CN101500582B - 七叶素的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了七叶素在制备用于治疗由激活的粒细胞介导或引起的疾病，优选地是I型或III型过敏或脓毒性休克的药学制备物中的用途。

Description

七叶素的用途
本发明涉及免疫学领域。
过敏是指多种不希望的免疫反应，包括I型和III型超敏反应。在两种类型中，白细胞的一个子类——粒细胞参与了这些疾病的发病机制。白细胞由不同的细胞类型组成，所有这些细胞类型都起源于骨髓中的干细胞。它们进一步再分成淋巴细胞(T细胞、B细胞、自然杀伤细胞)、骨髓细胞(单核细胞、巨噬细胞)和粒细胞(嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和嗜碱性粒细胞)。肥大细胞与嗜碱性粒细胞紧密相关，并经常被视为粒细胞的组织驻留类型。因此，在下文中将粒细胞定义为嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞。粒细胞是先天性免疫应答的一部分，先天性免疫应答是针对病原体(例如细菌)的非特异性反应。这也由如下事实所反映：粒细胞的脂多糖(LPS，细菌细胞壁的组分)激活导致细胞因子(例如肿瘤坏死因子α(TNF-α))的显著释放。通过IgE-(I型过敏)或IgG复合物(III型过敏)的粒细胞激活产生针对其他无毒试剂(花粉、食物、如在自身免疫疾病中针对自己的结构和组织的反应)的强烈、快速反应。肥大细胞和嗜碱性粒细胞是I型过敏(通过FcεRI，IgE-介导的过敏)的细胞基础，嗜中性粒细胞参与III型过敏(通过FcγRIII，免疫复合物介导的反应)，其包括自身免疫疾病，例如牛皮癣、关节炎、免疫血小板减少(ITP)、自身免疫性溶血性贫血(AHA)和全身性红斑狼疮(SLE)，并且有助于其他自身免疫疾病，例如风湿性关节炎(RA)、I型糖尿病和多发性硬化。两种类型的过敏产生的症状，轻的如流鼻涕，直至严重的慢性疾病还如威胁生命的过敏性休克或脓毒性休克(Septic shock)。
I型过敏通常通过皮质类固醇(可的松)、抗组胺剂、肾上腺素(ephinephrine)、茶碱或肥大细胞稳定剂。这些化合物阻断过敏介体的作用，阻止细胞和脱粒过程的激活。这些药物有助于减轻过敏的症状，但在所述病症的慢性缓解中作用很小。所有这些治疗类型具有十分显著的副作用，尤其是在长期使用之后。过敏在西半球的发病率递增，现今大约20％的人口受过敏的侵害。British NationalPrescribing Center：MeReC Bulletin Volume 9，Number 3，1998发表了关于治疗过敏性鼻炎的综述和建议。过敏的另一种治疗形式涉及单克隆抗-IgE抗体的静脉内注射。脱敏作用(Hyposensitization)是免疫疗法的一种形式，其中对患者逐步免疫接种渐进增大剂量的所分析的免疫原。这可以降低敏感性或者完全消除超敏反应。这依赖于IgG产生的逐步偏移(skewing)，与在I型超敏反应中观察到的过量IgE生产相反。通常用类固醇、非类固醇抗炎性药物、甲氨喋呤和TNF-α阻断剂(受体类似物或抗体)来治疗III型过敏性疾病。
如牛皮癣或水泡病(blistering diseases)的一些自身免疫疾病还并发皮肤的继发性感染。与通常应用抗生素的皮肤急性受损相反，如牛皮癣的慢性疾病所造成的继发性感染通常不被治疗。结果，所述炎性过程恶化，而且所述疾病发展。然而，在2种类型的超敏反应中仍存在很强的医疗需求，因为这些物质中许多不适于慢性应用或者治疗对于广泛应用来说过于昂贵(生物物质)。牛皮癣或风湿性关节炎属于最常见的自身免疫疾病，有1-2％的人口受其影响。
Sirtori(Pharmacological Research 44(3)(2001)：183-193)公开了七叶素的抗炎性作用，其通过脉管通透性降低而生效，脉管通透性降低可减少受侵害组织中的白细胞密度。
