102mol)、碳酸钾(14.1g，0.102mol)和无水乙醇(100ml)的混合液中，80℃下反应8小时，反应完毕冷却至室温，浓缩，二氯甲烷萃取(20ml×3)，稀盐酸(20ml×2)有机层，水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，得5.54g淡黄色固体，产率79％。柱层析分离[展开剂V(甲醇)∶V(二氯甲烷)＝1∶20]得白色固体。
1，3-二氢-7，8-二甲氧基-3-[3-(1-哌嗪)丙基]-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮的性质，如下：
本品为白色固体，m.p.：85～88℃；
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.64-1.71(m，2H，-CH2-)，2.32(t，2H，-CH2-)，2.62(t，4H，2-CH2-CH2-N＜)，3.12(t，4H，2-CH2-CH2-N＜)，3.42(d，2H，＞N-CH2-C＝O)，3.58(t，2H，-CH2-)，3.88(s，6H，2-OCH3)，6.18(d，1H，Ph-CH＝CH-)，6.33(d，1H，Ph-CH＝CH-)，6.72(s，1H，Ph-H)，6.78(s，1H，Ph-H)；化学位移δ在1.64-1.71ppm的多重峰为连接链丙基中间位亚甲基上的2个氢信号；δ在2.32ppm的三重峰为与哌嗪相连的亚甲基上的2个氢信号；δ在2.62ppm的峰为哌嗪环上2个亚甲基的4个氢信号，呈宽峰；δ在3.12ppm同样为哌嗪环上亚甲基的4个氢信号，较另两个亚甲基氢向低场移动，呈宽峰；δ在3.42ppm的单峰为苯并氮杂卓环内亚甲基的2个氢信号；δ在3.58ppm的三重峰为苯并氮杂卓的氮相连的丙基上的亚甲基的2个氢信号；δ在3.88ppm的两个单峰为苯并氮杂卓-2-酮环上的2个甲氧基上的6个氢信号；δ在6.18ppm和6.33ppm的两个双重峰分别为苯并氮杂卓-2-酮环中双键上的2个氢信号；δ在6.72ppm和6.78ppm的两个单峰分别为苯并氮杂卓-2-酮环中苯环上2个氢信号。
实施例2
N-(4-甲氧基苯)-2-{4-[3-(7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)丙基]哌嗪基}乙酰胺的制备：
将实施例1制备的1，3-二氢-7，8-二甲氧基-3-[3-(1-哌嗪)丙基]-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮(2.0g，5.8mmol)，4ml三乙胺，20ml甲苯加入圆底烧瓶，加热搅拌至溶解，再加入N-(4-甲氧基苯基)-2-氯乙酰胺(1.4g，6.96mmol)，80℃下反应17h，反应毕冷却至室温，转移至分液漏斗，饱和Na2CO3溶液(20ml×2)洗涤有机层，再用20ml水洗，取有机层，无水Na2SO4干燥，浓缩后通过柱层析分离[展开剂V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝90∶1]得浅黄色色固体0.87g，收率30％。
N-(4-甲氧基苯)-2-{4-[3-(7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)丙基]哌嗪基}乙酰胺的性质，如下：
本品为浅黄色固体，m.p.：100～102℃；
IR(KBr)v cm-1：3286，2928，1660，1613，1554，1508，1409，1380；红外IR光谱中3286cm-1为酰胺键中N-H的伸缩振动吸收峰，2928cm-1苯环上甲氧基的C-H的伸缩震动吸收峰，1660cm-1为苯并氮杂卓上C＝O和酰胺键中C＝O伸缩振动产生的吸收峰，1613cm-1和1554cm-1为苯环的骨架伸缩振动吸收峰，1508cm-1芳香仲胺的吸收峰，1409cm-1为C-N伸展酰胺的吸收峰，1380cm-1为C-H面外伸缩振动吸收峰；
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.69-1.72(m，2H，-CH2-)，2.29(t，2H，-CH2-)，2.45(t，4H，2-CH2-CH2-N＜)，2.61(t，4H，2-CH2-CH2-N＜)，3.10(s，2H，＞N-CH2-C＝O)，3.48(s，2H，Ph-CH2-C＝O)，3.60(t，2H，-CH2-)，3.79(s，3H，-OCH3)，3.88(s，6H，2-OCH3)，6.22(d，1H，Ph-CH＝CH-)，6.34(d，1H，Ph-CH＝CH-)，6.72(s，1H，Ph-H)，6.79(s，1H，Ph-H)，6.87(d，2H，2Ph-H)，7.46(d，2H，2Ph-H)，8.96(s，1H，Ph-NH-C＝O)；化学位移δ在1.69-1.72ppm的多重峰为连接链丙基中间位亚甲基上的2个氢信号；δ在2.28ppm的三重峰为与哌嗪相连的亚甲基上的2个氢信号；δ在2.45ppm的峰为哌嗪环上2个亚甲基的4个氢信号，呈宽峰；δ在2.61ppm同样为哌嗪环上亚甲基的的的4个氢信号，较另两个亚甲基氢向低场移动，呈宽峰；δ在3.10ppm的单峰为与酰胺相连的亚甲基的2个氢信号；δ在3.48ppm的单峰为苯并氮杂卓环内亚甲基的2个氢信号；δ在3.60ppm的三重峰为苯并氮杂卓的氮相连的丙基上的亚甲基的2个氢信号；δ在3.79ppm的单峰为苯环上甲氧基的3个氢信号；δ在3.88ppm的两个单峰为苯并氮杂卓-2-酮环上的2个甲氧基上的6个氢信号；δ在6.22ppm和6.34ppm的两个双重峰分别为苯并氮杂卓-2-酮环中双键上的2个氢信号；δ在6.72ppm和6.79ppm的两个单峰分别为苯并氮杂卓-2-酮环中苯环上2个孤立的氢信号；δ在6.87ppm的双重峰为苯环上的2个氢信号；δ在7.46ppm的双重峰为苯环上另外2个氢信号；δ在8.96ppm的宽峰为活泼的仲胺氢信号。
