CN101500544A - Cxcr2或cxcr1与cxcr2两者的选择性拮抗剂的药物制剂和组合物及其用于治疗炎性疾病的使用方法 - Google Patents

Cxcr2或cxcr1与cxcr2两者的选择性拮抗剂的药物制剂和组合物及其用于治疗炎性疾病的使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供基于CXCR2或CXCR1与CXCR2两者的选择性拮抗剂的组合物以及药盒和方法，用于治疗炎性疾病。

Description

CXCR2或CXCR1与CXCR2两者的选择性拮抗剂的药物制剂和组合物及其用于治疗炎性疾病的使用方法
相关申请的引用
本申请要求于2006年6月12日申请的美国专利申请60/812,724的优先权，该优先申请的全部公开内容都通过引用结合本文中。
发明领域
本发明提供基于CXCR2或CXCR1与CXCR2两者的选择性拮抗剂的组合物以及药盒和治疗方法，用于治疗炎性疾病(例如急性炎性疼痛、关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病、哮喘(包括嗜中性粒细胞性哮喘))。
发明背景
多形核(PMN)白细胞(主要为嗜中性粒细胞)是为数最多的白细胞，也是最先募集到发炎部位的细胞，其在发炎部位释放蛋白酶、活性氧中间体及有效的炎性介质。具有ELRCXC基序的趋化因子是嗜中性粒细胞趋化性的主要介质并共享两种不同受体即CXCR1和CXCR2。因此，证实了CXCR1和CXCR2之一或两者的选择性拮抗剂可用于治疗炎性疾病，而没有现行疗法相关的毒副作用。
需要CXCR1和CXCR2之一或两者的选择性拮抗剂的组合物。例如，需要适于大规模生产并具有包括即释溶出曲线以及颜色稳定性在内的某些所需特征的组合物。
发明概述
本发明提供基于CXCR2的选择性拮抗剂的组合物和药盒及其使用方法，用于治疗炎性疾病。本发明也提供基于CXCR1和CXCR2两者的选择性拮抗剂的组合物和药盒及其使用方法，用于治疗炎性疾病。通常，使用CXCR2或CXCR1与CXCR2两者的选择性拮抗剂可减少CXCR1和/或CXCR2的非选择性拮抗剂相关的毒副作用。值得注意的是，提供适于大规模生产并具有包括有利的溶出曲线以及颜色稳定性在内的某些特征的组合物。
在优选的实施方案中，CXCR2或CXCR1与CXCR2两者的选择性拮抗剂是2-羟基-N，N-二甲基-3-[[2-[[1(R)-5-甲基-2-呋喃基)丙基]氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]氨基]苯甲酰胺，在本文中称为化合物I，见以下化学结构：
Figure A200780029517D00071
或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，化合物I是一水合物。在一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐按其选择性拮抗CXCR2的治疗有效量来给予。在一个优选的实施方案中，选择性拮抗CXCR2的化合物I的治疗有效量范围为约3mg/天至约50mg/天。在另一个实施方案中，按选择性拮抗CXCR1和CXCR2两者的治疗有效量给予化合物I或其药学上可接受的盐。
在优选的实施方案中，化合物I的药学上可接受的盐由选自以下酸的药学上可接受的酸加成盐来制备：乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明提供包含CXCR2选择性拮抗剂和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物。本发明也提供包含CXCR1和CXCR2两者的选择性拮抗剂和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物。在一个优选的实施方案中，CXCR1和CXCR2两者的选择性拮抗剂是化合物I或其药学上可接受的盐。
本发明提供包含化合物I或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物，当在37℃±0.5℃使用桨叶速度设定在75RPM的USPII桨式搅拌器装置测试时，该组合物在5分钟内释放至少约83％的化合物I，其中该装置装有900mL由pH6.8的磷酸钠缓冲液缓冲的0.5％十二烷基硫酸钠溶液组成的溶出介质(dissolutionmedium)。优选组合物在15分钟内释放至少约99％的化合物I。
在一个实施方案中，至少一种药学上可接受的赋形剂是一种或多种润湿剂、一种或多种粘合剂、一种或多种稀释剂或者一种或多种崩解剂。在另一个实施方案中，至少一种药学上可接受的赋形剂是一种或多种润湿剂、一种或多种粘合剂、一种或多种稀释剂和一种或多种崩解剂。在又一个实施方案中，至少一种药学上可接受的赋形剂是润湿剂、粘合剂、稀释剂或崩解剂，或其两种或更多种的任意组合。
在一个实施方案中，将化合物I、一种或多种润湿剂、一种或多种粘合剂、一种或多种稀释剂和一种或多种崩解剂在流化床上混合所获得的第一样品的颜色，与在70℃的进风温度下干燥失重达到≤4％且在70℃的进风温度下继续干燥至少80分钟后所获得的第二样品的颜色进行比较而评价该组合物颜色稳定性。
在组合物的一个实施方案中，一种或多种润湿剂的含量为约0.1-8％(重量)。在一个实施方案中，一种或多种润湿剂是十二烷基硫酸钠，十二烷基硫酸钠与化合物I的比例为约1:10。在一个实施方案中，一种或多种润湿剂是十二烷基硫酸钠，其含量范围为约0.1％至约5％(重量)。优选的一种或多种润湿剂是十二烷基硫酸钠，其含量范围为约0.1％至约2％(重量)，更优选为约1.5％(重量)。
本发明还提供包含化合物I或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物，当在37℃±0.5℃使用桨叶速度设定在75RPM的USPII桨式搅拌器装置测试时，该组合物在15分钟内释放至少约92％的化合物I，其中该装置装有900mL由pH 7.4的磷酸钠缓冲液缓冲的0.2％SLS溶液组成的溶出介质。优选组合物在30分钟内释放至少约96％的化合物I。
在一个实施方案中，至少一种药学上可接受的赋形剂是一种或多种润湿剂、一种或多种粘合剂、一种或多种稀释剂或者一种或多种崩解剂。在另一个实施方案中，至少一种药学上可接受的赋形剂是一种或多种润湿剂、一种或多种粘合剂、一种或多种稀释剂和一种或多种崩解剂。在又一个实施方案中，至少一种药学上可接受的赋形剂是润湿剂、粘合剂、稀释剂或崩解剂，或其两种或更多种的任意组合。
在组合物的一个实施方案中，一种或多种润湿剂、一种或多种粘合剂、一种或多种稀释剂和一种或多种崩解剂在流化床上混合。在一个实施方案中，一种或多种润湿剂是泊洛沙姆，泊洛沙姆与化合物I的比例介于约0.3:1至约1.2:1之间。优选泊洛沙姆与化合物I的比例为约1.2:1。在一个实施方案中，一种或多种润湿剂是泊洛沙姆，其含量为约0.1-8％(重量)。
在一个实施方案中，一种或多种粘合剂的含量为约0.1％至约20％(重量)。在一个优选的实施方案中，一种或多种粘合剂是聚维酮(povidone)，聚维酮与化合物I的比例介于约0.18:1至约1.8:1之间。在另一个优选的实施方案中，聚维酮与化合物I的比例为约0.66:1。在一个实施方案中，一种或多种粘合剂是聚维酮，其含量为约0.3％至约5％(重量)。在一个实施方案中，一种或多种粘合剂是聚维酮，其含量为约2％至约3％(重量)。
在一个实施方案中，当包装在高密度聚乙烯(HDPE)瓶中时，在至少6个月内在40℃/75％相对湿度(RH)下，组合物保持稳定。优选当包装在高密度聚乙烯(HDPE)瓶中时，在至少18个月内在25℃/60％相对湿度(RH)下，组合物保持稳定。
在一个实施方案中，一种或多种粘合剂是预胶化淀粉，其含量为约0.1％至约20％(重量)。在一个优选的实施方案中，预胶化淀粉的含量为预胶化淀粉与化合物I的比例介于约0.3:1至约1.2:1之间。在另一个优选的实施方案中，预胶化淀粉的含量为约6％至约7％(重量)。
在一个实施方案中，一种或多种稀释剂的含量为约10％至约90％(重量)。在一个优选的实施方案中，一种或多种稀释剂是微晶纤维素和乳糖。
在一个实施方案中，一种或多种崩解剂的含量为约2％至约30％(重量)。在一个优选的实施方案中，一种或多种崩解剂是交聚维酮(crospovidone)。
在一个实施方案中，组合物还包含一种或多种助流剂。在一个优选的实施方案中，一种或多种助流剂的含量为约0.1％至约5％(重量)。在一个优选的实施方案中，一种或多种助流剂是二氧化硅。
在一个实施方案中，组合物还包含一种或多种润滑剂。优选一种或多种润滑剂的含量为约0.2％至约5％(重量)。在一个优选的实施方案中，一种或多种润滑剂是硬脂酸镁。
本发明也提供包含下列组分的组合物：
 
组分 mg/单位剂量的组合物
化合物I 3
乳糖一水合物 115.72
微晶纤维素 35.2
交聚维酮 16.5
聚维酮 5.28
十二烷基硫酸钠 0.3
在一个实施方案中，组合物还包含下列组分：
 