Matsuda等人(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 7(13)(1997)：1611-1616)提出来自七叶树(horse chestnut)的分离的七叶素化合物的抗炎性作用，其基于通过对在大鼠中由角叉菜胶(carragenin)诱导的水肿的抗肿胀作用测量的脉管收缩。
Dattner(Dermatologic Therapy 16(2003)：106-113)讨论了七叶树在草药领域的抗炎性和血管保护作用。将弹性蛋白酶抑制活性归功于七叶素。
本发明的一个目标是另外提供药物，其有效地抗基于粒细胞过度响应的多种不同免疫学疾病。
本发明提供了七叶素在制备用于治疗由激活的粒细胞介导或引起的疾病，优选地是I型或III型过敏或脓毒性休克的药物制备物(或药物)的用途。如粒细胞的白细胞在几乎所有的疾病中作为机体的防御系统而起作用。任意疾病的一些症状可与粒细胞的直接效应体功能有关。术语“由激活的粒细胞介导或引起的疾病”应当在疾病起源的背景下来理解，而不能仅仅通过疾病的症状来理解。因此通过所述药物制备物治疗的疾病涉及粒细胞的失常或过度发挥作用。过敏通过与介导过度的粒细胞反应的过敏原(外部或内部)接触所引起，所述过度的粒细胞反应被认为是疾病的原因，因为过敏原本事是无害的。因此，本发明涉及七叶素在制备用于治疗疾病的药物制备物的用途，其中所述疾病的起源由激活的粒细胞所介导或引起。
也提供了用于由激活的粒细胞介导或引起的疾病的治疗(或预防，预防性治疗)，或者用于疾病的治疗(或预防)的七叶素，其中所述疾病的起源由激活的粒细胞所介导或引起。在某些实施方式中，不扩展到炎症或水肿的治疗。不应当将预防理解为如下意义上的绝对成功，即患者从未产生相关的疾病，而应理解为在预防性治疗中产生所述疾病的机会降低。
在某些实施方式中，粒细胞被过度激活(hyperactivated)。这种过度激活导致严重的全身性有害作用，比如休克症状(例如过敏性休克)。如本文定义的粒细胞优选地独立地选自任意的嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞。
在本发明的一个特定方面中，公开了通过包含七叶素的药物制备物对I型或III型过敏、自身免疫疾病或者脓毒性休克的治疗。
七叶素，也被称为七叶皂苷，是从栗的种子中提取的三萜皂苷混合物。其是市场上几种药物的组分(在澳大利亚：来自Madaus的Reparil，来自Wabosan的Opino、来自Astellas的Venosin等等)。通常，所述产品包含其他药学活性化合物，例如二乙基氨水杨酸、布酚宁和香精油。其主要的适应症是静脉功能不全，其基于七叶素对溶酶体蛋白质的抑制潜能和随后的毛细血管透性降低。根据七叶素标准化的七叶树提取物(HCE)或七叶树种子提取物(HCSE)，它们的抗炎症、抗水肿和静脉特性(venotonic properties)，已经在CVI临床前模型和患有所述疾病的患者内被广泛研究。Sirtori已编纂了一篇关于七叶素以及七叶皂角素化学结构的现有知识的全面综述Pharmacological Research，Vol.44(3)2001：183-193；该综述包括该药物作用机制和临床性质的大量数据。根据该文献，β-七叶素是所述混合物的活性组分，并且是在大部分可获得的药学产品中存在的分子形式。β-七叶素是根据本发明的七叶素的优选形式。另外，包含七叶素的产品是经许可而抗外伤受损、水肿(包括脑水肿)、血肿、瘀伤、扭伤、腱鞘炎和脊椎疼痛。还已知七叶素是一种抗炎症物质，但主要源于其对水肿的抑制。至今还没有描述在细胞水平对炎症性响应的抑制。关于七叶素和七叶树提取物的详细综述可见：Tiffany等人，Journal of Herbal Pharmacotherapy，Vol.2(1)2002：71-85。另外，β-七叶素的抗水肿机制仍然未知，特别是在分子水平。除了一些关于该分子作用机制的推测，显然需要更进一步研究。
