CN101503397B - 卤代呋喃酮化合物及其在制备抗感染药物上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种卤代呋喃酮化合物及其在制备抗感染药物上的应用，该卤代呋喃酮化合物的结构式如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)所示。本发明设计并合成的卤代呋喃酮化合物，具有良好的抑制细菌生物膜形成的效果，可用作细菌生物膜抑制剂，单独用药或联合抗生素用药来克服临床上抗生素耐药的难题，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物在生物医学方面的应用，具体涉及一种卤代呋喃酮化合物及其在制备抗感染药物上的应用。
背景技术
1961年人们首次发现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin ResistantStaphylococcus aureus，MRSA)，此后MRSA感染日益增多，并且对大多数抗生素耐药，给临床治疗带来极大困难。许多常用抗生素抗菌效能日渐减低，细菌耐药已经成为感染性疾病治疗的难题。
细菌生物膜是一个具有结构性、协调性和和功能性的高度组织群体，其形成被发现为抗生素耐药的一个重要因素。近代研究发现与细菌生物膜有关的临床感染日益增多，据报道80％的人类细菌感染与细菌生物膜有关，尤其是如糖尿病足溃疡等慢性难愈合创面感染与细菌生物膜密切相关。因此细菌生物膜抑制剂的研究已成为医学、药学、微生物学等众多领域关注的课题。
群体感应(Quorum Sensing，QS)信号分子在细菌生物膜形成中发挥了重要的作用，应用群体感应信号分子拮抗剂来抑制细菌致病因子表达可以达到治疗的目的，被国内外学者认为是目前研究耐药性问题很好的突破口。一些研究者通过合成出化合物干扰自体诱导分子信号可以干扰细菌的QS系统，使之对抗生物细菌生物膜的形成，降低细菌致病力的同时又不致使细菌产生耐药性。
到现在为止，科学家通过从自然界发掘或人工合成的途径，已得到多种群体感应抑制剂(Quorum Sensing Inhibitors，QSIs)，如天然及人工合成的呋喃酮类化合物、吡咯酮类化合物和二酮呱嗪类化合物等。
科学家在澳大利亚海域中发现一种海藻(Deliseapulchra)能阻止细菌定植在其表面，这种海藻能产生一系列化合物-卤代呋喃酮，这种现象引起了学者的广泛关注，科学家们开始天然提取以及人工合成卤代呋喃酮，如Manny等[Manny A J，Kjelleberg S，Kumar N，et al.Reinvestigation of the sulfuric acid-catalyzed cyclization of brominated 2-alkyllevulinic acids to 3-alkyl-5-methylene-2(5H)-furanones.Tetrahedron，1997，53(46)：15813-15826]合成的呋喃酮可以阻断酰基高丝氨酸内酯(Acylhomoserine Lactone，AHLs)分子与受体蛋白结合，已取得明显的实验结果；Hentzer等[Hentzer M，Wu H，Andersen J B，et al.Attenuation of Pseudomonas aeruginosa virulence by quorum sensing inhibitors.EMBO J，2003，22(15)：3803-3815]利用一种新的呋喃酮衍生物作为P.aeruginosa的QS信号拮抗剂，经该呋喃酮衍生物处理的P.aeruginosa，对其他的抗生素敏感，没被处理的P.aeruginosa，使用托普霉素治疗，只有生物膜表面细胞被杀死；Daniels等[Daniels R，Vanderleyden J，Michiels J.Quorum sensing and swarming migration in bacteria.FEMS Microbiol Rev，2004，28(3)：261-289]在不同的革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌中，发现一些卤代呋喃酮化合物能抑制AI-2(自体诱导分子Autoinducer-2)分子介导的QS信号系统；Grossmann等[Grossmann