组分 mg/单位剂量的组合物
微晶纤维素 24.2
交聚维酮 16.5
在一个实施方案中，组合物还包含下列组分：
 
组分 mg/单位剂量的组合物
二氧化硅 2.2
硬脂酸镁 1.1
本发明还提供包含下列组分的组合物：
 
组分 mg/单位剂量的组合物
化合物I 10
乳糖一水合物 108.02
微晶纤维素 35.2
交聚维酮 16.5
聚维酮 5.28
十二烷基硫酸钠 1
在一个实施方案中，组合物还包含下列组分：
 
组分 mg/单位剂量的组合物
微晶纤维素 24.2
交聚维酮 16.5
在一个实施方案中，组合物还包含下列组分：
 
组分 mg/单位剂量的组合物
二氧化硅 2.2
硬脂酸镁 1.1
本发明还提供包含下列组分的组合物：
 
组分 mg/单位剂量的组合物
化合物I 30
乳糖一水合物 86.02
微晶纤维素 35.2
 
交聚维酮 16.5
聚维酮 5.28
十二烷基硫酸钠 3
在一个实施方案中，组合物还包含下列组分：
 
组分 mg/单位剂量的组合物
微晶纤维素 24.2
交聚维酮 16.5
在一个实施方案中，组合物还包含下列组分：
 
组分 mg/单位剂量的组合物
二氧化硅 2.2
硬脂酸镁 1.1
本发明还提供包含下列组分的组合物：
 
组分 mg/单位剂量的组合物
化合物I 1
乳糖一水合物 5.64
微晶纤维素 2.8
交聚维酮 2.8
泊洛沙姆188 1.2
聚维酮 0.66
二氧化硅 0.1
在一个实施方案中，组合物还包含下列组分：
 
组分 mg/单位剂量的组合物
乳糖一水合物 50.6
微晶纤维素 120
 
交聚维酮 12.2
在一个实施方案中，组合物还包含下列组分：
 
组分 mg/单位剂量的组合物
二氧化硅 2
硬脂酸镁 1
本发明还提供包含下列组分的组合物：
 
组分 mg/单位剂量的组合物
化合物I 10
乳糖一水合物 56.4
微晶纤维素 28
交聚维酮 28
泊洛沙姆188 12
聚维酮 6.6
二氧化硅 1
在一个实施方案中，组合物还包含下列组分：
 
组分 mg/单位剂量的组合物
乳糖一水合物 58
微晶纤维素 8
交聚维酮 10
在一个实施方案中，组合物还包含下列组分：
 
组分 mg/单位剂量的组合物
二氧化硅 1
硬脂酸镁 1
本发明还提供包含下列组分的组合物：
 
组分 mg/单位剂量的组合物
化合物I 10
乳糖一水合物 57.5
微晶纤维素 28.8
交聚维酮 28
预胶化淀粉 12
泊洛沙姆188 12
在一个实施方案中，组合物还包含下列组分：
 
组分 mg/单位剂量的组合物
微晶纤维素 28.8
交聚维酮 8
预胶化淀粉 12
在一个实施方案中，组合物还包含下列组分：
 
组分 mg/单位剂量的组合物
二氧化硅 2
硬脂酸镁 1
本发明还提供包含下列组分的组合物：
 
组分 mg/单位剂量的组合物
化合物I 50
乳糖一水合物 55.3
微晶纤维素 25.1
交聚维酮 32.5
预胶化淀粉 15
泊洛沙姆188 15
在一个实施方案中，组合物还包含下列组分：
 