最近研究了在大鼠中外伤性大脑受损后，β-七叶素的对核因子-κB(NF-κB)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达的作用(Xiao等人，JZhejiang Univ SCI 2005 6B(1)：28 28-32)。该作者发现在大鼠中外伤性大脑受损后，组织中NF-κB表达水平的显著降低，支持了他们所主张的七叶素可用于患有外伤性大脑受损的患者。发现七叶素能抑制NF-κB，后者本身是促炎性TNF-α的激活剂。
根据其他来源，七叶素具有促炎性作用。例如，在许多药学制备物中将其用作佐剂(US 7,049,063、US 7,033,827、US 6,943,236、US6,894,146、US 6,858,204、US 6,800,746、US 6,759,515、US 6,630,305、US 6,509,448、US 6,504,010)。佐剂是如下试剂，其本身尽管不具有任何特定的抗原性作用，但可刺激免疫系统，提高对疫苗的响应。因此七叶素在某些条件下也具有免疫刺激用途。
不是治疗过敏的症状(即治疗水肿形成或痒)，令人惊奇地发现使用七叶素可以在刺激免疫系统之前的水平上治疗过敏。在肥大细胞中，IgE/抗原复合物引起TNF-α释放。惊人的是，在不依赖于NF-κB通路的肥大细胞中，七叶素也抑制肥大细胞的激活(和TNF-α释放)。使用七叶素的治疗产生不同通路的选择性抗过敏作用。
在此第一次显示了七叶素能成功地用于治疗过敏性疾病，并更广泛地用作激活的粒细胞的抑制剂，例如LPS诱导的休克反应。例如，七叶素能够降低体外免疫球蛋白E(IgE)和相应抗原的复合物的刺激之后的过敏反应。七叶素剂量依赖式地抑制在初级人血液(primaryhuman blood)中LPS介导的释放。另外，七叶素显著降低在体内模型中的免疫休克的作用，并有效地用于治疗罹患色素性荨麻疹的患者中正在发生的过敏反应。例如人T细胞系Jurkat的淋巴细胞或例如鼠单核细胞系DC18的骨髓细胞在刺激后(分别释放IL-2或TNF-α)不被七叶素抑制。与关于七叶素的分子靶标的之前假设(Xiao等人，同上)相反，七叶素的作用不依赖于NF-κB。根据本发明，发现七叶素仍然在不依赖于肥大细胞(CFTL12)的NF-κB途径中具有抗过敏作用。根据优选的实施方式，根据本发明使用的药学制备物包含七叶素仅作为颗粒细胞抑制组分，优选地作为唯一的药学活性组分。
优选地，所述过敏性疾病是慢性疾病或粒细胞的不希望的过度反应。许多年前在市场上就有含七叶素的产品，其具有优秀的安全属性。因此单独或者与其他药物组合使用七叶素对于慢性患者是具有吸引力的选择。
在特别的实施方式中，所述过敏性疾病是I型或III型过敏(优选地由骨髓细胞或粒细胞介导)，或者是粒细胞的不希望的反应。
在其他实施方式中，所述药物优选地用于治疗选自以下任意一种的过敏性疾病：过敏性鼻炎、色素性荨麻疹、特应性皮炎、过敏性哮喘、食物过敏、过敏性结膜炎、肠道或泌尿生殖道过敏和耳朵过敏。另外，所述药物优选地用于治疗III型过敏性疾病或其它自身免疫紊乱，例如牛皮癣、关节炎、免疫性血小板减少(ITP)、自身免疫性溶血性贫血(AHA)、全身性红斑狼疮(SLE)、风湿性关节炎(RA)、I型糖尿病和多发性硬化。
在其他实施方式中，所述药物优选地用于治疗具有粒细胞的增强激活的皮肤疾病，也包括并发继发性细菌感染的疾病。
优选地，所述药学制备物是用于局部或粘膜使用的制备物的形式，优选地是皮肤洗剂、霜剂、粉末、喷雾剂或漱口溶液。所述七叶素制备物特别适于局部应用以治疗粒细胞介导的疾病(例如炎症)的皮肤或粘膜症状。但全身性，例如胃肠外或口服(也用于特定的粘膜治疗)也是可能的。
在另一个实施方式中，所述制备物是用于口服摄取的形式，优选地是软锭剂、片剂、口胶剂、锭剂、粉末或饮料溶液。七叶素的全身性分配特别优选在全身性粒细胞激活的情况下，例如过敏性休克或脓毒性休克。