G，Poncioni M，Bornand M，et al.Bioactive butenolides from Streptomyces antibioticus T 99：absolute configurations and synthesis of analogs.Tetrahedron，2003，59(18)：3237-3251]以一种基本的呋喃酮为起始原料与各种脂肪醛进行反应，合成得到了一系列呋喃酮衍生物，并通过定量生物活性测试的方法，观察它们在Chromobacterium violaceum CV026生成紫色杆菌素产物过程中对QS效应的影响作用，发现其中部分呋喃酮化合物有着较好的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一系列新的人工合成的卤代呋喃酮化合物，这些化合物均具有良好的抑制细菌群体感应的效果。
本发明的另一个目的在于提供上述卤代呋喃酮化合物作为细菌生物膜抑制剂在制备抗感染药物上的应用
本发明的上述目的是通过如下方案予以实现的：
本发明的卤代呋喃酮化合物，是以不同的原料人工合成而得，其结构式如式(I)～式(VIII)所示：
其中，R＝Me(甲基)、Et(乙基)或iPr(异丙基)。
上述卤代呋喃酮化合物都是根据本领域常规的化学合成方法合成得到，其各自的化学合成原料以及中间产物如下所示：
(1)式(I)所示卤代呋喃酮化合物是以糠醛为原料，其合成路线为：
(2)式(II)所示卤代呋喃酮化合物是以上述式(I)合成过程中的中间产物(IX)为原料，其合成路线为：
(3)式(III)所示卤代呋喃酮化合物是以粘氯酸为原料，其合成路线为：
(4)式(IV)所示卤代呋喃酮化合物是以溴代乙酰乙酸乙酯为原料，其合成路线为：
(5)式(V)所示卤代吡咯酮是卤代呋喃酮的转化产物，以已知卤代呋喃酮化合物(Z)-4-溴-5-(溴亚甲基)-2(5H)-呋喃酮为原料，其合成路线为：
(6)式(VI)所示卤代呋喃酮化合物是先以粘氯酸为原料合成中间产物(XI)，再合成而得，其合成路线为：
(7)式(VII)和式(VIII)所示卤代呋喃酮化合物也是由上述中间产物(XI)合成而得，其合成路线为：
上述各合成路线中，con.H2SO4为浓硫酸，NaBH4为硼氢化钠，MeOH为甲醇，ACOH为乙酸，ACOK为醋酸钾，DMF为二甲基甲酰胺，Et3N为三乙胺，上述这些化学物质的缩写均为本领域技术人员所共知的。
本发明人对上述化学合成所得的式(I)～式(VIII)所示卤代呋喃酮化合物进行最低抑菌浓度测试(MIC)和细菌生物膜的定量比色分析等研究，检测这些化合物的活性，结果发现这些化合物均可以通过竞争性作用与受体蛋白拮抗AHLs分子，从而达到良好的抑制细菌生物膜形成的效果。
此外，本发明人还发现上述化学合成步骤中的一些中间产物也具有良好的抑制细菌群体感应的效果，如式(IX)～式(XII)所示化合物。
上述式(IX)～式(XII)所示化合物通过其结构式可以看出，它们也属于卤代呋喃酮化合物，式(IX)～式(XII)所示化合物的结构已经公开，但是现有技术中并未发现这些化合物也具有抑制细菌群体感应的效果。
本发明的卤代呋喃酮化合物及其衍生物因其可有效抑制细菌生物膜的形成，克服细菌抗生素耐药的问题，因此可作为细菌生物膜形成抑制剂，可用于制备新型抗感染药物。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1.本发明通过常规的简单的化学合成方法，设计并合成得到了一系列的卤代呋喃酮化合物，通过对这些化合物进行活性分析研究发现，这些化合物可通过竞争性作用与受体蛋白拮抗AHLs分子，从而达到良好的抑制细菌生物膜形成的效果；
2.本发明不但合成得到一系列新的对细菌生物膜形成具有抑制作用的卤代呋喃酮化合物，而且对这些化合物合成过程中的中间产物也进行了活性分析，从而发现作为中间产物的部分卤代呋喃酮化合物也同样具有良好的抑制细菌生物膜形成的效果；