组分 mg/单位剂量的组合物
微晶纤维素 25.1
交聚维酮 12.5
预胶化淀粉 15
在一个实施方案中，组合物还包含下列组分：
 
组分 mg/单位剂量的组合物
二氧化硅 3
硬脂酸镁 1.5
在一个实施方案中，在将30mg化合物I单剂量口服给予人之后，组合物表现出化合物I的平均AUC介于约484ng.hr/ml至约489ng.hr/ml之间。在一个实施方案中，在将30mg化合物I单剂量口服给予人之后，组合物表现出化合物I的平均Cmax介于约122ng/ml至约147ng/ml之间。在一个实施方案中，在口服给予人之后，组合物表现出化合物I的中值Tmax介于约0.5小时至约2小时之间。
在一个优选的实施方案中，本发明提供药盒，其包含：
●装有治疗有效量的CXCR2或CXCR1与CXCR2两者的选择性拮抗剂的容器；
●用于治疗炎性疾病的说明书。
在药盒的一个实施方案中，CXCR1与CXCR2两者的选择性拮抗剂是化合物I或其药学上可接受的盐。在药盒的另一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐以单位剂型的形式存在，其含有约3mg、约10mg或约30mg化合物I或其药学上可接受的盐。
本发明也提供治疗患者的炎性疾病的方法，所述方法包括给予治疗有效量的本文所述的组合物。在优选的实施方案中，炎性疾病选自急性炎性疼痛、关节炎、COPD、银屑病和哮喘。在一个优选的实施方案中，炎性疾病是COPD。在另一个优选的实施方案中，炎性疾病是银屑病。在又一个优选的实施方案中，炎性疾病是哮喘。在再一个优选的实施方案中，炎性疾病是嗜中性粒细胞性哮喘。
在一个实施方案中，治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐为约3mg/天至约200mg/天。在另一个实施方案中，治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐为每天约3mg至约50mg化合物I或其药学上可接受的盐。在又一个实施方案中，治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐是以单位剂型经口服给药的，其单位剂型含有约3mg、约10mg或约30mg化合物I或其药学上可接受的盐。
附图简述
图1说明自装入胶囊中的颗粒制剂1、2和3溶出而释放的化合物I(％)随时间的变化。详见下面的实施例3。
图2说明在给予健康受试者单剂量口服剂量的10mg、50mg、100mg、150mg(单用或与非格司亭(人G-CSF)联用)或200mg化合物I(呈含配方1的胶囊剂形式)之后，化合物I的平均血浆浓度。具体地讲，图2A描述了对数-线性曲线图，图2B描绘了线性-线性曲线图。值得注意的是，误差条表示±1标准差。详见下面的实施例4。
图3说明经设计以根据在健康受试者中的两部分、随机、标签公开的交叉研究来证明配方2和配方3的相对生物利用度的临床研究示意图。
图4说明经设计以证明化合物I在中度至严重COPD患者中的作用的临床研究示意图。具体地讲，图4A和图4B分别描绘了该临床研究的部分1(涉及群组1-3)和部分2(涉及群组4)。
图5说明经设计以证明化合物I在严重嗜中性粒细胞性哮喘患者中的作用的临床研究示意图。具体地讲，图5A描绘了该研究的步骤1和步骤2；图5B描绘了该研究的步骤1-3。
图6说明经设计以证明化合物I在严重银屑病患者中的作用的临床研究示意图。具体地讲，图6A描绘了部分1和部分2；图6B描绘了该研究的进程。
发明详述
本文所用的以下术语将具有下文所给出的定义。
本文所用的短语“CXCR2的选择性拮抗剂”是指以比一种或多种其它趋化因子效力高出约10倍以上的效能抑制CXCR2信号传导的药物。同样，短语“CXCR1和CXCR2两者的选择性拮抗剂”是指以比一种或多种其它趋化因子效力高出约10倍以上的效能抑制CXCR1和CXCR2信号传导的药物。
根据使用克隆受体、嗜中性粒细胞膜及完整的嗜中性粒细胞的大量体外分析，化合物I是人CXCR1(Kd＝4nM)和人CXCR2(Kd＝0.05nM)的高度选择性、有效、非竞争性、可逆的双重拮抗剂。口服给予的化合物I能有效阻断嗜中性粒细胞响应包括LPS、五氧化二钒、抗原及机械刺激在内的各种攻击而向猴子、大鼠和小鼠的肺以及大鼠和小鼠的胸膜腔募集。化合物I与NSAID在抑制角叉菜胶诱导的大鼠脚爪水肿的能力上极其相似。用化合物I进行长期治疗能阻断大鼠及小鼠肺部粘蛋白的产生以及大鼠关节炎关节的组织学变化。化合物I的这种活性特征表明其作为用于炎性疾病的新型有效治疗的效用。WO02/083624描述了该化合物(作为实施例360.31及405)、其制备方法、以及使用该化合物对趋化因子相关疾病及癌症的治疗。同样，WO03/080053描述了使用该化合物对趋化因子相关疾病的治疗。WO2004/094398描述了制备该化合物的新方法，WO 2005/075447描述了该化合物的多晶型I-IV及其制备方法。在一个实施方案中，优选多晶型III。在另一个实施方案中，优选多晶型IV。
本文所用的关于CXCR2或CXCR1和CXCR2两者的选择性拮抗剂的短语“治疗有效量”是指在治疗或处理所述炎性疾病(例如急性炎性疼痛、关节炎、COPD、银屑病、哮喘(包括嗜中性粒细胞性哮喘))中提供治疗益处的量。
本文所用的短语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的酸或碱(包括无机酸或无机碱，或有机酸或有机碱)制备的无毒盐。这类无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸例如可选自脂族类、芳族类、羧酸类和磺酸类有机酸，其实例为甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡糖醛酸、顺丁烯二酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、恩波酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸、硬脂酸、对氨基苯磺酸、海藻酸和半乳糖醛酸。这类无机碱的实例包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠及锌制得的金属盐。合适的有机碱例如可选自N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumaine)(N-甲基葡胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
本文所用的短语“炎性疾病”是指涉及通过CXCR1和/或CXCR2信号传导的炎性疾病。在更优选的实施方案中，使用本发明的组合物、药盒和方法治疗急性炎性疼痛、关节炎、COPD、银屑病和哮喘(包括嗜中性粒细胞性哮喘)。
本文所用的术语“治疗”是指减轻或缓解哺乳动物(例如人)的炎性疾病(例如急性炎性疼痛、关节炎、COPD、银屑病、哮喘(包括嗜中性粒细胞性哮喘))。
本文所用的术语“胶囊剂”是指用于容纳或装入包含本发明组合物和载体的组合物的由甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉制得的特殊容纳物或包裹体。有软壳凝胶胶囊剂和硬壳凝胶胶囊剂。与软壳凝胶胶囊剂相比，硬壳凝胶胶囊剂通常是由相对高凝胶强度骨和猪皮明胶的混合物制得。胶囊本身可含有少量染料、遮光剂、增塑剂和防腐剂。
本文所用的术语“片剂”是指含有包含本发明组合物和载体的组合物以及合适稀释剂的口服可崩解的片剂。片剂可通过软式压缩混合物或颗粒或通过冻干法来制备。
本文所用的短语“口服凝胶剂”是指分散或溶解于亲水性半固体基质中的包含本发明组合物及载体的组合物。
本文所用的短语“口服可消耗薄膜剂”是指包含本发明组合物和可食用薄膜载体的组合物。
本文所用的短语“配制用粉剂”是指可悬浮于水或果汁中的含有包含本发明组合物及载体的组合物以及适当稀释剂的粉状混合物。
本文所用的术语“稀释剂”是指通常构成组合物主要部分的物质。合适的稀释剂包括：糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；由小麦、玉米、大米和马铃薯制得的淀粉；以及纤维素，例如微晶纤维素。组合物中稀释剂的含量范围占总组合物的约10％至约90％(重量)，优选为约25％至约90％(重量)，更优选约25％至约80％，更优选约30％至约80％(重量)，甚至更优选约65％至约80％(重量)。
本文所用的术语“崩解剂”是指添加至组合物中以帮助组合物裂解(崩解)而释放药物的物质。合适的崩解剂包括：淀粉；“可溶于冷水”的改性淀粉，例如羧甲基淀粉钠；天然和合成的树胶，例如刺槐豆胶、刺梧桐胶、瓜尔胶、西黄蓍胶和琼脂；纤维素衍生物，例如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；微晶纤维素和交联微晶纤维素，例如交联羧甲基纤维素钠；海藻酸盐，例如海藻酸和海藻酸钠；粘土，例如皂土；泡腾混合物；和超崩解剂，例如乙醇酸淀粉钠、交聚维酮和交联羧甲基纤维素钠。组合物中崩解剂的含量范围可占组合物重量的约2％至约30％(重量)，优选为约4％至约22％(重量)，更优选约4％至约17％(重量)，甚至更优选约4％至约15％(重量)。
本文所用的术语“粘合剂”是指将粉末粘合或“胶粘”在一起并通过形成颗粒使其内聚而由此充当组合物中的“粘着剂”的物质。粘合剂增加已在稀释剂或填充剂中获得的粘着强度。合适的粘合剂包括：糖，例如蔗糖；由小麦、玉米、大米和马铃薯制得的淀粉，包括预胶化淀粉；天然树胶，例如阿拉伯胶、明胶和西黄蓍胶；海藻的衍生物，例如海藻酸、海藻酸钠和海藻酸钙铵；纤维素材料，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidinone)；和无机物，例如硅酸铝镁。组合物中粘合剂的含量范围可占组合物重量的约0.1％至约20％(重量)，优选为约0.3％至约10％(重量)，更优选0.3％至约5％(重量)，甚至更优选约0.3％至约3％(重量)。
本文所用的术语“润滑剂”是指添加至组合物中以使颗粒等在其经压缩后能够通过降低摩擦或磨损而自模具或冲模中脱落的物质。合适的润滑剂包括金属硬脂酸盐，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡；和水溶性润滑剂，例如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇及d′l-亮氨酸。润滑剂通常在压缩前的接近最后步骤中添加，因为它们必须存在于颗粒表面上并介于颗粒与压片机部件之间。组合物中润滑剂的含量范围可占组合物重量的约0.2％至约5％(重量)，优选约0.5％至约2％，更优选约0.3％至约1.5％(重量)。
本文所用的术语“助流剂”是指防止结块并改进颗粒的流动特征以使流动平稳且均匀的物质。合适的助流剂包括二氧化硅和滑石粉。组合物中助流剂的含量范围可占总组合物重量的约0.1％至约5％(重量)，优选为约0.5％至约2％(重量)。
本文所用的短语“湿润剂”是指通过降低组合物表面张力而使组合物湿润的物质。湿润剂可为阴离子型湿润剂、阳离子型湿润剂或非离子型湿润剂。合适的湿润剂包括多库酯钠、乳化蜡BP、自乳化单油酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、苄索氯铵、西曲溴铵、十二烷基硫酸钠不相容性、氯己定活性、乳化蜡、对羟基苯甲酸丁酯、乳化蜡USP、对羟基苯甲酸乙酯、单油酸甘油酯、对羟基苯甲酸甲酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚山梨酯80、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、脱水山梨醇酯和柠檬酸三乙酯。湿润剂的含量范围可占组合物重量的约0.1％至约8％，更优选为0.1％至约5％(重量)，还更优选约0.1％至约1％。
在一个实施方案中，本发明的组合物和药盒用于口服给药。对于口服制剂而言，组合物中还含有药学上可接受的载体(其包括稀释剂、赋形剂或载体材料)。对于预定给药形式适当地选择载体，所述给药形式是指口服胶囊剂(填充固体、填充半固体(凝胶)或填充液体)、配制用粉剂、口服凝胶剂、口服可崩解片剂、口服可消耗薄膜剂、酏剂、糖浆剂、混悬剂等，且符合常规药学实践。例如，对于胶囊剂形式的口服给药而言，药用活性剂可与任何口服无毒的药学上可接受的惰性载体组合，所述载体例如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、乙醇(液体形式)等。此外，当必需或需要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂、消毒剂和着色剂掺混到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类、玉米甜味剂、天然和合成的树胶(例如阿拉伯胶)、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。合适的润滑剂包括硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。合适的崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶等。合适的消毒剂包括苯扎氯铵等。适当时也可包括甜味剂和矫味剂以及防腐剂。
另外，可将本发明的组合物和药盒配制成持续释放形式以控制药用活性剂中的任一种或多种的释放速率，达到最佳疗效。用于持续释放的合适组合物包括层状胶囊剂(例如含有崩解速率不同的层或经药剂浸渍的控制释放聚合基质)，其在含有这类经浸渍或经包裹的多孔聚合基质的胶囊中成形。
在另一个实施方案中，本发明的组合物和药盒是供胃肠外给药用，例如静脉内、肿瘤内、皮下或肌内给药。
因此，为制备胃肠外注射用含水溶液剂，可使用共溶剂，例如醇(例如乙醇；或二醇，例如聚乙二醇或丙二醇；或甘油)并任选亲水性表面活性剂(例如吐温
Figure A200780029517D0021134516QIETU
80)。可例如通过用甘油三酯或甘油酯使活性成份溶解来制备肌内注射用油性溶液剂。大体上非水性载体(赋形剂)可为具有生物相容性且在体温下呈液态或足够柔软的任何物质。载体通常为疏水性载体且通常为有机载体，例如植物、动物、矿物或合成来源或起源的油或脂肪。优选但并非必需，载体包含至少一个代表“脂肪”化合物(例如脂肪酸、醇、酯等)的化学部分，即烃链、酯键或两者。在本文中“脂肪”酸包括乙酸、丙酸和丁酸，以及含有多达30个或更多个碳原子的直链或支链有机酸。
优选地，载体不溶于水及/或溶于通常被称为脂溶剂的物质中。载体可以相当于这样的一种或多种“脂肪”化合物与羟基化合物的反应产物，所述羟基化合物例如单羟基、二羟基、三羟基或其它多羟基醇，例如甘油、丙二醇、月桂醇、聚乙二醇或聚丙二醇等。这些化合物包括脂溶性维生素，例如生育酚及其酯，例如有时产生可使生育酚稳定的乙酸酯。有时，出于经济原因，载体可优选包括天然的未经改性的植物油，例如芝麻油、大豆油、花生油、棕榈油或未经改性的脂肪。或者，可通过氢化或其它和本发明兼容的化学手段使植物油或脂肪改性。也包括适当使用通过合成手段制备的疏水性物质。
适用于胃肠外给药的药物组合物可与以下物质在无菌注射用水中一起配制：合适的缓冲液，例如Tris-HCl、乙酸盐或磷酸盐(例如磷酸氢二钠磷酸二氢钠)缓冲液；和药学上可接受的赋形剂(例如蔗糖)、载体(例如人血清白蛋白)、张力剂(例如NaCl)、防腐剂(例如硫柳汞、甲酚或苯甲醇)和表面活性剂(例如吐温或聚山梨醇酯)。
典型的合适注射器包括包含连接至笔型注射器(例如得自NovoNordisk的NOVOLET Novo Pen)的预灌装小瓶以及便于使用者自己注射的预灌装笔型注射器的系统。其它注射器系统包括分装在独立小室中的稀释剂和冻干粉针剂的玻璃小筒的笔型注射器。
通常由主治医师根据病例来确定待给予的CXCR1和CXCR2中的一种或两者的选择性拮抗剂的量。作为准则，当确定合适剂量时将考虑患者炎性疾病的程度、体重和年龄。
化合物I的示例性组合物详见下表1-4。含有化合物I的配方1胶囊剂详见下表1。
表1.
 