所述制备物也包含药学载体、赋形剂，优选地是多聚体赋形剂、或添加剂。术语“载体”是指稀释剂，例如水、盐水、赋形剂或媒介，所述组合物可通过这些载体而被施用。对于固体或液体组合物，所述药学组合物中的载体或添加剂可包括SiO2、TiO2或粘合剂，例如微晶体纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮或povidone)、黄芪树胶、明胶、淀粉、乳糖或一水乳糖、海藻酸、玉米淀粉等等；润滑剂或表面活性剂，例如硬脂酸镁、或月桂基硫酸钠；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精。优选地，所述制备物包含缓冲剂或pH调节试剂，例如选自柠檬酸、乙酸、反丁烯二酸、盐酸、苹果酸、硝酸、磷酸、丙酸、硫酸、酒石酸或其组合。也可以使用例如钠盐的药学可接受盐的形式的七叶素。其他药学可接受盐包括：钾盐、锂盐和铵盐等等。优选的赋形剂是多聚物、特别是纤维素和纤维素衍生物。
优选地，七叶素的剂量是患者每公斤0.01mg/kg-500mg/kg，优选地是0.1mg/kg-100mg/kg，最优选是1mg/kg-40mg/kg。本发明也提供了所述药学制备物的用途。所述制备物的施用不局限在与过敏反应相同的时间施用，也可以在所述反应之前或之后使用，例如用于预防性治疗，即在预期暴露于免疫原之前以降低所述反应的影响力的治疗。
通过如下附图和实施例进一步示例说明本发明，而不对其进行限制。
附图：
图1：对LPS刺激的人血细胞的TNF-α生产的抑制。将人血与指示浓度的七叶素温育。用100ng/ml LPS(Sigma)刺激细胞，并在刺激18小时后用商业ELISA试剂盒(Bender-Med-Systems)测定悬浮液中的TNF-α。X轴以μg/ml给出了七叶素的浓度，y轴以pg/ml给出了TNF-α的浓度。
图2：对来自IgE/抗原刺激的肥大细胞的TNF-α生产的抑制。分别将CFTL12肥大细胞与3.1μM-0.03μM浓度范围的β-七叶素和0.3μM的地塞米松温育。60分钟后，用IgE/抗原复合物刺激细胞。将细胞在37℃温育6小时，并用商业小鼠TNF-αELISA(Bender-Med-Systems)测定悬浮液中的TNF-α。误差条指示  个独立孔之间的标准误差。1，地塞米松；2，非刺激的；3，IgE/抗原刺激的；4，3.1μM七叶素；5，1μM七叶素；6，0.31μM七叶素；7，0.1μM七叶素；8，0.031μM七叶素；1和4-8用IgE/抗原刺激；y轴以pg/ml给出了TNF-α的浓度。
图3：用15mg/kg脂多糖(Sigma)处理Balb/c小鼠(n＝8)。同时用单剂量的15mg/kg β-七叶素处理小鼠。处理后1小时，处死小鼠并得到血清。用商业ELISA试剂盒(Bender-Med-Systems)测定TNF-α水平。y轴以ng/ml反映了小鼠血清中TNF-α的量。条柱1指示载体处理的小鼠，而条柱2显示用七叶素处理的小鼠的结果。
图4：患有色素性荨麻疹的患者的症状评分。对一名患有色素性荨麻疹的49岁患者，在两条腿的受侵害区域用含有1.5％七叶素的凝胶进行处理。记录每个区域的症状评分，并通过数字照相记录。对左腿的处理开始于0点。菱形指示左腿的评分。由于左腿的惊人的快速响应，所以右腿的处理在1小时后开始(方形)。剩余皮肤的一小块区域不处理(三角形)。X轴以小时给出了处理开始后的时间点。
实施例：
实施例1：七叶素有效抗LPS诱导的TNF-α释放
TNF-α是在感染和自身免疫疾病期间观察到的炎症过程中重要的介体。在损伤过程中(例如通过感染)但也在过敏反应中，其由白细胞、内皮和几种其他组织所释放。其释放由几种其他介体所刺激，例如白介素1和细菌内毒素。使用通过脂多糖刺激的人初级血细胞的基于细胞的分析证明七叶素剂量依赖式地抑制TNF-α释放。
实施例2：七叶素阻止TNF-α从过敏刺激的肥大细胞释放