3.本发明的卤代呋喃酮化合物及其中间产物可用作细菌生物膜抑制剂，其制造工艺简单，不需要大型仪器和昂贵的原料，可单独用药、或联合抗生素用药来克服临床上抗生素耐药的难题，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为式(I)～式(VIII)所示卤代呋喃酮化合物的结构式示意图；
其中，R＝Me、Et或iPr；
图2为化合物1～18的生物膜比色分析的吸光度柱形图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步地描述，但具体实施例并不对本发明做任何限定。
实施例1式(I)所示卤代呋喃酮化合物的合成
本实施例合成图1中式(I)所示卤代呋喃酮化合物，其合成方法采用本领域常规的化学合成方法，具体包括如下步骤：
(1)中间产物-式(IX)所示卤代呋喃酮化合物的合成
将9.6g新蒸糠醛和110mL水，冰浴冷却下加入86g溴，升温回流0.5h，减压浓缩得淡黄色固体；将该淡黄色固体经活性碳脱色重结晶得粗产物，经硅胶柱色谱(V乙酸乙酯∶V石油醚＝1∶6)得白色固体16.79g，即为式(IX)所示化合物，中文名称为5-羟基-3，4-二溴-2(5H)-呋喃酮，其产率为65.1％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.07(s，1H)，4.43(s，1H)；MS(ESI)：m/z257(M+H)+。
为了方便后续的活性检测，这里对后面需要用到的化合物进行编号，此处式(IX)所示化合物编号为化合物3，下面实施例所制备的卤代呋喃酮化合物也同样进行编号。
(2)中间产物-式(X)所示卤代呋喃酮化合物的合成
将5.14g上述式(IX)所示化合物溶解于30mL甲醇中，冰浴冷却至0℃，加入1.14g NaBH4，0℃反应15min，然后加入1.96g浓H2SO4，继续反应1h后，再加入50mL水和50mL二氯甲烷，分离水相和有机相；水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩得到粗产物，经硅胶柱色谱(V乙酸乙酯∶V石油醚＝1∶8)得白色固体3.01g，产率为62.3％，该白色固体即为式(X)所示卤代呋喃酮化合物，中文名称为3，4-二溴-2(5H)-呋喃酮，编号为化合物4。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.86(s，2H)；MS(ESI)：m/z 241(M+H)+。
(3)终产物-式(I)所示卤代呋喃酮化合物的合成
将0.484g上述式(X)所示化合物和0.13g正丙醛溶解于7mL甲醇中，搅拌下缓慢滴加0.145mL三乙胺，室温反应3h，停止反应，减压浓缩，向残留物加入乙酸乙酯15mL与2mol/L HCl溶液，分出有机相，用2mol/L HCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得粗产物，经硅胶柱色谱(1∶10)纯化得白色固体0.19g，产率为32.0％，该白色固体即为图1中式(I)所示卤代呋喃酮化合物，中文名称为3，4-二溴-5-(1-羟基丙基)-2(5H)-呋喃酮，编号为化合物5。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.07(t，J＝8Hz，3H)，1.23(m，2H)，3.97(m，1H)，4.90(d，J＝1.2Hz，1H)，13C NMR(75MHz)δ166.6，146.3，114.8，86.4，70.9，27.0，10.1，MS(ESI)：m/z 321.3(M+Na)+。
实施例2式(II)所示卤代呋喃酮化合物的合成
本实施例合成图1中式(II)所示卤代呋喃酮化合物，其合成方法采用本领域常规的化学合成方法，具体包括如下步骤：
(1)中间产物-式(IX)所示化合物的合成
式(IX)所示化合物的合成步骤同实施例1。
(2)当R＝Me时，终产物3，4-二溴-5-甲氧基-2(5H)-呋喃酮的合成