                                 每粒胶囊中的量(mg)
组分                      10mg                   50mg化合物I胶囊剂          化合物I胶囊剂
化合物I                   10                     50
乳糖一水合物              57.5                   55.3
微晶纤维素                28.8                   25.1
交聚维酮                  28                     32.5
预胶化淀粉                12                     15
泊洛沙姆188               12                     15
纯净水(美国药典)          ---a                   ---a
总颗粒重量                124.3                  162.9
胶囊填充物
一水合物颗粒             124.3                   162.9
微晶纤维素                28.8                   25.1
交聚维酮                  8                      12.5
预胶化淀粉                12                     15
二氧化硅                  2                      3
硬脂酸镁                  1                      1.5
胶囊填充物重量            176                    220
胶囊外壳
硬质明胶胶囊，2号Blue     60                     ---Opaqueb
硬质明胶胶囊，1号Blue     ---                    75Opaquec
总填充胶囊重量             236                    295
a：在制造过程中蒸发掉b：含有0.8867％FD&C Blue#2，1.4393％二氧化钛和适量100％明胶。c：含有0.8867％FD&C Blue#1，1.4393％二氧化钛和适量100％明胶。
配方1胶囊剂是通过使用低剪切混合过程的湿法造粒、干燥、碾磨、混合并装入硬质明胶胶囊中而制造的。发现这样的胶囊剂当包装在高密度聚乙烯(HDPE)瓶中时，在40℃/75％相对湿度(RH)下在至少6个月内保持稳定，而且在25℃/60％RH下在至少18个月内保持稳定。
然而，配方1不适于大规模处理，因为低剪切混合过程对大规模处理并不实用。为了有助于使用湿法造粒过程扩大规模，用流化床方法替代低剪切混合方法。然而，由于配方1中所用的粘合剂是预胶化淀粉，它并不适用于所采用的流化床过程，所以在制造中的这种改变也需要对配方进行修改。因此，需要与流化床过程和化合物I两者兼容的另一种粘合剂。聚维酮随后被确定为合适的粘合剂并可替代预胶化淀粉以完全不同的浓度来使用。含有化合物I和聚维酮的配方2详见下表2。
表2.
 
                            每粒胶囊中的量(mg)
组分                    1mg                      10mg化合物I胶囊剂            化合物I胶囊剂
一水合物颗粒
化合物I                 1                        10
乳糖一水合物           5.64                     56.4
微晶纤维素              2.8                      28
交聚维酮                2.8                      28
泊洛沙姆188             1.2                      12
聚维酮                  0.66                     6.6
二氧化硅                0.1                      1
纯净水(美国药典)        ---a                     ---a
总颗粒重量              14.2                     142
胶囊填充物
一水合物颗粒           14.2                      142
 
乳糖一水合物              50.6                   58
微晶纤维素                 120                    8
交聚维酮                   12.2                   10
二氧化硅                   2                      1
硬脂酸镁                   1                      1
胶囊填充物重量             200                    220
胶囊外壳
硬质明胶胶囊，2号Blue      60                     60Opaqueb
总填充胶囊重量              260                    280
a：在制造过程中蒸发掉b：含有0.8867％FD&C Blue#2、1.4393％二氧化钛和适量100％明胶。
配方2胶囊剂是通过使用流化床的湿法造粒、干燥、碾磨、混合并装入硬质明胶胶囊中而制造的。尽管适合大规模处理，但是发现配方2胶囊剂在制备过程中会变色。
为提供适用于通过湿法造粒进行大规模处理且产生颜色稳定性更高的产品的配方，按照下面的实施例1所述，详细地研究了不同赋形剂与化合物I组合的颜色稳定性。根据这些分析的结果，开发采用不同浓度的湿润剂泊洛沙姆(即3％或8％)或完全不同浓度(即1.5％)的完全不同的湿润剂十二烷基硫酸钠(SLS)的其它配方。使用泊洛沙姆或SLS的示例性配方见下表3。
表3.
Figure A200780029517D00261
按照下面的实施例2中所述，详细地研究了使用泊洛沙姆或SLS的配方的颜色稳定性。根据采用1.5％的SLS替代3％或8％的泊洛沙姆作为湿润剂的示例性配方B的增加的颜色稳定性，开发出含有化合物I和SLS的配方3。配方3详见下表4。
表4.
 
                                          每粒胶囊中的量(mg)
组分                    3mg化合物I                  10mg化合物I            30mg化合物I胶囊剂                      胶囊剂                 胶囊剂
一水合物颗粒
化合物I                 3                           10                     30
乳糖一水合物           115.72                      108.02                 86.02
微晶纤维素              35.2                        35.2                   35.2
交聚维酮                16.5                        16.5                   16.5
聚维酮                  5.28                        5.28                   5.28
十二烷基硫酸钠          0.3                         1                      3
 
纯净水(美国药典)       ---a         ---a         ---a
总颗粒重量             176          176          176
胶囊填充物
一水合物颗粒           176          176          176
微晶纤维素             24.2         24.2         24.2
交聚维酮               16.5         16.5         16.5
二氧化硅               2.2          2.2          2.2
硬脂酸镁               1.1          1.1          1.1
胶囊填充物重量         220          220          220
胶囊外壳
硬质明胶胶囊，2号      60           60           60Blue Opaqueb              
总填充胶囊重量         280          280          280
a：在制造过程中蒸发掉b：含有0.8867％FD&C Blue#2、1.4393％二氧化钛及适量100％明胶。
配方3胶囊剂是按照类似于配方2的方式通过使用流化床的湿法造粒、干燥、碾磨、混合并包胶囊来制造的。
***********************************************************
实施例
实施例1-评价不同赋形剂和化合物I的颜色稳定性的研究
研究了不同赋形剂和化合物I组合的颜色稳定性，详见以下3个实验。
实验A-60℃保温
将装有化合物I和赋形剂(充分混合)或仅装有赋形剂的无盖小瓶放入60℃烤箱中过6小时。所检验的小瓶中各组分的重量详见下表5。
表5.
样品     化合物       ISLS     泊洛沙姆     乳糖      Avicel     PVP      交聚维酮
         (mg)        (mg)     (mg)         (mg)      (mg)       (mg)     (mg)
A1       90.3        91.3
A2       91.2                 90.3
A3       90.7                              91.3
A4       91.4                                        90.4
A5       90.2                                                   90.8
A6       91.1                                                            91.0
A7       90.9
A8                   92.0
A9                            91.4
A11                                                  90.4
A12                                                             91.1
A13                                                                      90.7
在60℃6小时后，取出小瓶，将盖子盖在小瓶上并记录目测结果。各样品的目测结果概述于下表6。
表6.
 
样品 目测结果
A1 白色至浅灰白色粉末
A2 灰白色液体，接着在室温(RT)下固化
A3 白色至灰白色粉末
A4 白色粉末
A5 白色粉末
A6 白色至浅灰白色
A7 白色至浅灰白色
A8 白色粉末
A9 澄清液体，在室温(RT)下固化
A10 白色粉末
 
A11 灰白色至白色粉末
A12 白色粉末
A13 白色/灰白色粉末
实验B-70℃保温
将装有化合物I和赋形剂(充分混合)或仅装有赋形剂的无盖小瓶放入70℃烤箱过6小时。所检验的小瓶中各组分的重量详见下表7。
表7.
 
样品 化合物I(mg)    SLS(mg) 泊洛沙姆(mg)     乳糖(mg) Avicel(mg)  PVP(mg) 交聚维酮(mg)    
A1 90.4 91.3
A2 91.2 91.1
A3 90.6 91.4
A4 90.7 92.5
A5 91.0 91.2
A6 90.9 90.4
A7 91.1
A8 91.3
A9 90.2
A10 92.1
A11 90.4
A12 91.3
A13 92.5
在70℃ 6小时后，取出小瓶，将盖子盖在小瓶上并记录目测结果。各样品的目测结果概述于下表8。
表8.
 