用IgE或相应的抗原刺激的鼠肥大细胞响应几种介体的生产，所述介体中中包括作为鉴定抗过敏性物质的指示剂的TNF-α。七叶素的应用以剂量依赖方式减少了该介体的释放。在0.31μM的浓度下，观察到至少50％的TNF-α生产的抑制。在30nM的浓度，抑制效果是显著的。该结果说明，尽管抑制效果不如在对照类固醇地塞米松中观察到的有效，但七叶素具有有效的抗过敏特性(图2)。
实施例3：七叶素在模拟免疫休克的作用的体内动物模型中有效
施用脂多糖在小鼠中的TNF诱导是快速免疫反应的良好建立的模型，也是脓毒性休克的模型。如图3中所示，用15mg/kg的七叶素处理小鼠降低TNF-α水平至30％。
实施例4：用过敏性皮肤反应处理患有色素性荨麻疹的患者：
一名患者被诊断患有色素性荨麻疹，该疾病的特征在于由肥大细胞的过度反应引起的非特异性过敏反应。该49岁的女性患者具有过敏反应的病史，主要是皮肤以及在用抗组胺剂和类固醇处理的某些情况下的全身性表现。在先治疗中，在两条腿和两只手的大面积皮肤上发生强烈的过敏反应。报告该患者有皮肤的痒和疼痛。皮肤的炎症是明显可见的。使用如下评分以测量症状的严重程度：5＝充分发展的反应，包括皮肤发红、痒和疼痛，部分可见开放伤口；4＝减少的发红、不痒和轻微疼痛，伤口闭合；3＝发红仍然可见，没有疼痛；2＝皮肤颜色与未受侵害区域相当，症状温和；1＝受侵害的区域与健康区域没有区别，伤口愈合；0＝未受侵害的健康皮肤。
用含有1.5％七叶素和一些制剂赋形剂的凝胶处理该患者的双腿。记录每个区域的症状评分，并通过数字照相记录。对左腿的处理开始于0点。由于惊人且快速响应，该患者需要对第二条腿的处理在1小时后开始(方形)。响应还是非常有效。左手皮肤上的受侵害区域作为对照。

Claims (19)

1.七叶素在制备用于治疗疾病的药学制备物中的用途，其特征在于所述疾病的起源是由激活的粒细胞介导或引起的，其中所述疾病是过敏或过敏的继发性疾病。
2.根据权利要求1的用途，其特征在于所述疾病是I型或III型过敏或脓毒性休克。
3.根据权利要求1的用途，其特征在于所述疾病是I型过敏。
4.根据权利要求1的用途，其特征在于所述疾病选自如下中的任意一种：过敏性鼻炎、色素性荨麻疹、特应性皮炎、过敏性哮喘、食物过敏、过敏性结膜炎、肠道过敏和耳朵过敏。
5.根据权利要求1的用途，其特征在于七叶素是β-七叶素。
6.根据权利要求1-5中任一项的用途，其特征在于所述粒细胞是过度激活的。
7.根据权利要求1-5中任一项的用途，其特征在于所述粒细胞选自嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞。
8.根据权利要求1-5中任一项的用途，其特征在于所述制备物是用于局部或粘膜使用的制备物的形式。
9.根据权利要求1-5中任一项的用途，其特征在于所述制备物是皮肤洗剂、霜剂、粉末、喷雾剂或漱口溶液的形式。
10.根据权利要求1-5中任一项的用途，其特征在于所述制备物是用于口服摄取的形式。
11.根据权利要求1-5中任一项的用途，其特征在于所述制备物是片剂、口胶剂、锭剂、粉末或饮料溶液的形式。
12.根据权利要求1-5中任一项的用途，其特征在于所述制备物是软锭剂的形式。
13.根据权利要求1-5中任一项的用途，其特征在于所述制备物包含药学载体。
14.根据权利要求1-5中任一项的用途，其特征在于所述制备物包含赋形剂。
15.根据权利要求1-5中任一项的用途，其特征在于所述制备物包含多聚体赋形剂。
16.根据权利要求1-5中任一项的用途，其特征在于所述制备物包含添加剂。
17.根据权利要求1-5中任一项的用途，其特征在于七叶素的剂量是0.01mg/kg-500mg/kg。
18.根据权利要求1-5中任一项的用途，其特征在于七叶素的剂量是0.1mg/kg-100mg/kg。
19.根据权利要求1-5中任一项的用途，其特征在于七叶素的剂量是1mg/kg-40mg/kg。
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