将6.45g上述式(IX)所示化合物溶解于11mL甲醇中，加入1mL浓硫酸，回流反应5h；冷至室温，加入60mL水猝灭反应，用苯(60mL×3)萃取；然后用120mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到无色液体，粗产物经硅胶柱色谱(V乙酸乙酯∶V石油醚＝1∶5)纯化得到白色固体4.98g，产率73.2％，该白色固体即为3，4-二溴-5-甲氧基-2(5H)-呋喃酮，编号为化合物6。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.19(s，1H)，3.47(s，3H)；MS(ESI)：m/z 271(M+H)+。
(3)当R＝Et时，终产物3，4-二溴-5-乙氧基-2(5H)-呋喃酮的合成
将6.45g上述式(IX)所示化合物溶解于13mL乙醇中，加入1mL浓硫酸，回流5h；后续处理同R＝Me时的操作，最后得到白色固体4.84g，产率为67.8％，所得白色固体即为3，4-二溴-5-乙氧基-2(5H)-呋喃酮，编号为化合物7。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(t，J＝8.0Hz，3H)，3.82(m，2H)，5.85(s，1H)；MS(ESI)：m/z 285.0(M+H)+。
(3)当R＝iPr时，终产物3，4-二溴-5-异丙氧基-2(5H)-呋喃酮的合成
将6.45g上述式(IX)所示化合物溶解于18mL异丙醇中，加入1mL浓硫酸，回流5h；后续处理同R＝Me时的操作，最后得到白色固体4.62g，产率为61.6％，所得白色固体即为3，4-二溴-5-异丙氧基-2(5H)-呋喃酮，编号为化合物8。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(m，6H)，4.13(m，1H)，5.84(s，1H)，MS(ESI)：m/z 320.9(M+Na)+。
实施例3式(III)所示卤代呋喃酮化合物的合成
本实施例合成图1中式(III)所示卤代呋喃酮化合物，其合成方法采用本领域常规的化学合成方法，具体包括如下步骤：
(1)当R＝Me时，3，4-二氯-5-甲氧基-2(5H)-呋喃酮的合成
将4.23g粘氯酸溶解于11mL甲醇中，加入1mL浓硫酸，回流反应5h；后续处理同实施例2中当R＝Me时的操作，最后得无色液体2.36g，产率为51.6％，该无色液体即为3，4-二氯-5-甲氧基-2(5H)-呋喃酮，编号为化合物9。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.60(s，3H)，5.78(s，1H)；MS(ESI)：m/z183(M+H)+，205.1(M+Na)+。
(2)当R＝Et时，3，4-二氯-5-乙氧基-2(5H)-呋喃酮的合成
将4.23g粘氯酸溶解于13mL乙醇中，加入1mL浓硫酸，回流5h；后续处理同实施例2中当R＝Me时的操作，最后得无色液体2.50g，产率为50.8％，该无色液体即为3，4-二氯-5-乙氧基-2(5H)-呋喃酮，编号为化合物10。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，3.82(q，J＝7.1，2H)，5.85(s，1H)；MS(ESI)：m/z 219.1(M+Na)+。
(3)当R＝iPr时，3，4-二氯-5-异丙氧基-2(5H)-呋喃酮的合成
将4.23g粘氯酸溶解于18mL异丙醇中，加入1mL浓硫酸，回流5h；后续处理同实施例2中当R＝Me时的操作，最后得无色液体2.62g，产率为49.6％，该无色液体即为3，4-二氯-5-异丙氧基-2(5H)-呋喃酮，编号为化合物11。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(m，6H)，4.07(m，1H)，5.83(s，1H)，MS(ESI)：m/z 211(M+H)+。
实施例4式(IV)所示卤代呋喃酮化合物的合成
本实施例合成图1中式(IV)所示卤代呋喃酮化合物，其合成方法采用本领域常规的化学合成方法，具体包括如下步骤：
(1)中间产物-式(XII)所示卤代呋喃酮化合物的合成
将0.9g醋酸钾、3mL乙酸和1.9g溴代乙酰乙酸乙酯，在80℃反应5h，冷却后过滤，向滤液中加入40mL 10％(V/V)HCl，15℃继续搅拌反应41h；混合液减压浓缩，残留物用苯(10mL×3)洗涤；然后用10mL乙酸乙酯洗涤，最后用乙醇萃取，减压浓缩得粗产物，粗产物经硅胶柱色谱(V乙酸乙酯∶V石油醚＝1∶5)得白色固体0.289g，产率为32.1％，该白色固体即为式(XII)所示卤代呋喃酮化合物，中文名称为4-羟基-2(5H)-呋喃酮，编号为化合物12。