样品 目测结果
B1 白色粉末至浅灰白色
B2 当刚从烤箱中取出时为黄色液体。在RT下固化(变为灰白色至浅黄色)                                  
 
B3 白色粉末
B4 白色粉末
B5 白色粉末
B6 白色粉末至浅灰白色
B7 白色粉末
B8 白色粉末
B9 澄清液体-在RT下固化
B10 白色粉末
B11 白色粉末至浅灰白色
B12 白色粉末
B13 白色粉末至浅灰白色
实验C-70℃保温(用水)
将装有化合物I和赋形剂(充分混合)和水或装有赋形剂和水的有盖小瓶放入70℃烤箱过6小时。所检验的小瓶中各组分的重量详见下表9。
表9.
 
样品 化合物I(mg)    SLS(mg) 泊洛沙姆(mg)     水(mg) 总量(mg)
C1 95.5 117.0 212.5
C2 91.3 90.6 219.3 401.2
C3 92.1 91.6 205.3 389.0
C4 94.0 152.5 246.5
C5 91.3 107.2 198.5
在约70℃6小时后，取出小瓶并记录目测结果。各样品的目测结果概述于下表10。
表10.
 
样品 目测结果
C1 白色粉末混悬液
C2 白色混悬液
C3 白色混悬液
C4 澄清液体(凝胶状)
C5 澄清液体(凝胶状)
根据实验A、B和C的观察结果，选择湿润剂泊洛沙姆用于进一步研究颜色稳定性。按照下面的实施例2所述，详细地研究了含有泊洛沙姆或一种不同的湿润剂-十二烷基硫酸钠的配方。
实施例2-评价含有化合物I和泊洛沙姆或十二烷基硫酸钠的配方的颜色稳定性的研究
制备含有化合物I和泊洛沙姆或SLS的各种配方(按照表3详细列举的配方A和配方B为例子)的胶囊剂并在50℃、60℃或70℃的进风温度下评价其颜色稳定性。简而言之，在使用含有化合物I和3％泊洛沙姆、8％泊洛沙姆或1.5％SLS的配方制备胶囊剂期间得到样品。在不同时间点(2分钟＝在流化床中混合后的初始样品；20分钟＝在添加全部造粒溶液后得到的样品；30分钟＝干燥失重(LOD)≤4％；100分钟、150分钟和220分钟＝在LOD达到≤4％且继续干燥后取得的样品)，将样品放入琥珀色玻璃瓶中。各样品通过30目筛手工过筛，将筛过的样品放入独立的白色塑料天平盘中并目视评价颜色描述。该实验结果概述于下表11。
表11.
Figure A200780029517D00321
发现含SLS的化合物I的胶囊剂比含有泊洛沙姆的胶囊剂的颜色稳定性更高。具体地讲，SLS配方在最初2分钟混合后变为浅灰白色并在以后的时间点在70℃进风温度下维持颜色稳定。相比之下，泊洛沙姆配方在后面的干燥时间点(100、150、220min)在所有进风温度下由浅黄色变为黄色。
实施例3-证明配方1、2和3的溶出曲线的研究
将分别在表1、2和4所列的配方1、2和3的10mg胶囊剂的颗粒等分试样放入胶囊(不含额外胶囊填充物)中并根据以下详述的方法来测定其溶出曲线。
配方1和配方2
所用的溶出试验装置为装有900mL溶出介质的USPII装置桨式搅拌器，该溶出介质是由pH7.4磷酸钠缓冲液缓冲的0.2％SLS溶液组成。在37℃±0.5℃进行溶出试验。通过在测试温度下在设定在75RPM的桨叶速度下稳定溶出介质来进行测试。将胶囊剂放入溶出介质中，同时启动桨叶。定期采集溶出介质的等分试样样品，并通过紫外光谱法在293nm处分析一个胶囊的化合物I含量并且通过紫外光谱法在293nm处和HPLC在293nm处分析两个胶囊(即在以下加入后时间点通过紫外光谱法来分析：15分钟、30分钟、45分钟和60分钟；并且在以下加入后时间点通过HPLC来分析：5分钟、15分钟、30分钟、45分钟和60分钟)的化合物I含量。根据在293nm处的紫外和/或HPLC测定，求出溶出介质所含的化合物I总量并将其报告为溶于溶出介质的胶囊中初始所含的化合物I总量的百分比。按照配方1或配方2制备的胶囊剂的代表性样品的溶出数据见下表12。具体地讲，通过紫外光谱法在293nm处分析配方1的12个胶囊剂和配方2的12个胶囊剂，同时通过HPLC在293nm处分析配方2的6个胶囊剂。同样，配方1和配方2胶囊剂的溶出曲线以图表形式示例于图1。
配方3
所用溶出试验装置为装有900mL溶出介质的USPII装置桨式搅拌器，该溶出介质是由pH 6.8磷酸钠缓冲液缓冲的0.5％SLS溶液组成。在37℃±0.5℃进行溶出试验。通过在测试温度下在设定于75RPM的桨叶速度下稳定溶出介质来进行测试。将胶囊放入溶出介质中，同时启动桨叶。定期采集溶出介质的等分试样样品并通过HPLC在293nm处分析化合物I含量(即在以下加入后时间点：5、15、30、45和60分钟)。根据HPLC测定求出溶出介质所含的化合物I总量并将其报告为溶于溶出介质的胶囊中初始所含的化合物I总量的百分比。12个配方3胶囊剂的代表性样品的溶出数据见下表12。同样，配方3胶囊剂的溶出曲线以图表形式示例于图1。
表12.
配方1紫外分       样品的溶解                          各样品的溶解化合物I％
析                化合物I的平  1    2    3    4    5    6    7    8    9    10    11    12
加入后时间        均值％
(min)
5                 --           --   --   --   --   --   --   --   --   --   --    --    --
15                84           83   83   82   84   80   80   86   89   89   86    82    83
30                95           94   93   94   96   92   92   100  99   101  98    93    93
45                98           93   93   93   96   92   93   105  106  105  102   96    97
60                95           92   92   92   95   91   91   98   99   100  99    92    94
配方2紫外分       样品的溶解                         各样品的溶解化合物I％
析                化合物I的平  1    2    3    4    5    6    7    8    9    10    11    12
加入后时间        均值％
(min)
5                 --           --   --   --   --   --   --   --   --   --   --    --    --
15                92           92   92   92   92   91   92   93   94   94   92    92    90
30                96           95   95   95   95   94   96   97   98   98   96    96    94
45                96           95   96   95   94   94   96   98   98   98   97    95    94
60                95           95   95   94   94   93   95   97   97   97   96    94    93
配方2HPLC         样品的溶解                         各样品的溶解化合物I％
分析              化合物I的平  1    2    3    4    56
加入后时间        均值％
(min)
5                 79           74   76   86   71   90   77
15                95           96   95   95   93   95   94
30                95           96   95   95   95   95   95
45                94           95   93   95   94   95   94
60                93           94   94   93   94   93   94
配方3HPLC         样品的溶解                       各样品的溶解化合物I％
分析              化合物I的平   1    2    3    4    5    6    7    8    9    10    11    12
加入后时间        均值％
(min)
5                 83           84   87   43   87   85   87   86   84   87   88    87    85
15                99           98   99   99   98   97   101  98   98   100  101   99    97
30                100          100  100  101  100  98   102  99   99   101  101   100   99
45                100          100  100  100  99   98   102  99   98   101  10    199   99
60                99           99   99   99   98   97   101  98   98   100  100   98    99
配方1、2和3的溶出曲线适用于立即释放。在所检验的三种配方中，配方3比配方1或配方2溶出更快。
实施例4-证明化合物I的安全性、耐受性和药代动力学的临床研究
在健康成年男性及女性人类受试者中，在以下临床研究中，检验使用配方1胶囊剂的化合物I的安全性、耐受性和药代动力学：
(i)单剂量口服给予10mg、50mg、100mg、150mg(与或不与300μg非格司亭(人G-CSF)组合)或200mg化合物I
(ii)对禁食或进食受试者单剂量口服给予30mg化合物I
(iii)多剂量口服给予10mg、30mg或50mg化合物I
单剂量口服给予10mg、50mg、100mg、150mg(与或不与300μg非格司亭组合)或200mg化合物I后的平均血浆浓度见图2A(对数-线性曲线图)和图2B(线性-线性曲线图)。值得注意的是，给予150mg化合物I后再给予300μg非格司亭并不改变化合物I的药代动力学曲线。另外，在食物-效应和多剂量研究中观测到类似的药代动力学曲线(数据未显示)。也就是说，在一些受试者中，在给药后4小时内观测到血浆浓度-时间曲线中的多个峰值，而且在给药后12小时和24小时处具有微小但一致的峰值。
同样，单剂量口服给予10、50、100、150(与或不与300μg非格司亭组合)或200mg化合物I后的平均药代动力学参数概述于下表13。另外，对进食和禁食条件下的健康受试者单剂量口服给予30mg化合物I后的平均药代动力学参数也概述于下表13。
表13.
剂量         Cmax                Tmax              Tf
化合物I      (ng/mL)             (hr)              (hr)
(mg)         平均值     CV(％)   中位值    范围     平均值       CV(％)
10           73.8       35       1         0.5-3   14           35