MS(m/z)：508(M+，18.9)，359(21.66)，289(18.08)，260(17.4)，204(11.92)，179(8.35)，139(100)，97(18.45)，70(18.29)。m/z 508为分子离子峰，失去芳酰胺片段后所得片段的离子峰为m/z 359，再失去哌嗪片环所得片段的离子峰为m/z 260，化合物裂解产生的7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮片段的离子峰为m/z 219，失去一个甲基则为m/z 204的离子峰，其它碎片见质谱图。
实施例3
N-(2-噻唑基)-2-{4-[3-(7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)丙基]哌嗪基}乙酰胺的制备：
将实施例1制备的1，3-二氢-7，8-二甲氧基-3-[3-(1-哌嗪)丙基]-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮(3.0g，8.86mmol)，6ml三乙胺，30ml 1，4-二氧六环加入圆底烧瓶，加热搅拌至溶解，再加入N-(2-噻唑基)-2-氯乙酰胺(1.84g，10.42mmol)，80℃下反应17h，反应毕冷却至室温，转移至分液漏斗，饱和Na2CO3溶液(20ml×2)洗涤有机层，再用20ml水洗，取有机层，无水Na2SO4干燥，浓缩后通过柱层析分离[展开剂V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝70∶1]得白色固体1.71g，收率40％。
N-(2-噻唑基)-2-{4-[3-(7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)丙基]哌嗪基}乙酰胺的性质如下：
本品为白色固体，m.p.：136～138℃。
IR(KBr)v cm-1：3448，2927，2361，1654，1636，1509，1458，1430，1401，1276，1251，1172，1023，839；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.72(m，2H，-CH2-)，2.32(t，2H，-CH2-)，2.49(t，4H，2-CH2-CH2-N＜)，2.63(t，4H，2-CH2-CH2-N＜)，3.23(s，2H，＞N-CH2-C＝O)，3.43(s，2H，Ph-CH2-C＝O)，3.61(t，2H，-CH2-)，3.89(2s，6H，2-OCH3)，6.21(d，1H，Ph-CH＝CH-)，6.33(d，1H，Ph-CH＝CH-)，6.72(s，1H，Ph-H)，6.79(s，1H，Ph-H)，6.99(d，1H，Thiazole-H)，7.45(d，1H，Thiazole-H)，10.28(s，1H，Ph-NH-C＝O)；MS(m/z)：485(M+，19.49)，359(30.01)，289(31.48)，260(28.97)，204(20.85)，176(14.32)，139(100)，97(30.49)，70(30.29)。
实施例4
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{4-[3-(7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)丙基]哌嗪基}乙酰胺的制备：
将实施例1制备的1，3-二氢-7，8-二甲氧基-3-[3-(1-哌嗪)丙基]-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮(2.0g，5.8mmol)，4ml三乙胺，20ml甲苯加入圆底烧瓶，加热搅拌至溶解，再加入N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-氯乙酰胺(1.52g，6.96mmol)，80℃下反应17h，反应毕冷却至室温，转移至分液漏斗，饱和Na2CO3溶液(20ml×2)洗涤有机层，再用20ml水洗，取有机层，无水Na2SO4干燥，浓缩后通过柱层析分离[展开剂V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝70∶1]得白色固体1.2g，收率41％。
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{4-[3-(7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)丙基]哌嗪基}乙酰胺的性质如下：
本品为白色固体，m.p.：90～92℃。