MS(ESI)：m/z 101(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.82(d，J＝1.5Hz，2H)，6.32(s，1H)。
(2)终产物-式(IV)所示卤代呋喃酮化合物的合成
将0.45g上述式(XII)所示化合物悬浮于10mL二氯甲烷与0.45mL DMF的混合液中，冷却至0℃加入0.5mL草酰氯，溶液呈绿色，0℃下反应1h，升至室温反应2h；加入12mL水猝灭反应，分离收集有机相。并用乙醚(3×10mL)萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得粗产物。粗产物经硅胶柱色谱(V乙酸乙酯∶V石油醚＝1∶6)得到白色粉末0.242g，产率为42.5％，该白色固体即为式(IV)所示卤代呋喃酮化合物，中文名称为4-氯-2(5H)-呋喃酮，编号为化合物13。
GS-MS(％)：118.1(49％)，89.1(100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.82(d，J＝1.5Hz，2H)，6.32(s，1H)。
实施例5式(V)所示卤代吡咯酮化合物的合成
本实施例合成图1中式(V)所示卤代吡咯酮化合物，其合成方法采用本领域常规的化学合成方法，具体包括如下步骤：
将1.0g(Z)-4-溴-5-(溴亚甲基)-2(5H)-呋喃酮与1.5g乙酸铵溶解于20mL冰乙酸中，搅拌回流20h，冷却到20℃，加入8mL乙酸乙酯，分离出有机相，水相用乙酸乙酯(8mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后经硅胶柱色谱(V乙酸乙酯∶V石油醚＝1∶8)分离得白色固体0.343g，产率为34.5％，该白色固体即为式(V)所示卤代吡咯酮化合物，中文名称为(Z)-4-溴-5-(溴亚甲基)-2(5H)-吡咯酮，编号为化合物14。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.26(s，1H)，6.46(s，1H)，7.39(s，1H)；13CNMR(75MHz)δ94.4，121.5，135.2，150.6，165.7；MS(ESI)：m/z252(M+H)+，274.2(M+Na)+。
实施例6式(VI)所示卤代呋喃酮化合物的合成
本实施例合成图1中式(VI)所示卤代呋喃酮化合物，其合成方法采用本领域常规的化学合成方法，具体包括如下步骤：
(1)中间产物-式(XI)所示卤代呋喃酮化合物的合成
将6.0g粘氯酸溶解于60mL甲醇中，冰浴下加入2.1g NaBH4，反应15min后，滴加溶解于30mL甲醇的浓H2SO4 4.2g，保持低温反应15min，然后加入60mL二氯甲烷和120mL水，分离出有机相，水相用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并有机相，将有机相饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩后得到粗产物，将粗产物经硅胶柱色谱(V乙酸乙酯∶V石油醚＝1∶8)得白色固体3.16g，产率是58.3％，该白色固体即为中文名称为3，4-二氯-2(5H)-呋喃酮，编号为化合物15。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.94(s，2H)；MS(ESI)：m/z 153(M+H)+。(2)终产物-式(VI)所示卤代呋喃酮化合物的合成