50           153        27       0.75      0.5-4   46           35
100          261        34       0.75      0.5-4   38           13
150          364        19       0.75      0.5-2   64           39
150          292        29       0.75      0.5-2   58           38
(+非格司亭)
200          416        50       0.625     0.5-1   52           43
30(禁食)     147        7        0.75      0.5-4   40           27
30(进食)     122        46       2         0.5-6   32.3         29
剂量      AUC(tf)              AUC(1)               t1/2
化合物I   (ng.hr/mL)           (ng.hr/mL)           (hr)
(mg)      平均值       CV(％)  平均值       CV(％)  平均值       CV(％)
10        162          12      NAa          NC      NAa          NC
50        665          19      768b         16      15.8b        31
100       827          23      878          24      11.8         29
150       1534         23      1641         21      16.7         43
150       1325         31      1378         29      13           37
(+非格司亭)
200       1731         55      1808         53      11.3         33
30(禁食)  484          28      563c         23      20.8c        40
30(进食)  489          25      572d         23      22.9d        49
NA＝无资料；NC＝未能算出(n<3)。
a：在该组所有受试者中均未能检测到末期消除相。
b：n＝4。
c：n＝10。
d：n＝7。
对进食和禁食条件下的健康受试者单剂量口服给予30mg化合物I后的化合物I的相对生物利用度概述于下表14。
表14.
化合物I      平均值       平均值       估计比率a      90％置信区间
(mg)         Cmax         AUC(tf)      (％)
             (ng/ml)      (ng.hr/ml)
30(禁食)     147          484          82.9           60-115
30(进食)     122          489          102            92-113
a：在进食条件下相对于禁食条件下的处理组的log转换平均值的百分率。
以上数据表明，食物对化合物I的Cmax或AUC(tf)值没有临床上有意义的影响。在进食条件相对于禁食条件下接受化合物I的受试者的置信区间满足AUC(tf)而非Cmax的80％至125％生物等效性标准。接受化合物I和食物的受试者的平均Cmax值比仅接受化合物I的受试者的平均Cmax值低17％。然而，这种差异并无临床意义。
对健康受试者多剂量口服给予10、30或50mg化合物I后的平均药代动力学参数概述于下表15。
表15.
剂量      天   Cmax               Tmax                AUC(0-24hr)
化合物I   数   (ng/mL)            (hr)                (ng.hr/ml)
(mg)           平均值     CV(％)  中位值    范围      平均值      CV(％)
10        1    76         47      0.5       0.5-2     137         25
30             173        31      0.5       0.5-1.5   397         24
50             239        24      0.75      0.5-2     681         20
10        14   78.1       42      0.5       0.5-1     156         28
30             159        24      0.5       0.5-0.75  414         26
50             279        30      0.5       0.5-0.75  825         28
剂量      天   t1/2               R
化合物I   数   (hr)
(mg)           平均值     CV(％)  平均值    CV(％)
10        1    NC         NC      NA        NA
30             NC         NC      NA        NA
50             NC         NC      NA        NA
10        14   NC         NC      1.14      9
30             NC         NC      1.05      13
50             13.8a      46      1.21      17
NA＝无资料；NC＝未能算出(n<3)。
A：n＝7。
来自这些研究的数据表明，化合物I被快速吸收。中位Tmax值的范围为给药后0.5-2小时。平均末期消除t1/2的范围在11.3-22.9小时。无法测得某些受试者的末期消除相，这主要是因为生物分析测定的第二吸收峰和定量极限。根据累积比率，平均有效半衰期范围在6.94-11.0小时并且可更有效地反映化合物I的分配。平均表观总身体清除率(CL/F)值的范围为55.9-138L/hr。平均表观分布体积(Vd/F)值的范围为1469-2205L。
Cmax和AUC以剂量相关而非剂量成比例方式由10mg增至200mg。全身暴露的变异性为低至中等；对于Cmax和AUC而言，变异系数范围分别为19％至50％和12％至55％。
多剂量给予化合物I后，在第11天达到稳态；化合物I Cmin值在第11天至第14天类似。在第14天，观测到血浆中化合物I的少量蓄积至无蓄积；平均蓄积比(R)值范围为1.05-1.21(参见表15)。
实施例5-证明配方2和配方3的相对生物利用度的临床研究
设计该项临床研究以证明配方2和配方3的相对生物利用度。该研究以图表形式示例于图3，是在健康男性及女性受试者中进行的两部分、随机、标签公开的交叉研究。
部分1包括两个时期，其中16名受试者如下所述地全部交叉分配到处理A和处理B中。
处理A：单剂量的配方3，10mg胶囊剂(精细颗粒)
处理B：单剂量的配方2，10mg胶囊剂
每次处理是以单剂量在4个不同场合来给药，每次给药之间有一个96小时的消除期。因此，每个处理期为期4天。每个受试者在第一天上午接受处理A或处理B。也就是说，一个10mg配方3胶囊剂(处理A)或配方2胶囊剂(处理B)以单一口服剂量形式和240ml水一起给予。在给药前(0小时)以及给药后0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时、48小时、72小时和96小时采集系列血样，用于化合物I的药代动力学评价。值得注意的是，第1部分第1期96小时样品作为第1部分第2期的给药前样品。
测定所采集的各血样中化合物I的血浆浓度。接着进行示例性测定以确定化合物I的血浆浓度。简而言之，通过吸取500μL相应的各血浆样品和25μL IS工作溶液(0.100μg/mL)来制备校正标准品、QC样品、研究样品和零标准品(含有IS的空白)。通过将525μL对照血浆移至稀释管来制备对照空白(不含IS的血浆)。所有样品都用200μL含有0.1％乙酸溶液的10mM乙酸铵进行稀释。
用1.0mL甲醇预洗涤萃取柱体(Water Oasis，1m)并在3000rpm离心3分钟，然后加入1.0mL含有0.1％乙酸的10mM乙酸铵。再在3000rpm下离心3分钟。用1.0mL含有0.1％乙酸的10mM乙酸铵洗涤。在2000rpm下离心5分钟。用1.0mL去离子水洗涤各柱体并在2000rpm下离心5分钟。用1.0mL甲醇等分试样从柱体上洗脱化合物。在40℃轻柔气流中蒸发洗脱液至干。在96孔测定板中用0.3mL的50:50(v:v％)甲醇:水溶液重配残余物。将10-40μL等分试样注入LC-MS/MS系统中用于分析。将5-10μL等分试样注入LC-MS/MS系统中用于分析。
HPLC系统使用4.6×50mm(5μm粒径)Luna苯基-己基柱，按照梯度步骤程序使用流速为1.0mL/min的流动相A(0.1％甲酸的水溶液)和流动相B(0.1％甲酸的乙腈溶液)，从大量基质组分中分离分析物和IS。SCH 527123和IS的保留时间为约1.2分钟。使用配备有TurbolonSpray电离源的API 4000三节四极LC-MS/MS系统来检测分析物和IS。
使用无房室分析，使用化合物I的血浆浓度推导出下列药代动力学参数：Cmax、Tmax和AUC(tf)以测定配方2和配方3的相对生物利用度。
部分2包括两个时期，其中16名受试者如下所述地全部交叉分配到处理C或处理D中。
处理C：单剂量的配方3，10mg胶囊剂(精细颗粒)
处理D：单剂量的配方3，10mg胶囊剂(粗颗粒)
尽管部分1处理A和部分2处理C采用了相同配方，但参与部分2的受试者和参与部分1的受试者不同。
每次处理是以单剂量在4个不同场合来给药，每次给药之间有一个96小时的消除期。因此，每个处理期为期4天。每个受试者在第一天上午接受单一剂量的处理C或处理D。也就是说，一个10mg配方3精细颗粒胶囊剂(处理C)或配方3粗颗粒胶囊剂(处理D)以单一口服剂量形式和240ml水一起给予。在给药前(0小时)以及给药后0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时、48小时、72小时和96小时采集系列血样，用于化合物I的药代动力学评价。第2部分第1期96小时样品作为第2部分第2期的给药前样品。
测定所采集的各血样中化合物I的血浆浓度。使用无房室分析，使用化合物I的血浆浓度推导出下列药代动力学参数Cmax、Tmax和AUC(tf)以测定配方3精细颗粒和配方3粗颗粒的相对生物利用度。
本发明人相信配方2提供和配方3相当的生物利用度。另外，本发明人相信含有配方3精细颗粒的胶囊剂提供和含有配方3粗颗粒的胶囊剂至少相当的生物利用度。
实施例6-证明化合物I在中度至严重COPD患者中的作用的临床研究
设计该项临床研究以证明使用配方2或配方3胶囊剂的化合物I在中度至严重COPD患者中的作用。该研究以图表形式示例于图4，是在中度至严重COPD患者中进行的双盲、安慰剂对照、随机、两部分研究。
部分1是双盲、安慰剂对照、随机、剂量升高的研究，其由招募于3个群组的4个处理组组成(图4A)。各群组的处理期为期12周。目标样品大小为每群组30名受试者，其中化合物I和安慰剂的比率为2:1，如下表15所示。