IR(KBr)v cm-1：3312，2936，2817，1655，1511，1458，1401，1377，1275，1236，1162，855；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.69-1.73(m，2H，-CH2-)，2.18(s，3H，Ph-CH3)2.29(t，2H，-CH2-)，2.48(t，4H，2-CH2-CH2-N＜)，2.72(t，4H，2-CH2-CH2-N＜)，3.18(s，2H，＞N-CH2-C＝O)，3.43(s，2H，Ph-CH2-C＝O)，3.61(t，2H，-CH2-)，3.88(s，6H，2-OCH3)，6.23(d，1H，Ph-CH＝CH-)，6.34(d，1H，Ph-CH＝CH-)，6.73(s，1H，Ph-H)，6.79(s，1H，Ph-H)，7.11(d，1H，Ph-H)，7.15(d，1H，Ph-H)，7.27(t，H，Ph-H)，8.90(s，1H，Ph-NH-C＝O)；MS(m/z)：526(M+，15.47)，358(19.5)，289(12.39)，260(15.88)，204(12.1)，179(9.14)，139(100)，97(17.23)，70(17.28)。
实施例5
含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物的应用：抗心肌缺血活性研究
测定了含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物在体外抑制对CaCl2和KCl诱导的大鼠主动脉条收缩活性和大鼠心率降低活性，测定条件和方法如下：
实验仪器和设备：离体器官灌流系统，型号：832，德国HSE公司制造，BL-410实验系统，乌拉坦和DMSO等试剂均为市售分析纯或药用级。
样品配制：用分析天平称取2.0mg的样品，溶解于适量二甲亚砜(DMSO)中，配成5个10倍稀释的浓度，其浓度约为终浓度的20倍。从中取出0.01ml，并用DMSO稀释到1×10-5mol/L
实验操作：
(1)含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物在体外抑制对CaCl2和KCl诱导的大鼠主动脉条收缩活性
将雄性SD大鼠，体重350～400g断颈处死，迅速开胸，取出胸主动脉，置于Kreb’s含氧液中冲洗，仔细剥离血管周围结缔组织和外膜，剪成3～5cm的螺环(主动脉环)。
将螺旋肌条两端扎线悬挂于Kreb’s液的恒温浴槽中，温度37℃，连续通入含95％O2+5％CO2的混合气体。施予1g前负荷，实验中张力变化观测值由张力环能器记录于BL-420型生物机能实验系统。稳定1h后给予40mmol·L-1KCl和1.8mmol·L-1CaCl2刺激主动脉环收缩，当主动脉环收缩达最大幅度并稳定后加入所筛选的样品直至产生最大效应后洗脱，通过测量收缩曲线高度的变化，计算出测试化合物对KCl和CaCl2引起的主动脉收缩的抑制率。
(2)含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物对大鼠心率降低活性
SD大鼠，体重300～400g，乌拉坦20mg/kg将动物麻醉，打开BL-410实验系统，选择1通道记录二导联心电，具体接法是用针头刺入大鼠皮下，做前肢接白色，右后肢接黑色，左后肢接红色，记录心电图，并在实验数据中记录观察心率(HR)。在腹腔给药后20min后测定(HR)，计算心率减慢情况。
生物活性研究表明：化合物在1×10-5mol·L-1浓度下对40mmol·L-1 KCl和1.8mmol·L-1CaCl2诱导的大鼠主动脉条收缩均有不同程度的抑制作用，其中N-(4-甲氧基苯)-2-{4-[3-(7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)丙基]哌嗪基}乙酰胺的抑制作用为43.6％。BL-410实验系统测定数据显示该化合物在给药剂量5mg/kg下对大鼠心率有较强的抑制作用，其心率降低为32.3％，阳性对照药伊伐布雷啶对40mmol·L-1 KCl和1.8mmol·L-1 CaCl2诱导的大鼠主动脉条收缩的抑制率为38.5％，对大鼠心率降低为36.2％。
Claims (6)
1.一种含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物，其特征在于：
所述的含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物为N-(4-甲氧基苯)-2-{4-[3-(7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)丙基]哌嗪基}乙酰胺，其结构式为：
分子式：C28H36N4O5；性状：白色固体；熔点：100～102℃；
或所述的含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物为N-(2-噻唑基)-2-{4-[3-(7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)丙基]哌嗪基}乙酰胺，其结构式为：
分子式：C24H31N5O4S；性状：白色固体；熔点：136～138℃；
或所述的含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{4-[3-(7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)丙基]哌嗪基}乙酰胺，其结构式为：
分子式：C27H35ClN4O4；性状：白色固体；熔点：90～92℃。
2.如权利要求1所述的一种含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物的制备方法，包括：