将0.306g上述式(XI)所示化合物和0.13g正丙醛溶解于7mL甲醇中，室温搅拌下加入0.145mL三乙胺，反应3h后，减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯15mL与2mol/L HCl溶液，分离出有机相，用2mol/L HCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱(V乙酸乙酯∶V石油醚＝1∶10)，得到无色液体0.19g，产率为46.1％，该无色液体即为式(VI)所示化合物，中文名称为3，4-二氯-5-(1-羟基丙基)-2(5H)-呋喃酮，编号为化合物16。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.06(t，J＝7.6Hz，3H)，1.62(m，2H)，3.99(m，1H)，5.04(d，J＝4Hz，1H)；13C NMR(75MHz)δ165.1，149.6，122.2，84.5，70.6，27.0，10.1；MS(ESI)：m/z 209.4(M+H)+。
实施例7式(VII)和式(VIII)所示卤代呋喃酮化合物的合成
本实施例合成图1中式(VII)和式(VIII)所示卤代呋喃酮化合物，其合成方法采用本领域常规的化学合成方法，具体包括如下步骤：
(1)中间产物-式(XI)所示卤代呋喃酮化合物的合成
式(XI)所示化合物的合成同实施例6。
(2)终产物-式(VII)所示卤代呋喃酮化合物的合成
将0.306g上述式(XI)所示化合物和0.286g对羟基苯甲醛溶解于7mL甲醇中，室温搅拌下加入0.145mL三乙胺；后续处理同实施例6中式(VI)所示化合物合成的操作，最后得到白色固体0.186g，产率为36.2％，该白色固体即为式(VII)所示化合物，中文名称为(Z)3，4-二氯-5-(4-羟基苄叉基)-2(5H)-呋喃酮，编号为化合物17。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.2(s，1H)，7.71(d，J＝8Hz，2H)，6.88(d，J＝8Hz，2H)，6.61(s，1H)；13C NMR(75MHz)δ159.6，140.7，133.07，132.4，122.8，116.7，116.1，115.1，112.9；MS(ESI)：m/z 255.2(M-H)+。
(3)终产物-式(VIII)所示卤代呋喃酮化合物的合成
将0.306g上述式(XI)所示化合物和0.286g对羟基苯甲醛溶解于7mL甲醇中，室温搅拌下加入0.145mL三乙胺；后续处理同实施例6中式(VI)所示化合物合成的操作，最后得到白色固体0.183g，产率为35.2％，该白色固体即为式(VIII)所示化合物，中文名称为(Z)3，4-二氯-5-(3-羟基苄叉基)-2(5H)-呋喃酮，编号为化合物18。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，7.30(m，1H)，7.27(m，1H)，7.23(m，1H)，6.85(d，J＝1.6Hz，1H)，6.61(s，1H)；13C NMR(75MHz)δ161.8，157.6，142.8，142.0，132.6，129.9，122.2，118.7，117.4，116.7，112.1，MS(ESI)：m/z255.2(M-H)+。
实施例8式(I)～式(XII)所示卤代呋喃酮化合物的抗菌活性鉴定
本实施例采用已知具有群体感应抑制剂活性的化合物1和化合物2作为阳性对照药(Manefield，M.；Rasmussen，T.B.；Henzter，M.Halogenated furanonesinhibit quorum sensing through accelerated LuxR turnover.Microbiology(Reading，England)2002，148，1119-1127)，化合物1的结构式如式(XIII)所示，化合物2的结构式如式(XIV)所示。
本实施例以化合物1和2为阳性对照，对化合物3～18进行最低抑菌浓度测试(MIC)和细菌生物膜的定量比色分析的研究，从而分析化合物3～18的活性。
一、供试菌液的制备
取绿脓杆菌(市售)无菌操作接种于LB液体培养基(市售)中，37℃振培养16h，制备得到供试菌液。
二、最低抑菌浓度(Minimum Inhibitory Concentration，MIC)测定实验
本实施例的MIC采用本领域技术人员的常规检测方法——二倍稀释法，其操作可参考相关教科书。