表15.
Figure A200780029517D00411
使用配方2胶囊剂的化合物I的三个剂量水平(即3mg、10mg和30mg)与安慰剂相比的安全性和耐受性是根据不良事件，即痰嗜中性粒细胞计数和外周血嗜中性粒细胞(PBN)计数的绝对数量和百分比自基线的变化。在完成对部分1群组1-3的安全性分析后，如下所述地进行部分2。
部分2为双盲、安慰剂对照、随机、平行组的研究，其由招募为1个群组的4个处理组组成(图4B)。群组4的处理期为期12周。目标样品大小为每群组125名受试者，如下表16所示。
表16.
Figure A200780029517D00412
如同部分1一样，使用配方3胶囊剂的化合物I的三个剂量水平(即3、10和30mg)与安慰剂相比的安全性及耐受性是根据不良事件，即痰嗜中性粒细胞计数和PBN计数的绝对数量和百分比自基线的变化。另外，这些剂量水平的有效性是根据以下标准：
○支气管扩张药使用前第1秒用力呼气量(forced expiratoryVolume，FEV1)自基线的变化以及痰产生、咳嗽和呼吸困难评分(SCDS)的个体症状总和的每日上午/下午自基线的变化，两者均为12周处理期的纵向平均值。
●在每次就诊或时间间隔期，支气管扩张药使用后FEV1、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)一半时(FEF25％-75％)的用力呼气流量、功能性余气量(functional residual capacity，FRC)、COPD恶化、个体症状评分、SCDS和个体以及总体Saint George呼吸问卷调查(Saint George′s RespiratoryQuestionnaire，SGRQ)领域自基线的变化。
对来自集中研究群体的安全性数据制表，并且包括不良事件、实验室结果(包括PBN计数)和肺功能测试结果。
功效分析仅根据从部分2群组4收集的数据，其中所测量的主要功效参数为FEV1自基线的变化和SCDS自基线的变化，这两者均作为12周处理期的纵向平均值来测定。根据方差分析(ANOVA)混合效应纵向模型的初步分析得出对所有连续功效参数自基线的变化的处理效应的评价。固定效应为处理(4个水平)和时间。随机效应为各受试者的截距和斜率随时间的变化。初步分析是根据高剂量和安慰剂的两个比较(每个对应于各功效参数)。应用用于两个辅助一次参数(coprimary parameter)的多重性调节的Hochberg方法以确保参数中的总错误率不超过4.9％。为了保护对于剂量的总错误率为4.9％，应用阶降程序。具体地讲，如果对于Hochberg调节下的两个一次参数中仅一个而言，高剂量显著优于安慰剂，则对于在α＝4.9％处的该相同端点将中等剂量与安慰剂比较，且如果中等剂量显著优于安慰剂，则对于在α＝4.9％处的该相同端点将低剂量与安慰剂比较。另一方面，如果对于两个主要端点而言高剂量都显著优于安慰剂，则对于Hochberg调节下的两个主要端点将中等剂量与安慰剂比较。最终，来自中等剂量至低剂量的阶降程序类似于上述关于高剂量至中等剂量阶降程序的情况。
根据得自这些模型的评价来确定各化合物I剂量组和安慰剂组之间的差异的置信区间(CI)。在每次就诊/每周时间间隔以及处理端点(接着进行最后观测)处作出评价。就诊/时间间隔分析模型引出因处理造成的变异来源。
评价受试者恶化的比例(通过Cochran-Mantel-Haenszel模型来分析)，并且如果观测到足够数目的事件，则可得出最初恶化发生的时间(通过时序检验(logrank test)来分析，该测试包括在模型中处理)和每名受试者每年的恶化率(通过Wilcoxon秩和检验(Wilcoxon rank-sum test)来分析)。
注意到所有分析均根据具有基线和至少一些基线后数据的所有随机受试者。由于受试者在研究中心接受其第一剂量并且每日收集日数据，因此期望极少有(如果有的话)受试者不包括在分析中；具有部分缺失数据的受试者尤其包括在分析中。对初级模型的选择(纵向分析)确保这些具有部分数据的受试者可得到分析。对一次参数进行支持性分析以评价缺失数据的潜在影响。
本发明人相信化合物I能减少痰嗜中性粒细胞和外周血嗜中性粒细胞，因而改善中度至严重COPD患者的症状、肺功能、生活质量和痰的产生。因此，化合物I适用于预防或延缓COPD发展和由此引起的肺功能退化。
实施例7-证明化合物I在严重嗜中性粒细胞性哮喘患者中的作用的临床研究
设计该项临床研究以证明使用配方3胶囊剂的化合物I在严重嗜中性粒细胞性哮喘患者中的作用。该研究以图表形式示例于图5，是在严重嗜中性粒细胞性哮喘患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照研究。
该项研究依据适应性设计以评价以下三个目标：
步骤1：活性验证(POA)，证明化合物I可减少严重嗜中性粒细胞性哮喘患者的痰嗜中性粒细胞。
步骤2：概念验证(POC)，证明化合物I可有效减少严重哮喘患者的哮喘恶化数目。
步骤3：剂量-范围探测器(DRF)，测定根据哮喘恶化减少的剂量反应。
该项研究的步骤1和步骤2招募大约140名受试者，用30mg化合物I或安慰剂来处理这些受试者共12周。在大约60名受试者已完成2周处理后，评价药物的安全性和化合物I的POA。痰嗜中性粒细胞的临床显著变化(即，与安慰剂相比，经化合物I处理2周后自基线减少25％)证明POA(步骤1)。
在大约140名受试者已完成12周处理后，评价化合物I的安全性和POC(功效)。与安慰剂相比，化合物I造成的哮喘恶化减少的趋势证明POC(步骤2)。
开始进行研究的DRF阶段(步骤3)，其中持续30mg化合物I和安慰剂处理组中的受试者，同时引入两个额外剂量组。根据对30mg化合物I处理组中受试者的评价，将以下三个每日一次(QD)剂量中的两个选出作为两个额外剂量组：3mg、10mg或50mg化合物I。在DRF中，在大约30名受试者已完成2周处理后评价安全性。变量包括对痰嗜中性粒细胞、PBN、不良事件(AE)和其它安全性数据的影响。新处理组的每一组招募约90名受试者，30mg化合物I和安慰剂组招募20名受试者。
主要功效端点：主要功效端点是在12周处理期期间的哮喘恶化状况(“是”表示存在恶化，“否”表示不存在)。
轻度哮喘恶化定义为满足下列标准中的至少一个：
○连续两天，根据24小时日数据：
○任何因哮喘引起的夜间觉醒。
○低于基线20％或更低的清晨最大呼气流量(Morning peakexpiratory flow，PEF)(2周测试期期间的平均AMPEF)。
○所需拯救药物疗法涉及在24小时内使用两种或两种以上(基线以上)吸入剂(按照测试期期间所用的平均24小时所需拯救药物疗法建立基线值)。
严重哮喘恶化定义为满足下列标准中的至少一个：
○任何在支气管扩张药使用后FEV1下降20％(自基线)的研究就诊。
○需要住院或急诊室就诊的恶化。
○需要使用或增加全身性类固醇类药物疗法变化。
次要功效端点：次要功效端点为每日AM/PM哮喘症状、FEV1、PEF、总体生活质量(QOL)、痰嗜中性粒细胞的减少和最初恶化发生的时间自基线的变化。
统计学方法：用于痰嗜中性粒细胞自基线的变化的统计学模型是以治疗为因子的单侧方差分析(ANOVA)。95％置信区间是根据ANOVA的最小均方。哮喘恶化状况的主要功效变量所用的统计学分析是根据卡方检验。另外，使用时序检验分析最初哮喘恶化发生的时间。在α＝0.10时，双尾检验POA。在α＝0.05时，双尾检验DRF。使用阶降方法：首先与安慰剂比较最高剂量的化合物I，如果显著的话，则比较中等剂量，并且最终如果两者都显著，则比较最低剂量。
本发明人相信化合物I在严重嗜中性粒细胞性哮喘患者者中使哮喘恶化减少，因而改善每日AM/PM哮喘症状、FEV1、PEF、总体生活质量和痰的产生以及最初恶化发生的时间。因此，化合物I适用于治疗嗜中性粒细胞性哮喘。
实施例8-证明化合物I在严重银屑病患者中的作用的临床研究
设计该项临床研究以证明使用配方2胶囊剂的化合物I在严重银屑病患者中的作用。该项研究以图表形式说明于图6A，是经设计而在中度至严重银屑病患者中进行的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、平行组的研究。
在部分1中，对21名受试者按照2:1比率随机给予每日一次50mg化合物I或匹配安慰剂。各处理都给予28天。在12名患者已完成给药后，如图6B所示对研究进程作出判定。在中间或最后分析时，如果≥50％接受化合物I的患者的PASI降低50％，而在安慰剂组中无患者PASI降低50％，则开始研究的部分2。
在部分2中，对15名受试者按照2:2:1比率或1:1:1比率随机给予每日一次的两个剂量的化合物I中的一个(均小于50mg)或匹配安慰剂。所选化合物I的剂量水平是根据部分1的安全性和活性结果。
临床评价：在筛选、基线和第1、8、15、29、36和57天时，测定各患者的临床银屑病活性(PASI和医师全面评价)。
药效评价：在基线和第29天时，对处理组中的每一组进行以下评价：
■银屑病斑块的免疫组织化学，其用于对CD66b CD50、组织蛋白酶G和CD3+、CD4+、CD8+白细胞进行染色
■测定在银屑病斑块和外周血中Gro-α、IL-8和CXCR2的mRNA表达
■包括Gro-α和IL-8的血浆趋化因子浓度
■血液微阵列分析
药代动力学评价：在各门诊患者就诊期间获得血液样品并测定化合物I的血浆浓度。评价化合物I的最低浓度(Cmin)以验证受试者顺应性。
接着进行检验化合物I的血浆浓度的示例性测定。简而言之，将200μL相应的各血浆样品和25μL调查样品(IS)工作液(0.500μg/mLIS的空白血浆)移至稀释管中，制备校正标准品、质量对照样品、研究样品和零标准品(含有IS的空白)。将225μL对照血浆移至稀释管中，制备对照空白(不含IS的血浆)。所有样品都用200μL含0.1％乙酸溶液的10mM乙酸铵来稀释。
制备之后，将样品上样到96孔Varian Polaris C18提取板上，该板已先后添加450μL甲醇和450μL含0.1％乙酸的10mM乙酸铵。接着用450μL含0.1％乙酸的10mM乙酸铵和450μL甲醇/水(5:95，体积比)洗涤SPE板。用两份100μL甲醇/水的等分试样(50:50，体积比)将分析物和IS自SPE板洗脱至96孔测定板中。将10-40μL等分试样注入LC-MS/MS系统进行分析。
HPLC系统采用4.6×50mm(5μm粒径)Phenomenex苯基己基柱，该柱用梯度分步程序使用流速为1.00mL/min的流动相A(0.1％甲酸的水溶液)和流动相B(0.1％甲酸的乙腈溶液)，从大量基质组分中分离分析物和IS。化合物I和IS的保留时间约为1.6分钟。使用配备有TurbolonSpray电离源的API4000三节四极LC-MS/MS系统来检测分析物和IS。
安全性评价：在规定时间获得用于临床实验室测试、生命体征和ECG的血液样品，进行安全性评价。在就诊日检测和询问受试者可能发生的不良事件(AE)。另外，受试者在其日志卡上记录门诊日期间AE的发生。
功效分析：主要功效端点定义为在28天的处理结束的PASI以及PGA自基线降低≥50％的反应。使用描述性统计学，按照处理组列出并概述以下详述的次要端点的数据。具体地讲，
○在对嗜中性粒细胞(CD50、组织蛋白酶G)和T淋巴细胞(CD3+、CD4+、CD8+)的亚群分析中，在第28日相对于银屑病斑块细胞量的基线的降低百分数
○在银屑病斑块和外周血中Gro-α、IL-8和CXCR2的mRNA表达自基线的变化
○包括Gro-α和IL-8的血浆趋化因子浓度自基线的变化
安全性分析：使用描述性统计学概述临床安全性实验、生命体征和ECG。按照处理组对不良事件制表。按照天数和时间对各处理组的ECG进行描述性概述。列出所有其它安全性参数。
本发明人相信化合物I在严重银屑病患者中使PASI降低。因此，化合物I适用于治疗银屑病。
本发明在范围上并不受限于本文中所述的具体实施方案。实际上，本领域技术人员根据先前描述将会理解除本文所述内容之外的本发明的各种修改。这样的修改落入所附权利要求书的范围内。
本文引用了各种出版物，其公开内容通过引用全部结合到本文中。