(1)将7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮与1，3-溴氯丙烷在钠氢作用下于N，N-二甲基甲酰胺中反应1～48小时得到1-(7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)-3-氯丙烷；
(2)再与哌嗪于有机溶剂中和在碱作用下回流反应0.5～48小时得到7，8-二甲氧基-3-[3-(1-哌嗪)丙基]-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮；1-(7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)-3-氯丙烷与哌嗪的摩尔比为1∶1～10；
(3)将1，3-二氢-7，8-二甲氧基-3-[3-(1-哌嗪)丙基]-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮在碱存在下，于有机溶剂中与N取代-2-氯乙酰胺在室温～反应溶剂沸点下反应1～48小时后，用饱和Na2CO3溶液洗涤，水洗，取有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸去溶剂，制得含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物；其中1，3-二氢-7，8-二甲氧基-3-[3-(1-哌嗪)丙基]-2H-3-苯并氮杂卓 -2-酮与N取代-2-氯乙酰胺的摩尔比为1∶1～10，1，3-二氢-7，8-二甲氧基-3-[3-(1-哌嗪)丙基]-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮与有机溶剂的比例为1克∶1～100毫升；N取代-2-氯乙酰胺为N-(4-甲氧基苯基)-2-氯乙酰胺、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-氯乙酰胺或N-(2-噻唑基)-2-氯乙酰胺。
3.根据权利要求2所述的一种含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)和(3)中的有机溶剂为DMF，N，N-二甲基乙酰胺，乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、四氢呋喃、苯、甲苯、氯仿、1，4—二氧六环或二甲基亚砜。
4.根据权利要求2所述的一种含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的哌嗪与碱的回流反应和步骤(3)中的N取代-2-氯乙酰胺在碱催化的条件下进行，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或吡啶，碱与哌嗪或N取代-2-氯乙酰胺的摩尔比为0.1～10∶1。
5.根据权利要求2所述的一种含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的1，3-二氢-7，8-二甲氧基-3-[3-(1-哌嗪)丙基]-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮，其结构式为：
性状：白色固体；熔点：85～88℃。
6.如权利要求1所述的一种含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物在制备预防和治疗心绞痛及其并发症中的药物中的应用。
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| EP0534859A1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-03-31 | Adir Et Compagnie | 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires |
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| EP0534859A1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-03-31 | Adir Et Compagnie | 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires |
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| Mickael Pauvert, et al..Silver nitrate-promoted ring enlargement of 1-tribromomethyl-1,2-dihydro- and 1-tribromomethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline derivatives: application to the synthesis of the anti-anginal zatebradine.《Tetrahedron Letters》.2003,第44卷4203–4206. * |
| MickaelPauvert et al..Silver nitrate-promoted ring enlargement of 1-tribromomethyl-1 |
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