对化合物1～18分别进行如下实验：取无菌试管13支，第1管加1.8mL营养肉汤，第2～13管各加1mL营养肉汤；以无菌操作吸取配制好的待测化合物0.2mL(待测化合物的溶液配制方法为MIC的常规操作)到第1管中，混匀后吸取1mL入第2管中，依次倍比稀释至第12管，至第13管时吸取1mL弃去，使待试化合物的浓度依次是512μg/mL、256μg/mL、128μg/mL、64μg/mL、32μg/mL、16μg/mL、8μg/mL、4μg/mL、2μg/mL、1μg/mL和0.5μg/mL；同时设空白对照管(只含培养基)和细菌生长对照管(含菌液和培养基)；将上述供试菌液用比浊仪配制0.5麦氏比浊标准，然后1∶10稀释，将稀释后的菌液分别吸取0.05mL加到各试管中，混匀，置于37℃培养20h，以肉眼观察无细菌生长的试管的药物最低浓度为该试验化合物的MIC，化合物1～18的MIC如表1所示。
表1化合物1～18的MIC测定结果
三、生物膜形成的定量比色分析
本实施例将化合物1～18作用于绿脓杆菌，并采用本领域常规的细菌生物膜比色法来检测各化合物对绿脓杆菌生物膜形成的抑制活性。
依照细菌粘附到微量聚氯乙烯96孔板的能力进行分析。
将100μL培养过夜的供试菌液(OD600＝0.05)，加入到96孔微量板的各孔中，分别加入待测试的化合物1～18，化合物1～18采用的浓度为各化合物MIC的1/2，37℃培养24h后，用无菌双蒸水洗涤2次，然后加入125μL 1％结晶紫溶液，室温放置15min后，用无菌双蒸水洗涤3次，加入300μL 95体积％乙醇溶解染色的生物膜，生物膜形成的程度通过测定溶液在630nm的吸光度进行分析，平行测定三次。
本实施例另外还设置空白组，空白组是不加测试药物的对照试验组。
本实施例通过比色法测定吸光度来检验化合物对生物膜的影响，细菌生物膜主要成分由藻酸盐组成，通过与结晶紫反应染色，然后可检测到吸光度，从而间接反应生物膜的量。
生物膜抑制率＝(A空白-A样品)/A空白×100％。
表2是化合物1～18对绿脓杆菌生物膜形成的抑制活性。
图2是依据表2中化合物的生物膜比色分析的吸光度值所作的柱形图，吸光度值越小表示生物膜形成越少。
表2化合物对绿脓杆菌生物膜形成的抑制活性
| 化合物 | 吸光度*(630nm) | 抑制率(％) | 化合物 | 吸光度*(630nm) | 抑制率(％) |
| 空白组 | 0.377±0.007 | - | |||
| 1 | 0.052±0.007 | 86.21 | 10 | 0.106±0.005 | 71.88 |
| 2 | 0.063±0.007 | 83.29 | 11 | 0.115±0.008 | 69.50 |
| 3 | 0.103±0.005 | 72.68 | 12 | 0.223±0.005 | 40.85 |
| 4 | 0.092±0.004 | 75.60 | 13 | 0.145±0.008 | 61.54 |
| 5 | 0.061±0.008 | 83.82 | 14 | 0.060±0.004 | 84.08 |
| 6 | 0.103±0.008 | 72.68 | 15 | 0.077±0.006 | 79.57 |
| 7 | 0.118±0.013 | 68.70 | 16 | 0.058±0.010 | 84.61 |
| 8 | 0.135±0.024 | 64.19 | 17 | 0.057±0.008 | 84.88 |
| 9 | 0.099±0.006 | 73.74 | 18 | 0.055±0.010 | 85.41 |
*P＜0.05
从表2和图2可看出，给药组阳性对照品化合物1和化合物2对抑制生物膜的形成具有明显作用，而本发明的卤代呋喃酮化合物对细菌生物膜抑制也有良好的效果，特别是化合物5、14、16、17和18，这五个化合物的生物膜抑制活性与对照品非常接近，说明这五个化合物对生物膜的形成具有比其它几种化合物更加明显的抑制作用，具有进一步的研究开发前景。
Claims (2)
1.一种卤代呋喃酮化合物，该化合物的结构式如式(Ⅰ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)或(Ⅷ)所示：
2.权利要求1所述卤代呋喃酮化合物在制备抗感染药物中的应用。
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