Claims (35)

1.一种组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂，当在37℃±0.5℃下使用桨叶速度设定在75RPM的USPII桨式搅拌器装置测试时，所述组合物提供在5分钟内释放至少约83％的化合物I，其中所述装置装有900mL由pH6.8磷酸钠缓冲液缓冲的0.5％十二烷基硫酸钠溶液组成的溶出介质。
2.权利要求1的组合物，其提供在15分钟内释放至少约99％的化合物I。
3.权利要求1的组合物，其中至少一种药学上可接受的赋形剂是一种或多种湿润剂、一种或多种粘合剂、一种或多种稀释剂或者一种或多种崩解剂。
4.权利要求1的组合物，其中至少一种药学上可接受的赋形剂是一种或多种湿润剂、一种或多种粘合剂、一种或多种稀释剂和一种或多种崩解剂。
5.权利要求1的组合物，其中将化合物I、一种或多种湿润剂、一种或多种粘合剂、一种或多种稀释剂和一种或多种崩解剂在流化床上混合后所获得的第一样品的颜色，与在70℃的进风温度下干燥失重达到≤4％并且在70℃的进风温度下继续干燥至少80分钟后所获得的第二样品的颜色进行比较而评价所述组合物颜色稳定性。
6.权利要求3的组合物，其中一种或多种湿润剂的含量以重量计约为0.1-8％。
7.权利要求3的组合物，其中一种或多种湿润剂是十二烷基硫酸钠，且十二烷基硫酸钠与化合物I的比例为约1:10。
8.权利要求3的组合物，其中一种或多种湿润剂是十二烷基硫酸钠，其含量范围以重量计为约0.1％至约5％，任选以重量计为约0.1％至约2％，任选以重量计为约1.5％。
9.一种组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂，当在37℃±0.5℃下使用桨叶速度设定在75RPM下的USPII桨式搅拌器测试时，所述组合物提供在15分钟内释放至少约92％的化合物I，其中所述桨式搅拌器装有900mL由pH7.4磷酸钠缓冲液缓冲的0.2％十二烷基硫酸钠溶液组成的溶出介质。
10.权利要求9的组合物，其提供在30分钟内释放至少约96％的化合物I。
11.权利要求9的组合物，其中至少一种药学上可接受的赋形剂是一种或多种湿润剂、一种或多种粘合剂、一种或多种稀释剂或者一种或多种崩解剂。
12.权利要求9的组合物，其中至少一种药学上可接受的赋形剂是一种或多种湿润剂、一种或多种粘合剂、一种或多种稀释剂和一种或多种崩解剂。
13.权利要求11的组合物，其中一种或多种湿润剂是泊洛沙姆，且泊洛沙姆与化合物I的比例介于约0.3:1至约1.2:1之间，任选约1.2:1。
14.权利要求3或11的组合物，其中一种或多种粘合剂的含量以重量计为约0.1％至约20％。
15.权利要求3或11的组合物，其中一种或多种粘合剂是聚维酮，且聚维酮与化合物I的比例介于约0.18:1至约1.8:1之间，任选约0.66:1。
16.权利要求3或11的组合物，其中一种或多种粘合剂是聚维酮，其含量以重量计为约0.3％至约5％，任选以重量计为约2％至约3％。
17.权利要求3或11的组合物，其中一种或多种稀释剂的含量以重量计约10％至约90％。
18.权利要求17的组合物，其中一种或多种稀释剂是微晶纤维素和乳糖。
19.权利要求3或11的组合物，其中一种或多种崩解剂的含量以重量计为约2％至约30％。
20.权利要求19的组合物，其中一种或多种崩解剂是交聚维酮。
21.权利要求3或11的组合物，其还包含一种或多种助流剂。
22.权利要求21的组合物，其中一种或多种助流剂的含量以重量计为约0.1％至约5％。
23.权利要求21的组合物，其中一种或多种助流剂是二氧化硅。
24.权利要求3或11的组合物，其还包含一种或多种润滑剂。
25.权利要求24的组合物，其中一种或多种润滑剂的含量以重量计为约0.2％至约5％。
26.权利要求1或9的组合物，其中至少一种药学上可接受的赋形剂是湿润剂、粘合剂、稀释剂或崩解剂、或其两种或更多种的任意组合。
27.一种组合物，其包含下列组分：
  组分 mg/单位剂量的组合物 化合物I 10 乳糖一水合物 108.02 微晶纤维素 35.2 交聚维酮 16.5 聚维酮 5.28 十二烷基硫酸钠 1
28.权利要求27的组合物，其还包含下列组分：
  组分 mg/单位剂量的组合物 微晶纤维素 24.2 交聚维酮 16.5
29.权利要求27的组合物，其还包含下列组分：
  组分 mg/单位剂量的组合物 二氧化硅 2.2
  硬脂酸镁 1.1
30.权利要求1或9的组合物，在单次口服给予人体30mg化合物I后，所述组合物表现出化合物I的平均AUC介于约484ng.hr/ml至约489ng.hr/ml之间。
31.权利要求1或9的组合物，在单次口服给予人体30mg化合物I后，所述组合物表现出化合物I的平均Cmax介于约122ng/ml至约147ng/ml之间。
32.权利要求1或9的组合物，在口服给予人体后，所述组合物表现出化合物I的中值Tmax介于约0.5小时至约2小时之间。
33.一种包含治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐的组合物在制备用于治疗患者的炎性疾病的药物中的用途，其中治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐为每天约3mg至约200mg，任选每天约3mg至约50mg。
34.权利要求33的用途，其中治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐以含有约3mg、约10mg或约30mg化合物I或其药学上可接受的盐的单位剂型经口服给予。
35.权利要求1或9的组合物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途，其中所述炎性疾病选自急性炎性疼痛、关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病和哮喘。
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